PDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University Nijmegen

PDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University Nijmegen

The following full text is a publisher's version.

For additional information about this publication click this link. http://hdl.handle.net/2066/22605

Please be advised that this information was generated on 2016-06-25 and may be subject to change.

*5 VU :r.

w.m

m P

:¡ g g i

‘t í »

' --ft- ■; 0

At

w i m m jS¡¡& '

mw-

GENEESKUNDE

H art- en h e rsen in fa rcten , blindheid, n ie rd ef e e te n e n wegzw er e n cle te ne n zij o de b e la n g rijk ste late complica­ ties van suikerziekte, Dat ls geen prettig v o o ru itz ic h t voor ruim een half m iljo en suikerpatiënten in Ne­ derland en V laan d eren .

C jg ^ # O d

é l T ^ ulK er en nismine zijn m a k e l ijk met elkaar verbonk J den. Sui atienten r f *

t c

i

n

c

♦

3

o

✓

cl

Kt

t*

w

#

ze te weinig gebrek aan d a t hormoon nemen hun líte weinig glucose op uit G l u c o s e is de belangrijkste v o o r het lichaam. Geen cel •

> s IK

/ > c

* ( * ï

1 /:>

J

p

:|; M

Het inzicht in de rol van insuline bij ' tri is betrekkelijk jong, Egypte naren de ziekte drieduizend j a a r geleden voor het eerst beschreven, d u u r d e het tot het einde van de vorige eeu w eer men de rol van de alvleesklier in de ualen had. In 1921 2r k z a a m a l v1ee s k 1iere x tr a e t :eera, waarmee voor aí;««, van suike zieke p a tië n te n mogelijk bleek. Vervol­ ' geïsoleerd en haar gens is s tr Lie t u lí r g e 11n a 1y s e e r c langwerkende insiilinepreparaten ontg van ceici, w aarm ee \ t

V

>:

•

•V*: I•••

'\

‘«jvV'v.'« •

**: ' i • ' '

ne bloedvaten. D e gevolgen daarvan in verschillende organen. De a a n ta s tin g van het netvlies kan tot en

•

; \«V .

.

!*: : •.W;-:.

¿mmMÊéÈÉÊÊBSÊÊfc ï-'V '\:y : •/ i 11V.V*i iV.' t\\«r« :«.».'; «(
* . * . * •: .s V i V ! »

sJffl ai «W i>>JMB \ /.:>.•/ ttWm

!3%

m,

m > v ;;

ïg iJA i

&

m

•:><w§.m

y & x f'

&>.

m

ip ll «Si lí» I

ïifjsiJ /t iV I'V :

< « > :

v «

- w w u tiÊ Ê g m Ê M m

Ui r/Ay.M:::s.: •

S ;-; :=Y= V :.':-. :

■: ' -

■«»Sf i»pÄi »»» •//•*511/

j5!¡ '//*/!

4 II

met genoeg is, verraderlijke complicaties, die het lot van de patiënt: o p termijn bepalen. Door de o n n atu u rlijk e variaties in het bloed­ suikergehalte v a n tien ten en d e daaraan verbonden ve t-

gingsstoornissen.

:>;.\vv;; >

£ h f.: i p '

4 '*JT i

78

sabetes of suikerziekte is een 1 1 stoornis in de requlatie van % atr het bloedsuikergehalte. Hierbij zíjn de cellen van het lichaam onvoldoende in staat om hun brandstof, de suiker glucose, uit het bloed op te nemen. De opname van glucose geschiedt onder invloed van het hormoon insuline. Bij een tekort aan een verminderde gevoeXjldb^ïM^voor:dit hormoon komen de ^:cïe(iieiHi-?iiËïirëinefstof tekort en blijft er tevlei lidcose jn het bloed. Dit leidt

mxiwmHï-'

i:'>ÏV i':: : : ' ■'

Het bepalen van het bloedsui­ kergehalte is voor veel diabetici routi­ ne. Eén druppel bloed geeft al aan of er insuline nodig is.

ondermeer tot uitscheiding van glu­ cose in de urine. De suikerhoudende en dus zoete urine heeft de ziekte aan haar we­ tenschappelijke naam diabetes meilitus geholpen (diabetes; door~/over~ lopen, melli: honing/zoet). In het oude Egypte stelde men suikerziekte vast door de urine van een ver­ meend patiënt op een lemen terras uit te gieten en af te wachten of er onurine op sutker ih roytinetestsen bij een vermoeden van Insuline wordt geproduceerd in de alvleesklier. Dit orgaan bevindt zich in de buik, waar het verbonden is met de dunne darm. De alvlees­ klier of pancreas voorziet de darm

*i

. .•.-../V c

SUIKERZIEKTE

spijsvftrteringstnzyrnan. Var sprtid in htfc klierwe&fcel van de ai p ro d u c titn d f cellen« d it naar hun otttdtkktr «Handje* van tangerham worden fttnm tm d Hierin bevinden iich d t bAtaceïlen d it insuline produceren m afgeven aan het bloed. W «nn«er d « a bètactllen ten prooi vatten aan h tt eigen afweerspttem * ontttaat ar een absoluut gebrtfc «en insuline, D t klassiek« *. .f • •••

Herienen ■■■■

■

U i/

: ■■

W-0^-. W : '■

;w:-

-

&

13. InsuJine speeit een centrale rol in de regulatie mn hel bloedsuikergehalte, Zonder Insuline blijft er na elke maaltijd veel te veel g lu e « in het bloed,

-■ ’■■■.v:: v ' V : V : ? ■''V.r-.-■ : \ :Vv v ,. . ; :■>^ i

. . I ' %. / «,

: : ■ 1

'

■ 1

!■'■:

l

-

^

" ' i i ■■■

¿if. ■■

f-2. Typa-Mabetes is een echte ouder­ domsziekte* Het percentage diabetici naemt onder ouderen gestaag toe.

:

'

i»:■.!

ï!s

■■■.•■>. •.::■■ ■■. ■i ■ • -ü

g to ü lil V M M

êhmmm #§

S»pcl»ï voor dm htritmm

qfam m ii !s‘; }/*&. i>yi Kr;,V;r;J c;

c•'^ :i rj:r,;:;c

Lever •f

- 0 SimHiliNJrt 0 ftftmi

y

Vetweef«et

Néamm glirowi op

uil bïo#d

is (type l) treedt vaak al op rond de puberteit en staat be­ kend als jeugddiabetes of insullne-afhankelijke suiker­ ziekte, Zonder behandeling met insuline leidt de ziekte tot een toegenomen urineproductie met dorst verma­ gering! vatbaarheid voor in­ fecties, uitputting en uiteindeiijk, via een coma, tot de dood. Een mildere vorm van dia­ betes mellitus (type II) komt op hogere leeftijd voor, veel­ al bij personen met overge­ wicht. Hierbij is er geen abso­ luut tekort aan insuline, maar is de gevoeligheid van de weefsels voor dit hormoon af­ genomen. Vaak zíjn de symp­ tomen van type-lt-diabetes zo licht dat de ziekte pas aan het licht komt wanneer er late complicaties optreden. Ver­ moedelijk is de ziekte bij on­ geveer de helft van alle men­ sen met diabetus nog niet herkend. In totaal heeft zo'n 2,5% van de bevolking suiker­ ziekte. Nog geen tiende deel daarvan is type-l-patiënt.

79

GENEESKUNDE

zwaar te lijden hebben dat de hele nier eraan te gronde gaat. Hart- en vaatziekten komen aan­ merkelijk meer dan gemiddeld voor bij patiën­ ten met suikerziekte. Deze complicaties bepa­ len voor een belangrijk deel het welzijn en de levensverwachting van suikerpatiënten. Uit onderzoek naar de behandeling van paxiënten werd duidelijk dat een nauwkeurige re­ gulatie van het bloedsuikergehalte het optre­ den van de late complicaties van suikerziekte kan vertragen. Daarop zijn verschillende be­ handelingsmethoden ontwikkeld, zoals im­ planteerbare insulinepompen met zelfregelende afgifte en frequente insulinetoediening, af­ hankelijk van door de patiënt zelf bepaalde bloedsuikerwaarden. Alle kleine beetjes helpen, maar nog altijd ondergaan patiënten met suikerziekte veel oogheelkundige behandelingen. Zij zijn bo­ vendien te vinden in de dialysecentra voor kunstnierbehandeling en vormen een belang­ rijke groep ontvangers van een donornier. Artsen blijven naarstig op zoek naar metho­ den om deze complicaties te voorkomen. Daar­ bij zijn de laatste paar jaar vooral vorderingen gemaakt op het gebied van dé transplantatiege­ neeskunde. Hooggespannen

In het kielzog van de succesvolle orgaantransplantaties van de afgelopen decennia, ging oók de alvleeskliertransplantatie tot de mogelijkhe­ den behoren. Vervanging van de insulinespuit door insulineproducerend alvleesklierweefsel zou niet alleen de kwaliteit van het leven kun­ nen verbeteren, maar ook leiden tot een meer natuurlijke bloedsuikerregulatie, zo was de ge­ dachte. Hiermee zouden vooral de gevaarlijke complicaties van suikerziekte kunnen worden tegengegaan. De alvleesklier of pancreas vervult twee be­ langrijke functies. Het orgaan brengt het hor­ moon insuline in de bloedbaan en geeft spijsverteringsenzymen af aan de inhoud van de twaalfvingerige darm. Aan de spijsverteringsfunctic mankeert bij de meeste suikerpatiënten niets, zodat de oorspronkelijke klier die taak kan blijven vervullen, terwijl een donorklier elders in de builiolte de insulineproductie en -afgifte voor zijn rekening neemt. Bij de meest toegepaste chirurgische techniek krijgen de bloedvaten van de donorklier een verbinding 80

met de vaten in de onderbuik van de ontvan­ gen Een meegetransplanteerd stukje van de twaalfvingerige darm brengt de klier in verbin­ ding met de urine blaas, waarin het alvleeskliersup wordt geloosd, De hooggespannen verwachtingen van der­ gelijke transplantaties zijn ten dele uitgeko-

SUIKERZIEKTE

men. Toch ís de alvleeskliertransplantatie nim­ mer op grote schaal ingevoerd, want de behan­ deling kent ook grote nadelen. De belangrijkste bezwaren vloeien voort uit het samengestelde karakter van de alvleesklier. Hoewel het bij de behandeling van suikerziek­ te in feite alleen gaat om een relatief kleine hoeveelheid insulineproducerende cellen, wordt met een alvleesklier een grote hoeveel­ heid overtollig klierweefsei getransplanteerd. Dit kan veel complicaties veroorzaken. Lek­ kende verteringssappen kunnen schade in de buikholte aanrichten, met de getransplanteerde klier kan een infectie het lichaam binnendringen, de donorklier kan ontsteken en het transplantaat kan aan ernstige bloedstolsels (trom­ bose) bezwijken. Een ander nadeel van de transplantatiebehandeling is de kans op afstoting. Het lichaam is werkelijk tot de tanden gewapend tegen alle mogelijke indringers. Het hele afweersysteem is erop gericht alles wat niet eigen is aan het li­ chaam te herkennen en aan te vallen. Ook een

2. Ëé

op die al vier tot zeven jaar aan ver­ ben geleden, ge zonder dat ze dat wisten. Schattin g van de wérkelijke diabetesduur op basis van netvliesschade : x ' J ? '. '

;

-5

^

, . . : r

0-5 5-10 10 15 15 20 Bekende diabetesduur (jaren)

':' ,

s

■.

:v-... ••

' tfit'

,

,

,

^

. . .

,

« S o B h I S H '

|

i ' .-

1

‘'K*

;

••

.

••: / • •/.

' 'V .

•.

■■' ' z é i f t f w f e ; .

!••••;::!?-^5 sls

.‘r. s.-. *

M p l* .I i» M r^lSÉil

wmmm' ■mmm■

•

'

V Y is * iw i* r . y.

’è

.<

V

' '

■«

« H A Ö iifc tÖ

1y :

* V / > Y >r-f y j i ; ! í k :

i

- y .'

. >“s ‘

» « M

M 3. Verlies van nierfunctie is een ernstige late com­ plicatie van suikerziekte. Onder de patiënten die in

Natuur & Technl&k, 64, 11 (1996)

afwachting van een nier­ transplantatie enkele ma­ len per week een tijdro­ vende dialysebehandeling

ondergaan, bevindt zich een grote groep diabetici.

81

GENEESKUNDE

donorklier kan door het afweersysteem van de ontvanger als lichaamsvreemd worden her­ kend. Zodra dat gebeurt, komt een afweerreac­ tie op gang, die snel kan leiden tot afstoting van de getransplanteerde alvleesklier. Om afstoting te voorkomen wordt de ont­ vanger van een transplantaat steevast behan­ deld met medicijnen díe de afweer onderdruk­ ken, zogenaamde immunosuppressiva. Deze krachtige middelen hebben echter vele bijwer­ kingen, zoals toegenomen vatbaarheid voor in­ fecties, aantasting van de nierfunctie, botontkalking en een verhoogde kans op kanker. In de praktijk wegen de nadelen van de afweeronderdrukking zwaarder dan de kans op com­ plicaties van suikerziekte. In de praktijk is er maar een kleine groep suikerpatiënten waarbij de alvleeskliertrans­ plantatie wordt uitgevoerd. Dit zijn degenen waarbij de suikerziekte de nieren al volledig te gronde heeft gericht. Wanneer zij in aanmer­ king komen voor een nier­ transplantatie moeten ze toch al met immunosuppressiva worden behandeld. Door nu een nier- en alvleeskliertrans­ plantatie te combineren, kan worden voorkomen dat de suikerziekte ook de nieuwe nier zal aantasten.

fa .

m

m mm N ïjfl

82

iet z

y /M

r a

van t t i l v a n de eerste verdedivan het Immuunsyscontact met lichaams­ cellen komt het comérnentsysteem in actie. Bij het f c ^ l i i i l r i . b e t r o k k e n eiwitten vorcomplexen die schade toeaan de celmembraan indringer, die daarop te H l i e gaat. A l s de compleeactie plaatsvindt op de

lili

'M m ® :V.«

A ► S S’

yU .:V:

!*rr* -V:t

mwy '/<;• \ y

.¡v

%

f.7

'VlL

,-j-

%

:V.

ir;V:

V.t'A W il

Él

Karakter

Natuurlijk is het transplantatieonderzoek niet blijven ste­ ken bij de alvleeskliertrans­ plantatie. Het ligt immers voor de hand, dat men ging zoeken naar wegen om de groepjes hormoonproduce­ rende cellen, de zogenaamde eilandjes van Langerhans, apart te transplanteren. In de jaren tachtig werden technie­ ken ontwikkeld om de eiland­ jes van Langerhans te isole­ ren uit de alvleesklier. Hierbij wordt het orgaan behandeld met enzymen die het bindweefselskelet ervan oplossen. Door vervolgens gebruik te maken van verschillen in soortelijke dichtheid worden

m

ÍCK-.

«$gk.

-i.

r/!i'

m W eM V-iss:

& ;3>

mm •*

i

: ït

,: \ V

w

¿i

v(1 irjf

*

%

* :y j

Í <»■

4. C3b is een oppervlaktekenmerk waaraan het im­ muunsysteem een vreem­ de cel herkent. In deze weefselcoupes - van een normaal varken (a) en een transgene big met mense­ lijk C3b (b) - leidt de herkenningsreactie tot een donkere kleur.

weefselcomponenten van de klier gescheiden. In­ tacte of gefragmenteerde eilandjes van Langerhans kunnen zo worden verza­ meld. Injectie van deze celkiompjes in de bloedvaten van de milt of de lever van proefdieren met suikerziek­ te, veroorzaakt een ver­ gaande normalisering van de bloedsuikerregulatie. Hiermee is het afstotingsprobleem nog niet op-

' !•' -'Vr

v*’•;■v *i "i>

\ W \< * x"

Y ’l '•!.'* \'.''.\S,\//s\.‘s /:/v•. i s* ':’ • y . r s-\*

ÈÊÉSir',:: '// s \

!•*.' •/ '

ís / '•

ÉÉfgiilP

M H M H H R I

Éiillitii

: : 'V :V sxl; s : ’■••''<'•}

'¿ ' '. s <•*.

i; *'

' ' i

’ ’Nysi'< • ' / . X:

V/; ^*; ' 'sv '.' >///,".!

W:ÊmMÊMMÊMmËB!KʧMiMê. . ., \ , • , •■•sy.'v/>;v>.V: •>•>v: v:Yv>A » ; : ; < ; < ; ; ;: '>\>*:;*•’• ■

' .......'

>'/+•/*. ...

g|,.....‘W

;-v):»

•

-,lY 'J:,s/y ::

- ' v . : 7-.v

.Ü M

•

:.

i |l l i l |j |||||

%

Iti fci4tS2iO;::WCiCi

H l;iliillilii

; ' :,:.;V

liïmirn. wmm

''•:'}Ï/J)>**;V\)V;

V

!//•} 'lyX:-'/l /0iv/ i ~-Vr*!..*.''m"'y;'# -\ '/;!{' ’:: '.;•' ’/ ::'■:\v

lltlll

............- ■

■WiïitöViPsA-'ï71' ■>'!

gj§|jJj ■j J

Üliiiil •N -n

;

!

!

j

i

|

|

;

' c v m m

l m

M

h

m

r

n

Ö flllf «

het

Ifll lllil

ill

'V ^/•:.•:> V s:'■ .

V X w :':' '•V-■VV.'

'•//.:•v

: V W .;'/ r.>.■;

:V \V iU 'S .'

ïs'*< i'. ,

:• ,\\ \

m

r.^;■V .'

Y /i itï> y /.u

I lllllB I llllliiiÉ I

•
lijfilliiiiil^^i^iliiilJB lllil

V ^ r y v - ' : : '\ :

vmmm

%MMë$ méêêmmmm mmmÈmmmÈÊMm WmmalliSi

; • i/ >

:} - M

M

gelost, Deze vorm van celtransplantatie bleek echter bij uitstek geschikt om transplantaatafstoting ie onderzoeken en te beïnvloeden, la pogingen orn het lichaamsvreemcle karakter van het celtransplantaat te verhullen, vverdeo de insuline cellen behandeld met weefsel­ kweek, ultraviolet licht of specifieke antistof­ fen. .kenbaarheid van de cellen voor het afweersys­ teem, Hoewel dit bij ingeteej.de proef dier soor­ ten zeer effectief kan zijn, bleek het in de kli­ niek niet het gewenste resultaat op te leveren. Ook het principe van immunoisolatie werd toegepast. Hierbij moet een mechanische barNatuur & Techniek, 64, 11 (1996)

weermechanisme van de ontvanger, Zo werden bijvoorbeeld celsuspensies ingesloten tussen halfdoorlatende membranen die de diffusie van insuline naar de bloedbaan toelaten en afweerstoffen tegenhouden. Een elegante en veelbeproefde techniek is het verpakken van de afzonderlijke eilandjes van .Langerhans in microcapsules. Die capsu­ les worden in de buikholte van de suikerzieke ontvanger ingespoten. Voor al deze technieken geldt dat de uiteindelijke stap van het laborato­ rium naar de kliniek nog niet heeft plaatsge­ vonden.

83

GENEESKUNDE

Altijd dorst

staat om er met behulp van zogenaamde knipenAls de transplantatie van zymen stukjes uit te iso­ cellen uit de eilandjes van leren. Door deze stukjes vaak plassen Langerhans op den duur een DNA in een zich snel gangbare behandeling £ ■m delende gistcel te plaat­ wordt, dan blijft er voor toe­ tdurend moe sen, kan de eifelijke in­ passing op enige schaal nog voor 0 0 0 ®® formatie worden ver­ een grote hindernis. Het zal dan een s naar menigvuldigd. Met be­ in de praktijk o nm o ge lijk zijn hulp van dezelfde enhuisarts om voldoende donororganen •uw zymtechnieken wor­ te vinden, waaruit de eilandjes den de DNA-deeltjes moeten worden geïsoleerd. weer uit de gistcellen Het aantal orgaandonoren ‘is al geoogst. Dit erfelijk veel te klein om de behoefte " S S T materiaal kan vervol­ aan nieren te dekken en zal gens met behulp van nimmer toereikend zijn om de een micro-injectiegrote groep patiënten met sui­ naald in delende eicellen van een andere dier­ kerziekte te kunnen behandelen. soort, bijvoorbeeld een varken, worden gespo­ Waarom wordt er dan geen gebruik gemaakt ten. Deze eicellen groeien na terugplaatsing in van organen van dieren? Varkens zijn er ge­ het moederdier uit tot zogenoemde transgene noeg. Het transplanteren van cellen, weefsels nakomelingen, varkens waarvan het genoom of organen van de ene diersoort naar de andere een stukje menselijk DNA bevat. staat bekend als xenotransplantcitie . XenoTransplantatieonderzoekers trachten die transplantatie is nog complexer dan transplan­ delen van het menselijk genoom in te bouwen, tatie binnen één soort.Het immuunsysteem van die coderen voor stappen van de afstotingsre­ de ontvanger reageert zeer krachtig op het ui­ actie of die de cellen soortspecifieke kenmer­ teraard lichaamsvreemde transplantaat. Boven­ dien worden soortvreemde cellen vrijwel ken geven. Het is de bedoeling dat bij een xeogenblikkelijk getroffen door hyperacute af­ notransplantatie de menselijke kenmerken van stoting tengevolge van een heftige, soortspeci­ de transgene cellen of organen het immuunsys­ fieke afweerreactie. Bij deze afstoting brengt teem van de ontvanger misleiden. Het trans­ het afweersysteem schade toe aan de binnenplantaat wordt dan niet meer als lichaamsbekleding van de bloedvaten van het transplan­ vreemd herkend en er komt geen afstotingsre­ taat. Het gevolg daarvan is dat de vaten van het actie op gang. transplantaat vrijwel onmiddellijk verstopt raken met bloedstolsels. Soortvreemd donorHet diabetesonderzoek stelt zich ten doel de weefsel sterft binnen enkele minuten af. levensverwachting en de kwaliteit van het Pas de laatste j aren wordt enige vooruitgang leven van patiënten met suikerziekte te verbe­ geboekt in het onderzoek naar methoden om de teren. Om dat te bereiken moeten vooral de late xenobamère te doorbreken. Men zoekt het complicaties van suikerziekte worden voorko­ hierbij vooral in manipulaties van het genoom, men. Dat kan door in een vroeg stadium van de het erfelijk materiaal van de cel, dat ondermeer ziekte een zo natuurlijk mogelijke bloedsuikerverantwoordelijk is voor het soortspecifieke regulatie te bewerkstelligen. Uiteindelijk zal karakter van de cel. dat lukken, met behulp van een zelfdenkende Van het menselijk genoom zijn inmiddels insulinepomp of door middel van transgene xebelangrijke delen in kaart gebracht. Men is in notransplantatie. Varkenscellen

Ing Fred Bonthuis (49) studeerde HBO biochemie. Híj onder­ zoekt acute afstoting bij xenotransplantatle op de afdeling Heel­ kunde van AZ Dijkzigt te Rotterdam. Dr Daan van der Vliet (42) studeerde in Groningen en speciali­ seerde zich tot chirurg in Maastricht. Hij is sinds 1990 vaat- en transplantatiechirurg te Nijmegen.

84

Bronvermelding illustraties Jos Lammers/HH: pag. 76-77, Bernd Rouabhi: 1-1, AL Aandekerk/AZ Nijmegen: 1, Nierstichting: 3, N1MR: IM , Diabetes Fonds Nederland: pag. 84