PDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University Nijmegen
The following full text is a publisher's version.
For additional information about this publication click this link. http://hdl.handle.net/2066/22414
Please be advised that this information was generated on 2016-07-03 and may be subject to change.
1S Melton LJ 3 rd, Palumbo PJ, Dwyer MS, Chu CP. impact of recent changes in diagnostic criteria on the apparent natural history of dia betes mellitus. Am J Epidemiol 1983;117:559-65. 19 The Carter Center of Emory University. Closing the gap: the prob lem of diabetes mellitus in the United States [review]. Diabetes Care 1985;8:391-406. 20 Alien C, Palta M, D’Alessio DJ. Incidence and differences in urbanrural seasonal variation of type 1 (insulin-dependent) diabetes in Wisconsin. Diabetologia 1986;29:629-33. 21 Steering Committee on Future Health Scenarios. Chronic diseases in the year 2005, Vol. 1. Scenarios on diabetes mellitus 1990-2005, Scenario report 1990. Dordrecht: Kluwer, 1991. 22 Williams R> Nussey S, Humphry R, Thompson G. Assessment of non-mydriatic fundus photography in detection of diabetic retino pathy. BMJ [Clin Res] 1986;293:1140-2. 23 Javitt JC, Canner JK, Frank RG, Steinwachs DM, Sommer A. Detecting and treating retinopathy in patients with type I diabetes mellitus. Ophthalmology 1990;97 :483-94. 24 Buxton MJ, Sculpher MJ, Ferguson BA, Humphreys JE, Altman JFB, Spiegelhalter DJ, et al. Screening for treatable diabetic reti nopathy. Diabetic Med 1991;8:371 -7 . 25 Sculpher MJ, Buxton MJ, Ferguson BA, Spiegelhalter DJ, Kirby AJ. Screening for diabetic retinopathy: a relative cost-effectiveness analysis of alternative modalities and strategies. Health Economics 1992 ;1:39-51 . 26 Hendrikse F. Consensus over diagnose, screening en behandeling van diabetische retinopathie. Ned Tijdschr Geneeskd 1992;136:1706-10.
21Javitt JC, Aiello LP, Bassi LJ, Chiang YP, Canner JK. Detecting and treating retinopathy in patients with type I diabetes mellitus. Savings associated with improved implementation of current guidelines. Ophth almology 1991:98:1565-74* 28 Javitt JC, Aiello LP, Chiang Y, Ferris FL 3rd, Canner JK, Greenfield S. Preventive eye care in people with diabetes is cost-saving to the federal government. Diabetes Care 1994;17:909-17, 29 Crijns H. Diabetic retinopathy. A cosl-effectiveness analysis of oph thalmoscopy and photocoagulation [proefschrift]. Rotterdam: Eras mus Universiteit, 1993. 30 Centraal Orgaan Tarieven Gezondheidszorg (COTG). ‘Partikuliere tarieven medisch-specialistische hulp’ en ‘Honorering specialistische hulp door ziekenfondsen’. Utrecht: COTG, 1992. 31 Centraal Bureau voor de Statistiek. Statistisch jaarboek 1990, 1992. Den Haag: SDU, 1990, 1992. 32 Koopmanschap MA, Ine veld BM van. Towards a new approach for estimating indirect costs of disease. Soc Sci Med 1992;34:1005- 10. 33 Verhoeven S, Behandeling, controle en metabole instelling van pa tiënten met diabetes mellitus type II en de prevalentie van late com plicaties bij deze patiënten [proefschrift]. Rotterdam: Erasmus Uni versiteit, 1989. 34 Verhoeven S, Baüegooie E van, Crijns H, Hylkema HA, Loeve AA, Casparie AF. Is fundusfotografic zinvol bij de screening op diabe tische retinopathie bij patiënten met diabetes mellitus type II? Ned Tijdschr Geneeskd 1993; 137:1713-7 . Aanvaard op 6 december 1994
Casuïstische mededelingen
Deficiëntie van de adenine-nucleotide-translocator in spierweefsel: een mitochondriale ziekte, behandeld met vitamine E * H . D .B A K K E R , C .V A N D E N B O G E R T , H , R . S C H Ö L T E , J . A . L . J E N E S O N , W .R U I T E N B E E K EN A .H .V A N G E N N IP
In rust en onder normale omstandigheden leveren de mítochondriën meer dan 95 % van de benodigde energie van de cel (de rest wordt geleverd door de glycolyse).1 De oxidatie, dat is verbranding, van vetzuren, pyruvaat, aminozuren en Krebs-cyclus-intermediaren door zuur stof tot water en koolstofdioxide, levert de energie waar door uiteindelijk in de mi tochondriën adenosine-di*De patiënt uit dit artikel werd eerder beschreven in Pediatrie Research ( 1993 ;33:412-7 ) onder de titel ‘Deficiency of the adenine nucleotide translocator in muscle of a patient with myopathy and lactic acidosis: a new mitochondrial defect’, in Journal o f Inherited Metabolic Disease ( 1993 ;16:548-52) onder de titel ‘Adenine nucleotide translocator defi ciency in muscle: potential therapeutic value of vitamin E \ en in Lancef 0993342:175-6) onder de titel ‘Vitamin E in a mitochondrial myo pathy with proliferating mitochondria [letter]’. Academisch Medisch Centrum, Meibergdreef 9,1105 AZ Amsterdam. Emin a Kinderziekenhuis/het Kinder AMC, afd. Kindergeneeskunde: dr, H.D.B akker, kinderarts. Laboratorium Neurozintuigen: dr.C.van den Bogert, celbioloog. Laboratorium Procreatie: dr.A.H.van Gennip, klinisch chemicus, Erasmus Universiteit, afd. Biochemie, Rotterdam. Prof.dr.H.R.Scholte, biochemicus. Universiteitskliniek Wilhelmina Kinderziekenhuis, afd. Klinische Che mie, Utrecht. Dr.J.A.L.Jeneson, biochemicus. Academisch Ziekenhuis, afd. Kindergeneeskunde, Nijmegen. Dr.W,Ruitenbeek, biochemicus. Correspondentie-adres: dr.H.D.Bakker.
Z ie o o k d e artikelen op bl. 1322 en 1327 .
SA M ENV A TTING
Bij e e n jo n g e n die op 3 ,5 -jarige leeftijd voor het eerst werd ver w e z e n w egens snelle vermoeidheid en trage motorische ont w ik k e lin g w erd na uitgebreid onderzoek een deficiëntie vastge steld van d e adenine-nucleotide-translocator in spierweefsel, e e n m ito c h o n d ria le metabole stoornis. Met hooggedoseerde vi ta m in e E w erd een opmerkelijke verbetering bereikt (followu p to t e e n leeftijd van 11 jaar), maar patiënt bleef een hoge seru m la c ta a tc o n c e n tra d e houden.
fosfaat (ADP) met fosfaat kan worden omgezet in adenosine-trifosfaat (ATP). Bíj deze oxidatieve fosforylering worden de elektronen van oxideerbare substraten via de enzymen van de ademhalingsketen (de complexen I-IV) naar zuurstof getransporteerd, waarbij een protongradiënt wordt gecreëerd over de mitochondriale binnenmembraan. Die gradiënt is de drijvende kracht ach ter de fosforylering van ADP tot ATP. D e binnen het mitochondrion geproduceerde ATP wordt naar buiten getransporteerd, in ruil voor ADP uit de cytosol. Dit proces wordt gekatalyseerd door de adeNed Tijdschr Geneeskd 1995 1 juli;i39 (2Ó)
1341
nine-nucleotide-translocator. In spiercellen wordt het ATP in de cytosol voor een groot deel door mitochondriaal creatinekinase omgezet in de hoogenergetische verbinding creatinefosfaat. Hierdoor kan elders in de cel waar creatinekinase uit de cytosol aanwezig is (maar geen mitochondriën) ADP worden omgezet in de beno digde ATP. Wij beschrijven de diagnostische speurtocht bij een jongen die snel moe werd en een sterk verhoogde melk zuurconcentratie in het serum had. Uiteindelijk werd bij hem een deficiëntie van de adenine-nucleotide-translocator vastgesteld; behandeling met vitamine E was suc cesvol. Z IE K T E G E S C H IE D E N IS
P atiën t A , een jongen, h et tw eede kind van gezonde, niet-consanguïene ouders, w erd verw ezen op de leeftijd van 3*5 ja ar w e gens kortadem igheid en snelle verm oeidheid. V a n a f de g e b o o r te had hij een norm ale geestelijke ontw ikkeling (op school p resteerd e hij later goed), m a a r was hij traag in zijn m otorische ontwikkeling. Hij begon p as te lopen op d e leeftijd van 18 m aanden en was daarna sterk afhankelijk van e e n r o ls to e l Zijn spieren w aren licht dystrofisch, m aar hadden een n orm ale to nus. D e functies van longen, nieren, hart, lever en van liet vi suele systeem w aren norm aal. In h et serum was de m elkzuurconcentratie sterk verhoogd: n ,8 m M (norm aal < 2 ,0), evenals d e concentraties van pyrodruivenzuur: 151 |xM (norm aal: 41 -70 ) en alanine: 453 |iM (n o r maal: 150 -300 ). In de liquor w aren de m elkzuur- en alanineconcentraties ook verhoogd, respectievelijk 3,3 m M (norm aal < 1 ,8 ) en 38 |iM (normaal: 12 -3 2 ). De uitscheiding van m elkzuur en ketonlicham en in de urine was eveneens ab no rm aal hoog. D e vrije en totale carnitineconcentratie in bloed en urine was norm aal. Hen hoge m elkzuurconcentratie in lichaam svloeistoffen kom t voor bij patiënten met: - een defect in een van de com plexen I (N A D H -d eh y d ro g en ase), III (cytochroom c-reductase), IV (cytochroom c-oxidase) of V (A TP-synthase), die de oxidatieve fosforylering in de m i tochondriën katalyseren of in de adenine-nucleotide-translocator; - een defect in complex II (succinaatdehydrogenase) of een a n d er K rebs-cydusenzym ; - een defect in h et pyruvaatdehydrogenase-com plex; - e e n glycogeenstapelingsziekte (uitgezonderd de ziekte van Pom pe); - een gluconeogenesedefect w aaronder pyruvaatcarboxydasedeficiëntie; of - fructose-intolerantie d o o r fructose-i-fosfaat-aldolase-deficiëntie. W a n n e e r de lever en de h ersen en goed functioneren, en gly cogeen n orm aal aanwezig is in de spier, zoals bij onze patiën t, is een defect van de eerstgenoem de groep m itochondriale enzy m en h e t waarschijnlijkst. H e t kan gaan om een m utatie in m itochondriaal D N A of in k ern -D N A , of om h e t gevolg van een t e k o rt aan com ponenten nodig voor de oxidatieve fosforylering (zuurstof, fosfaat, B-vitam inen, et cetera ).2 W egens de ernst van de aandoening w erd een spierbiopt ge nom en, u it de M. quadriceps. Histologisch o n d erzo ek liet een norm ale verdeling zien van glycogeen en vetdruppels. H istochemisch onderzoek toonde een toenam e a a n van h et aantal m itochondriën o n d er h et sarcolemma, m a a r er w erd en geen ‘ragged red fibers" gezien, díe vaak w orden w aargenom en in de spier bij stoornissen in de oxidatieve fosforylering. E le k tro n e n microscopische analyse to o n d e gezwollen m itochondriën m et 1342
Ned Tijdschr Geneeskd 1995 1 juli;i39 (2Ö)
soms v ergro te aantallen parallel of concentrisch verlopende cristae. B iochem isch onderzoek van het spierbiopt toonde een ver hoogde activiteit van alle gem eten m itochondriale enzymen, en kon z o d o e n d e de m elk 2 uuracidose niet verklaren, H oew el de oorzaak van de aandoening bij de patiënt niet duidelijk was, w erd getracht hem te behandelen volgens een e e rd e re p u b lik atie met levocarnitine (2 g/dag), thiamine (300 m g/dag), riboflavine (20 mg/dag), nicotinamide (150 mg/dag), biotine (20 m g/dag), pantotheenzuur (50 mg/dag) en liponzuur (10 m g/dag ).3 Geleidelijk trad een duidelijke verbetering op van de klinische to estan d met een daling van de m elkzuurconcen tratie in het se ru m tot 5-7 mM. O p de leeftijd van 7 jaar, 2 ja a r na de start van de b eh an d e ling, v erm in d erd e de klinische toestand van patiënt opnieuw en steeg d e m elkzuurconcentratie weer in het serum. Besloten w erd to t een tw eede spierbiopsie voor onderzoek van intacte m itocho n d riën , zodat behalve de activiteit van verschillende enzym en o ok de energieproduktie onderzocht kon worden. D e activiteiten van verschillende enzym en betrokken bij de m ito ch on d riale energiehuishouding w aren nog steeds ver hoogd, m aar de m itochondriale energieproduktie bleek ernstig gestoord te zijn .4 Dit werd bevestigd d o o r de verlaagde verhou ding tussen creatinefosfaat en A TP, die werd gemeten m et alPkernspinresonantie-spectroscopie in de skeletspier van de rech ter o n d e ra rm ( 1,5 Tesla, S 15/ I iP gyroscan unit; Philips Medical Systems, Best, N ederland). M et deze techniek wordt de ver h o ud in g tussen anorganisch fosfaat en fosfaatesters (vooral creatinefosfaat e n ATP) gem eten. Na staken van alle medicatie v erb eterd e de eetlust van de patiënt, m aar de m elkzuurwaarde in het serum steeg opnieuw tot 12,7 m M en die van pyrodruivenzuur to t 268 jiM. H e t spectroscopisch onderzoek sug g ereerd e eveneens dat de m itochondriale functie verslech terde. P a tië n t was inmiddels oud genoeg om ook een inspanningstest te ondergaan, waarbij de verdwijning en de resynthese van creatinefosfaat gem eten w o rd e n .5 D e snelheid w aarm ee de resynthese plaatsvindt, is een m aat voor de snelheid van de oxida tieve fosforylering. Deze bleek verlaagd te zijn. U itg e b re id biochemisch onderzoek toonde vervolgens aan dat p a tië n t e e n deficiëntie van de adenine-nucleotide-translocator had, en wel de door k ern -D N A gecodeerde spierspecifieke vorm e rv a n .4 Hoewel immunologisch de eiwitconcentratie van de su b een h ed en van h et m itochondriale complex IV sterk was toeg eno m en, was de activiteit ervan achtergebleven, en b o v en d ien was deze in h et tw eede biopt lager dan in h et eerste. O m d at dit zou kunnen kom en door inactivering van complex IV d o o r peroxidatie van de onverzadigde vetzuren in cardiolip in e ,7 w erd gestart met toediening van grote hoeveelheden vi tam ine E ,8 9 aanvankelijk 1,0 g/dag, later 0 ,6 0 ,8 g/dag. (Cardiolipine is een verbinding die onverzadigde vetzuren b ev at en uitsluitend in d e mitochondriale binnenm em braan voorkom t. Plet is b ek en d d at de activiteit van complex IV gerem d wordt w an n eer cardiolipine geperoxideerd w o rd t .7 Peroxidatie is een gevolg van en verhoogde concentratie aan vrije radicalen. V an d a ar de poging tot behandeling m et vitamine E: deze verbin ding kan vrije radicalen wegvangen.) H ierop trad een aanzien lijke v e rb eterin g in van h et uithoudingsverm ogen. D e patiënt had zijn rolstoel alleen nog nodig voor lange afstanden en kon v o o r h e t eerst zelfstandig op straat spelen. D e verschillende therapeutische pogingen bij deze patiënt w erden gevolgd met behulp van 3lP-kernspinspectroscopie: in ru ste n d e sp ier steeg de m olaire verhouding tussen creatinefos faat e n A T P van 1,70 (vóór vitamine E -therapie) tot 1,86 na 10 w ek en v itam in e E-therapie en tot 1,93 na 10 m aanden therapie. D e snelheid w aarm ee creatinefosfaat door oxidatieve fosfory lering w eer w erd aangem aakt na inspanning verdubbelde tij-
dens de behandeling met vitamine E: er werd een stijging ge vonden van 19 tot 33% van de gemiddelde referentiesnelheid na 10 weken therapie, en tot 38% van de referentiewaarde na 10 maanden behandeling.9 De melkzuurconcentratie in bloed, ge meten in rust, daalde echter niet significant.
m um
hoeveelheid opgebracht eiwit (in jxg)
33
R
controle
patiënt 66
132
33
MW
66
V E R D E R O N D E R Z O E K N A A R H E T M ET O BO LE D E F E C T
Bij biochemisch onderzoek van het homogenaat van het eerste spierbiopt werden de enzymen getest, waarvan deficiëntie een verklaring zou kunnen geven voor de melkzuuracidose. De activiteit van enzymen die de oxi datieve fosforylering zelf verzorgen (complex I-V) en de activiteit van een tweetal mitochondriale enzymen (pyruvaatdehydrogenase en 2-oxoglutaraatdehydrogenase) die betrokken zijn bij de aanmaak van substraten voor de oxidatieve fosforylering, bleek echter niet verlaagd maar verhoogd te zijn. De activiteit van complex IV was het minst verhoogd,1 7 en die van pyruvaatdehydrogenase het meest (20 x). De carnitineconcentratie en de tota le (dat is mitochondriale plus cytosolische) creatinekinaseactiviteit waren normaal.4 D e carnitineconcentratie is van belang omdat bij mitochondriale aandoeningen heel vaak een verlaagde carnitineconcentratie wordt waargenomen; dit was echter bij onze patiënt niet het ge val. Het gehele spectrum van veranderde mitochondriale enzymactiviteiten was zo uitzonderlijk, dat wij beseften met een bijzonder defect te maken te hebben. In het tweede spierbiopt (afgenomen tijdens behandeling met de diverse vitaminen) waren de activiteiten van diverse mitochondriale enzymen nog steeds verhoogd, maar de activiteit van complex IV bedroeg slechts 122% van de gemiddelde referentiewaarde; in het eerste biopt was dat nog 186%. D e mitochondriale capaciteit om pyruvaat te verbrand en w as sterk verhoogd wanneer de oxidatie niet afge-
meten werd aan de produktie van ATP. Dit was in over eenstemming met de sterk verhoogde activiteit van de enzymen van de ademhalingsketen. Wanneer echter ge keken werd onder condities waarbij de oxidatie van sub straten gekoppeld was aan ATP-produktie bleken de oxidatiesnelheid en de energieopbrengst laag te zijn. Hieruit werd geconcludeerd dat de patiënt een ernstig defect in de oxidatieve fosforylering had, waarbij niet de oxidatie, maar wel de fosfolylering het probleem leek te zijn. Het defect was echter waarschijnlijk niet te wijten aan deficiëntie van complex V, het ATP-synthase, omdat de activiteit van dit enzym ook sterk verhoogd was, vergeleken met referentiewaarden, evenals de hoeveelheid eiwit van het enzym.4 Een tweede mogelijkheid om de gevonden uitslagen te verklaren was een deficiëntie van de adenine-nucleotide-translocator, het eiwit dat het transport van ATP uit de mitochondriën moet verzorgen. Immunologisch on derzoek van het tweede spierbiopt toonde aan dat de hoeveelheid van dit eiwit sterk verlaagd was (figuur).4 Patiënt had dus een tekort van adenine-nucleotidetranslocator. Om na te gaan of het defect ook in andere weefsels van patiënt voorkwam, werden gekweekte huidfibroblasten en lymfocyten onderzocht (dr.R.J.A.Wanders,
.• 'v ! '. ' , v . v .
1 1 1
-, ' 7 * Vi*.
i' ■r . \
••
Analyse van de hoeveelheid adenine-nucleotide-translocator ii spierhomogenaat van patiënt A. De eiwitten uit spierhomoge naten w erd en op een polyacrylamide-gel gescheiden naar grootte d o o r middel van elektroforese en vervolgens overge bracht (elektroforetisch) van de gel naar nitrocellulosepapier. De adenine-nucleotide-translocator werd op dit papier zicht baar gem aak t met behulp van een antiserum, opgewekt tegen de adenine-nucleotide-translocator uit rattelever (‘western blot’-techniek). De hoeveelheid eiwit die gebruikt is voor de gel-elektroforese is boven in de figuur aangegeven: R = rattele ver-mitochondriën; MW = molecuulgewichtsmerkers; het pijl puntje g e e ft de positie van het produkt aan, ontstaan als gevolg de rea ctie tussen eiwit en antiserum. Te zien is dat bij 33 66 }ig eiw it geen adenine-nucleotide-translocator in het patiëntenspierhomogenaat door het antiserum wordt aangetroffen maar bij d ie eiwithoeveelheden wel in controlehomogenaat.
Laboratorium Procreatie, Academisch Medisch Centrum ( A M C ) , Amsterdam). De synthese van A TP uit A D P en fosfaat werd gemeten met behulp van diverse oxidatieve substraten.4 De bevindingen toonden in alle gevallen een normale ATP-synthese. Verder onderzoek liet zien dat ook de hoeveelheid adenosine-nucleotidetranslocator normaal was in deze cellen. Dit maakt het des te aannemelijker dat er een direct verband bestaat tussen d e verstoorde ATP-produktie en de verminderde hoeveelheid adenine-nucleotide-translocator in de spier van de patiënt. O n d erzo ek naar het primaire genetische defect dat leidde to t de vermindering van de hoeveelheid adeninenucleotide-translocator (dr.P.A.Bolhuis et al., Laboratorium Neurozintuigen, AMC, Amsterdam) toonde aan dat de hoeveelheid boodschapper-RNA (mRNA) afkom stig van het gen voor de spierspecifieke adenine-nu~ cleotide-translocator ook verminderd was, en dus dat er waarschijnlijk iets mis was met de expressie van dit gen. Ned T ijd sch r Geneeskd 1995 1 juli;i39(2Ó) j
1343
B E SC H O U W IN G
Een deficiëntie van de spierspecifieke vorm van de adenine-nucleotide-translocator is een nieuwe oorzaak voor mitochondriale myopathie met melkzuuracidose. Hier door kan het ATP de mitochondriën niet uit en ADF er niet in. Dit leidt tot een tekort aan ATP (en creatinefos faat) en verhoogd ADP in de cytosol, en verklaart de verminderde spierfunctie. De melkzuuracidose kan eveneens verklaard worden door dit defect: de hoge ATP-concentraties in de mitochondriën remmen de oxi datie van substraten zoals pyruvaat en NADH, afkom stig uit de giycolyse; beide zullen in melkzuur worden omgezet. De verhoogde activiteit van de gemeten mitochon driale enzymen in de spier is waarschijnlijk een secun dair effect: verhoogde proliferatie van mitochondriën of een versterkte aanmaak van mitochondriale enzymen wordt vaker waargenomen bij patiënten met mitochon driale myopathieën en wordt beschouwd als een compensatiemechanisme bij een verminderde functie van mitochondriën. De ernst van de gestoorde mitochondriale energiepro duktie wordt geïllustreerd door het hoge melkzuurcon centratie in het bloed en door de resultaten van de fosfor-kernspinspectroscopie van de skeletspier. Een vermindering van de creatinefosfaatspiegels tot 50 % in de rustende spier wordt alleen waargenomen bij ernstige stoornissen van de energiehuishouding.10 Het gevolg is een verhoogde melkzuurproduktie in de spier van de patiënt, het teveel aan melkzuur wordt afgevoerd naar het bloed. De verhoogde melkzuurconcentratie in de liquor is waarschijnlijk het gevolg van ‘overflow' uit het bloed. Aangezien vrije radicalen continu worden gevormd door normale fosforylerende mitochondriën ,11 is het waarschijnlijk dat bij een sterke toename van het aantal mitochondriën meer vrije radicalen worden gevormd, en dat dit nog wordt verhoogd bij een defecte oxidatieve fosforylering door de hogere zuurstofconcentratie en ook door de aanwezigheid van reactieve gereduceerde intermediairen van de ademhalingsketen.12 Hierdoor kunnen de beschermingsmechanismen tegen vrije radi calen in de spiercel tekort gaan schieten. Een van de ma nieren waarop de verhoogde vrije radicalen zich kunnen manifesteren, is door peroxidatie van lipiden. Dat de lipidenperoxidatie 111 de spier van de patiënt was toegeno men, werd gesuggereerd door de verlaagde complex IVactiviteit. Dit verklaart mogelijk ook het gunstige effect van vitamine E: deze verbinding is in staat om vrije radi calen weg te vangen. Bij follow-up-onderzoek na 36 maanden behandeling met vitamine E ging het met patiënt nog steeds goed en waren zijn motorische prestaties een verrassing voor ie dereen die hem van vroeger kende. Deze eerste demon stratie van de behandeling van een patiënt met een mito chondriale myopathie en gestegen mitochondriënaantal met hoge doses vitamine E kan belangrijk zijn bij de therapie van soortgelijke patiënten met de veel fre quenter voorkomende stoornissen in de complexen I of IV. 1344
Ned Tijdschr Geneeskd 1995 1 juli; 139 (26 )
Financiële steun aan dit onderzoek w erd gegeven door Het Prinses B eatrix Fonds, D en Haag.
ABSTRACT
D eficiency o f the adenine nucleotide translocator in muscle: a m itochondrial disease, treated with vitamin - In a boy who p resen ted a t the age of 3,5 years with easy fatiguability an d de layed m o to r developm ent, deficiency of the adenine nucleotide tran slo cato r in muscle, a mitochondrial m etabolic disorder, was eventually diagnosed. T reatm en t with high-dose vitamin E re sulted in m a rk e d im provem ent (follow-up till n years o f age), although the serum lactate level rem ained elevated.
L I TER AT U UR
1 Meijer AJ, Noorden CJF van. Celbiologie in medisch perspectief. VI. Energievoorziening van de cel. Ned Tijdschr Geneeskd 1991; 135:2164- 70. 2 Schölte HR. The biochemical basis of mitochondrial diseases [re view]. J Bioenerg Biomembr 1988;20:161-91. 3 Przyrembel H, Therapy of mitochondrial disorders. J Inherit Metab Dis 1987:10 Suppl 1 :129-46. 4 Bakker HD, Schölte HR, Bogert C van den, Ruitenbeek W, Jeneson
JA, Wanders RJA, et al. Deficiency of the adenine nucleotide translocator in muscle of a patient with myopathy and lactic acidosis; a new mitochondrial defect. Pediatr Res 199333(4 Pt i):4i 2-7 . 5 Arnold DL, Matthews PM, Radda GK. Metabolic recovery after exercise and the assessment of mitochondrial function in vivo in human skeletal muscle by means of llP NMR. Magn Reson Med 1984; 1:307- 15. 6Jeneson JAL, Nelson SJ, Vigneron DB, Taylor JS, Murphy-Bocsch J, Brown TR. Two-dimensional 31P-chemical shift imaging of intra muscular heterogeneity in exercising human forearm muscle. Am J Physiol I 992;2Ö3(2 Pt 1) 10357-64. 7 Wiesner R, Ludwig P, Schewe T, Rapoport SM. Reversibility of the inhibition of cytochrome c oxidase by reticulocyte lipoxygenase, FEBS Lett 1981;123:123-6. HBakker HD, Schölte HR, Bogert C van den, Jeneson JAL, Ruiten beek W, Wanders RJA, et al. Adenine nucleotide translocator de ficiency in muscle: potential therapeutic value of vitamine E. J Inherit Metab Dis 1993;16:548-52, 9 Bakker HD, Schölte HR, Jeneson JAL. Vitamin E in a mitochon drial myopathy with proliferating mitochondria [letter]. Lancet 1993;342:175-610 Argov Z, Bank WJ, Maris J, Peterson P, Chance B. Bioenergetic heterogeneity of human mitochondrial myopathies: phosphorus magnetic resonance spectroscopy study. Neurology 198737:257-62. 11 Chance B, Sies H, Boveris A. Hydroperoxide metabolism in mam malian organs. Physiol Rev 1979;59 :527-605. 12 Nohl I'L A novel superoxide radical generator in heart mitochon dria. FEBS Lett 1987;214:269-73 . Aanvaard op 3 februari 1995
Bladvulling V o o rk o m e n d h e id E e n g e n e e sh e e r in Italië heeft vóór zijn dood een bewijs van overlijden ten b eh o ev e van zich zelven ingevuld met doo d soo r zaak e n alle v erd ere gegevens, zoodat post m or tem slechts de d atu m van overlijden behoefde te w orden bij geschreven. B ijna h e t geval van dien medicus, van wien verhaald wordt, d a t hij sterv en d e zijn pols in de hand hield en plechtig zeide 'hij slaat niet m e e r’, to e n hij dood was. (B erichten B u iten lan d . N ed Tijdschr G eneeskd i 895 ’,3 9 ll: 376 .)