PDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University Nijmegen
The following full text is a publisher's version.
For additional information about this publication click this link. http://hdl.handle.net/2066/23049
Please be advised that this information was generated on 2016-02-05 and may be subject to change.
Succesvolle ambulante behandeling van patiënten met harige-cellenleukemie met één cyclus van het punneanalogon cladribine J.M .M .R A E M A E K E U S , M.B.VAN 'l
V E E R EN M. J .J . T . B O G M AN
Harige-cellenleukemie (H C L ) ís een chronische iymi'oproliferatieve ziekte die zich openbaart op middelbare leeftijd met splenomegalie, cytopenie en toegenomen vatbaarheid voor infecties. Systemische klachten in de vorm van koorts, vermagering en nachtzweten kunnen eveneens optreden. M et splenectomie en recombinantinterferon alfa (IF N a ) kan de ziekte in remissie worden gebracht, m aar de meeste patiënten krijgen een reei-
dief.1“3 M et purineanaloga worden opvallend hoge percenta ges complete remissies ( 60-80% ) bereikt bij patiënten m et H C L .4"6 Deze chemotherapeutica interfereren met de DNA-synthese. Tevens veroorzaken ze breuken in het bestaande D N A en rem m en ze het DNA-herstelmechanisme, w aardoor de cel te gronde gaat .7 Aangezien een aantal bij deze reacties betrokken enzymen in lymfocyten meer aanwezig zijn dan in andere celtypen, zijn de purineanaloga vooral effectief bij lymfatische maligniteiten. D e bekendste purineanaloga voor de behan deling van H C L zijn: pentostatine en cladribine ( 2chloor- 2 '-dioxyadenosine; 2-CDA). H e t voordeel van 2- C D A is dat volstaan kan worden met slechts één behandetingscyclus ,5 f’ s ^ terwijl pento statine een behandelingsduur van 4-6 maanden ver eist.4 10 H et standaardbehandelingsschema van 2-CDA bestaat uit een 7 -daagse continue intraveneuze infusie/’ C ontinue intraveneuze toediening m aakt het noodzake lijk dat de behandeling klinisch plaatsvindt. Farmacokinetisch onderzoek heeft echter geleerd dat met een in traveneus 2-uursinfuus dezelfde serunispiegels worden bereikt als m et het continue 24-uursinfuus .11 12 D e moge lijkheid van een poliklinisch toedieningsschenui heeft er toe geleid dat in ‘Hemato-oncologie volwassenen Neder land' (H O V O N )- v e rb an d een onderzoek werd gestart bij patiënten met H C L naar de werkzaamheid van de toediening van 2- C D A op 5 opeenvolgende dagen met een intraveneus 2-uursinfuus. PATIËNTEN EN M E T H O D E N
In de periode februari 1994-februari 1995 werden 84 pa tiënten met F1CL behandeld in het kader van het multicentrische, open H O V O N - 23 -onderzoek; er deden 12 3l!Namens de nuiltieentrische ‘Hemato-uncologie volwassenen Neder land’ (HOVON)-onderzoeksgvoep. Academ isch Z iekenhuis, Postbus
9101, 6500 H B Nijmegen.
Afcl. Bloedziekten: drJ.M.M.Raemaekers, internist. Afd. Pathologie: mw.dr.MJ.LT.Bogman, patholoog. Dr. Daniel den Hoed Kliniek, afd. Hematologie, Rotterdam. Dr.M.B.van H Veer, internist. Correspnm/a ttic-utires: dr.J .M ,M .Raemaekers.
1600
Ned Tijdschr Geneeskd f996 3 augustus; 140(31)
SAM ENVATTING
Doel. Beoordeling van dc werkzaamheid van behandeling met één cyclus cladribine ( 2-CDA), toegediend als een 2-uursinfuus op 5 achtereenvolgende dagen, bij patiënten met harige-cell.cnleukemie (HCL). Op zet. Niet-gerandomiseerd fase II- onder zoek in een onge selecteerde patiëntengroep. Plaats. Twintig centra in Nederland en België. Methoden. De reactie op behandeling na een observatiepe riode van minstens 6 maanden werd geëvalueerd bij 23 patiën ten. Alle patiënten hadden een bewezen HCL, zij waren niet behandeld of waren voorbehandeld met splenectomie en (of) interferon alfa en vertoonden minstens één van de volgende kenmerken; hemoglobineconcenlratie < 7,3 mniol/1, granulocytenaanial < 1,0 x iolYI, trombocylenaantal < 100 x i o 'VI, syste mische symptomen of symptomatische splenomegalie. Patiën ten met een actieve infectie werden uitgesloten van deelname. De behandeling bestond uit één cyclus van 2-CDA (intrave neus 2-uursinfuus gedurende 5 dagen, dosering 0,1 mg/kg/dag). Resultaten. Van de patiënten waren 16 tevoren niet behan deld. Eén maand na de behandeling was er bij de meeste pa tiënten ( 17/23 ) verbetering van 1 of 2 hematologische waarden. Na 6 maanden bleken 6/23 ( 20 %) in hematologische remissie en 13/23 (57 %) patiënten in complete remissie. Geen patiënt vertoonde progressie van de ziekte. Febriele neutropenie trad op bij 12/23 (52 %) patiënten; bij 3 patiënten werd een infectie gedocumenteerd. Een gegeneraliseerd exantbeem ontwikkelde zich bij 9/23 (39 %) patiënten. Conclusie. Therapie met 2-CDA lijkt de voorkeur te verdie nen bij patiënten met HCL. De waarden van het perifere bloed werden met één cyclus van 5 dagen bij > 80 % van de patiënten normaal.
Nederlandse en 8 Belgische centra mee aan dit onder zoek. Alle patiënten hadden een bewezen H C L : op basis van het klassieke histologische beeld in de beenmergbiopsiepreparaten en (of) op basis van een positieve tartraatresistente zure-fosfatasereactie van de lymfocyten tezamen met een bij H C L passende uitslag van het immunofenotypisch onderzoek .1-1 De overige inclusiecrite ria waren: de H C L diende onbehandeld te zijn of eerder behandeld te zijn met splenectomie en (of) IF N a; boven dien diende minstens één van de volgende kenmerken aanwezig te zijn: hemoglobine (Hb)-concentratie < 7,3 m m ol/ 1, aantal granulocyten < 1,0 x .rolVl, aantal trombocyten < 100 x io'VI, systemische symptomen (koorts, ver magering en nachtzweten) of symptomatische spleno megalie; leeftijd > 18 jaar. Patiënten dienden ‘informed consent’ te hebben gegeven. Patiënten die aí behandeld waren met purineanaloga en degenen met een actieve, nog onvoldoende behandelde infectie werden uitgeslo ten van deelname. Het initiële onderzoek omvatte ook
röntgenonderzoek van de thoraxorganen en echogra fisch onderzoek van de milt. De behandeling bestond uit één cyclus van 2-CDA toegediend als een intraveneus 2-uursinfuus gedurende 5 dagen in een dosering van 0,1 mg/kg/dag, opgelost in 250 ml NaCl 0,9 %. De patiënten kregen co-trimoxazol toe gediend als prol'ylaxe tegen infectie met Pneumocystis carinii. Allopurinol werd toegepast als profylaxe tegen tumorlysis. Evaluatie van de reactie op de behandeling werd uit gevoerd na 4 weken, 3 maanden en 6 maanden. Van een complete remissie werd gesproken wanneer Hb-concentratie, leukocyten- en trombocytenaantallen en de miltgrootte normaal waren geworden én er geen harige cel len in het perifere bloed en het beenmerg meer aanwezig waren .14 Van een hematologische of partiële remissie werd gesproken indien de waarden van het perifere bloed en de miltgrootte normaal werden én in het perife re bloed < 5 % harige cellen circuleerden met in het beenmerg minstens 50 % reductie ten opzichte van de initiële infiltratie. Een minimale respons werd gedefi nieerd als een reductie van < 50 % van harige cellen in het beenmerg of als de combinatie van een reductie van ^ 25 % van harige cellen in het perifere bloed en één van de volgende criteria: Hb-concentratie > 7,3 mmol/1, aan tal granulocyten > 1,5 x ro‘YI of aantal trombocyten > 100 x io'YI. V oor het onderzoeksprotocol werd in de deelnemen de ziekenhuizen door de respectievelijke commissies Ex perimenteel Onderzoek met Mensen een verklaring van geen bezwaar afgegeven. Alle patiënten gaven toestem ming voor deelname aan het onderzoek. RESULTATEN
Bij de eerste 23 van de 84 patiënten kon de reactie op de therapie geëvalueerd worden na een interval van m in stens 6 maanden na de behandeling met 2-CDA; bij de overige 61 patiënten was het observatie-interval < 6 maanden. Kenmerken van de 23 patiënten zijn in tabel 1 weergegeven. Reactie op de behandeling. Zoals in tabel 2 is vermeld, hadden de meeste patiënten na x maand een minimale respons bereikt. Na 3 maanden hadden de meeste pa tiënten ( 17/23) normale perifere bloedwaarden bereikt. Bij de evaluatie na 6 maanden bleken 13/23 (57 % ) pa tiënten in complete remissie te verkeren. Het totale responspercentage (complete respons of hematologische remissie) na 6 maanden bedroeg 83. Van de 4 patiënten met een minimale respons na 6 maanden bleken 3 alleen op basis van een lichte leukopenie ( 2,3 , 2,5 en 2,5 x io y/l met granulocyten aantallen van respectievelijk 1,7 , 1,2 en 1,5 x iol71) en 1 op basis van een lichte trombopenie (85 x io'Yl) in deze categorie te moeten worden onderge bracht, terwijl de overige waarden volledig normaal ge worden waren. Bij 2 van deze 4 patiënten werd beenmergonderzoek verricht 11a 6 maanden; daarbij werden geen tekenen van H C L meer aangetroffen. In figuur a is het herstel van de leukocyten- en granulocytenaantallen weergegeven; de laagste waarde trad op in de tweede week na 2-CDA-toedieniiig. De trom-
1. Kenmerken v a n 23 patiënten met harige-cellenleukemie die poliklinisch werden behandeld met één cyclus cladribine (2-CDA)
ta u ei.
mediane leeftijd in jaren (uitersten) man-vrouwnitio mediaan interval diagnose-starl therapie in maanden (uitersten) voorbehandeling (%) ltpp
55 (32-78)
22:1 2 (1-42) 16 (70) 1 (4) 5 (22) l (4) 21 (91)
splenectomie interferon alfa beide splenomegalie (% ) WHO-sehaal* { % )
0-1 2
21 (91)
2(9)
aantal granulocyten x 1071 (% )
< 0,6
8 (35) 15 (65)
Ss 0,6 aantal trombocyten x 1.0*VI (% )
<20
2(9) 19 (82) 2(9)
20-100
> 100
hemoglobineconcentratie in mmol/1 (% ) < 5,0 5,0-7,5 >7,5
3(13) 14 (61) 6(26)
^Stadiumindeling van het prestatievermogen van de patiënt; de indeling gaat van 0 (‘zonder beperking in slaat alle normale activiteiten uit te voeren1) tot 4 (‘volledige hulpbehoevendheid’).15
bocytenaantallen herstelden zich sneller (figuur b): reeds 3 weken na 2-CDA-gebruik had 50 % van de pa tiënten waarden > 130 x io 9/l. D e Hb-concentratie ver toonde het langzaamste herstel (figuur c). Geen enkele patiënt kreeg een recidief van H C L tijdens de observa tieperiode. De transfusiebehoefte van de patiënten was beperkt: 13 patiënten kregen erytrocytentransfusies (m e diaan aantal eenheden erytrocyten: 3 (uitersten 2-6)) en 2 patiënten kregen trombocytentransfusies (respectieve lijk 3 en 6 eenheden). Toxiciteit. D e behandeling werd door alle patiënten subjectief goed verdragen. In de week volgend op de 2CDA-toediening ontstond bij 12/23 ( 52 % ) patiënten
t a b e l
2 . Reacties van 23 patiënten met harige-cellenleukemie op een
poliklinische behandeling met één cyclus cladribine ( 2-CDA) na r, 3 en 6 maanden
kenmerk
aantal patiënten (%} met kenmerk na maand 3
6
0 17 (74) 4 (17)
11(48) 6 * (26) 5 (22) 1(4)
13 (57) 6f (26) 4 (17) 0
2(9)
17 (74)
19 (83)
J complete remissie hematologische remissie minimale respons geen reactie totale responst
2 (9)
:!;Bij 4/6 patiënten hematologische remissie ‘onzeker’ wegens ontbreken van histologische beenmergreëvaluatie. fBïj 5/6 patiënten hematologische remissie ‘onzeker’ wegens ontbreken van histologische heenmergreëvaluatie. :i:Het totaal van complete en hematologische remissie.
Ned Tijdschr Geneeskd 1996 3 augustus;i4o(3i)
1601
koorts (tabel 3 ), Bij 3/12 patiënten met koorts werd een infectie gedocumenteerd: herpes simplex van de mondkeelholte (n - 2) en Candidci ¿z/ft/eww-stomatitis (n = 1). Bij 2 patiënten werd een AspergiJlus-infectie van de lon gen vermoed, hoewel kweken negatief bleven. Alle pa tiënten herstelden van de febriele episode. Later in het eer waar genomen. Een gegeneraliseerd fijn- tot gr of vlekkig exantheem ontwikkelde zich bij 1^/23 ( 39 % ) patiënten, eveneens in He eerste helft v;*n Hp wppk vnltTiMirl nn Hf' o
5 'A
l ' •/
'i
isT.KJ
i> > .y ,- * :
« r . h
W
-
O
CS 03
2i . v i V r v ü V - 1, '
■ï
: • • i . • k. : :
tijde van het optreden van het exantheem. Eén patiënt kreeg tijdens de periode met koorts en huiduitslag een anafylactische shock die berustte op een ernstige aller gische reactie op de profylactische toediening van co-trimoxazol. M et ondersteunende behandeling en staken van de toediening van co-trimoxazol herstelde de patiënt ele oatiënt o d . Eén m an van na de behandeling met het klinisch beeld van een acute hartdood, terwijl hij ten aanzien van H C L in complete remissie verkeerde.
• .V . •
V'
1s
1. : ;
•■/
': ^ v
•% "
>
0
mi ■ pfll
T
0
3
1
4
8
16
\2
20
26 l.>
200
i-Ns'.
150
K H iV .V x T S
..^ v l
O
:■;<[wé iü «11
100
03 c co es
II» t il f^Éip ■; l :S r / - V
50
wm-
#11 kïtóiï mm »W
mtwi
llif lii WW# m il| ' Wê&ï mM mm
I» «? p:#i0
|S§ $m.. km #• SWp V. \’
fif!
■lltt i&ll llll
w - x tm
lijp"
»iäiÄ >
lil til ¿ili m
Ä !
m
i{||§
mm
' • ’‘t 'J ï/ y ,
»P
«§* ;li«|
flÉt
m& sim IIÉ li|i. mm I® |ii',
Éü
U il llü } N x W N r < •; J / ; < v s t J
•’.>
IÜ
■0m s ä wüte V-iWßi
i.': !'X .v - v ,o -
fm p li
ip l
». i;äl^ ,
^
•
” ^ v =
mê
! ï f V
«
J .
Wm m ,
!-fe#
l ll l lii
i^8f tetei-W
•
W0Ï l¡ï/Si&Jjjri 0%0& mm mm
!;^:!^''ii
M « M
M ¿ÜfW&ï
■ ‘■ ih lin
3
12
I#®»
M lll
bfiM A S/.fr’A-j-lh s'.
WK^'it mm Ä® ifc& St'SjsirS j':•Jl.'lt!1 wM wêê W ïïM 5 S l^
¡'•‘V JOJ'ss> •j^'O
lii® w
« . • ijj - it !
ïpi
Pi
&MM ip
< ^ ; ! ! i > !•> > >
i#É ;fèpi W
'w
r
[
0
b
#*#$
te# {y'A-fok
WM rm ë<‘ y/ktor ü®§ Ifi
11®
wê$-
1
t
16
20
'.l>v:-N;>
MW\ éiitó mm llil JSÉ K «0'ëM t w A 'r t l :
lif-MflP f &M w I»
t
ve ^ *
26
weken na cl:idribinebchatule!ing 10
>?-^P ?/iö®i Ä
lii
o
S
8
ïmmZ É Ü imm
s
C
r fiir fis V , •
M
'Z C3 C
ffel ÉM® Ägt #W mm ¿ilÉ #r
7 i//¿VW'
m lWi’£lM
g u
;w
g
C<:
f
. ' H '-
TiT^ü1
1 ^.
*1 ?«? «8 •r '-:».• i
.• • • ¡ v .': .> !: !'i,
►,
' A V - v * ; ^ r'*5-
„
r !<
, ^
«
i
« m i ‘ : 'V v
.i'V ,
■>$
1ÄÜ % mm Ü# '$ 0 , /:><
^
'(;)■ >'■?/.: 7 *1
« « i
V v i'i^ P ïf ’.
c
W .V : r ^ * ; > r / * s C.
iêx»
;> ■ ? > ; i p
0
> .y .:
¡■ h v m - r
w i If wtm !
ip ! IP lili )ém Ä f M fM V v iiiC S i
Ä
! v
>s| !
«N I *
«
||iü m v2ÈiM l í 1:
:W :K
f'ïiV r ' KS/XÖ
i
3
^ f 0 v V f ; . C>=>*»
II'
mm
llllp
i# l Ü£Él
l
ïM i
wm WM& ¡00 mm ma ¿ { ¿ iw ;*
« fï Ä% ,| ll lil.
I f it
Ä%
®i! SÜÄ ':^i
$?& MM M
ï
'W
ï
llli? 'jif e W
. s i
g il
VfSïjl®
I p
i
IÉ» PPI «%:te
£o& \ p?l
'wm
Ä|Ü
l'SfA'ïfrti
ÏÏh$A*Yr>\ f if/A>
M i
11
¿mm P|j!
tefy
T
a
ir.K/ii’lT tfjy -0
j 's ’ m ^ ï V W
M
M
l i l
I» IÉ|
Igll ?«
W w M f i IÉI SÄ IPI UW
mä ¿f/,.
VWVisr^
■!H
P
'¿pp
U i MÈm
#pil
v^m
r
12
L6
M
0 - 1-
I>11
i'Äi
^p.i m
: s
i
5 ®p W $w i
És$. ry j& M ï
00 :» 'ïW ï ém $\ m mm 0%m, m g ilA r të w m
y p ‘Ih y,
mm
mm, |f. » ! / .V (• » 4 . k r « '
ipj !É|
T r - / i ‘, r ï v < j V ;
toii
r t f 'K t / W
M M
w WM êm éï
ië
20
m
lil M »
!'< W
T
26
‘•'ii
B e lo o p van aa n talle n leukocyten/granulocyten (a; leukocyten (■); granulocyten (□ )), van aan talle n Irom bocyten (b) en van de h e m o g lo b in e co nce ntratie (c) bij 23 patiënten met harigecellenleukem ie v ó ó r en na poliklinische behandeling met één cyclus cladribine ( 2 - C D A ) (m ediane w aarden).
1602
Ned Tijdschr Geneeskd 1996 3 augustus; 140(31)
B E S C H O U W IN G
O ok met een poliklinisch toepasbaar, intraveneus 2-uursinfuus op 5 opeenvolgende dagen blijkt een enkele cy clus van 2-C D A remissiepercentages van > 80 te induce 1 1♦i.'iA [V7A ren met het resultaat dat bereikt werd bij een 7 -daags proto col met continue intraveneuze infusie .5 s l} In onze pa tiëntengroep was het percentage complete remissies ( 57 ) weliswaar lager dan de meestal gerapporteerde 70 80%,5 s 0 maar in ons onderzoek werd bij 5 van de 6 pa tiënten in hematologische remissie na 6 maanden geen nieuwe ten of een aantal van hen in feite een complete remissie hadden bereikt, benadert het percentage complete re missies dat van de literatuur. Bij de meeste patiënten met histologische complete remissie na behandeling met purineanaloga worden nog rest lokalisaties van H C L aangetoond met uiterst gevoelige technieken: de uit komsten variëren van 40% met immunohistochemie tot 80-90% met gen-herschikkingsonderzoeken.u,4H De kli nische betekenis van deze bevindingen is onduidelijk. Immers, deze patiënten hebben normale waarden van het perifere bloed en hebben klinisch geen verschijnse len van cle ziekte. Bovendien kreeg slechts 10-20% van na een mediane observatieperiode van 3-4 jaren daadwerkelijk een klinisch recidief, dat zich zich uitte in cytopenie .5 * K ) 17 Het is belangrijk te constateren dat het enige tijd kan duren voordat de waarden van het perifere bloed nor maal zijn geworden. Het leukocytenaantal, het granulocytenaantal en de Hb-concentratie bereikten pas norma le waarden tussen de 4e en 12e week na de behandeling, terwijl het trombocytenaantal reeds in de 2e week begon te stijgen. O o k tijdens therapie met IF N a of pentostatine herstellen zich eerst de tronibocytenaantallen en pas daarna de leukocyten-, granulocyten- en Hb-waarden ,1w
3. Niet-hematologische toxiciteit bij 23 patiënten met harige-cellenkukemie bij een poliklinische behandeling met één cyclus cladribine (2-CDA)
t ab hl
kenn1erk
toxicitéitsgraad*
aanla 1p atiënten ( %)
koorts
1-2 3-4
9 (39) 3(13) 9 (39) 4(17) 3 (13) 1 (4) 1(4) 1 (4)
exantheem misselijkheid hoofdpijn spierpijn flebitis stijging ereatininewaarde
1 1 1 1 2
!|iVolgens de WHO: 0 (‘afwezig’) tot 4 (‘ernstig en levensbedreigend’), of 5 (‘overleden’).
Slechts enkele patiënten kregen een microbiologisch gedocumenteerde infectie. Vanwege de immunosuppressieve effecten van de purineanaloga worden vooral opportunistische infecties gevreesd. Zelfs meer dan x jaar na de behandeling met purineanaloga is het aantal circulerende C D 4+~T-helperlymfocyten sterk vermin derd ,20 Opvallend genoeg treden deze infecties niet vaak op na toediening van 2-CDA bij patiënten met H C L ^ s 917 terwijl patiënten met deze ziekte extra ge voelig zijn voor infecties met onder andere schimmels, gisten en mycobacteriën .21'23 Toch lijkt een waarschu wing terecht met het oog op de 2 patiënten bij wie een Aspergilhis-mfectic van de longen werd vermoed. Bovendien overleden in de groep van de overige 61 pa tiënten, van wie de observatieperiode < 6 maanden be droeg, 2 patiënten aan een microbiologisch bevestigde schimmelinfectie (mucormycose en A. fumigatus-infec tie). Beiden hadden nog een ernstige granulocytopenie toen de infectieuze complicatie zich manifesteerde. De andere opvallende bijwerking was het - onverklaarde gegeneraliseerde exantheem dat eveneens in de week na de toediening van 2-CDA optrad en ongeveer 7-10 da gen duurde. Er was geen samenhang met het gelijktijdig toedienen van allopurinol en (of) co-trimoxazol. De ern stige anafylactische reactie bij 1 patiënt, die toegeschre ven moet worden aan co-trimoxazol, doet een dergelijk verband vermoeden, maar bij de laatste 30 patiënten in dit onderzoek werd geen co-trimoxazolprofylaxe toege past, terwijl de huiduitslag even frequent optrad. Weliswaar worden hoge responspercentages bereikt met IF N a, maar gezien de langdurige behandeling, het ongemak van de toediening, de bijwerkingen en het feit dat bij ruim 50 % van de patiënten progressie van de ziekte optreedt binnen 2-3 j aren na het staken van IFNatherapie is er behoefte aan alternatieve behandelings m ogelijkheden .2 3 24 25 Van de purineanaloga verdient 2C D A de voorkeur boven pentostatine op basis van de patiëntvriendelijke, korte behandelingsduur en de m in stens even goede, zo niet betere resultaten. Therapie met 2-CDA lijkt thans de aantrekkelijkste behandeling voor patiënten met H C L . Enige terughou dendheid blijft geboden vanwege de immunosuppressieve werking van het middel en vanwege de relatief korte
follow-upperiode. Zeker voor HCL-patiënten met een actieve infectie kan een behandeling met purineanaloga gevaarlijk zijn; bij hen verdient IFNa-therapie voorals nog de voorkeur. De onderzoeksmedicatie werd ter beschikking gesteld door de firma Janssen-Cilag BV, die tevens een financiële bijdrage le verde aan de analyse van de resultaten. Het datamanagement werd mogelijk gemaakt door goedkeuring van de Commissie voor Klinisch Vergelijkend Onderzoek (nr. 9406). Met dank aan de volgende specialisten uit de in H O V O N (voorzitter prof.dr.B.Löwenberg) participerende centra; dr.G. Verhoef (Universiteitsziekenhuis Gasthuisberg, Leuven, Bel gië), dr.P.Huijgens (Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Amsterdam), dr.P.Sonneveld (Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, Rotterdam), dr.R.van Oers (Academisch Me disch Centrum, Amsterdam), dr.G.van Imhoff (Academisch Ziekenhuis Groningen), dr.H.Schouten (Academisch Zieken huis Maastricht), dr.H.Offner (Universiteitsziekenhuis Gent, België), dr.M.Kramer (Eemland Ziekenhuis, Amersfoort), dr.A.van Hoof (Academisch Ziekenhuis St. Jan, Brugge, Bel gië), dr.M.van Marwijk Kooy (Sophia Ziekenhuis, Zwolle), dr.B.de Bock (Academisch Ziekenhuis Middelheim, België), mw.dr.j.C.Kluin-Nelemans (Academisch Ziekenhuis Leiden), dr.D.Richel (Medisch Spectrum Twente, Enschede), dr.P.Wijermans (Leijenburg Ziekenhuis, ’s-Gravenhage), dr.M.Fassotte (Centre Hospitalier Universitaire Liège, België), dr.J.Wals (St. Gregorius Ziekenhuis, Brunssum), dr.J.Marcelis (Clinique du Pare Leopold, Brussel, België), dr.H.Scheerder (St. Maartensgasthuis, Venlo), drJ.FIament (Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Brussel, België), dr.W.Feremans (Universi té Libre Bruxelles Hôpital Erasme, Brussel, België).
ABSTRACT
Successful outpatient treatment of patients with hairy cell leu kaemia with one cycle of the purine analogue, chidribine. Objective. To study the efficacy of a single cycle of 2-chlorodeoxyadenosine (2-CDA) given as a 2-hour infusion on 5 con secutive days, in patients with hairy cell leukaemia (HCL). Design. Non-randomised phase II study in an unselected population. Setting. 20 centres in the Netherlands and Belgium. Methods. Response to treatment was evaluated in 23 patients with a minimum follow-up of 6 months. All patients had proven HCL, were untreated 01*pretreated with splenectomy and (or) IFNa, and had at least one of the following criteria: Hb < 7.3 mmol/1, neutrophils < 1.0 x io*71, platelets < 100 x to9/l, sys temic symptoms or symptomatic splenomegaly. Patients with an active infection were ineligible, Treatment consisted of one cycle of 2-CDA (2-hour i.v. infusion days 1-5 , dosage q . t mg/ kg/day). Results. Sixteen patients had received no prior treatment. At the 4-week evaluation, most patients ( 17/23) had improvement in one or two haematological parameters. After 6 months, 6/23 (26 %) patients were in haematological remission and 13/23 (57 %) were in complete remission. No patient developed progressive disease. Febrile neutropenia developed in 12/23 (52%) patients, with documented infection in three of diem. A gener alised rash was seen in 9/23 (39 % ) patients. Conclusion. 2-CDA appears to be the treatment of choice in patients with HCL. W ith a single 5-day cycle, over 80 % of patients achieved remission.
Ned Tijdschr Geneeskd ^96 3 augustus;i4o(3i)
1603
LITLRATU U R I W erter M JB P , Bogin an M JJT , Janssen JT P , Pauw B E do, Han non C A H . Resultalen van een multicenter-onderzoek naar de werkzaam heid van recom binant-a,v.-inte Heron bij harige-cellenleukcmie. Ned Tijdschr G eneeskd 1987: 131:2081-5 . - R a la in M J, G o lo m b H M , V ard im a n JW , W estbrook C A * Barker C, H ooberm an A , et aJ. Relapse after interferon alfa-2b therapy for hairy-cell leukem ia: analysis of prognostic variables. J Clin O ncol 1988;6:1714-21. Caslaigne S, Sigaux F, Degos L, Flandrin G . i-Iairy cell leukemia: fol low-up afLer com pletion of alpha interferon treatment. N ouv Rev Fr H e m a lo l 1989:31 :321 -5 . 4 Spiers A S D , M oore D , Cassileth P A , H arrington D P, Cum m ings FJ, N eim an RS, el al. Remissions in hairy-cell leukem ia with pcntostatin (a'-deoxycoformycin). N Engl J M ed 1987:316:825-30. 5 Piro L D , Carrera C J, Carson D A , Beutler E. Lasting remissions in hairy-cell leukem ia induced by a single infusion of 2-chIorodeoxyadenosine. N Engl J M e d 1990;322 : 1117-21. f* Savon A , Piro L. N ew er purine analogues for the treatment of hairycell leukem ia. N Engl J M ed 1994:330 :691-7 . 7 Seto S, Carrera CJ, K ubota M , W asson D B , Carson D A . Mechanism o f deoxyadenosine and 2-ehlorodeoxyadenosine to nondividing h u m a n lymphocytes. J C lin Invest 1995;75 :377 -83 , K T allm nn MS, H a k im ia n D , V ariakojis D , Koskow D , Sisney G A , R adem aker A W , et a l A single cycle o f 2-chlorodeoxyadenosine results in complete re mission in the m ajority of patients with hairy cell leukemia* B lood 1992;80:2203-9. i} Lauria F, Benfenati D , Raspadori D , R o n d e lli D , Z inzani PL, Tura S. H igh complete remission rate in hairy cell leukemia treated with 2-chlorodcoxyadenosine. L e u k L y m p h o m a 1993; 11:399-404, 10 G rever M , JCopccky K, Foucar M K , H ead D , Bennett J M , Hutchison R E , et al. R a n d o m iz e d comparison of pentoslatin versus interferon alfa-2a in previously untreated patients w ith hairy cell leukemia: an intergroup study. J C lin O ncol 1995; 13:974 -82. II Liliem ark J, Juliusson G . O n the pharmacokinetics o f 2-chloro-2 #deoxyadenosine in hum ans. Cancer Res 1991:51:5570 -2. ]2 Juliusson G , L e n k e i R , Tjonnfjovd G , H e ld a l D , Liliem ark .1, Lowdose cladribine for sym ptom atic hairy cell leukemia. Br J Haematol 1995;89:637 -9. 13 R obbins B A , Ellison D J , Spinosa JC , Carey C A , Lukes RJ, Poppema S, et al. Diagnostic application of two-color flow cytometry in 161 cases of hairy cell leukemia. B lood 1993:82: 1277-87 . 14 Consensus resolution: proposed criteria for evaluation o f response to treatment in hairy cell leukem ia. Leukem ia 1987;1:405-8. 15 W o rld H ealth O rganization. H a n d b o o k for reporting results of can cer treatment. W H O Offset Publ 1979:48:7 . 16 H ak im ian D F , T allm an M S, Kiley G , Peterson L. Detection of mi ni m al residual disease by im m unostaining of bone marrow biopsies after 2-chlorodeoxyadcnosine for hairy cell leukemia. Blood 1993; 82: 1798-802. 17 Filleul B, D c la n n o y A , Forrant A , Zeuebergh A , Daele S van, Bosly A , et a I. A single course o f 2-ehloro-deoxy adenosine does not eradicate leukem ic cells in hairy cell leukem ia patients in com plete remission. Leukem ia 1994;8: 1153-6 . m Ellison D J, Sharpe R W , R obbins B A , Spinosa JC , Leopard .ID, S a ve 11 A , et al. Im m u n o m o rp h o logic analysis o f bone marrow biopsies after treatment with 2-chlorodeoxyadenosine for hairy cell leu kemia. B lo o d 1994;84:4310-5 . ,l) K raut E H , B ouroncle B A , Grever M R , Pentostatin in the treatment of advanced hairy cell leukemia. J Clin O n c o l 1989:7 : 168-72 . 20 Seym our JF, Kurxrock R , Freireich FJ, Estey E H . 2-ehlorodeoxyadenosinc induces durable remissions and prolonged suppression of C D 4 + lym phocyte counts in patients with hairy cell leukemia. Blood 1994;83 :2906-11, 21 Stewart D J, Bodey G P . Infections in hairy cell leukem ia (leukemic reiiculoendotheliosis). Cancer 1981:47 :801-5 . 22 G o lo m b H M , H a d a d LJ. Infectious complications in 127 patients with hairy cell leukem ia. A m J H e m a to l 1984;16:393 -401. 23 Horst F A L van der, M arel A van der, O tto land er G J den, KluinNelem ans H C . Decrease o f m em ory T helper cells ( C D 4 + C D 45 R O + ) in hairy cell leukem ia. L eukem ia 1993:7 :46-50 . 24 G o lo m b H M , R a ta in M J VFefer A , T hom pson J, G olde D W , Ozer I I, et al. R a n d o m ize d study of the duration o f treatment with interferon alfa-2B in patients with hairy cell leukemia. J Natl Cancer Inst 1988;80:369-73 .
1604
N ed Tijdschr Geneeskd 1996 3 augustus;i 4 o(3 i)
25 Federico M . Frassoldati A, LampareHi T, Foa R , Brugialelli M , Annino L, et al. Long-term results of alpha interferon as initial therapy and splenectomy as consolidation therapy in patients with hairy cell leukemia. Final report from the Italian Cooperative G ro u p for H C L . A n n Oncol 1994;5 :725 -31 .
Aanvaard op
28 februari 1996
Bladvulling Maten en gewichten nog geen wetenschap W ie de statige op bijna 300 blz. met groote zorg ten gebruik der geneeskundigen door den jongen v i e r o r d t samengestelde anatomische physiologische en physische data en tabellen be ziet, komt gemakkelijk in den waan, dat het ‘Numero, mensura, pondere Deus fecit m u n d u m ’ voor de geneeskunde reeds in vervulling is gegaan. Gewogen en gemeten zijn de samenstel lende deelen van ’s menschen skelet; gewogen en gemeten de spieren, en het gewicht en de maten van hersenen, hart, nieren tallooze malen bepaald. Geteld en herleid zijn de roode, de witte bloedlichaampjes in een bepaald volumen bloed bevat; in kilogramme Iers is de arbeid van het hart, in millimeters kwik is de bloeddrukking bekend; en tot in duizenden deelen van een wichtje is het gehalte van allerlei organen aan organische en anorganische bestanddeelen nauwkeurig nagegaan, W elk een schat van arbeid is aan het verkrijgen dier getallen, dier maten, en gewichten ten koste gelegd, en welk een afstand scheidt dan ook de geneeskunde van de tweede helft dezer eeuw, die gewa pend met alle deze getallen aan haar taak gaat, vim die eener vmegcr periode, die zich met schattingen van geheel onbeken de grootheden behelpend, nog niet tol het besef was gekomen, dat zij boven alles er naar streven moei, een exacte wetenschap te zijn - zoo roept men onwillekeurig uit. Z o u het waar zijn? Heeft het schoone woord van den Ecclesiastes waarlijk reeds kans voor de geneeskunde in vervulling te gaan? De weten schappelijke onderzoeker uit hel Laboratorium moge weifelen met een antwoord, de praktische medicus, die zijn eigen ken nen en kunnen doorgrondt, weifelt niet. Met praktische 11 m edi cus bedoel ik nu niet den ophthalinoloog, dien boven allen be voorrechten, die steeds in de maat blijft, niet den heelmeester, niet den verloskundige, ik bedoel den beoefenaar der genees kunde, den huisdoctor. (Ned Tijdschr Genceskd 1896;4011: 105-6 .)
De poliklinieken in het schootsveld van de pers In la Presse Med. Beige staat als feuilleton een opstel, gericht tegen de combinatie van specialiteiten lot poliklinieken. Het is zoo bitter en scherp, dat het niet mogelijk is, een enkele zinsne de er uit over te nemen. Die instellingen worden vergeleken met bazars en haar wordt verweten, dat zij in naam van weten schap en nienschlievendheic! moeten dienen om het publiek af te zetten en reclame te maken. Zonder twijfel worden hier som migen onrechtmatig beleedigd: men voelt het aan den toon. M aar als het juist is, wat het opstel bericht, dal op een groot bord vóór het gebouw der polikliniek, die de Schrijver op het oog heeft, de nam en der specialisten mét hun resp, specialiteit verkondigd worden, ja, misschien zelfs in advertenties, dan hebben zij zich zelf de verdenkingen te wijten, waaraan zij door den Schrijver worden blootgesteld , . . En avant la musique! zoo eindigt het ergerlijk-vermakelijke artikel.
(Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1896:4011:190.)
