PDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University Nijmegen

PDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University Nijmegen

The following full text is a publisher's version.

For additional information about this publication click this link. http://hdl.handle.net/2066/147597

Please be advised that this information was generated on 2016-01-29 and may be subject to change.

Het voorkomen van postoperatieve diepe veneuze trombose Een vergelijkend onderzoek naar het profylactisch effect van pre-, per-, en postoperatief en slechts postoperatief toegediende orale anticoagulantia en naar de verschillen in het optreden van bloedingscomplicaties.

D. L. van der Linde

Het voorkomen van postoperatieve diepe veneuze trombose

Promotor: Prof. Dr. С. Haanen Co-Referent: Dr. О.J.Α.Th. Meuwissen

Het voorkomen van postoperatieve diepe veneuze trombose Een vergelijkend onderzoek naar het profylactisch effect van pre-, per- en postoperatief en slechts postoperatief toegediende orale anticoagulantia en naar de verschillen in het optreden van bloedingscomplicaties. proefschrift ter verkrijging van de graad van doctor in de geneeskunde aan de Katholieke Universiteit te Nijmegen, op gezag van de rector magnificus, Prof. Mr. F.J.F.M. Duynstee volgens besluit van het college van decanen in het openbaar te verdedigen op 18 december 1975 des namiddags te 2 uur precies door Dirk Leendert van der Linde geboren te Abbenbroek

Druk Vada Wageningen

Aan Tineke Sander Aan mijn ouders

Voorwoord

Dit proefschrift werd bewerkt op de afdelingen inwendige ziekten en chirurgie van het St. Antonius ziekenhuis te Utrecht. Het onderzoek kwam tot stand onder directe begeleiding van Dr. O.J.A.Th. Meuwissen. Het radioactief gemerkte fibrinogeen werd verkregen door medewerking van het isotopen laboratorium van het St. Antonius ziekenhuis (Hoofd: Dr. P. van Urk). De klinisch-chemisch en hematologische bepalingen werden uitgevoerd op het laboratorium van het St. Antonius ziekenhuis (Hoofd: Prof. Dr. J.B.J. Soons). Statistische adviezen werden gegeven door Drs. J. Hermans van de afdeling medische statistiek van de Rijks Universiteit te Leiden. De statistische analyse werd uitgevoerd door Dr. M. Turri van de Wetenschappelijke Afdeling Ciba-Gcigy te Bazel. Het praktische werk werd verricht door Mej. S. Baert. Het typewerk werd verzorgd door Mej. W.J.W, den Hertog. Allen, ook de vele niet genoemden, die bijgedragen hebben aan het tot stand komen van dit proefschrift betuig ik mijn hartelijke dank.

Inhoud

Hoofdstuk 1

Inleiding

Hoofdstuk 2 2-1 2-2 2-3 2-4 2-5 2-6 2-7 2-8 2-9 2-10

Postoperatieve trombo-embolische complicaties Inleiding Trombose Localisatie Trombose bevorderende factoren Begin van de postoperatieve trombose Frequentie van de postoperatieve trombose Klinische symptomen Specifieke onderzoekmethoden Trombotische complicaties Samenvatting

Hoofdstuk 3 3-1 3-2 3-3 3-4

Trombose preventie Inleiding Preventie met fysische maatregelen Preventie met dextranen Trombose preventie door beïnvloeding van de bloedplaatjesfunctie Fibrinolytica Trombose-profylaxe met intraveneus toegediende héparine Trombose-profylaxe met subcutaan toegediende héparine Samenvatting

3-5 3-6 3-7 3-8 Hoofdstuk 4 4-1 4-2 4-3 4-4 4-5 4-6 4-7 4-8

Trombose preventie met orale anticoagulantia Inleiding Werkingsmechanisme van de coumarine-derivaten Controle en dosering van de coumarine-derivaten Complicaties van de coumarine-derivaten Contra-indicaties Resultaten van de orale anticoagulantia-profylaxe Bloedverlies tijdens en na het opereren bij een profylaxe met orale anticoagulantia Samenvatting

Hoofdstuk 5 5-1 5-2 5-3 5-4 5-5 5-6 5-7

Trombose onderzoek met gemerkt fibrinogeen Inleiding Onderzoekmethoden met gemerkt fibrinogeen Correlatie met flebografieën Vergelijking met klinische symptomen Voordelen van de 125J fibrinogeen trombosetest Beperkingen en gevaren van de 125J fibrinogeen trombosetest Samenvatting

Hoofdstuk 6 6-1 6-2 6-3 6-4 6-5 6-6 6-7 6-8 6-9 6-10 6-11 6-12

Eigen onderzoek Inleiding Patiënten-selectie 125J fibrinogeen De scintillatie-detector met ,,rate"-meter Schildklier-bescherming Meetopstelling Trombose-criteria De profylactische behandeling met anticoagulantia Thrombotest controle Bloedverlies tijdens de operatie De postoperatieve controle De postoperatieve mobilisatie

Hoofdstuk 7 7-1 7-2 7-3

Analyse van de gegevens van 201 patiënten Inleiding Vergelijking van de twee patiënten-groepen Bespreking

Hoofdstuk 8 8-1 8-2

De trombo-embolische complicaties Inleiding De met de 125J fibrinogeen trombosetest aangetoonde trombose De klinisch vastgestelde trombo-embolische complicaties Samenvatting

8-3 8-4

Hoofdstuk 9 9-1 9-2 9-3 9-4

De preventie met anticoagulantid Inleiding De behandeling met anticoagulantia Complicaties door de anticoagulantia Bespreking

Hoofdstuk 10

Bloedverlies tijdens en na hel opereren van met anticoagulantia behandelde patiënten Inleiding Het bloedverlies in beide patiënten-groepen Bespreking

10-1 10-2 10-3 Hoofdstuk 11

Samenvatting en conclusies Summary and conclusions Literatuurlijst

N.B. Lees 125J fibrinogeen als '"J-fibrinogeen.

Inleiding

1

Bij alle geïmmobiliseerde patiënten is hel ontstaan van een diepe veneuze trombose een ernstig risico. Niet alleen omdat het ziekbed hierdoor verlengd en gecompliceerd wordt, doch vooral door de mogelijk daaropvolgende soms fataal verlopende longcmbolie of het later optredende en veelal moeilijk te behandelen posttrombotische syndroom. Ondanks de grote vooruitgang in de chirurgie en anesthesie, waardoor de postoperatieve mortaliteit duidelijk is verminderd, blijkt juist het aantal patiënten dat ten gevolge van embolieën overlijdt toe te nemen. Hume е.a. (1970) vermeldden in Wales en in Engeland een toename van fataal verlopende embolieën postoperatief van l,2%o in 1955 tot 4,l%o in 1966. Jager en Pletat (1965) vonden na gynaecologische operaties een significante toename van dodelijke embolieën van 0,3% in 1946 tot 1,0% in 1963. Zij vonden dat andere postoperatieve complicaties met een dodelijke afloop juist afnamen. Een onderzoek in de United Oxford Hospitals door Hodgson (1964) toonde een verdubbeling aan van het aantal dodelijke embolieën in de periode van 1947 tot 1960. Deze toename van embolieën wordt waarschijnlijk veroorzaakt o.a. door de toepassing van nieuwe anesthesie-methoden, zoals de positieve drukbeademing en het gebruik van spierrelaxantia. Ook de toegenomen chirurgische mogelijkheden, waardoor vooral veel oudere en zelfs ernstig zieke patiënten toch geopereerd kunnen worden, spelen een belangrijke rol (Hodgson, 1964; Editorial Lancet, 1970). In 10 tot 30% ontstaat een longembolie in aansluiting op een klinisch manifeste diepe veneuze trombose. Een kwart van deze gevallen verloopt dodelijk (Sevitt, 1965; Kistner e.a., 1972). Ook blijkt een groot aantal embolieën op te treden zonder klinische verschijnselen. Kistner e.a. (1972) vonden zelfs dat 75% van de door hen vastgestelde embolieën bij patiënten met een manifeste diepe veneuze trombose geen klinische verschijnselen had gegeven. Vaak treden er longembolieën op zonder dat een trombose klinisch aangetoond kon worden. Zelfs 50% van de fataal verlopende longembolieën treedt op zonder een voorafgaande aanwijzing van een klinische trombose (Sevitt en Gallagher, 1959). 11

De frequentie van het optreden van klinisch aantoonbare diepe veneuze trombose in aansluiting aan een operatie wordt tussen de 0,5 en 10% opgegeven (Hume е.a., 1970). Deze trombosefrequentie staat echter in geen vergelijking tot de bevindingen bij het post-mortem onderzoek. Hierbij wordt in een aanzienlijk hogere frequentie trombose in het diepe venenstelsel vastgesteld. Hunter e.a. (1945) vonden bij autopsie van tevoren geopereerde patiënten bij 53% trombose. Mc Lachlin en Paterson (1951) bij 34%, Gibbs (1957) bij 59% en Sevitt en Gallagher (1959) bij 60%. De postoperatieve diepe veneuze trombose is dus een zeer frequent voorkomende complicatie. De gebruikelijke diagnostiek schiet, gezien de grote verschillen tussen het aantal klinisch gediagnostiseerde trombosen en de bij post-mortem onderzoek vastgestelde trombosen, duidelijk te kort. Door het gebruik van nieuwe en gevoelige technieken op diagnostisch gebied, zoals bijvoorbeeld de opstijgende flebografie, het onderzoek met ultra-sonore trillingen (het Doppler-effect), de impedantie-flebografie en het onderzoek met radioactief gemerkt fibrinogeen zijn nieuwe inzichten ontstaan over het trombose-probleem. Hierbij bleek dat de postoperatieve trombose veel vaker voorkwam dan de klinische verschijnselen deden vermoeden en dat de frequentie inderdaad zo groot was, als uit de post-mortem onderzoekingen reeds was gebleken. Met het radioactief gemerkt fibrinogeen werd door Flanc e.a. (1968) in 35% en door Kakkar bij gemiddeld 30% van de patiënten in de postoperatieve periode een trombose vastgesteld. Bij oudere patiënten afhankelijk van de ondergane operatie bleek dit percentage nog hoger te liggen nl. tussen 40 en 70% (Kakkar e.a., 1970). Wat reeds verondersteld werd, namelijk dat een groot aantal van de trombosen van het diepe venensysteem symptoomloos verloopt, werd met deze techniek bevestigd. Diepe veneuze trombosen, die zonder klinische symptomen aanwezig zijn, zijn zeker even ernstig als de klinisch manifeste trombosen. In een gelijk percentage ontstaan dodelijk verlopende embolieën en later ontstaat eveneens het posttrombotische syndroom (Kakkar e.a., 1969). Van enorm belang zijn de bevindingen met het gemerkte fibrinogeen over de ontstaansperiode van de trombose bij de operatiepatiënt. Het bleek namelijk dat het merendeel van de diepe veneuze trombosen reeds ontstaat tijdens de operatie en verder in de eerste 48 uur hieropvolgend (Negus e.a., 1969; Rosenberg, 1971). Juist deze gegevens zijn belangrijk met het oog op de eventueel te nemen profylactische maatregelen. Het toepassen van profylaxe om de postoperatieve diepe veneuze trombose te voorkomen is algemeen aanvaard. Over de soort maatregelen en het tijdstip, waarop de profylaxe dient te beginnen, lopen de meningen nogal uiteen. De grote frequentie, waarin de postoperatieve trombose optreedt en het stijgen van deze trombosefrequentie, door de geavanceerde operatie- en narcose-technieken 12

dwingen tot goede profylaxe. De wetenschap dat de trombose reeds ontstaat tijdens de operatie of direct hieropvolgend maakt het voor de hand liggend, deze profylaxe reeds tijdens de operatie toe te passen. Er worden vele profylactische maatregelen toegepast, zowel fysiotherapeutisch als medicamenteus of combinaties hiervan. Met behulp van het gemerkte fibrinogeen werden diverse o.a. fysiotherapeutische maatregelen op hun profylactische werking onderzocht. De resultaten bleken hierbij vaak teleurstellend (Flanc e.a., 1969; Rosengarten e.a., 1970). Sinds enige tijd worden onderzoekingen verricht, waarbij héparine subcutaan in lage doses profylactisch wordt toegediend in de postoperatieve periode. Deze onderzoekingen lijken veelbelovend (Kakkar e.a., 1971; Williams, 1971; v. Vroonhoven, 1974; an international multicentre trial 1975) doch er zijn ook teleurstellingen beschreven (Hampson e.a., 1974). In Nederland worden de orale anticoagulantia veelvuldig profylactisch toegepast. Keeman (1972) vermeldt dat 62,3% van de Nederlandse chirurgen orale anticoagulantia postoperatief toedient. De wijze van toepassing verschilt echter. Vaak wordt de anticoagulantia-profylaxe begonnen op de operatie-dag of enkele dagen na de operatie. Slechts zeer weinig chirurgen beginnen de profylaxe reeds pre-operatief. Uit diverse onderzoekingen blijkt dat toepassing van de orale anticoagulantia zeker een vermindering geeft van het aantal optredende trombo-embolische complicaties (Greep, 1961; Keeman, 1972). Bij deze onderzoekingen werden de trombo-embolische complicaties aan de hand van de klinische verschijnselen vastgesteld. Onderzoekingen leerden dat toediening met behulp van het gemerkte fibrinogeen van orale anticoagulantia na de operatie, een onvoldoende profylaxe biedt (Pinto, 1970; ν. Vroonhoven, 1974). Een onderzoek met behulp van gemerkt fibrinogeen naar het effect van een pre-, per- en postoperatief toegediende anticoagulantia-profylaxe werd tot nu toe niet verricht. Het toedienen van anticoagulantia voor, tijdens en direct na de operatie houdt ech­ ter het potentiële gevaar in van extra bloedverlies. Deze eventuele bloedingscomplicaties zijn veelal voor vele chirurgen de reden om anticoagulantia slechts postoperatief toe te passen. Dit alles overwegend, leek het ons van belang na te gaan of een pre-operatief ingestelde behandeling met anticoagulantia zou leiden tot een aanmerkelijke vermindering van het aantal postoperatieve trombosen, en of het risico van bloedingen en het bloedverlies daarbij zou toenemen. 13

Om hierop een duidelijk antwoord te krijgen, werd door ons een onderzoek ingesteld met als doel: l.Tc onderzoeken of de frequentie van het optreden van postoperatieve diepe veneuze trombose verschilt indien anticoagulantia-profylaxe pre-, per- en postoperatief wordt toegepast of alleen postoperatief. 2. Een inzicht te krijgen over het mogelijk optredende extra bloedverlies en de bloedingscomplicaties, bij het opereren onder anticoagulantia, vergeleken met slechts postoperatief uitgevoerde anticoagulantia-profylaxe. Dit onderzoek werd verricht bij patiënten die een bovenbuikoperatie moesten ondergaan. Deze patiënten werden aselect verdeeld in de twee te vergelijken groepen. Optredende diepe veneuze trombosen werden opgespoord met behulp van met radioactief jodium gemerkt fibrinogeen en een scintillatie-tellcr. De blocdingscomplicaties werden geëvalueerd aan de hand van het durante operationum opgetreden bloedverlies, de postoperatief opgetreden hemoglobine-verandcringen, de toegediende bloedtransfusies en de postoperatieve klinische bevindingen.

14

Postoperatieve trombo-embolische complicaties

2

2 - 1 Inleiding De diepe veneuze trombose is een reeds lang bekend en zeer frequent voorkomend ziektebeeld. Toch zijn ook nu nog vele facetten van de trombose onbegrepen. In 1854 formuleerde Virchow een klassiek geworden trias over de ontstaansoorzaken van de veneuze trombose, namelijk: 1. veranderingen van de bloedstroom 2. beschadiging van de vaatwand 3. wijziging van de blocdsamenstelling. Vooral de laatste jaren is door de nieuwe biochemische en klinische onderzoektechnieken meer inzicht gekomen in het trombose-probleem. Hierbij bleek onder andere dat de in bovengenoemde trias vermelde oorzaken in grote lijnen nog steeds juist zijn. Ook heeft deze moderne diagnostiek aanleiding gegeven tot een uitbreiding van het begrip diepe veneuze trombose. Tot nu kon men alleen een diepe veneuze trombose vaststellen wanneer er klinische verschijnselen aanwezig waren. Thans spreken we reeds van trombose wanneer er in de benen een ophoping van gemerkt fibrinogeen aangetoond kan worden. In dit hoofdstuk zullen aan de hand van de literatuur de recente inzichten over de trombose in het kort samengevat worden.

2 - 2 Trombose Bij het optreden van trombose (in vivo) en bloedstolling (in vitro) is het samenspel tussen de bloedplaatjes enerzijds en de interactie van stollingsfactoren anderzijds van essentiële betekenis. Bloedplaatjes kunnen onder invloed van mechanisch-fysische prikkels, zoals turbulentie en vreemd oppervlak, tegen de vaatwand plakken (adhesie) en onder invloed van chemische prikkels, zoals adenosinedifosfaat, adrenaline e.d., onderling verkleven (aggregatie) (Vinnazzer, 1969; Hume e.a. 1970). Dit proces van kleven en klonteren geschiedt binnen enige seconden en kan in snel stromend bloed plaatsvinden. Ten dele is het proces reversibel, tenzij inmiddels stollingsfactor-interactie optreedt en sporen trombine ontstaan, die de plaatjes-aggregatie doen overgaan in een plaatjes-fusie. Stollingsfactor-interactie is een proces waarbij een tiental stol15

lingseiwitten elkaar trapsgewijze activeren in een steeds groter tempo totdat uiteindelijk trombine ontstaat, dat naast zijn invloed op de bloedplaatjes ook het fibrinogeen afbreekt tot profibrine moleculen, die daarna spontaan polymeriseren tot de onoplosbare fibrine-draden. Deze interactie is een proces dat verloopt in enige minuten en kan slechts plaatsvinden in stilstaand of langzaam stromend bloed. De stollingsfactor-interactie is alleen mogelijk in aanwezigheid van fosfolipidemicellen, daar een aantal stollingsfactoren grote affiniteit heeft voor deze structuren, eraan adsorbeert en slechts in geadsorbeerde toestand elkaar activeert. Tijdens de adhesie en aggregatie van bloedplaatjes komen aan de bloedplaatjesmembraan fosfolipide-structuren bloot (plaatjesfactor -3 availability) en worden fosfolipiden uitgestoten (p.f. -3 release), waardoor de bloedplaatjes de stollingsfactor-interactie enorm versnellen. Anderzijds veroorzaakt het trombine op zijn beurt plaatjes-aggregatie en -fusie zodat er altijd een onderling samenspel tussen plaatjes en stollingsfactoren gegarandeerd wordt. In het snel stromende arteriële bloed staan bij het optreden van trombose de plaatjes-adhesie en -aggregatie op de voorgrond en treedt in tweede instantie stollingsfactor-interactie op. In het langzaam stromende veneuze bloed staat de stollingsfactor-interactie op de voorgrond en hebben plaatjes-aggregatie, p.f. 3-availability en -release slechts een secundaire rol. In de arteriën ontstaat (plaatjes-)trombose vooral op ziek of beschadigd endotheel, dus ten gevolge van een locale oorzaak. In het hart ontstaan trombi op ontstoken kleppen of op beschadigd ventrikel-cndocard en in het linker hartoor (Boyd, 1961). De arteriële trombose, de arteritiden en de intracardiale trombi vallen buiten het kader van deze studie en worden hier niet nader besproken. Bij de veneuze trombose speelt stase een belangrijke rol en men vindt deze daarom vooral op plaatsen waar de bloedstroom vertraagd is, zoals in de veneuze klepzakjes en in de verwijde gedeelten van het veneuze systeem van de onderste extremiteiten en het kleine bekken. Onder vele omstandigheden, waarbij trombose ontstaat (o.a. bij immobilisatie, postoperatief, in de graviditeit of bij decompensatio cordis) bestaat er stase in het veneuze systeem. Maar toch, al speelt stase een belangrijke rol bij het ontstaan van veneuze trombose, het is zeker niet de enige oorzaak, daar lang niet in alle gevallen van stase een trombose optreedt (Ratnoff, 1974). Vooral de fraaie experimenten van Wessler, Deykin e.a., 1952, 1957, 1958 en van Warlow e.a., 1973 hebben de betekenis van circulerende geactiveerde stollingsfactoren bij het ontstaan van trombose aangetoond. Wanneer tijdens stase in een veneuze bloedkolom een van de „stabiele" geactiveerde factoren (IX a , VII a of Xa) aanwezig is, dan kan gedurende de stase interactie voortgang vinden en locaal 16

trombose ontstaan, dat snel resulteert in plaatjes-fusie en fibrinevorming. Het voert te ver om hier in te gaan op de filtrerende functie van het reticuloendotheel ten aanzien van geactiveerde factoren, op de betekenis van antitrombine III, dat samen met héparine speciaal fXa en trombine neutraliseert (Yin, 1971; Rosenberg, 1974), en op de betekenis van het fibrinolytisch systeem ten aanzien van de trombosevorming (Nilsson en Isacson, 1973). Een fraai overzicht over de kennis en vraagtekens ten aanzien van stolling en trombose kan men vinden in Biggs, 1972 en Ratnoff, 1974.

2 - 3 Localisatie Uit vele onderzoekingen, zowel uitgebreide patholoog-anatomische studies, (Rosele, 1937; Neumann, 1938; Gibbs, 1957; Sevi« en Gallagher, 1960) als uit flebografisch onderzoek (Bauer, 1940; Bauer, 1946; Wilson e.a., 1949; Bauer, 1964; Kakkar, 1969; Kakkar e.a., 1969; Nicolaides e.a., 1971) en uit onderzoekingen met het 125J fibrinogeen (Flanc e.a., 1968; Kakkar, 1969; Kakkar e.a., 1969; Negus en Pinto, 1969; Tsapogas e.a., 1969; Kakkar e.a., 1970; Rosengarten, 1971; Kakkar, 1972), blijkt dat de trombose primair begint in de kuitvenen en van daar ascendeert naar de grotere vaten. De trombose begint voornamelijk in de venen van de musculus soleus. De venen van de musculus gastrocnemius zouden minder frequent getromboseerd raken (Hume e.a., 1970). Bij de vele patholoog-anatomische studies werd trombose overwegend in de kuitvenen vastgesteld in 74 tot 95% en in een beduidend geringer aantal in de bovenbenen, namelijk 22 tot 49% (Gibbs, 1957; Roberts, 1963; Hume e.a., 1970). Vanuit de soleus-venen schrijdt de trombose voort in de vena tibialis posterior en van daaruit naar de meer proximaal gelegen grote venen (Kakkar e.a., 1969; Rosengarten, 1971; Nicolaides e.a., 1971; Kistner e.a., 1972). De trombi in deze grotere vaten, zoals de venae femoralis, zouden daarna vooral aanleiding geven tot embolieën (Kakkar e.a., 1969; Hume e.a., 1970; Rosengarten, 1971; Kakkar, 1972; Mavor e.a., 1972; Hume en Gurewich, 1972). Kakkar (1972) vond dat wanneer er sprake was van een trombose in de vena iliaca er in 95% ook perifeer in de kuit trombose was aan te tonen. Sevitt (1962) en Browse (1969) stellen zelfs dat trombi primair in de grote bekkenvaten zelden voorkomen. Mc Lachlin en Paterson (1951) daarentegen vonden bij hun patholoog-anatomisch onderzoek weer overwegend trombi in de bovenbenen (in 82%), doch daarbij vonden ze ook in een aanzienlijk percentage (41%) trombi in de kuitvenen. Slechts enkele auteurs, Mavor en Galloway (1967 en 1969) en Mavore.a. (1972) suggereren dat trombose primair in de grote vaten zou ontstaan, waarna deze trombi zouden descenderen naar perifeer. Deze trombi in de ileo-femoraal-venen zouden direct 17

aanleiding geven tot het ontstaan van embolieën. Zij kennen aan de perifere trombi verder geen klinische betekenis toe. Hun onderzoek wordt echter voornamelijk gestaafd met percutané, femorale flebografieën, met welke techniek de perifere venen en zeker de venae soleus niet zichtbaar worden. De trombose blijft soms beperkt tot de kuitvenen. In deze gevallen treedt er zelden een embolie op, doch mogelijk is dit wel (Stephenson en Wallace, 1972). Wel hebben deze trombi een duidelijke klinische betekenis door het risico van een later optredend posttrombotisch syndroom (Kakkar e.a., 1969). De diepe veneuze trombose kan in beide benen ontstaan. Een duidelijke voorkeur voor het linker- of rechterbeen is er niet (Rosengarten, 1971; Kakkar, 1972). Vaak ontstaat de trombose dubbelzijdig (Sevitt en Gallagher, 1961; Hume e.a., 1970).

2 - 4 Trombose-bevorderende factoren Er zijn vele factoren, die een rol spelen bij het ontstaan van een postoperatieve trombose. Factoren, welke zowel direct als indirect samenhangen met de narcose en operatie. Daarnaast zijn er factoren die onafhankelijk van de operatie trombosebevorderend werken. Samenhangend met de narcose en operatie kunnen er veranderingen optreden in de bloedsamenstelling, de bloedstroom en in de vaatwand. Bloedsamenstelling: Veranderingen in de bloedsamenstelling leiden tot hypercoagulabiliteit, met als uiteindelijk resultaat een overheersen van geactiveerde stollingsfactoren boven de remmende activiteit in het bloed (Rawles e.a., 1973). Tijdens en direct na de operatie treedt er een toename op van de stollingsfactoren V, VII, VIII, IX en X (Amundsen e.a., 1963; Egeberg e.a., 1963). Deze toename wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een overproduktie, die optreedt door de plotseling gestimuleerde aanmaak, doordat de beschikbare stollingsfactoren verbruikt zijn tijdens de operatie (Flute e.a., 1972). Het fibrinogeen-gehalte stijgt (Rawles e.a., 1973), evenals het tromboplastine-gehalte (Nilsson e.a., 1973). Er is een toename van de trombocyten (Sharnoff e.a., 1960) en van de plaatjes-adhesiviteit en -aggregatie-neiging, ook zouden de trombocyten sneller degranuleren (Rawles e.a., 1973). De plaatjesfactor 3 is in verhoogde concentratie aanwezig (Vinazzer, 1969). Naast deze toename van de stollingsfactoren is er een afname van circulerende antistollingsfactoren door verbruik. Het gehalte aan antitrombine-III is met name tijdens en direct na de operatie sterk verlaagd (Vinazzer, 1969). Ook het fibrinolytische systeem wordt door operaties beïnvloed. De fibrinolyse neemt af, gedeeltelijk 18

door plasminogeen-depletie, door een verhoogd gebruik — door weefselbeschadiging tijdens de operatie - gedeeltelijk door de verhoogde aanwezigheid van antiplasmine en een verminderde hoeveelheid plasminogeen-activator (Negus e.a., 1969; Nilsson e.a., 1973). Vaatwand: Naast de veranderingen van de bloedsamenstelling spelen vaatwand-beschadigingen een belangrijke rol bij het ontstaan van de postoperatieve trombose. Tijdens de operatie en in de postoperatieve fase, als de patiënt weinig mobiel is, wordt door het stilliggen van de benen op een onderlaag een sterke druk uitgeoefend op het endotheel van de vaatwand. De soleus-venen, die in het algemeen groot en wijd zijn en vaak in trossen verlopen, worden door hun localisatie bij de bedlegerige patiënt zeer frequent beschadigd. Door het ontbreken van een eigen spierwand in de venen treden daardoor sneller beschadigingen op van de intima (Fairbairn e.a., 1972). Naast deze traumatische erosies treden er ook ischemische erosies op van de intima. Door de druk van de onderlaag op de benen collaberen de venen. Het bloed circuleert niet meer, waardoor de vaatwand verstoken blijft van voeding en zuurstof. Hierdoor ontstaan weer endotheel-beschadigingen (Hume e.a., 1970). Op deze intima-erosies ontstaan de trombi. De beschadigde endotheelcellen raken los van de basaalmembraan. Het collageen van deze basaalmembraan komt in aanraking met het bloed. Dit heeft tot gevolg dat er hierop direct een plaatjes-adhesie plaatsvindt, het begin van een trombose (Spaet e.a., 1969). Stase: Bij uitgebreide onderzoekingen bleek dat er tijdens de narcose en de operatie een verlangzaming optreedt van de bloedstroom in de extremiteiten. Cotton, Sabri en Roberts (1972) stelden vast dat de veneuze bloedstroom met 50% verminderde in de vena iliaca externa bij de inleiding van de narcose en het begin van de operatie. Zij veronderstelden dat de bloedstroom in de soleus-venen zelfs nog sterker afneemt. Ook anderen vonden een afname van de bloedstroom in de kuitvenen van meer dan 50% (Mc Lachlin e.a., 1960; Doran e.a., 1964; Hodgson, 1964; Lewis e.a., 1972; Nicolaides e.a., 1972). Het niet functioneren van de kuitspierpomp tijdens de narcose speelt hierbij een belangrijke rol (Hume e.a., 1970). Door de stase wordt de trombosevorming bevorderd, doordat er geen verspreiding en daardoor verdunning optreedt van de geactiveerde stollingsfactoren, doordat deze factoren niet geneutraliseerd worden door de circulerende inhibitoren, doordat de factoren niet weggevangen worden in het reticulo-endotheliale systeem (o.a. de lever) en doordat de stollingsfactoren tijd hebben voor interactie. Ook neemt bij stase de viscositeit van het bloed door vochtverlies toe, hetgeen eveneens ongunstig is (Mustard e.a., 1962). 19

12SJ fibrinogeen-onderzoek

Ί rombose

Onderzochte patiënten

%

pat

hlectieve chirurgie (abdominaal) Negus с а (1968)

93

32

34,4%

Flecticve chirurgie (abdominaal) Kakkare а (1969)

132

40

30%

riectieve chirurgie (abdominaal) Tsapogas e d (1970)

20

6

30%

Flecticve chirurgie (abdominaal) Kakkar (1972)

469

130

bemur tratturen (totaal) pertrochanterc fem fract - subcapitale fem fract Pie ld e a (1972)

50

Prostdtectomicen (totaal) - retropub prost - Turp Kakkar (1972)

42

Gynaecologische operaties (totaal) - abdominale oper - vaginale oper Friend (19'Ί)

54%

27

75% 34%

18 9

24 26

Prostatcctomicen - retropub prosi - Turp Nicolaidcse a (1972)

27,8%

23,8%

10 18 24

9 1

50% 4,2%

21 29

10 2

47,6% 6,8%

17

92

18,4%

59 33

14 3

23,7% 9%

Hyslerectomicen (benigne) - abdominaal - vaginaal Bonnar en Walsh (1972)

75 65

11 4

15% 6%

Thoracotomiecn O Bricn (1970)

27

18

66%

Thoracotomiecn O B n e n (1971)

20

13

65%

Obstetrischc patiënten (totaal) - normale partus - Sectio caesarea friend с a (1970)

label 1 1 rombose frequentie bij de verschillende operaties

20

1%

1

100 80 20

1 0

1,3% 0%

De operatie- en narcoseduur spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van een trombose Bij langdurige operaties treden bovengenoemde factoren sterker op, waardoor de trombosevorming duidelijk toeneemt (Mc Lachlm e d , 1960, Thies e a , 1961, Browse, 1962, Flanc e a , 1969, Vinazzer, 1969, Kakkar, 1972) De aard van de operatic is afge¿ien van de operatieduur ook bepalend voor het ontstaan van een trombose (tabel 1) Bij galblaasoperaties is het risico groot (Bolding, 1965, Stauber e a , 1972) Maag en colonoperaties leveren weer een groter risico op dan gynaecologische operaties (Hume e a , 1970) Na splencctomieen treden zeer frequent trombosen op, waarschijnlijk door de na de splenectomie optredende trombocytose en de toename van de plaatjes-adhesiviteit (Rawles e a , 1973) Bij fracturen of na operaties wegens fracturen (o a femur-fracturen) is de trombosefrequentie zeer hoog, tot 75% De ernstige weefselbeschddiging die bij fracturen optreedt en de totale immobiliteit zijn de belangrijkste oorzaken van deze hoge trombosefrequentie (Aunn e a , 1948, Scvitten Gallagher, 1959, Hume e a , 1970, Fdirbairn e a , 1972) Ook treden bij fracturen vele vaatendotheel-beschadigingen op, waarop trombose kan ontstadii De houding tijdens de narcose en de operatie is belangrijk In de positie waarbij de kuiten niet belast worden, zoals tijdens transurethrale prostatectomieen en de hthotomie-houding bij vaginale operaties ontstaan er minder frequent trombosen (Friend, 1971, Bonnar e a , 1972, Kakkar 1972, Nicolaides e a , 1972) (tabel 1) De postoperatieve immobiliteit draagt eveneens sterk bij tot de hoge frequentie van de postoperatieve trombose (Hume e a , 1970) Gibbs (1957) toonde reeds een directe samenhang aan tussen de duur van de bedrust en de trombosefrequentie Sevitt en Gallagher (1961) vonden dat bij een week bedrust trombose in de kuitvenen tweemaal meer voorkwam dan in de venen van het bovenbeen Vele andere factoren kunnen een verhoogde neiging tot trombosevorming geven Indien deze factoren bij de patiënten aanwezig zijn dan spreken wij van de ,,high risk" trombose-patienten In de postoperatieve fase zullen deze pre-disponerende factoren de trombosefrequentie doen toenemen De factoren die het ontstaan van een trombose bevorderen, zijn a adipositas Het lichaamsgewicht speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van een trombose door de verminderde beweeglijkheid en de afname van de fibnnolyse (Kakkar e a , 1970, Rawles e a , 1973) b trombo-embohsche processen m de anamnese Wanneer reeds eerder een trombose is opgetreden, is het risico voor het ontstaan 21

van een nieuwe trombose zeer groot (Hume e a , 1970). Turnbull (1960) vond zelfs een driemaal verhoogde recidief-frequentie. с varicosis: In vances treden door druk gemakkelijk beschadigingen op van het endotheel. De bloedstroom in de varices is nog weer veel langzamer dan in de diepe beenvenen Hierdoor treedt er bij varicosis zeer frequent trombose op (Fairbairn e.a., 1972). d leeftijd: De trombosefrequentie neemt boven de 40 jaar toe. Bij een leeftijd onder de 40 jaar komt trombose weinig voor, terwijl onder de 20 jaar deze zeer weinig voorkomt (Hume e.a., 1970. Fairbairn e.a., 1972). Hume e.a (1970) zagen boven de 65 jaar de trombosefrequentie met duidelijk toenemen, Gibbs (1957), Sevitt en Gallagher (1961), Thies (1961) en Kakkar (1972) zagen daarentegen wel een toename met het stijgen van de leeftijd. Mogelijke factoren voor deze toename zijn de toegenomen spieratrofie, venen-afwijkingen en cardiale stoornissen. e. geslacht: Hume e.a. (1970) vonden geen verschil in trombosefrequentie bij mannen of vrouwen. Thies (1961) daarentegen vond weer een grotere trombosefrequentie bij vrouwen. Duidelijkheid hierover is er niet. f. mahgniteiten: Bij de aanwezigheid van mahgniteiten is de trombosefrequentie groot (Boyd, 1961; Mustard e.a., 1962; Hills e.a., 1972). Mogelijk wordt dit veroorzaakt door veranderingen in de bloedsamenstelling (Wessler, 1972). Het gehalte aan fibnnogeen en de stolhngsfactoren V, VIII, IX en XI kunnen verhoogd zijn Er is een trombocytose met een toegenomen plaatjes-adhesiviteit, terwijl ook het gehalte aan circulerend antiplasmine verhoogd is (Six e.a., 1962; Rawles e.a., 1973). g. diabetes mellitus: De hierbij optredende vaatafwijkingen en de toegenomen plaatjes-adhesiviteit kunnen de oorzaak zijn van een grotere trombosefrequentie (Hume e a., 1970). h. orale anticonceptiva: Over de mogelijke correlatie tussen het gebruik van orale contraceptiva en het optreden van diepe veneuze trombose is zeer veel geschreven. Vele auteurs o a. Inmane a. (1968), Vessey e a. (1968), Haefclie a (1970) en Dugdalee.a (1971) vonden dat oestrogenen veranderingen in de bloedsamenstelling veroorzaken, waardoor een grotere kans op trombosevorming optreedt. Vessey e.a. (1970) vonden een drie tot vier maal hogere trombosefrequentie bij 22

,,pil"-gebruiksters.Onder invloed van orale contraceptiva worden significante en progressieve stijgingen van de factoren V, VII, VIII en X vastgesteld, terwijl ook het fibrinogeengchalte toeneemt (Egeberg e.a., 1963; Polier e.a., 1966). Het antiplasmine kan toenemen en er is een daling vastgesteld van antitrombine III (Nilsson en Isacson, 1973). Er is een toename van plaatjes-aggregatie en een toenemende gevoeligheid van de plaatjes voor A.D.P. beschreven (Polier e.a., 1966; Hume e.a., 1970; Rawles e.a., 1973). Haemodynamische studies tonen een verwijding van de venen aan en een verlangzaming van de bloedstroom (Goodrich en Wood, 1964). In een uitgebreide samenvatting komt Tausk (1974) echter tot de conclusie dat statistische onderzoekingen niet in staat zijn een correlatie tussen orale contraceptiva en trombose aan te tonen, doch dit ook niet kunnen uitsluiten, terwijl er ondanks de veelheid van publicaties geen duidelijkheid is omtrent de door de orale contraceptiva veroorzaakte stollingsafwijkingen, welke eventueel tot trombose kunnen leiden. i. circulatie-stoornissen: Bij chronische decompensatio cordis, myocardinfarct en atriumfibrilleren is het trombose-risico vergroot. De verminderde circulatie speelt hierbij een belangrijke rol (Coon en Colier, 1959; Wessler, 1972). Bovendien zijn deze patiënten minder mobiel. Er is een neiging tot trombosevorming door een toegenomen aggregatie van de trombocyten, terwijl ook de fibrinolytische activiteit is verminderd (Rawles e.a., 1973). j . infectieuze ziekten: Bacteriële endotoxinen veroorzaken een hypercoagulabiliteit (Thomas en Wessler, 1964). Er ontstaat een verhoging van het gehalte aan fibrinogeen en van de stollingsfactoren V, VII en VIII, terwijl ook de antiplasmineactiviteit verhoogd is. Daarnaast treedt een trombocytose op (Nilsson en Isacson, 1973). Het vaatendotheel kan beschadigd worden, mogelijk door het in circulatie komen van antigeen-antilichaam-complexen (Spaet e.a., 1969). Ook kan bloedstase optreden (Wessler, 1972). k. bloedgroepen: Er zijn slechts vage aanwijzingen dat bij patiënten met de bloedgroep O minder frequent een trombose voorkomt, terwijl bij patiënten met bloedgroep A deze frequentie hoger ligt (Jick e.a., 1969; Talbot e.a., 1972). 1. Verder kunnen nog een rol spelen bij trombosevorming: anemie, mogelijk door de daarbij aanwezige trombocytose (Quick, 1950); polycythemic, eveneens door de trombocytose (Rawles e.a., 1973); jicht, door activatie van factor XII (Hume e.a., 1970). 23

2 - 5 Begin van de postoperatieve trombose In een groot percentage ontstaat de postoperatieve trombose nog tijdens de operatie of in de eerste 24 uur volgend op de operatie Met de 125J fibnnogeen trombosetest bleek 52,3% van de postoperatieve trombose te ontstaan in de eerste 24 uur vanaf het begin van de operatie en ongeveer 80% in de eerste 48 uur (Kakkar, 1969, Negus e a , 1969, Negus en Pinto, 1969, Rosenberg, 1971) Slechts 5% van de postoperatieve trombosen ontstaat na de zevende postoperatieve dag (Bonnar en Walsh, 1972)

2 - 6 Frequentie van de postoperatieve trombose Over de frequentie van de postoperatieve trombose bestaan uitgebreide statistieken Men komt tol verschillende frequenties variërend van 0,5 tot 10%, afgaand op de klinische symptomen (Gjores. 1969, Hume e a , 1970, Robertson, 1971) Bru/elius (1945) vond uit een eigen onderzoek in combinatie met een literatuurstudie dat de klinisch vaststelbare trombose postoperatief voorkwam in een frequentie van 0,6 tot 1,5% Vinazzer (1969) kwam tot een frequentie van 1,4% Schmidt (1953) vond bij een zeer uitgebreid klinisch onderzoek dat er in 1,8% een trombo-embohsche complicatie postoperatief optrad Hij vervolgde hiervoor 4 455 operatiepatienten De frequentie wisselt echter afhankelijk van de aard van de operatie Bij operaties aan de extremiteiten en bij fracturen is de trombosefrequentie hoog Bij ingrepen aan het onderbeen komt een klinisch te diagnostiseren trombose tot 15% voor (Bauer, 1944, Aurin e a , 1948, Hume e a 1970) Bij operaties wegens femurhals-fracturen is deze frequentie van klinisch vast te stellen trombose zelfs 12% (Sevitt e a . 1959) De ware frequentie van trombose van het diepe veneuze systeem is zeker met vast te stellen aan de hand van de klinische symptomen (Gibbs, 1957, Coon en Coller, 1959, Flanc e a , 1968, Hume e a , 1970) De diepe veneuze trombose komt in een veel groter aantal voor dan de reeds vermelde frequentie van 0,5 tot 10% Post-mortem onderzoekingen hadden hier reeds op gewe/cn Uit deze onderzoekingen van patholoog-anatomen, waarbij steeds een volledig onderzoek werd verricht van het venenstelsel van de onderste extremiteiten tot aan de bekkenvenen, bleek dat de diepe veneuze trombose voorkomt in een aanzienlijk percentage van 27 tot 80 (Rossle, 1937, Hunter e a , 1941, Mc Lachlin en Paterson, 1951, Gibbs, 1957, Vinazzer, 1969, Hume e a , 1970) Uit de meer recente onderzoekingen, waarbij gebruik wordt gemaakt van moderne diagnostische mogelijkheden, onder andere de ascenderende flebografie (Lund e a , 1969,Diener, 1971), het ultrasound Doppler-onderzoek ende plethysmografie 24

(Cockctt e.a., 1969; Evans, 1970; Little, 1971; Gothlin e.a., 1971), blijkt dat de trombose inderdaad in een hoge frequentie voorkomt, overeenkomend met de bevindingen van de post-mortem onderzoekingen. Uit de onderzoekingen met het 125J fibrinogecn blijkt in gemiddeld 30 tot 35% een trombose aangetoond te kunnen worden bij operatiepatiënten boven de 40 jaar (Flanc e.a., 1968; Howe e.a., 1969; Kakkar e.a., 1969; Negus e.a., 1969; Browse, 1970; Lambì e.a., 1970; Tsapogas e.a., 1970; Milne e.a., 1971; Rosengarten, 1971). (Tabel 1.) Bij een onderzoek van 469 patiënten boven de 40 jaar, die een electieve operatie ondergingen, werd door Kakkar (1972) in 27,8% een trombose vastgesteld. (Tabel 1-) Alleen in de leeftijdsgroep van 60 tot 80 jaar lag deze frequentie aanzienlijk hoger en wel boven de 50% (Kakkar, 1972).

2 - 7 Klinische symptomen Een diepe veneuze trombose is vaak moeilijk vast te stellen. Klinische verschijnselen zijn dikwijls afwezig, zelfs wanneer de patiënten dagelijks zeer nauwkeurig worden onderzocht (Browse e.a., 1968; Flanc e.a., 1968; Browse, 1968; Kakkar, 1968; Kakkar e.a., 1969; Robertson, 1971; Jansen, 1972; Thomas, 1972). Vaak zijn er bij een uitgebreide trombose slechts minimale symptomen, zowel algemeen als locaal waar te nemen, zelfs na een minutieus onderzoek (Negus e.a., 1968; Lambì e.a., 1970; Rosengarten e.a., 1970; Rosengarten, 1971). In ongeveer 50% geeft een trombose geen klinische verschijnselen (Flanc e.a., 1968; Kakkar, 1969; Rosengarten, 1971; Kakkar, 1972). Negus e.a. (1969) vonden bij een onderzoek in 77% bij een vastgestelde trombose geen klinische verschijnselen. Anderszins treedt ongeveer 50% van de embolieën op zonder dat hierbij een trombose klinisch vast te stellen is (Sevitt en Gallagher, 1959; Flanc c a . , 1968; Robertson, 1971). Er treden soms ook symptomen op, die een verdenking op een trombose rechtvaardigen, zonder dat deze aantoonbaar is. Haeger (1970) verrichtte hierover een onderzoek. Bij 113 patiënten stelden twee chirurgen onafhankelijk van elkaar op het klinische beeld de diagnose trombose. Bij 43 patiënten hiervan bleek echter flebografisch geen trombose aantoonbaar te zijn. Ook Brodelius e.a. (1970) kwamen tot dezelfde bevindingen. Zij onderzochten 600 patiënten met klinische symptomen van trombose. Met behulp van flebografie werd hierbij slechts in de helft een trombose aangetoond. Bij het klinisch onderzoek naar een diepe veneuze trombose kunnen we algemene en locale symptomen waarnemen. De anamnese is hierbij ook belangrijk. De patiënten klagen over een onaangename sensatie in de kuit. 25

Dit is vaak slechts kortdurend aanwezig. De pijn kan sterk variëren van een geringe „spanning'" in de kuit, een stijf gevoel, een „doof" gevoel tot prikkelingen en zelfs ernstige, stekende pijn (Schmidt, 1953). De pijn neemt toe bij bewegen van de voet en bij lopen. De patiënten ervaren de pijn meestal het eerst bij het lopen. Vaak is er slechts een onaangename sensatie in de kuit, wat door de patiënt niet spontaan verteld wordt. De veneuze trombose veroorzaakt meer verschijnselen bij de ambulante patiënt dan bij de bedlegerige patiënt (Sevitt, 1967). Bij de gemobiliseerde patiënt zal een geringe veneuze obstructie reeds oedeem veroorzaken in tegenstelling tot bij de liggende patiënt (Hume е.a., 1970). De bij trombose voorkomende symptomen zijn: algemene verschijnselen: Temperatuurverhoging, polsversnelling en een oplopende ademhalingsfrequentie kunnen, als er geen andere oorzaak voor aanwezig is, veroorzaakt worden dooreen al of niet klinisch manifest verlopende trombose (Schmidt, 1953; Crane, 1966). De trapsgewijs oplopende polsfrequentie, (Mahlerse Puls) heeft op zichzelf staand slechts geringe diagnostische betekenis. (Schmidt, 1953.) Faris e.a. (1972) vonden dat de helft van de met 125J fibrinogeen trombosetest aangetoonde trombosen ook aan de hand van een opgetreden temperatuurverho­ ging vermoed had kunnen worden. In 11,7% vond Schmidt (1953) bij een postoperatieve trombose een op andere wijze niet te verklaren subfebriele temperatuur. Deze temperatuurverhoging tot 380C treedt reeds in de eerste 48 uur postoperatief op en blijft gedurende enkele dagen bestaan. Soms valt op dat de patiënten onbegrepen angstig en onrustig zijn. Ze klagen over een geringe „beklemming op de borst". Schmidt (1953) veronderstelde dat deze verschijnselen veroorzaakt worden door reeds vroegtijdig optredende micro-embolieën. oedeem: Het optredend oedeem is één van de waardevolste symptomen voor het vroeg aantonen van een trombose (Mc Lachlin e.a., 1962; Deweese en Rogoff, 1963; Bergan e.a., 1970; Hume e.a., 1970). Felder (1949) vond oedemen in 88,5% aanwezig bij een beginnende trombose. Schmidt (1953) daarentegen kende aan oedeem als vroeg optredend symptoom weer weinig waarde toe. Oedeem treedt het eerst op rondom de enkels, vooral onder de mediale malleolus, achter beide malleoli en op de voetrug. Het varieert van zeer gering tot een uitgebreid oedeem van het gehele been (zoals bij flegmasía alba dolens). Soms ontstaat er een hydrops van de knie. Voor het 26

vaststellen van een spoortje oedeem is het nodig regelmatig de omtrek van de benen te meten (Gibbs, 1957; Hume е.a., 1970). Het oedeem wordt veroorzaakt door een obstructie van de venen in de periode dat de collaterale veneuze afvloed nog onvoldoende ontwikkeld is. Deze collateralen kunnen zelfs bij de trombosering betrokken zijn. Ook de lymfvaten kunnen door de aanwezige periveneuze reactie bij een trombose geobstrueerd zijn. De mate van het oedeem is afhankelijk van de ernst en de uitgebreidheid van de trombose. Flegmasía alba dolens en flegmasía cerulea dolens treden op bij een uitgebreide trombosering van vooral de proximale beenvenen. Het kan zeer snel ontstaan en een dramatisch verloop hebben. veneuze stuwing en cyanose: Afhankelijk van de localisatie en uitgebreidheid van de trombose treedt er een veneuze stuwing op. Deze stuwing van de oppervlakkig verlopende venen treedt echter laat op (Felder, 1949; Schmidt, 1953; Hume е.a., 1970). Ook kan er een lichte cyanose van het been aanwezig zijn (Hume е.a., 1970). pijn: Drukpijn in de kuit is een belangrijk symptoom bij trombose (Moses, 1946; Deweese en Rogoff, 1963; Provan, 1968). Bij trombose met klinische verschijnselen toonde Schmidt (1953) in 95% drukpijn aan. Deze pijn kan op verschillende manieren aangetoond worden. Een methode is om met de vingertoppen de kuit te palperen in de richting van de tibia. De patiënt geeft hierbij soms pijn aan welke veroorzaakt wordt door druk op het periost van de tibia. Minder vaak worden fout positieve bevindingen verkregen bij het onderzoek op drukpijn als de gehele ontspannen kuitmusculatuur van lateraal uit tussen de vingers betast wordt (Moses, 1946). De pijn wordt steeds aangegeven in het verloop van de venen (Schmidt, 1953). huidtemperatuur: Op de plaats van een trombose wordt in 50 tot 82% een stijging van de huidtemperatuur waargenomen (McLachline.a., 1962; Provan, 1965 en 1968; Hall e.a., 1971). De verhoogde huidtemperatuur kan één van de eerste symptomen zijn bij een beginnende trombose. Soms is dit zelfs het enige verschijnsel en bovendien wordt het ook vaak niet opgemerkt (Hume е.a., 1970). Bij het onderzoek naar de huidtemperatuur dienen de benen van de patiënt minstens tien minuten blootgesteld te zijn aan de kamertemperatuur (Provan, 1968). De temperatuurverhoging van de huid wordt waarschijnlijk veroorzaakt door het shunten van het bloed van het geobstrueerde diepe naar het oppervlakkige veneuze systeem (Provan, 1968). 27

symptoom van Homans: Homans beschreef in 1944 een onderzoekmethode om trombose aan te tonen. Hij vond dat de patiënt met een trombose in het diepe veneuze systeem pijn aangaf in de kuit bij actieve en passieve dorsaalflexie van de voet. Ook was deze flexie soms beperkt. De waarde van dit symptoom wordt echter vaak overschat. Het wordt in wisselende frequentie (10 tot 60%) positief gevonden, terwijl in een groot aantal gevallen ook fout positieve uitslagen verkregen worden (Moses, 1946; Felder, 1949; Schmidt, 1953; Deweese en Rogoff, 1963; Provan, 1968; Hume е.a., 1970). Dit onderzoek is echter niet van gevaar ontbloot. Door de actieve dorsaal­ flexie kunnen namelijk embolieën ontstaan (Hume е.a., 1970). symptoom van Löwenberg: In 1954 beschreef Löwenberg een methode om trombose aan te tonen, welke veelbelovend leek. De manchet van een bloeddrukmeter wordt achtereenvolgens om de beide bovenbenen van de patiënt aangelegd. Daarbij wordt de manchet snel opgepompt totdat de patiënt pijn aangeeft in de kuit. In een gezond been kan de druk zonder klachten opgevoerd worden tot boven 180 mm kwik. Bij een trombose wordt reeds pijn bij een duidelijk lagere druk, vaak onder 150 mm kwik aangegeven. Uit verschillende onderzoekingen blijkt echter dat ook dit symptoom weinig betrouwbaar is. Er worden zowel fout positieve als fout negatieve waarden verkregen (Barner en Deweese, 1960; Deweese en Rogoff, 1963; Makin, 1968). Het meest waardevol en betrouwbaar voor het klinisch onderzoek van trombose zijn dus de gevoeligheid en pijnlijkheid van de kuit, het oedeem en de huidtemperatuur. De overige symptomen hebben slechts een geringe diagnostische waarde voor het vroegtijdig vaststellen van trombose.

2 - 8 Specifieke onderzoekmethoden Het klinisch onderzoek is insufficiënt zowel om een zich ontwikkelende als een reeds bestaande trombose aan te tonen. Er is daarom steeds gezocht naar nieuwe directe methoden om trombose duidelijk te diagnostiseren. Het meest voor de hand liggend is het onderzoek met behulp van een contrastmiddel. Hiermee kan een trombose in een vene zichtbaar gemaakt worden. Recent werd een onderzoekmethode ontwikkeld waarbij gebruik werd gemaakt van radio-actief gemerkt fibrinogeen (zie hoofdstuk 5). Andere wel toegepaste onderzoekmethoden zijn het Doppler-effect-onderzoek en de impedantie-plethysmografie. flebografie: Het flebografisch onderzoek werd voor het eerst uitgevoerd door Frimann en Dahl 28

in 1934. Sindsdien werd de flebografie steeds verbeterd. Er zijn verschillende technieken mogelijk. De meest frequent toegepaste methode is de ascenderende flebografie. Het contrastmiddel wordt hierbij in de oppervlakkige venen van de voet bij een staande patiënt ingespoten. Door tourniquets bij de enkel en de knie stroomt het contrastmiddel naar het diepe veneuze systeem. Het belangrijke diepe veneuze systeem van de onderbenen wordt hierbij duidelijk zichtbaar gemaakt (Nijlander, 1968; Hume e.a., 1970; Magnus e.a., 1970; Lea Thomas, 1970; Wirth e.a., 1971; Lea Thomas, 1972). Bij de femorale flebografie wordt het contrastmiddel bij de staande patiënt in de vena femoralis ingespoten. Hiermede worden uitsluitend de bekkenvenen zichtbaar gemaakt (Mavor en Galloway, 1967). Bij de ossale flebografie wordt het contrastmiddel interossaal, bijvoorbeeld in de calcaneus of in de trochanter femuri geïnjicieerd. Deze methode levert slechts matige flebogrammen op en is voor de patiënt zeer pijnlijk en niet ongevaarlijk. Het flebografisch onderzoek is echter tijdrovend, onplezierig en pijnlijk voor de patiënt, terwijl de interpretatie moeilijk kan zijn (Lea Thomas, 1972). De flebografie levert uitsluitend een momentopname op en is ongeschikt voor het vervolgen van patiënten. Tijdens het maken van de flebogrammen kunnen embolieën ontstaan (Lea Thomas, 1972). Verdere nadelen van de flebografie zijn, dat de soleus-venen hierbij onvoldoende gevuld worden, zodat niet elke trombose aangetoond kan worden. Ook een zich vormende trombose is moeilijk op het flebogram te vinden (Nijlander, 1968). Doppler-effect-onderzoek met ultra-sonore trillingen: Bij dit onderzoek worden ultra-sonore trillingen uitgezonden met een lage intensiteit. Deze trillingen worden door een echo-ontvanger weer opgevangen. Bij het passeren van een bloedstroom of een met bloed gevuld orgaan treden er door de vloeistofbeweging frequentie-verschuivingen op in de opgevangen echo. Deze worden omgezet in geluidvariaties. Op deze wijze is het mogelijk een obstructie door trombose in een vat op te sporen en te localiseren. Vergeleken met het flebografisch onderzoek is met deze methode een trombose in de grote venen in 75% vast te stellen (Evans e.a., 1969; Mc Ilroy, 1972; Sigel e.a., 1972; Strandness e.a., 1972). In 24% werden fout negatieve bevindingen verkregen, vooral bij het reeds aanwezig zijn van collateralen (Browse, 1969; Sigel e.a., 1972). Vergeleken met de 125J fibrinogeen trombosetest werden slechts in 35% overeenkomstige positieve bevindingen vastgesteld (Milne e.a., 1971). Voor onderzoek van de kuitvenen, dus de kleinere venen is deze methode ongeschikt (Browse, 1969; Warlow e.a., 1973). Deze methode is dus slechts geschikt voor het onderzoek op trombose in de grote vaten van de bovenbenen en ongeschikt voor het aantonen van beginnende trombo29

se inde kuitvenen (Evanse.a., 1969; Brownell-Wheeler e.a., 1971;Karaharyae.a., 1972; Mc Игоу, 1972; Sigei е.a., 1972; Strandness e.a., 1972). de impedantie-plethysmografie: Met deze methodiek worden bloedvolume-veranderingen geregistreerd. Bloed is een goede geleider van elektriciteit. De passageweerstand van een elektrische stroom neemt af als het bloedvolume toeneemt. Bij diep zuchten neemt het volume in de beenvaten toe bij een normale doorgankelijkheid van deze vaten. Deze volumetoename is bij een trombose echter gering. Veneuze bloedvolume-verande­ ringen, bewerkstelligd door diep ademen, verdwijnen dus bij de aanwezigheid van een trombose. Vele onderzoekingen met deze methodiek werden verricht. De nauwkeurigheid blijkt echter niet groot te zijn (Milne e.a., 1971; Dmochowski e.a., 1972; Gazzaniga e.a., 1972; Wheeler e.a., 1972). De 125J fibrinogeen trombosetest (zie hoofdstuk 5).

2 - 9 Trombotische complicaties Longembolie: Longembolie is een ernstige complicatie van de diepe veneuze trombose. Vaak is longembolie zelfs het eerste symptoom van trombose. Een embolie is in het alge­ meen moeilijk te diagnostiseren behalve in die gevallen, waarbij een massaal verlopende longembolie optreedt. Deze bestaat vaak uit een ruiterembolie en verloopt fataal. De Symptomatologie van de kleine longembolieën is zeer gevarieerd. De patiënt heeft meestal slechts een gering en vaak zeer kortdurend klachtenpatroon, dat weinig specifiek is. In vele gevallen treden in het geheel geen klachten op. Zelfs met uitgebreide diagnostische mogelijkheden is het toch moeilijk de diagnose te stellen (Meuwissen, 1972). De frequentie van fataal verlopende longembolieën postoperatief is hoog, van 0,03 tot 0,7% (Barker e.a., 1945; Bauer, 1946; Jorpes, 1947; Wise, 1949; Kistner, 1954; Gjöres, 1956; Hume e.a., 1970). In ongeveer de helft is de embolie klinisch niet te voorzien geweest (Short, 1952; Schmidt, 1953; Roos, 1970). Klinisch gediagnostiseerde, niet dodelijk verlopende embolieën worden in een frequentie van 0,19 tot 3,5% gezien (Gjöres, 1956; Hume e.a., 1970). Bij post-mortem onderzoek worden bij operatiepatiënten in 10 tot 60% embolieën 30

vastgesteld, die klinisch onopgemerkt waren gebleven (Jorpes, 1947; Lillie e.a., 1949; De Bakey, 1954; Gibbs, 1957; Morell e.a., 1968; Hume e.a., 1970). posttrombotische syndroom: Een laat optredende complicatie van de diepe veneuze trombose is het posttrombotische syndroom. Homans (1917) legde voor het eerst verband tussen de onderbeenulceraties en een doorgemaakte trombose. Deze posttrombotische klachten kunnen zich nog vele jaren na een doorgemaakte trombose ontwikkelen. Veelal is bij het manifest worden van de verschijnselen de etiologische trombose reeds door de patiënt vergeten (Philips, 1963). Het vol ontwikkelde posttrombotische syndroom toont oedeem van de enkels en het distale deel van het onderbeen. Er ontstaan varices. Verder zien wij induraties, pigmentaties, dermatitis, trofische stoornissen en ulceraties optreden. Deze stoornissen treden op doordat een getromboseerde vene na organisatie van de trombus afwijkingen blijft vertonen. Vaak blijft de gerekanaliseerde vene vernauwd en is een destructie van de kleppen opgetreden. Hierdoor worden de kleppen insufficiënt of verdwij nen geheel (Bauer, 1942; Hojensgard, 1950; Dodd en Cockett, 1956; Phillips, 1963; Hume e.a., 1970; Meuwissen, 1972). Door de insufficiënte kleppen ontstaat een grote druk in de diepe kuitvenen door de kuitspierpomp. Hierdoor raken de vena perforantes-kleppen overbelast en ten slotte insufficiënt. De druk neemt daarna in het oppervlakkige venenstelsel sterk toe. Door deze abnormale veneuze circulatie ontstaan de posttrombotische afwijkingen. Zelfs bij een slechts kleine, onbeduidende trombose in de kuitvenen kunnen de posttrombotische afwijkingen optreden (Dodd en Cocket, 1956; Kakkar, 1969; Hume e.a., 1970). Hojensgard (1952) toonde aan dat het posttrombotische syndroom vooral veroorzaakt werd door klepdestructie in de kuitvenen. Beschadiging in de kleppen van de vena poplítea of in de vena femoralis waren van veel minder belang. Ook Linton en Hardy (1948) waren al tot de conclusie gekomen dat reeds geringe klepbeschadiging in de kuitvenen ernstige ulceraties kon veroorzaken. Dodd en Cocket (1956) stellen, dat bij 75% van de patiënten, die een trombose hebben doorgemaakt, zich een uitgebreid posttrombotisch syndroom zal ontwikkelen. Ook andere onderzoekers komen tot deze conclusies (Bauer, 1942; Phillips, 1963).

2 - 1 0 Samenvatting De diepe veneuze trombose blijkt een veel voorkomende complicatie bij operaties te zijn. Bij meer dan 35% van de patiënten kan met moderne methoden in de postoperatieve fase een trombose worden aangetoond. Slechts in een klein percentage (0,6 tot 3,5%) geeft de postoperatieve trombose klinische verschijnselen. De meest kritische fase van het ontstaan van een trombose is tijdens de narcose 31

en operatie en de eerste 48 uur volgend op de operatie. De trombose ontstaat bijna altijd in de venen van de musculus soleus, waarna er een uitbreiding kan optreden van de trombus naar de grotere proximaal gelegen venen. Postoperatief en durante operationum treedt een hypercoagulabiliteit op, o.a. door toename van trombocyten, toename van de trombocytenadhesiviteit, een toename in fibrinogeenconcentratie en een daling van de endogene fibrinolytische activiteit. Verder zijn stase van het bloed en de verlangzaming van de veneuze bloedstroom in de beenvenen en wel voornamelijk in de soleus-venen van de kuit van belang bij de trombosevorming. Beschadiging van het vaatendotheel door druk bij spierverslapping is eveneens een zeer belangrijke factor. In een groot percentage (10 tot 60%) treden als complicatie van de klinische trombose embolieën op, die in 0,03 tot 0,7% een onmiddellijke doodsoorzaak vormen. Ook kunnen later na het doormaken van een trombose ernstige circulatie-stoornissen optreden in de onderbenen, het posttrombotische syndroom. Voor beide complicaties doch zeer zeker voor het posttrombotische syndroom geldt, dat een anticoagulerende therapie, ingesteld bij een klinische trombose of embolie in feite te laat komt. Van groot belang is het dus om de juiste preventieve maatregelen te nemen en zo vroegtijdig mogelijk de trombose te diagnostiseren. Preventieve maatregelen zijn daarom bij alle patiënten met een verhoogd tromboserisico noodzakelijk.

32

Trombose-preventie

3

3 - 1 Inleiding Het nemen van maatregelen om trombo-embolische complicaties te voorkomen is alleszins gerechtvaardigd. In een groot aantal van de gevallen is een trombose niet te diagnostiseren. In 50% treden er namelijk geen klinische verschijnselen op (Kakkar, 1969). Embolieën kunnen dus onverwacht optreden. Therapeutische maatregelen zijn ontoereikend. Ook kunnen reeds kleine trombosen later een ernstig posttrombotisch syndroom opleveren (Kakkar, 1969). Het is dus van groot belang voldoende profylactische maatregelen te treffen, ten einde de gevreesde trombo-embolische complicaties te voorkomen. Vele preventieve maatregelen worden reeds toegepast met wisselend succes (zie tabel 2). Tot voor kort was het niet mogelijk om de profylaxe goed op zijn waarde te testen door onvoldoende diagnostische mogelijkheden. Bij de preventie van de postoperatieve trombose kunnen algemene profylactische maatregelen worden genomen, waarmede vooral bloedstase en beschadiging van de vaatwanden worden voorkomen. Er kan een specifieke profylaxe worden toegepast, veelal met medicamenten die ingrijpen in de stolbaarheid van het bloed.

3 - 2 Preventie met fysische maatregelen Profylactisch kunnen diverse, soms uitgebreide, fysisch-therapeutische maatregelen worden toegepast. Het profylactisch effect is echter meestal gering (tabel 2). Enkele van de toegepaste fysisch-therapeutische maatregelen zijn: mobilisatie: De meest ingeburgerde algemene maatregel is de vroege mobilisatie van de operatiepatiënt. Het is daarbij echter wel belangrijk dat de patiënt actief rondloopt en niet, zoals vaak voorkomt, dat de patiënt enkele stappen zet en daarna in een stoel naast het bed gaat zitten. Goldsmith (1966) stelde vast dat bij zitten op een stoel er meer stagnering in de veneuze bloedstroom in de kuitvenen ontstaat, dan bij de op bed liggende patiënt. Actieve en passieve mobilisatie van de patiënt, al of niet in bed, werd door vele auteurs aanbevolen (Gibbs, 1959; Goldsmith, 1966; Kakkar, 1969; Tsapogas e.a., 1970 en Tsapogas e.a., 1971). 33

testgroep Onderzoekingen met 125J fibrinogeen

pat

tromb

controlegroep pat

tromb

Rosengarten e a ( 1970) elastische kousen bij patiënten boven 40 jaar

25

32%

2^

32%

Rosengarten en Laird (1971) Trendelenburg positie tot 15°

12

339f

13

31%

Flanee a (1969) elastische kousen, actieve beenoefemngen en Trendelenburg-houding

67

25%

65

35%

Tsapogase a (1970) elastische kousen, beenoefemngen passief en actief en Trendelenburg-houding (patiënten boven de 40 jaar)

20

0Í*

20

30%

Isapogas e a (1971) elastische kousen actieve mobilisatie, passieve en actieve dorsoplantair flexie-voeten en Trendelenburg-houding (Patienten boven 40 jaar bij grote buik-operaties)

51

4%

44

14%

Hills e a (1972) intermitteiende kuitcomprcssie

50

\27c

50

30%

Browse en Negus (1970) eleclnsche kuitspierstimulatie

110

8,2%

110

29,9%

Sabri с a (1971) dorsoplantair-flcxie mei motorisch bewogen voetpedalen

47

6,4%

47

27,6%

Kakkar en Remney e a (1970) fvsische therapie met elastische kousen en Tundelenburg positie, devtran 51X) cc/o.ig gedurende 3 dagen

66

35%

66 58

25% 29%

I ambie e a (19 7 0) dextran (Macrodex) Warlanne oraal, eerste dosis tijdens operatie

40 40

10% 30%

Bonnaren Walsh (1972) dextran (bij hjsterectomieen)

63

0%

75

15%

Pinto (1970) warfanne (gedoseerd vanaf de operatie)

25

36%

25

32%

Kakkar e a (1971) héparine (subcutaan 5000 1 E per 12 uur)

26

4%

27

26%

Williams (1971) héparine (subcutaan 2500 I E per ft uur)

30

15%

30

41%

Nicolaides e a (1972) héparine (subcutaan 5000 I E per 12 uur)

122

0.8%

122

24%

625 (2045)

7,7%

667 (2076)

International Multicentre Trial ( 1975) (héparine subcutaan 5(KK) I E per 8 uur)

24,6%

Tabel 2 Resultaten van de verschillende preventieve maatregelen tegen de postoperatieve trombose

M

kuitcompressie: Kuitcompressie door zwachtels of elastische kousen wordt vaak toegepast. De patiënten dragen reeds pre-operatief, gedurende de operatie en postoperatief tot aan hun ontslag uit het ziekenhuis elastische kousen of zwachtels vanaf de tenen tot de knie. Door het dragen van deze elastische kousen ontstaat een snellere doorstroming van de kuitvenen en een afname van de stase, vooral in de soleus-venen. (Meyerowitz en Nelson, 1964; Makin, 1969; Makin e.a., 1969; Roberts e.a., 1971.) Dit is vooral van belang tijdens de operatie. De bloedstroom in de kuitvenen is tijdens de operatie laag, zelfs tot minder dan 50% van normaal (Doran e.a., 1964). Makin (1969) vond bij zijn onderzoek dat de frequentie van klinische trombose bij patiënten, die elastische kousen droegen, afnam. Rosengarten e.a. (1970) vonden echter met behulp van de 125J fibrinogeen trombosetest bij 50 operatiepatiënten boven de 40 jaar geen significante afname van de frequentie van postoperatieve trombose (zie tabel 2). Trendelenburg-positie: Deze houding met verhoging van de onderste extremiteiten, zou een afname geven van de stase in de kuitvenen. In deze positie treedt een verdubbeling op van de bloedstroom (Wright e.a., 1951; Mc Lachlin en Paterson, 1951). Uit onderzoekingen blijkt echter dat deze profylactische maatregel geen effect sorteert (Rosengarten en Laird, 1971). Flanc e.a. (1969) vonden geen significante afname van de postoperatieve trombosefrequentie bij een gecombineerde profylaxe met elastische kousen en de Trendelenburg-houding. Ook een combinatie van elastische kousen, de Trendelenburg-houding en zowel tijdens als na de operatie intensieve beenoefeningen leverden geen significante afname op van de postoperatieve trombosefrequentie (Kakkar, 1969). activatie van de kuitspierpomp: Tsapogas e.a. (1970 en 1971) troffen uitgebreide maatregelen. Om de 2 uur werd steeds 5 minuten lang passieve en actieve dorso-plantairflexie van de voet toegepast door een fysiotherapeut. Zij zagen daarbij wel een afname van het optreden van postoperatieve trombose (zie tabel 2). Mogelijk is hieruit de conclusie te trekken dat de stase in de onderste extremiteiten bij de vorming van trombose een belangrijke rol speelt, echter zeker niet de belangrijkste (Flanc e.a., 1969; Rosengarten en Laird, 1971). Met maatregelen, waarbij ritmisch een druk op de kuit werd uitgeoefend of de kuitspieren tot contractie werden gebracht, nam de trombosefrequentie wel af. Hills e.a. (1972) onderzochten 100 patiënten op trombose met de 125J fibrinogeen trombosetest. Bij de helft van deze patiënten werd met een pomp afwisselend een druk van + 40 mm Hg op de kuit uitgeoefend. Het gehele onderbeen was daarbij 35

omgeven door een ,,cuff", waarin de druk varieerde en zo overgebracht werd op de kuiten. De bloedstroom in de kuitvenen wordt op deze wijze dus passief gestimuleerd. Hierbij werd een significante afname gezien van de postoperatieve trombosefrequentie. Bij patiënten boven de 60 jaar nam de frequentie zelfs het sterkst af, nl. van 38 tot 0%. Door elektrische stimulatie van de kuitspieren gedurende de operatie en postoperatief trad een daling op van de postoperatieve trombosefrequentie (Browse en Negus, 1970; Cockett, 1971). De kuitspieren worden iedere 2 seconden kortdurend door een galvanische prikkeling tot contractie gebracht. Browse en Negus (1970) onderzochten 110 patiënten, waarvan steeds een been wel en een been niet gestimuleerd werd. Zij vonden daarbij een duidelijke afname van de trombosefrequentie (zie tabel 2). Passieve dorso-plantairflexie van de enkels tijdens de operatie en direct postoperatief geeft eveneens een afname van de postoperatieve trombosefrequentie (Sabri e.a., 1971). De bewegingen in het enkelgewricht werden bewerkstelligd door motorisch aangedreven pedalen. Passieve bewegingen van het been gedurende de operatie versnellen namelijk zowel de arteriële als de veneuze doorbloeding, waardoor trombose minder snel ontstaat (Sabri e.a., 1971). Al deze profylactische maatregelen zijn echter zeer tijdrovend en arbeidsintensief. Zij kunnen vaak niet continu uitgevoerd worden, waardoor er slechts intermitterend profylaxe bedreven wordt. De profylactische maatregelen dienen onafgebroken plaats te vinden en vooral tijdens de operatie voldoende toegepast te worden. Naast deze intermitterend toegepaste preventieve maatregelen kunnen ook continu werkzame preventieve maatregelen worden genomen. Tot de continu toegepaste profylaxe behoort de toediening van o.a. anticoagulantia (zie hoofdstuk 4). De laatste tijd worden ook andere preparaten gebruikt, die een invloed hebben op het stollingsmechanisme om zodoende trombose te voorkomen.

3 - 3 Preventie met dextranen Dextran per- en postoperatief toegediend zou eveneens een profylactische werking hebben op de postoperatieve veneuze trombose. Dextranen [dextran 70 (Macrodex); dextran 40 (Rheomacrodex en Isodex)] zijn polysachariden met een veelal hoog moleculairgewicht. Het werkingsmechanisme van de dextranen (vooral van dextran 40) is niet geheel duidelijk (Hume e.a., 1970). Mogelijk is er een ,,coating"-effect op het vaatendotheel en op de vormelementen van het bloed (Vinazzer, 1969; Jansen, 1972). De plaatjes-adhesiviteit en de aggregatie neemt na dextraninfusie af. Dit effect blijft 36

nog enkele uren bestaan na beëindiging van de infusie (Bennett e.a., 1968; Hume е.a., 1970). Ook is er een gering effect van het dextran op de plaatjesfunctie zelf en mogelijk veroorzaakt dextran een toename van de bloedstroom (Jansen, 1972). Vele studies werden verricht, waarbij steeds een goed profylactisch effect werd ge­ zien, zowel in de algemene chirurgie (Jansen, 1968; Johnsson e.a., 1968; Stadill, 1968; Bygdeman e.a., 1970; Jansen, 1972), als bij patiënten met femur-fracturen (Ahlberg e.a., 1968; Johnsson e.a., 1968), als bij gynaecologische patiënten (Lambie e.a., 1970; Bonnar en Walsh, 1972) (zie tabel 2). Enkele onderzoekingen met de 125J fibrinogeen trombosetest gaven echter geen significante afname van de postoperatief optredende trombosefrequentie te zien (Kakkar, 1970; Renney e.a., 1970). De toegediende hoeveelheid dextran varieert. De meeste auteurs geven 500 ml tijdens de operatie, gevolgd door enkele dagen postoperatief nog eens 500 ml per dag. Jansen (1972) beperkte de dextran-toediening tot slechts 500 ml gedurende de operatie. Hierbij zag hij een afname van de frequentie van klinisch vastgestelde trombose van 10 tot 4,4%. Lambie e.a. (1970) doseerden dextran afhankelijk van het lichaamsgewicht. Voordelen van de dcxtran-profylaxe zijn dat geen bloedingen kunnen optreden, terwijl laboratoriumcontrole niet noodzakelijk is. Een nadeel is echter, dat dextran intraveneus toegediend moet worden. De patiënten hebben daardoor langer een infuus nodig waardoor ze geremd worden in de voor hen zo gunstige mobilisatie. Bij oudere mensen kan de circulatie doorovervulling van het vaatstelsel overbelast raken en een decompensatio cordis veroorzaken (Jansen, 1972). Overgevoeligheidsreacties en anafylactische shock zijn beschreven (Bauer e.a., 1970; Jansen, 1972). Een ernstige complicatie, welke voornamelijk optreedt na Rheomacrodex-infusies is de nierfunctie-stoornis. Er kan zelfs een acute nierinsufficiëntie met anurie optreden (Matheson, 1966; Morgan e.a., 1966).

3 - 4 Trombose-preventie door beïnvloeding van de bloedplaatjesfunctie Persantin: Enkele geneesmiddelen, die een invloed hebben op de trombocyten in de vorm van een afname van de trombocytenaggregatie, worden soms toegepast als profylaxe tegen trombosevorming. Dipyridamol (Persantin) vertraagt de vorming van trombocytenaggregaties, vooral bij een beschadigd vaatendotheel. Deze adhesiviteit van trombocyten zou tijdens de operatie toenemen (Wright, 1942). Browse en Hall (1969) onderzochten de profylactische activiteit van deze stof bij de postoperatieve 37

trombose. Zij vonden, evenals Salzman e.a. (1971) geen antitrombotisch effect, afgaande althans op de klinisch vast te stellen trombose. Zij veronderstelden op grond hiervan, dat de trombocytenaggregatie waarschijnlijk geen belangrijke rol speelt bij het ontstaan van trombose. Rozenberg (1970) daarentegen vond dat dipyridamol (4 dd 100 mg) wel een duidelijk dalend effect had op de plaatjes-adhesiviteit. Dipyridamol levert dus geen duidelijke trombose-profylaxe op. Bovendien werden in 12 tot 25% bijwerkingen beschreven, waardoor de toediening gestaakt moest worden (Browse en Hall, 1969; Salzman e.a., 1971). Aspirine: Aspirine beïnvloedt de hémostase door verandering van de plaatjesfunctie. Het heeft een remmend effect op de door collageen geïnduceerde aggregatie van de trombocyten. Door de remming van de plaatjesaggregatie aan het collageen zou een begin van trombusvorming kunnen worden voorkomen. O'Brien e.a. (1971) onderzochten met behulp van de 125J fibrinogeen trombosetest de preventieve werking van aspirine in de postoperatieve fase. Zij gaven 4 dd 600 mg Aspirine aan de patiënten, te beginnen een dag pre-operatief en verder gedurende de eerste vijf postoperatieve dagen. Het betrof thoracotomiepatiënten. Een tweede groep patiënten kreeg slechts eenmaal daags 600 mg Aspirine toegediend. Beide groepen bevatten 19 patiënten en de controlegroep bestond uit 20 patiënten. Er bleek geen significant verschil in trombosefrequentie te bestaan tussen deze drie groepen. In beide Aspirine-groepen was de frequentie van de postoperatieve trombose 74% en in de controlegroep 65%. Ook andere auteurs komen tot dezelfde conclusie, namelijk dat Aspirine geen profylactisch effect heeft op de postoperatief voorkomende trombose. Salzman e.a. (1971) onderzochten patiënten, die een heupoperatie ondergingen en vonden dat Aspirine een gelijke profylactische werking had als dextran of postoperatief toegediend warfarine. De diagnose trombo-embolie werd klinisch gesteld. Zij vonden bij de groep operatiepatiënten, die Aspirine, dextran of warfarine toegediend kregen in 14% en bij de patiënten die met dipyridamol werden behandeld in 26% een trombose. In de controlegroep (67 patiënten) die op een ander tijdstip werd onderzocht, werd in 39% een trombose vastgesteld. Aspirine blijkt hier dus wel enige profylaxe te bieden, doch de opstelling van dit onderzoek is als zodanig niet geschikt om er conclusies uit te trekken. De Medical Research Council (1972) verrichtte bij 303 patiënten eveneens een onderzoek naar de profylactische werking van Aspirine. Trombose werd met de 125J fibrinogeen trombose-test vastgesteld. Zij vonden dat Aspirine geen enkel profylactisch effect had. Aspirine blijkt dus niet geschikt te zijn als profylacticum tegen postoperatieve trombose. 38

3 - 5 Fibrinolytica Mogelijk kunnen ook fibrinolytica profylactisch toegepast worden. Deze stoffen, Streptokinase en urokinase, activeren het plasminogeen. Het daardoor ontstane piasmine breekt het fibrine af, waardoor een trombus oplost. Ahlberg e.a. (1968) pasten streptokinase profylactisch toe bij operatiepatiënten. Zij vonden echter dat streptokinase geen profylactische werking opleverde. Streptokinase wordt voornamelijk therapeutisch toegepast bij een reeds bestaande trombose of embolic. Vooral bij een trombose worden met streptokinase goede resultaten verkregen, zelfs beter dan met heparine-toediening (Robertson e.a., 1967; Browse e.a., 1968; Kakkar e.a., 1969b; Kakkar e.a., 1969c; Kakkar e.a., 1972). Omtrent de dosering lopen de meningen uiteen. Ook wordt de dosering bemoeilijkt door het mogelijk aanwezig zijn van antilichamen tegen streptokinase. Andere fibrinolytica kunnen mogelijk ook profylactisch aangewend worden. Er werd een onderzoek ingesteld bij operatiepatiënten naar de werking van fenformine in combinatie met ethyl-oestrenol. Deze stoffen verhogen het gehalte van de plasminogeen-activator in het veneuze vaatendotheel. Brown e.a. (1971) toonden daarbij een grote fibrinolytische activiteit aan. Normaal neemt na een operatie of trauma de fibrinolytische activiteit af. Fearnley e.a. (1967) en Brown e.a. (1971) vonden dat deze fibrinolytische activiteit postoperatief in een met fenformine en ethyl-oestrenol behandelde groep patiënten significant minder afnam dan in een onbehandelde groep. Mogelijk is de combinatie van fenformine en ethyl-oestrenol profylactisch toe te passen bij de operatiepatiënt (editorial Lancet, 1970 en 1971). Vergelijkende onderzoekingen hierover zijn echter niet bekend.

3 - 6 Trombose-profylaxe met intraveneus toegediende héparine Heparine is een snel direct werkend anticoagulans dat uitsluitend parenteraal werkzaam is. Tot voor kort werd verondersteld dat alleen intraveneuze toediening therapeutisch en profylactisch effect heeft. Recent zijn er aanwijzingen dat subcutane toediening van héparine profylactisch werkzaam is (Sharnoff en De Biasio, 1970; Kakkar e.a., 1971; Prentice, 1973 (zie 3 - 7). Reeds spoedig na de ontdekking van héparine werd dit profylactisch gebruikt tegen de diepe veneuze trombose. Heparine remt het bloedstollingsproces. Uit enkele onderzoekingen bleek dat met héparine een goede profylaxe werd verkregen (Bauer, 1940; Gjores, 1956; Sharnoff en De Biasio, 1970). Heparine werd daarbij toegediend in intermitterende dosis van 10.000 tot 15.000 I.E., iedere 4 tot 6 uur, of in een continu druppelinfuus met 1500 I.E. per uur. Bij deze heparine-profylaxe traden vaak uitgebreide bloedingen op (Lisse, 1965). Ook werden soms andere complicaties ten gevolge van de héparine zoals hae39

morrhagische huidnecrose, anafylactische reacties en alopecia gezien (Jansen, 1972). De controle van de heparinedosering is moeilijk. Intraveneuze toediening van héparine als profylaxe postoperatief is moeilijk te hanteren en wordt mede in verband met complicaties niet of nauwelijks toegepast.

3 - 7 Trombose-profylaxe met subcutaan toegediende héparine Recent zijn onderzoekingen gepubliceerd, waarbij héparine in lage doseringen subcutaan profylactisch pre- en postoperatief werd toegepast. Uit de tot nu toe verrichte klinische onderzoekingen blijkt dat een lage dosering subcutaan toegediende héparine in enkele gevallen een goede preventie biedt tegen diepe veneuze trombose. Kakkar e.a. (1971) publiceerden een onderzoek over nog slechts een kleine groep patiënten (53 patiënten waarvan 26 profylactisch behandeld), die aan een liesbreuk geopereerd werden. Een eventuele trombose werd aangetoond met de 125J fibrinogeen trombosetest. De héparine werd subcutaan toegediend in een dosering van 5000 I.E. (1 ml héparine bevat 25.000 I.E.) twee uur voor de operatie, gevolgd door dezelfde dosis 24 uur na de operatie en daarna tot de zesde postoperatieve dag twee maal daags 5000 I.E. Inderdaad werd er een significante daling gezien van de trombose frequentie (zie tabel 2). Bij een aanvullend onderzoek van 78 patiënten die een grote operatie ondergingen, werd eveneens subcutane heparine-profylaxe toegepast (Kakkar e.a., 1972). Hierbij bleek opnieuw een duidelijke afname van de trombose frequentie van 42% in de controlegroep tot 8% in de profylactisch behandelde groep op te treden. Nicolaides e.a. (1972) vonden met dezelfde heparinedosering (251 onderzochte operatiepatiënten) een afname van de trombo-embolie-frequentie van 24% tot 0,8%. Williams (1971), Gordon Smith e.a. (1972) en Gallus e.a. (1973) vonden bij een ander doseringsschema eveneens een afname van de postoperatieve trombose. Echter bij grote operaties, zoals femurfracturen, trad geen vermindering op van de trombosefrequentie (Kakkar e.a., 1972), evenals bij operatiepatiënten met maligniteiten (Gordon Smith e.a., 1972) en bij patiënten die een retro-pubische prostatectomie ondergingen (Williams, 1971). Hampson e.a. (1974) verrichtten een prospectief dubbel blind-onderzoek naar de profylactische werking van deze lage dosis subcutane héparine bij heupoperaties (totale arthroplastiek van het heupgewricht) en vonden geen enkel effect. Met de 125J fibrinogeen trombosetest toonden zij bij de behandelde groep in 54% een trombose aan en in de controlegroep 46%. Gelijktijdig vermeldden Morris e.a. (1974) bij dezelfde operaties wel een duidelijke trombose-profylaxe met de lage dosis subcutane héparine (50% trombose in de controlegroep en 11% in de behandelde groep). 40

Van Vroonhoven (1974) verrichtte een onderzoek bij lOUopcratiepatiënten waarbij hij het profylactische effect van héparine (Calciparine) in een lage dosis subcutaan toegediend vergeleek met postoperatief toegediende orale anticoagulantia (Sintrom). Voor de trombose diagnostiek werd de 125J fibrinogeen trombosetest gebruikt. In de met héparine behandelde patiëntengroep werd in 2% een trombose vastgesteld en bij de orale anticoagulantia in 18%. Uit een International Multicentre Trial (1975) blijkt nog eens het goede profylactische effect van subcutaan toegediende héparine (zie tabel 2). Er werden 4121 patiënten onderzocht. Hiervan kregen 2045 patiënten héparine toegediend, terwijl de overige 2076 patiënten tot de controlegroep behoorden. De patiënten uit de héparine groep kregen Calciparine toegediend in een dosering van 5000 E (0,2 ml) subcutaan 2 uur voor de operatie gevolgd door 5000 E om de 8 uur. Deze dosering werd 7 dagen of langer afhankelijk van de mobilisatie voortgezet. Bij 1292 patiënten werd de 125J fibrinogeen trombosetest gebruikt voor het diagnostiseren van een diepe veneuze trombose (hiervan waren 625 patiënten behandeld met héparine). De frequentie van de postoperatieve diepe veneuze trombose nam in deze groep (1292) patiënten) af van 24,6% in de controlegroep tot 7,7% in de héparine groep. Bij 81 patiënten in de controlegroep en bij 39 patiënten in de héparine groep werd een diepe veneuze trombose klinisch aangetoond en bevestigd met een flebogram. Van het totale aantal vervolgde patiënten (4121) overleden in de controlegroep 16 patiënten aan een longembolie en in de héparine groep 2 patiënten. In 3,4% (bij 70 patiënten) van de 2045 met héparine behandelde patiënten moest wegens bloedingscomplicaties de héparine gestaakt worden. Bij 126 patiënten in de controlegroep en bij 182 patiënten in de héparine groep trad er een ernstig bloedverlies op tijdens de operatie. Bij 158 patiënten in de héparine groep en bij 117 patiënten in de controlegroep ontstond er een groot wondhaematoom. Er werd een nader onderzoek verricht naar het bloedverlies bij 1475 patiënten (waarvan 744 patiënten in de controlegroep). Als criteria voor het bloedverlies golden de gegeven bloedtransfusies en de hemoglobine-daling één week na de operatie ten opzichte van voor de operatie. Statistisch significante verschillen werden hierbij in de groep als geheel niet gevonden. De subcutane toediening van lage dosis héparine lijkt dus profylactische mogelijkheden te bieden. De toepassing is eenvoudig, een uitgebreide controle is niet noodzakelijk. In vele gevallen wordt een goede profylaxe verkregen. Echter bij die patiënten die al een hoog trombose-risico hebben, treedt geen afname op van de trombosefrequentie en is het profylactisch effect dus slecht. Er worden weinig complicaties bij beschreven, Sharnhoff e.a. (1972) en Morris e.a. (1974) 41

vermeldden geen bloedverlies. Bloedingen en zelfs ernstige komen echter zeker voor (Gordon Smith e.a., 1972; Charnley, 1972). Kakkar e.a. (1972) vermeldden dienaangaande dat excessief bloedverlies in het merendeel van de patiënten niet optrad, doch wel vormden bij 3 van 183 onderzochte patiënten een bloeding een ernstig probleem en bij 4 patiënten trad er een subcutaan haematoom op ter plaatse van de injectie.

3 - 8 Samenvatting Uit de onderzoekingen (zie tabel 2) blijkt dat de fysische maatregelen slechts weinig preventie bieden tegen postoperatieve diepe veneuze trombose, terwijl deze maatregelen zeer arbeidsintensief en kostbaar zijn. Ook de bloedplaatjes-functie beïnvloedende middelen bieden nauwelijks of geen profylaxe. Heparine in lage doses subcutaan toegediend lijkt een goede profylaxe tegen postoperatieve diepe veneuze trombose te bieden. De toepassing is eenvoudig en ernstige complicaties werden er tot nu toe niet bij gezien. Wel dient er rekening gehouden te worden met bloedingscomplicaties.

42

Trombose-preventie met orale anticoagulantia

4

4 - 1 Inleiding Het doel van de anticoagulantia-profylaxe is het ontstaan van een trombose te voorkomen. Met anticoagulantia wordt er ingegrepen in de keten van reacties die tot het ontstaan van fibrine leiden. De belangrijkste anticoagulantia zijn héparine (zie hoofdstuk 3) en de coumarine-dcrivaten. De coumarine-derivaten, indirect werkende anticoagulantia, worden voornamelijk oraal toegediend. Enkele derivaten, o.a. warfarine zijn ook parenteraal toe te dienen. De meest gebruikte preparaten zijn acenocoumarol (Sintrom), fenprocoumon (Marcoumar) en warfarine-natrium.

4 - 2 Werkingsmechanisme van de coumarine-derivaten Coumarine-derivaten hebben een indirecte invloed op het stollingsproces. Zij remmen de vorming van de factoren van het protrombinecomplex (factoren II, VII, IX en X) inde lever. Deze werking berust op een competitieve remming van vitamine K, dat voor de synthese van deze factoren noodzakelijk is. De van vitamine Kafhankelijke stollingsfactoren worden in de lever geproduceerd. Waarschijnlijk is vitamine К nodig voor de omzetting van onwerkzame voorstadia van de stol­ lingsfactoren tot de uiteindelijke factoren. Bij vitamine K-deficiëntie, doch ook bij de aanwezigheid van vitamine K-antagonisten (coumarine-derivaten) wordt weinig of geen factor X gevormd en komt er een voorstadium van de van vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren, het PIVKA (Protein Induced by Vitamin К Absence or antagonism) in de circulatie. Dit PIVKA bezit zelf een stollingsremmend effect, door competitieve remming van de geactiveerde factor X (Hemkcr e.a., 1963; Hemker, 1972; Prentice, 1973). Het begin van het effect van anticoagulantia is afhankelijk van de mate van rem­ ming, doch eveneens van de biologische halfwaardetijd van de aanwezige stol­ lingsfactoren. Nadat coumarine-derivaten toegediend zijn, zal het dus enige tijd duren, ongeveer 36 tot 48 uur, alvorens een effect verkregen wordt. In het algemeen is de resorptie van de coumarine-derivaten zeer goed. De prepara43

ten worden volledig opgenomen uit de tractus digestivus en kunnen na 1 tot 2 uur in het plasma worden aangetoond. Voor Sintrom is de werkingsduur kort; 2 tot 4 dagen na het staken van de Sintrombehandeling zijn de stollingsfactoren weer tot de norm teruggekeerd. De werking van coumarine-derivaten kan geneutraliseerd worden door vitamine K, (Konakion) toe te dienen. Er zijn verschillende coumarine-derivaten beschikbaar voor de anticoagulantiatherapie en -profylaxe. Elk preparaat heeft een verschillende werkingsduur, hetgeen vooral afhankelijk is van de snelheid waarmee deze preparaten worden afgebroken. Acenocoumarol (Sintrom) is een kortwerkend preparaat en als zodanig het meest geschikt voor de trombose-profylaxe bij de operatiepatiënt.

4 - 3 Controle en dosering van coumarine-derivaten Voor de juiste dosering van coumarine-derivaten is een nauwkeurige controle noodzakelijk. Er zijn verschillende controle-mogelijkheden o.a. de protrombinetijd en de Thrombotest. Deze testen variëren in gevoeligheid voor de verschillende stollingsfactoren (Koch-Weser e.a., 1971). De Thrombotest blijkt de meest betrouwbare en goed reproduceerbare controletest te zijn (Haanen, 1971; Koch - Weser e.a., 1971). Deze test is vooral gevoelig voor factor VII en X en is tevens sterk gevoelig voor het P1VKA, dat een belangrijk anticoagulerend effect heeft (Owren, 1963; Loeliger e.a., 1967; Hemker, 1972). Bij de Thrombotest wordt de stollingsactiviteit uitgedrukt in een percentage van de normale activiteit. Een Thrombotest van 80 tot 100% wordt als normaal beschouwd. Bij de trombose-profylaxe met coumarine-derivaten streeft men naar een niveau van 5 tot 10% Thrombotest. Durante operationum wordt 15 tot 20% Thrombotest aangehouden (Loeliger e.a., 1969; Meuwissen, 1972; Bieger en Loeliger, 1973; Prentice, 1973). Vooral van belang voor de toepassing van anticoagulantia in de chirurgie is, dat de hémostase bij juist gedoseerde anticoagulantia niet te sterk gestoord is. Bij een dosering tot een Thrombotest-percentage van 15 ontstaat er geen stoornis in de primaire hémostase (Meuwissen, 1972).

4 - 4 Complicaties van de coumarine-derivaten De belangrijkste complicaties van de orale anticoagulantia zijn de bloedingen, die op kunnen treden bij overdosering bij onvoldoende controle. Bij aanvang van de dosering kunnen ook bloedingen optreden, doordat de stollingsfactoren afhankelijk van de biologische halveringstijd niet gelijkmatig verdwijnen. Bij een te hoge dosering ontstaat er snel een daling van de concentratie van 44

de stollingsfactoren VII en IX (door de korte biologische halveringstijd). De andere stollingsfactoren (II en X) zijn dan nog nauwelijks in concentratie verminderd. Met behulp van de controlemogelijkheden (de Thrombotest) is het niet mogelijk een verschil aan te geven tussen een lage concentratie van factor VII (bij een kortduren­ de overdosering) of een gelijkmatige minder ernstige daling van alle 4 factoren (zoals bij een langdurige juiste dosering). Bij een beginnende kortdurende overdo­ sering (lage concentratie van de factoren VII en IX) is er dus reeds bloedingsgevaar aanwezig, terwijl door de gelijktijdig nog hoge concentratie van de andere factoren nog geen trombose-profylaxe bereikt is (Haanen, 1971; Koch - Weser е.a., 1971). De bloedingen treden vaak op in de tractus digestivus. Ook kunnen er darmwandbloedingen optreden. Verder zien wij microscopische soms ook macroscopische hematurieën, huidbloedingen en subconjunctiva-bloedingen optreden. Ernstige bijwerkingen van de coumarine-derivaten zijn er niet. De tolerantie is goed, maagbezwaren treden niet op. Zelden worden allergische huidreacties gezien zoals gegeneraliseerde urticaria en dermatitis. Ook is voorbijgaande alopecia beschreven. Zeer zelden treedt een toxische huidnecrose (meestal binnen 3 tot 10 dagen na het begin van de dosering) op, waarschijnlijk door een zeer laag factor VIIgehalte (Loeliger e.a. 1975). Ook is een erfelijke resistentie tegen coumarine-derivaten beschreven (Douglas e.a., 1973; Prentice, 1973). Van belang is de beïnvloeding van de coumarine-preparaten door andere medicamenten. Er zijn zowel medicamenten die de coumarine-activiteit potentiëren, als medicamenten die deze verminderen.

4 - 5 Contra-indicaties Zoals alle contra-indicaties zijn ook de contra-indicaties voor de coumarine-derivaten bij trombose-profylaxe bij de chirurgische patiënt veelal slechts relatief. Vaak zullen patiënten bij wie een eventuele contra-indicatie voor het gebruik van anticoagulantia aanwezig is ook een groter trombose-risico hebben. Beide risico's zullen dan tegen elkaar afgewogen dienen te worden. Soms is de beslissing moeilijk. Als contra-indicatie gelden: a. hemorrhagische diathese; b. zeer recent doorgemaakte cerebrale bloedingen bij ernstige artériosclérose; c. ernstige hypertensie; d. graviditeit. Relatieve contra-indicaties zijn: a. bloedende of tot bloeden predisponerende ulcera peptica; b. ernstige levcrfuncticstoornissen; c. ernstige nierfunctiestoornissen. 45

4 - 6 Resultaten van de orale anticoagulantia-profylaxe Bruzehus (1945) verrichtte als een van de eerste auteurs een onderzoek naar de profylaxe met orale anticoagulantid, die postoperatief werden toegediend bij chirurgische patiënten Hij vond een afname van de trombo-embohsche complicaties van ± 40% (van 2,8 tot 1,5%) Bij zijn onderzoek waren 1391 patiënten betrokken Hij vergeleek hierbij zoals in vele studies, patiënten die al of met profylactisch behandeld waren in opvolgende tijdsepisoden Sevitt en Gallagher (1959) verrichtten een gecontroleerd onderzoek waarbij zij de trombo-embolische complicaties vaststelden aan de hand van de klinische- of de post-mortem bevindingen Zij onderzochten 300 oudere patiënten met hcupfracturen Aanvankelijk werd het anticoagulans Phenindion postoperatief toegediend, doch later ook pre-operatief In de profylactisch behandelde groep patiënten kwamen geen emboheen meer voor, terwijl in de controlegroep in 18% een embolie werd vastgesteld die in 10% dodelijk verliep De frequentie van de klinisch te diagnostiseren trombose nam van 28,7 tot 2,7% af In de controlegroep (dus de niet profylactisch met anticoagulantia behandelde groep) werd in die gevallen, waarbij een post-mortem onderzoek verricht werd, in 83% een trombose vastgesteld In de behandelde groep werd geen trombose bij post-mortem onderzoek gevonden Er werd dus door het toedienen van anticoagulantia een zeer goede profylaxe verkregen Ook in hun latere onderzoekingen vonden zij een duidelijke afname van het aantal trombo-embolische complicaties (Sevitt en Gallagher, 1961) De voordelen van de trombose- en embohepreventie zowel in de orthopedische chirurgie, als in de algemene chirurgie en de thoraxchirurgie, zijn zeer duidelijk, zelfs wanneer de anticoagulantia slechts postoperatief werden toegediend Gemiddeld werd een afname van trombo-embolische complicaties gezien van 10% (Barker e a , 1945, Lilhe e a , 1949, Wise e a , 1949, Borgstrom, 1950, Kistner e a , 1954, Malis e a , 1961, Eskeland, 1964, Borgstrom e a , 1965, Salzmann e a , 1966, Skinner en Salzmann, 1967, Nieuwenhuys en Greep, 1968, Konoid e a , 1972) Juister is het om de profylaxe reeds vroeg pre-operatief in te stellen De trombosen ontstaan reeds tijdens de operatie, terwijl de anticoagulantia enige tijd nodig hebben om een effectief ontstollingsmveau te geven Bij het pre-operatief toedienen van de anticoagulantia treedt er ook een goede profylaxe op tegen klinisch vast te stellen trombo-embolische processen zoals uit diverse retrospectieve onderzoekingen bleek (Storm, 1958. Storm, 1960, Greep e a , 1961, Wieberdink, 1965, Eckmann e a , 1966, Mayer, 1967, Roos, 1970) Keeman (1972) vond bij een prospectieve studie, waarbij hij bij 523 operatiepatienten de trombo-embolische complicatie klinisch vaststelde, geen significant verschil tussen een groep pre-operatief op anticoagulantia ingestelde patiënten ten opzichte van een groep waarbij anticoagulantia-profylaxe postoperatief was begonnen 46

Onderzoekingen omtrent de waarde van de anticoagulantia-profylaxe, waarbij niet alleen werd gelet op klinische verschijnselen van een trombose, doch waarbij met moderne diagnostische onderzoekmethoden al of met trombose aangetoond werd, zijn tot nu toe zeer sporadisch verricht Pinto (1970) onderzocht 50 operaticpatienlcn Hiervan werd de helft profylactisch behandeld met natrium-warfarine Direct voor de operatie werd 15 mg natnumwarfanne intramusculair toegediend en 24 uur later nog eens 5 mg Daarna werd de natrium-warfarine gedoseerd op geleide van de Thrombotest, waarbij gestreefd werd naar een waarde van 5 tot 15% De trombosen werden aangetoond met de 125J fibrmogeen trombosetest Bij deze wijze van anticoagulantiatoedicning, waarbij de patiënten slechts laat postoperatief voldoende ontstold zijn, bleek er geen verschil te bestaan in de trombosefrequentie tussen de behandelde en de controlegroep In beide groepen werd in + 33% een trombose aangetoond (zie tabel 2) Lambie e a (1970) onderzochten 40 gynaecologische operatiepatienten die een hysterectomie of een prolapsoperatie ondergingen Als anticoagulans gebruikten zij warfarme De eerste dosis (30 mg) werd 36 uur na de operatie oraal toegediend, daarna gevolgd door dagelijkse dosering op geleide van de protrombmetijd Met behulp van de 125J fibrmogeen trombosetest toonden zij ondanks deze profylaxe nog in 30% een trombose aan De postoperatief ingestelde profylaxe is hier dus duidelijk insufficient (tabel 2)

4 - 7 Bloedverlies tijdens en na het opereren bij een profylaxe met orale anticoagulantia Tegenover de profylactische resultaten ter voorkoming van de klinische tromboembohsche complicaties staan echter de nadelen van de bloedingen, die mogeliik op kunnen treden tijdens anticoagulantia-toedienmg Sevitt en Gallagher (1959 en 1961) zagen bij een uitbreiding van hun eerste onderzoek in 5,1% postoperatief bloedingen, voornamelijk in de vorm van wondhematomen ZIJ vonden tevens dat er geen ernstig bloedverlies optrad tijdens de operatie en dat de bloedtransfusiebehoefte in beide groepen gelijk was Salzmanne a ( 1966) zagen bij hun anticoagulantia-profylaxc in 7% lichte bloedingen optreden Wanneer de ontstolhngspreparaten reeds pre-operatief worden toegediend is de theoretische kans op bloedingen tijdens en direct na de operatie weer groter Echter mits de anticoagulantia goed gedoseerd en gecontroleerd worden treden er toch geen grote bloedingen op (Mullertz e a , 1954, Storm, 1958, Sevitt en Gallagher, 1959, Wieberdink, 1967, Hume e a , 1970) Uitgebreide onderzoekingen naar het bloedverlies tijdens en na de operatie bij reeds pre-operatief met anticoagulantia behandelde patiënten zijn er slechts weinig verricht Om geïnformeerd te raken over het bloed\erlies tijdens of na de operatie zijn objectieve onderzoekingsmethoden noodzakelijk Delilkan (1972) deed namelijk een onderzoek naar de waarde van het door chirur47

gen en anesthesisten subjectief geschatte bloedverlies tijdens een operatie. Hierbij bleek dat de chirurgen het bloedverlies onderschatten en de anesthesisten het bloedverlies overschatten. Overigens bleek dat de subjectieve bepaling van het bloedverlies zeer onbetrouwbaar was, waarbij de schattingen van de chirurg het meest onbetrouwbaar waren. Rustad en Myhre (1963) verrichtten een speciaal onderzoek naar het bloedverlies tijdens de operatie en de eerste postoperatieve dagen bij patiënten die anticoagulantia-profylaxe kregen. Het betrof een dubbelblind-onderzoek, waarbij er gestreefd werd naar een Thrombotest-percentage tussen 15 en 25%. Het bloedverlies werd vastgesteld door middel van directe metingen en door bepalingen met gemerkte erythrocyten. Zij vonden dat er geen significant verschil was in bloedverlies tussen de patiënten die geen anticoagulantia-profylaxe hadden en de patiënten die wel een anticoagulantia-profylaxe kregen en concludeerden dat er dus veilig geopereerd kon worden onder anticoagulantia-behandeling. Keeman (1972) vond bij zijn onderzoek naar optredende bloedingen postoperatief geen duidelijk verschil tussen een groep patiënten, welke voor de operatie ingesteld was op anticoagulantia en een groep patiënten, welke na de operatie anticoagulantia ontving.

4 - 8 Samenvatting Samenvattend blijkt dat afgaande op de klinisch aantoonbare trombo-embolische complicaties, de orale anticoagulantia-profylaxe een goede preventie biedt. Uit de verschillende onderzoekingen lijkt een pre-operatief ingestelde anticoagulantia-profylaxe te prefereren te zijn boven een postoperatief begonnen toediening van anticoagulantia, doch onweerlegbaar aangetoond is dit zeker niet. Uit enkele spaarzame onderzoekingen met moderne diagnostische methodieken blijkt dat een postoperatief begonnen anticoagulantia-profylaxe duidelijk onvoldoende is (Lambie e.a., 1970; Pinto, 1970; van Vroonhoven, 1974). Goede onderzoekingen omtrent de juiste profylactische waarde van reeds preoperatief ingestelde anticoagulantia zijn tot nu toe niet verricht (Bieger en Loeliger, 1973). De anticoagulantia-profylaxe is echter niet populair geworden, vooral door het mogelijke bloedingsgevaar (Hume e.a., 1970). Er is slechts een enkel objectief dubbelblind-onderzoek verricht waaruit bleek dat opereren tijdens een anticoagulantia-behandeling geen extra bloedverlies opleverde. Uit een door Keeman (1971,1972) ingestelde enquête onder de Nederlandse chirurgen bleek dat slechts 4,6% van de chirurgen (er werden 366 enquêteformulieren 48

verzonden en 328 terug ontvangen) een systematische pre-operatieve anticoagulantia-profylaxe toepaste. Postoperatieve profylaxe met anticoagulantia, zowel direct na de operatie beginnend als na enkele dagen postoperatief, werd door 43,9% toegepast. Ook in Duitsland is de anticoagulantia-profylaxe geen gemeengoed, gezien de bevindingen bij een door Lorenz (1966) gehouden enquête. In 3% van 654 chirurgische klinieken werd slechts postoperatief trombose-profylaxe met anticoagulantia toegepast.

49

50

Trombose-onderzoek met gemerkt fibrinogeen

5

5 - 1 Inleiding Het stellen van de diagnose diepe veneuze trombose levert vele moeilijkheden op. Zelfs met een zeer uitgebreid klinisch onderzoek is toch slechts in ongeveer de helft van de gevallen een trombose vast te stellen (Flanc e.a., 1968; Kakkar, 1969; Negus e.a., 1969; Rosengarten, 1971; Kakkar, 1972). Betrouwbare specifieke klinische onderzoekmethoden zijn er niet. Ook is het niet mogelijk om met betrekkelijk eenvoudige laboratoriumbepalingen een trombose aan te tonen (Fletcher e.a., 1972; Rawles e.a., 1973). De laatste jaren zijn er nieuwe onderzoekmethoden ontwikkeld, zoals het meten van het Doppler-effect en de plethysmografie. Deze methodieken toonden echter tekortkomingen en zijn vaak onbetrouwbaar (Milne e.a., 1971; Warlow e.a., 1973), (hoofdstuk 2-8). In 1960 werd door Hobbs en Davies voor het eerst een onderzoek verricht waarbij met behulp van radio-actief gemerkt fibrinogeen een trombose kon worden aangetoond. Sedertdien werden met gemerkt fibrinogeen een aantal onderzoekingen verricht. Steeds bleek dat een veneuze trombose hiermee goed te diagnostiseren was. Deze methode berust op het principe, dat fibrinogeen in een zich vormende trombus als fibrine wordt ingebouwd. Fibrinogeen blijkt goed gemerkt te kunnen worden met radio-actief jodium (McFarlane, 1958). Uit onderzoekingen blijkt dat het gemerkte fibrinogeen zich op gelijke wijze gedraagt als ongemerkt fibrinogeen (McFarlane, 1956; Hobbs, 1962; McFarlane, 1963; Hart, 1966; Regoeczi, 1971). Het gemerkte fibrinogeen wordt op dezelfde wijze als het normale circulerende fibrinogeen in een zich vormende trombus ingebouwd (Hobbs, 1962). Er ontstaat daardoor in deze trombus ten opzichte van de omgeving een verhoogde concentratie van radio-actief materiaal. Ter plaatse van de trombus kan met een scintillatieteller deze verhoogde locale radio-activiteit eenvoudig gemeten worden. Van belang hierbij is dat fibrinogeen specifiek is. Onderzoekingen met andere gemerkte minder specifieke stoffen met de bedoeling om een trombose aan te tonen, leverden niets op. Falko e.a. (1964) verrichtten een onderzoek met gemerkt albumine, echter zonder resultaat. Ook onderzoekingen met gemerkt plasminogeen (Ouchi en Warren, 1962) leverden geen resultaten op. 51

5 - 2 Onderzoekmethoden met gemerkt fibrinogeen Hobbs en Davies (1960) verrichtten voor het eerst een onderzoek met met jodium gemerkt fibrinogeen bij proefdieren. Bij dit onderzoek werd met 131J gemerkt fibrinogeen gebruikt. Later verrichtte Hobbs (1962) nog eens een soortgelijk, doch veel uitgebreider onderzoek bij een groter aantal proefdieren. Steecís werd de radioactiviteit uitsluitend in de trombus teruggevonden. Falko en medewerkers verrichtten met gemerkt fibrinogeen een onderzoek bij operatiepatiënten. Zij waren met deze methodiek in staat nieuw ontstane trombi aan te tonen (Falko en Nanson, 1963; Falko e.a., 1964; Nanson e.a., 1965). Palko e.a. (1964) stelden vast dat binnen anderhalf uur na het begin van een trombusvorming er reeds een significante stijging was aan te tonen van de door het gemerkte fibrinogeen veroorzaakte radio-activiteit. Flebogrammen toonden op dat moment dan nog slechts een geringe onregelmatigheid aan op de intima van het vat. Na chirurgische verwijdering van de trombusmassa, waarin het gemerkte fibrinogeen ingebouwd was, trad er direct een daling op van de radio-activiteit boven de betreffende extremiteit. Er bleek daarna geen verschil meer op te merken te zijn tussen de extremiteit, waarin eerst een radio-actieve trombus aanwezig was, en de andere (niet getromboseerde) controle-extremiteit. De radio-activiteit in de trombus bleek dus verantwoordelijk te zijn voor de uitwendig gemeten radio-activiteitstocname. Aanvankelijk werd voor deze onderzoekmethode 131J gebruikt. Later werd het fibrinogeen gemerkt met 125J. 125J heeft namelijk een aantal voordelen. Het produceert een zachte gammastraling, waardoor de loodbescherming rondom de meetapparatuur beduidend minder behoeft te zijn en het meten daardoor dus met lichte mobiele apparatuur handzamer is. De halfwaardetijd van het 125J is langer (60 dagen), waardoor patiënten ook gedurende langere tijd vervolgd kunnen worden. De totale lichaamsstraling is minder (Atkins en Hawkins, 1968). Een nadeel is echter, dat de straling van 125J zacht is waardoor een grotere weefselabsorptie optreedt. Door een weefseldikte van 3 cm wordt 50% van de 131J straling geabsorbeerd, terwijl van het 125J dit zelfs 77% is (Kakkar, 1972). Atkins en Hawkins (1965 en 1968) pasten voor het eerst dit onderzoek met 125J toe in plaats van met 131J. De resultaten waren hetzelfde. Deze methode was echter zeer tijdrovend. In 1970 publiceerden Kakkar e.a. een onderzoek, waarbij een trombose met een technisch eenvoudiger apparatuur werd vastgesteld, namelijk met een „rate meter". Zij vergeleken deze nieuwe eenvoudige methode met de oude methodiek. De eerder gebruikte methode was namelijk zeer tijdrovend en ingewikkeld en werd daarom klinisch nauwelijks toegepast. Bij de oude methode werden dagelijks totale 52

tellingen verricht van het hart en de extremiteiten. Daarna volgde dan een tijdrovende uitgebreide berekening (o.a. ter correctie van de „background" en de halfwaardetijd) om de opeenvolgende dagelijkse metingen met elkaar te kunnen vergelijken. Met de nieuwe methode is het mogelijk de meetresultaten boven de extremiteiten direct af te lezen in procenten van de boven het hart gemeten activiteit. De op deze wijze dagelijks gevonden waarden zijn dan onderling zonder ingewikkelde berekeningen in verband met de halfwaardetijd te vergelijken. Beide methodieken toonden dezelfde uitkomsten. Met deze nieuwe technisch eenvoudige meettechniek werd de 125J fibrinogeen trombosetest veel handzamer en daardoor zeer geschikt voor het routine klinisch onderzoek.

5 - 3 Correlatie met flebografieën De flebografie waarmee een trombose met contrastvloeistof zichtbaar gemaakt kan worden, wordt wel als de meest betrouwbare diagnostische methode aangegeven (Lea Thomas, 1971; Rabinov e.a., 1972; Lea Thomas, 1972; Warlow e.a., 1973). Er zijn verschillende flebografietechnieken mogelijk (zie hoofdstuk 2 - 8). De ascenderende flebografie wordt het meest toegepast. Nieuwe onderzoekmethoden worden daarom dan ook vergeleken met flebogrammen. Kakkar (1972) onderzocht 88 patiënten zowel met de 125J fibrinogeen trombosetest als met ascenderende flebografieën. Bij 82 patiënten, dus in 92%, werden overeenkomstige bevindingen gedaan, bij 32 patiënten waren beide onderzoekingen positief en bij 50 patiënten negatief. Bij 4 patiënten was de 125J fibrinogeen trombosetest positief, terwijl de flebogrammen geen trombose aantoonden. De met het gemerkte fibrinogeen aangetoonde trombosen waren bij deze patiënten in de kuit gelocaliseerd, waarschijnlijk in de spiervenen. Met flebografieën zijn nu juist deze trombi in de soleus-venen zeer moeilijk aan te tonen (Cotton, 1965; Kakkar, 1972; Lea Thomas, 1972). Bij 2 patiënten was de 125J fibrinogeen trombosetest negatief, terwijl de flebogrammen wel een trombus, doch waarschijnlijk een oude trombose aantoonden. Met de flebografie zijn oude trombi echter niet van verse trombi te onderscheiden. Ook andere onderzoekers vonden een correlatie van 91 tot 100% tussen positieve 125J fibrinogeen trombosetesten en flebografieën (Flanc e.a., 1968; Negus e.a., 1968; Kakkar, 1969; Kakkar e.a., 1969; Negus e.a., 1969; Bonnar e.a., 1970; Lambie e.a., 1970; Tsapogas e.a., 1970; Pinto, 1970; Milne e.a., 1971; Tsapogas e.a., 1971 en Hume en Gurewich, 1972). Kleine trombi, voornamelijk in de soleus-venen, kunnen reeds aangetoond worden met de 125J fibrinogeen trombosetest, terwijl deze nog niet zichtbaar zijn op de flebogrammen (Kakkar, 1969; Warlow e.a., 1973). Het onderzoek met 125J fibrinogeen is dus zelfs een meer gevoelige onderzoekmethode voor het aantonen 53

van trombi dan de flebografie (Browse, 1969; Kakkar, 1969). Bij een meer uitgebreide trombose van de onderbenen werd een correlatie van 100% met de flebografie vastgesteld (Kakkar, 1969; Warlow e.a., 1973). Bij negatieve 125J fibrinogeen trombosetesten werd een correlatie van 100% gevonden met flebografie (Negus e.a., 1968; Flanc, 1968; Negus e.a., 1969; Tsapogas e.a., 1970; Milne e.a., 1971). Uit al deze vergelijkende onderzoekingen blijkt dus dat er een zeer goede correlatie bestaat met de ascenderende flebografie. De 125J fibrinogeen trombosetest mag dan ook als een zeer betrouwbare onderzoekmethode beschouwd worden.

5 - 4 Vergelijking met klinische symptomen Uit onderzoekingen met gemerkt fibrinogeen bleek dat trombose in 50 tot 70% geen klinische verschijnselen geeft (Negus e.a., 1968 en 1969; Rosengarten e.a., 1970; Kakkar, 1972). Bij een zeer zorgvuldig klinisch onderzoek (Kakkar e.a., 1970 a) werden de bevindingen van de 125J fibrinogeen trombosetest vergeleken met eventueel aanwezige klinische verschijnselen. Het bleek dat in 48% van de met de 125J fibrinogeen trombosetest aangetoonde trombose klinische verschijnselen werden vastgesteld. In het merendeel van de gevallen, waarbij klinische symptomen aantoonbaar waren, traden echter slechts minimale verschijnselen op, vaak (in 73%) bestonden deze alleen uit een kortdurend optredende plaatselijke gevoeligheid in de kuit. Ook andere auteurs vonden slechts in een gering aantal, variërend van 17 tot 48% klinische verschijnselen bij een door de 125J fibrinogeen trombosetest postoperatief vastgestelde trombose (Flanc e.a., 1968; Lambicca., 1970; Milne e.a., 1971; Hills e.a., 1972). In die gevallen, waarbij klinische verschijnselen optreden, blijkt een trombose met de 125J fibrinogeen trombosetest toch reeds 24 tot 36 uur eerder vastgesteld te kunnen worden (Flanc e.a., 1968; Kakkar e.a., 1970 a; Hills e.a., 1972). In een aanzienlijk aantal werden er ook vals positieve klinische symptomen vastgesteld. In 10 tot 28% traden er postoperatief klinische verschijnselen op, die verdacht waren voor trombose. Echter noch met de 125J fibrinogeen trombosetest, noch met een flebografisch onderzoek bleek er in deze gevallen een trombose vastgesteld te kunnen worden (Lambie e.a., 1970; Milne e.a., 1971;Maurere.a., 1972). Klinische symptomen zijn dus onbetrouwbaar bij het vaststellen van een trombose.

5 - 5 Voordelen van de 125J fibrinogeen trombosetest De methodiek van de 125J fibrinogeen trombosetest is eenvoudig. De hoeveelheid radio-activiteit die wordt toegediend is gering. Het onderzoek is niet belastend en niet traumatiserend voor de patiënt (zie hoofdstuk 6). 54

Door het gebruik van 125J als isotoop (zie hoofdstuk 5 - 2) is er voor de meetapparatuur geen zware loden afscherming nodig. De meetapparatuur is daardoor draagbaar en makkelijk verplaatsbaar, waardoor het onderzoek sterk wordt vergemakkelijkt en „bed side" onderzoek mogelijk is. Hierdoor kan men tevens frequent controleren, zonder dat dit belastend is voor de patiënt of voor de onderzoeker. Door de eenvoud van deze methode en de geringe belasting voor de patiënt is het mogelijk grote groepen patiënten te onderzoeken op het ontstaan van een trombose, niet alleen in de postoperatieve fase, doch ook bij andere „high risk" trombosepatiënten, zoals patiënten die een cerebro-vasculair accident doormaakten en andere bedlegerige patiënten. Met deze methodiek worden zich ontwikkelende trombi reeds in een zeer vroeg stadium aangetoond (Nanson e.a., 1965; Flanc e.a., 1968; Kakkar e.a., 1970a; Hills е.a., 1972; Hume e.a., 1972). Hierdoor kunnen zo nodig snel therapeutische maatregelen worden genomen. Dit onderzoek is ook zeer geschikt om bij een trombose therapeutische effecten te controleren en te vervolgen. De 125J fibrinogeen trombosetest blijkt zeer nauw­ keurig te zijn. Fout negatieve bevindingen zijn niet aangetoond (Milne e.a., 1971; Kakkar, 1972). Deze onderzoekmethode is zeer gevoelig en wordt door vele auteurs als de meest gevoelige techniek beschreven voor het vaststellen van een trombose (Flanc e.a., 1968; Negus e.a., 1968; Kakkar, 1969; Lambie e.a., 1970; Milne e.a., 1971; Thomas, 1971).

5 - 6 Beperkingen en gevaren van de 125J fibrinogeen trombosetest Het vaststellen van een trombose met de 125J fibrinogeen trombosetest berust op de mogelijkheid een verhoogde radio-activiteit ter plaatse van een trombus te onderscheiden van de omgevende radio-activiteit (Atkins en Hawkins, 1968; Flanc e.a., 1968; Kakkar, 1969 en 1972). In het meest proximale deel van het bovenbeen, ter plaatse van de lies en in het kleine bekken is met deze methode het aantonen van een kleine trombus niet goed mogelijk. De radio-activiteit van een kleine zich ontwikkelende trombus wordt hier namelijk overstraald door de radio-activiteit van de omgeving. Het uitgebreide vaatgebied in het kleine bekken speelt daarbij een belangrijke rol. Ook een gevulde urineblaas met 125J bevattende urine kan storingsstraling geven, waardoor een trombus niet vastgesteld kan worden. Het niet met zekerheid in het proximale deel van het bovenbeen kunnen aantonen van een trombus heeft echter weinig klinische betekenis. Een trombose in de vena femoralis zal nagenoeg altijd gepaard gaan met trombosering in de kuitvenen (Kakkar, 1972). Fout positieve uitslagen kunnen met de 125J fibrinogeen trombosetest verkregen worden, wanneer gemeten wordt boven verse wonden, bijvoorbeeld bij beenoperaties. Ook traumata, spierrupturen, fracturen, ontstekingen en hematomen van de 55

onderbenen kunnen een verhoogde radio-activiteit geven zonder dat er een trombose aanwezig is. Een arthritis van de knie kan eveneens fout positieve uitslagen opleveren. Ernstig oedeem van de onderbenen geeft eveneens een afwijkende, niet juist te interpreteren meting (Hobbs, 1962; Neguse.a., 1968; Fiance, a., 1968; Browse, 1969; Kakkar, 1972). Een potentieel gevaar is de mogelijkheid van het overbrengen van serumhepatitis. Het fibrinogeen wordt verkregen uit donorbloed, waardoor de mogelijkheid van het overbrengen van serumhepatitis zeker aanwezig is. Ten einde serumhepatitisoverdracht te voorkomen zijn er uitgebreide maatregelen genomen. Het fibrinogeen wordt slechts bereid uit kleine, selecte groepen donoren, die reeds minstens vijfmaal bloed gaven, zonder dat daarbij bij de acceptors serumhepatitis ontstond. Bovendien wordt elke hoeveelheid fibrinogeen steeds gecontroleerd op de aanwezigheid van Australië-antigeen. De 125J fibrinogeen trombosetest werd reeds bij enkele duizenden patiënten toegepast, zonder dat bij deze patiënten serumhepatitis werd gezien (Flanc е.a., 1968; Croft, 1971; Browse, 1972; Kakkar, 1972). Een bijkomend gevaar, hoewel van weinig betekenis (zie hoofdstuk 6) is de aan het lichaam toegediende stralingsdosis door het 125J, dat bij dit onderzoek wordt gebruikt. Daardoor is dit onderzoek gecontra-indiceerd bij graviditeit.

5 - 7 Samenvatting De 125J fibrinogeen trombosetest is een praktisch Uitvoerbaar, zeer betrouwbaar en niet belastend onderzoek. Het gebruik van 125J fibrinogeen in plaats van met 131J gemerkt fibrinogeen leverde duidelijke voordelen op bij het onderzoek. Door het gebruik van een „rate meter", voor het eerst in 1970 door Kakkar toegepast, werd de methode toegankelijk voor het klinisch routine-onderzoek. Uit vergelijkende studies met ascenderende flebografie bleek dat de 125J fibrino­ geen trombosetest zeer nauwkeurig is. Fout negatieve bevindingen werden niet ge­ vonden. De methode met gemerkt fibrinogeen is zelfs meer gevoelig dan het flebografisch onderzoek, doordat kleine trombi die flebografisch niet aan te tonen zijn, reeds een positief fibrinogeenonderzoek opleveren. Het klinisch onderzoek is duidelijk inferieur aan de 125J fibrinogeen trombosetest. Met deze test kunnen trombi reeds 24 tot 36 uur eerder aangetoond worden, voordat er klinische symptomen duidelijk zijn. Grote gevaren zijn niet aan dit onderzoek verbonden. De test is onbetrouwbaar in het proximale vierde deel van het bovenbeen en in het kleine bekken, doch een ernstige klinische consequentie heeft dit niet. Een risico blijft wel steeds het hepatitisgevaar, daar het fibrinogeen verkregen wordt uit donorbloed. Het is dus van groot belang nauwkeurig ge­ controleerd fibrinogeen te gebruiken. Bij goede controle is het hepatitisgevaar ech56

ter nog nauwelijks aanwezig, gezien het grote aantal onderzoekingen welke reeds verricht werden zonder dat erna hepatitis optrad. Bij traumata, verse wonden en oedemen van de onderste extremiteiten worden onnauwkeurigheden bij de test verkregen. Het grote voordeel van de 125J fibrinogeen trombosetest is dat het onderzoek zeer eenvoudig uitvoerbaar is, vaak herhaald kan worden, zonder belastend te zijn voor de patiënt en zeer nauwkeurig is.

57

58

Eigen onderzoek

6

6 - 1 Inleiding De postoperatief optredende trombo-embolische complicaties vormen tot op heden een ernstig risico voor de patiënt. Effectieve profylactische maatregelen leveren nog steeds moeilijkheden op. Tot nu toe waren onvoldoende diagnostische hulpmiddelen aanwezig om een beginnende trombose vast te stellen. Daardoor zijn slechts onderzoekingen verricht, waarbij een trombo-embolische complicatie postoperatief vastgesteld werd aan de hand van de klinische verschijnselen. Deze klinische verschijnselen van een trombose zijn echter zeer onbetrouwbaar. De met behulp van de klinische verschijnselen gediagnostiseerde trombosefrequentie is zeker geen juiste afspiegeling van de werkelijke frequentie. Ook met de niet altijd van risico gevrijwaarde profylactische toepassing van anticoagulantia zijn slechts onderzoekingen verricht, waarbij de trombose vastgesteld werd aan de hand van klinische verschijnselen. Er werd nu een onderzoek verricht naar het effect van profylactisch toegepaste anticoagulantia op de postoperatieve trombose. Vergeleken werd het effect van reeds vóór de operatie ingestelde anticoagulantia-profylaxe (dus zowel pre-, peren postoperatief toegediend) en uitsluitend na de operatie ingestelde anticoagulantia-profylaxe. Wij hebben ons daarbij afgevraagd of de voordelen van de reeds voor de operatie ingestelde anticoagulantia-profylaxe wel opwegen tegen de mogelijke risico's. Voor het aantonen van een diepe veneuze trombose werden de patiënten onderzocht en vervolgd met de 125J fibrinogeen trombosetest. De anticoagulantia-toediening geschiedde op geleide van de Thrombotest. Tevens werd bij dit onderzoek getracht een zo juist mogelijke indruk te krijgen omtrent de eventueel optredende bloedingscomplicaties en het bloedverlies bij het opereren onder anticoagulantia.

6 - 2 Patiënten-selectie Het onderzoek werd verricht bij patiënten die allen een bovenbuik-operatie moesten ondergaan en die primair waren opgenomen op de afdeling inwendige ziekten van het St. Antoniusziekenhuis. 59

mannen > 50 jaar

<- 50 jaar maag

vrouwen

galblaas

maag

< 50 jaar

galblaas

maag

> 50 jaar

galblaas

maag

galblaas

a b b a b a

a b b a a b

a a b b b a

a a b b a b

b b b a a a

b a b b a a

a a b a b b

a a b b b a

a a a b b b

b b b a a a

a b a a b b

a b b b a a

b a b a a b

b a a b a b

b a a b b a

b a b a a b

b a a b a b

a b b a b a

a a b b a b

a b a b b a

b b a a b a

a a b b a b

b a a b a b

b a b a b a

b b a a b a

a b b b a a

b a b a a b

b a b a a b

b a a b b a

a b a b a b

a b b a a b

a b a a b b

a a b b b a

a b a b b a

a a a b b b

b a a b b a

a b a a b b

b b b a a a

b a b a b a

b a a a b b

b b b a a a

b a a b a b

a a a b b b

a a b b a b

a b a b b a

b a a b a b

a b a b b a

a a b b a b

Figuur 1 Lijst met ascicele volgorde van twee behandelingen a = patiënten aan wie pre-, per- en postoperatief anticoagulantia-profylaxc werd gegeven b = patiënten aan wie alleen postoperatief anticoagulantia-profylaxe werd gegeven

60

Tot het onderzoek werden die patiënten toegelaten, die een operatie aan de galblaas en/of galwegen of aan de maag moesten ondergaan. Uitgesloten van het onderzoek werden patiënten bij wie een dusdanig verhoogd trombosc-risico aanwezig was, dat het niet verantwoord was om anticoagulantia te onthouden. Als zodanig werden beschouwd: - patiënten die reeds eerder een trombose of een embolie hadden doorgemaakt, — patiënten, bij wie een maligniteit werd verondersteld of aangetoond. Ook werden patiënten uitgesloten, die om welke reden dan ook reeds met anticoagulantia werden behandeld. Het bleek niet nodig bij dit onderzoek patiënten uit te sluiten wegens mogelijk bestaande contra-indicaties (zie hoofdstuk 4 - 5 ) voor anticoagulantia. Om uiteindelijk twee goed vergelijkbare patiëntengroepen te krijgen, werden de patiënten van te voren ingedeeld in verschillende groepen. Deze indeling geschiedde naar: 1. het geslacht, 2. de leeftijd: een groep patiënten jonger dan 50 jaar en een groep van 50 jaar of ouder, 3. soort operatie: maagoperaties en galwegoperaties. Er werden hierdoor 8 groepen verkregen (zie figuur 1). Aan de hand van een lijst, waarop een aselecte volgorde was aangegeven voor elk van de bovenstaande acht groepen, werden de patiënten verdeeld in: A. een groep die pre-, per- en postoperatief profylactisch werd behandeld met orale anticoagulantia; B. een groep die eerst vanaf de tweede postoperatieve dag profylactisch werd behandeld met orale anticoagulantia. De indeling in deze twee groepen vond plaats vanaf het moment dat de patiënten met de chirurgen besproken waren. Het was de chirurgen onbekend of de patiënten al of niet pre-operatief met anticoagulantia werden behandeld.

6 - 3 125J fibrinogeen Het gemerkte fibrinogeen werd betrokken van het Radiochemical Centre Amersham England. Het fibrinogeen wordt gemaakt uit bloed van een klein aantal geselecteerde donoren. Deze donoren hadden reeds meer dan tienmaal bloed gegeven voor transfusies zonder dat daarna serumhepatitis was opgetreden. Bovendien werden de donoren op Australia-antigeen (Au-antigeen) getest en steeds negatief bevonden. In onze serie patiënten (in totaal werden in het verloop van twee jaar 249 patiënten 61

met 125J fibnnogeen onderzocht), werd geen serumhepatitis vastgesteld. Ook elders werden grote aantallen patiënten met 125J fibnnogeen onderzocht zonder dat serumhepatitis werd vermeld (zie hoofdstuk 5 - 6 ) . Het fibnnogeen wordt gemerkt met 125J volgens de methode van McFarlane (1963) Er is hierna minder dan 5% vrij jodium aanwezig. Meer dan 90% van het gemerkte fibrinogeen is stolbaar (Flanc е.a., 1968). Het gemerkte fibrinogeen wordt geleverd in ampullen waarin maximaal 1,2 mg droog gevroren gemerkt fibrinogeen aanwezig is. Aan deze ampullen dient 1,1 ml pyrogeenvnj water toegevoegd te worden. De verkregen oplossing bevat daarna 0,75% natnumcitraat en 0,65% natnumchloride, is isotoon en geschikt voor intra­ veneuze toediening. 1 ml van deze oplossing bevat afhankelijk van de expiratiedatum ongeveer 100 μ Ci 125J. Het 125J is een zwakke gammastraler met een energie van 0,027 en 0,035 MeV. De in het onderzoek aan de patient toegediende stralmgsdosis is zeer gering, 7elfs minder dan bij long- of leverscintigrafie (Tsapogas e a., 1970). Ook vergeleken met röntgenonderzoek is de stralmgsdosis gering. De verkregen stralmgsdosis bij een standaardthoraxfoto is aan huiddosis 10 mrad (Shapiro е.a., 1972), aan beenmergdosis, welke dosis wisselend wordt opgegeven van 10 tot 40 mrad (Beekman, 1962; I.C.R P. publication 1970) en aan gonaden-dosis 0,02 mrad (Beekman, 1962). De stralmgsdosis bij het 125J fibrinogeen onderzoek is. - totale Iichaamsdosis 0,17 m r a d ^ C i - bloeddosis 0,82 m r a d ^ C i - urineblaasdosis 0,32 m r a d ^ C i (Takeda, 1966, Snyder е.a , 1969). Zoals te verwachten is bij deze stralmgsdosis, worden bij de voor deze test gebruikte hoeveelheden gemerkt fibnnogeen geen bijwerkingen gezien, veroorzaakt door straling (Nanson e.a., 1965) De normale hoeveelheid fibrinogeen in het bloed is 2,5-5,0 g/L (McFarlane, 1964; Hart, 1966; Takeda, 1966). De kleine hoeveelheid toegediend fibrinogeen (maximaal 1,2 mg) bij deze 125J fi­ bnnogeen trombosetest geeft dus geen concentratie-verandering van het fibnno­ geen. Het circulerende 125J fibrinogeen wordt op dezelfde wijze als het normale fi­ brinogeen afgebroken. De biologische halfwaardetijd van fibnnogeen is 4-4'/2 dag (Hart, 1966; Takeda, 1966). Bij het katabohsme van het fibnnogeen komt het 125J 62

vrij Bij een voldoende blokkering van de schvldklier wordt dit vrije 125J in toto via de urine uitgescheiden In de eerste week na de 125J fibnnogeen-toediening wordt 70 tot 80% van het 125J weer via de urine uitgescheiden (Tsapogas e a , 1970)

6 - 4 De scintillatie-detector met „rate meter" Voor het meten van de activiteit werd gebruik gemaakt van een „isotope localisation monitor model 235" (Pitman Ltd, Weybridge, England), een draagbare op batterijen werkende scintillatie spectrometer met „rate meter" (figuur 2) De spectrometer heeft ¿es verschillende selectieve meetkanalen, waarvan één voor 125J Op de lineaire meterschaal kan de activiteit in counts per seconde (C Ρ S ) worden afgelezen Het meetbereik van de „rate meter" is daarbij in vijf stappen in te stellen, namelijk van 0-30, 0-100, 0-300, 0-1000 en 0-3000 С Ρ S Tevens is op dezelfde meter een schaalverdeling van 0 tot 120% aangebracht Hiermede is het mogelijk activiteit te meten in procenten van een elders gemeten activiteit Men meet bijvoorbeeld eerst de activiteit boven het hart in С Ρ S Deze activiteit wordt nu afgesteld op 100%, waarna de elders, bijvoorbeeld in de kuit ge­ meten activiteit, afgelezen kan worden in procenten van de boven het hart gemeten activiteit Hierdoor is het dus mogelijk om de dagelijks verkregen gegevens zonder verdere correcties te kunnen interpreteren Door uit te gaan van procenten behoeft namelijk geen correctie aangebracht te worden voor de activiteitsvermindermg Het principe van een „rate meter" berust op het tellen en weergeven van pulsen (counts) per tijdseenheid Voor een nauwkeurige aflezing zijn er twee tijdsconstanten aangebracht namelijk van 2 en 12 seconden De scintillatie-detector bestaat uit een kristal van 2,5 cm diameter en 2,5 cm dikte en een „photomultiplier", gevat in een loden omhulsel, de „collimator" Deze „collimator" is op een variabele diepte (0-2,5 cm) instelbaar De detector is met een 150 cm lange kabel met de „rate meter" verbonden Hierdoor is het geheel zeer beweeglijk en kan de meting met de hand plaatsvinden Het gewicht van de „rate meter" met batterijen bedraagt 4,3 kg Het gewicht van de „collimator" is 1,4 kg

6 - 5 Schildklierbescherming Bij de normale afbraak van het gemerkte fibnnogeen komt 125J vrij inde circulatie Om te voorkomen dat dit door de schildkher wordt opgenomen wordt de schildkher tevoren geblokkeerd De patiënten krijgen 1 tot 12 uur voor de injectie met 125J fibnnogeen 1 ampul natnumjodide (1000 mg jodium) intraveneus toegediend 63

CPS Ρ THAN

ISOTOPE

Η

φ -еж

LOCALISATION

MONITO«

ЯЗВ

·•-''•"„,,. J

Figuur 2 ,,Rate meter" met scintillatie-detector (isotope localisation monitor model 235, Pitman Ltd, Weybridge. England).

64

Daarna gedurende 14 dagen 3 maal daags 1 ml natriumjodide-oplossing (300 mg jodium per dag) oraal. Indien de patiënten postoperatief enige dagen oraal niets mogen gebruiken, wordt opnieuw 1 ampul natriumjodide intraveneus toegediend. Eenmaal werd bij een patiënt een licht erytheem waarschijnlijk als overgevoeligheidsreactie op jodium waargenomen. Het bleek hierbij niet noodzakelijk de jodiumtoediening te staken. In het algemeen wordt voor het blokkeren van de schildklier 100 tot 300 mg jodium oraal per dag voorgeschreven, gedurende 2 tot 6 weken (Atkins en Hawkins, 1965; Flanc е.a., 1968; Negus e.a., 1969; Browse, 1971; Kakkar, 1972). Warlow e.a. (1973) injicieerden het 125J fibrinogeen 30 minuten na een intraveneus toegediende en 5 uur na een orale dosis jodium.

6 - 6 Meetopstelling Maximaal 24 uur voor de operatie tot minimaal 1 uur pre-operatief wordt het 125J fibrinogeen intraveneus toegediend. Vóór de fibrinogeentoediening heeft de patiënt reeds natriumjodide gekregen ter bescherming van de schildklier. Ten einde een goede verdeling van het gemerkte fibrinogeen te verkrijgen in het lichaam wordt de eerste meting '/2 tot 1 uur na de fibrinogeen-injectie uitgevoerd. De eerste meting wordt verricht vóór de operatie. De volgende postoperatieve controles worden dagelijks uitgevoerd, zo nodig kunnen de metingen meerdere malen daags herhaald worden. de meetpunten: Het eerste meetpunt is een punt boven het hart. Hiertoe wordt een punt opgezocht waar maximale activiteit gemeten kan worden. Meestal is dit punt links naast het sternum in de vierde intercostale ruimte gelegen. Zo nodig wordt dit punt gemarkeerd. Op dit punt wordt de activiteit eerst in C.P.S. gemeten. Daarna wordt de „rate meter" ingesteld op procentuele metingen. De gemeten activiteit boven het hart wordt daartoe op 100% ingesteld. De hieropvolgende metingen boven de benen geven dan als uitkomst een percentage aan van de eerst gemeten activiteit in het bloed boven het hart. Op elk been worden 12 punten gemeten. De eerste 6 punten op het bovenbeen aan de ventro-mediale zijde. Het eerste punt ligt 2 cm onder het ligamentum inguinale, ter hoogte van het midden hiervan, dus boven de vena femoralis. Punt 6 ligt ongeveer 2 cm proximaal van de mediale gewrichtsspleet van de knie (boven het tuberculum adductorum). Tussen punt 1 en 6 liggen de punten 2 tot en met 5 op steeds gelijke afstanden van elkaar (ongeveer 4 cm). De punten 7 tot en met 12 liggen op een rechte lijn midden over de kuit, punt 7 even onder de fossa poplítea en punt 12 ter hoogte van de malleoli (zie figuur 3). 65

Fig. 3 Meetpunten op de benen.

Bij het meten dient de detector met collimator steeds loodrecht op de huid gehouden te worden. De „collimator" rust daarbij op de huid zonder dat de huid wordt ingedrukt. Bij het meten worden steeds eerst de punten 1 tot 12 van het ene been gemeten en daarna de punten 1 tot 12 van het andere been. Na afloop van het meten over de beenpunten is controle van de precordiale meting mogelijk om ,,drift" in de apparatuur uit te sluiten. De verkregen metingen worden geregistreerd (figuur 4 en 6) en kunnen zo nodig grafisch (figuur 5 en 7) worden uitgezet. Het meten begint nadat de patiënt een half uur bcdrust heeft gehouden. Tijdens het meten ligt de patiënt plat in bed. De benen worden daarbij hoog gelegd en rusten met de hielen op een steun, zodanig dat de benen een hoek van 30 tot 40° vormen met het bed. Hierdoor wordt stase van het bloed, waardoor fout positieve uitslagen verkregen zouden kunnen worden, voorkomen. Bovendien is op deze wijze de kuit toegankelijk voor het meten. Zo nodig kan ook de activiteit boven de schildklier gemeten worden als controle op eventuele 125J uptake in de schildklier. Storend bij deze meting is echter, dat tevens de activiteit in de grote halsvaten gemeten wordt. 66

6 - 7 Trombosecriteria Bij het vaststellen van trombose met de 125J fibrinogeen trombosetest bleek steeds, dat ter plaatse van een trombose een zeer duidelijke toename was van de gemeten activiteit, zoals in hoofdstuk 5 reeds besproken werd. De gemeten activiteit wordt steeds uitgedrukt in procenten van de boven het hart gemeten activiteit. Uit onderzoekingen, vooral vergelijkende studies met flebogrammen (zie hoofdstuk 5 - 3 ) bleek dat wanneer een verschil van 15% of meer werd gevonden tussen twee gemeten punten, of naast elkaar liggend op hetzelfde been, of overeenkomstige punten op beide benen, dit wordt veroorzaakt door een trombose. Vele onderzoekers vonden dat een verschil van 15% (of meer) reeds bewijzend was voor een trombus ter plaatse en gebruikten dit dus als criterium (Negus e.a., 1968; Negus e.a., 1969; Lambie e.a., 1970; Rosengarten, 1971; Browse е.a., 1971; Milne е.a., 1971). Andere auteurs (Kakkar e.a., 1970; Kakkar, 1972) hielden een verschil van 20% of meer aan als trombosecriterium. De diagnose trombose wordt in dit onderzoek gesteld als aan de volgende criteria wordt voldaan: 1. Een verschil van 20% of meer tussen twee naast elkaar liggende punten op één been, of: 2. Een verschil van 20% of meer tussen een punt op het ene been en het overeenkomende punt op het andere been. 3. Het gevonden verschil dient minstens 24 uur te blijven bestaan. Verschillen tussen de eerste twee punten (punt 1 en 2; zie fig. 3) op hetzelfde been, of vergeleken met punt 1 en 2 op het andere been van meer dan 20% zijn voor het vaststellen van een trombose onbetrouwbaar (zie hoofdstuk 5 - 6 ) door de grote achtergrondactiviteit. Deze localisatiepunten worden in dit onderzoek dan ook buiten beschouwing gelaten. Figuur 4 toont de uitslagen van een 125J fibrinogeen trombosetest, waarbij in het rechter onderbeen een trombose aanwezig is. In figuur 5 zijn deze gegevens grafisch weergegeven, terwijl figuur 8 de trombose op het flebogram toont. Figuur 6 en 7 geven de uitslagen weer van de 125J fibrinogeen trombosetest bij een patiènt met een trombose in de beide onderbenen. Een flebogram van het rechter onderbeen van deze patiënt toont zeer duidelijk de trombose (figuur 9). 67

•¿i

-1

postoperatieve dagen

2 ^ сс

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

procenten van de boven het hart gemeten activiteit LINKERBEEN boven 1

2 3 4 5 6

40 39 39 39 35

43 41 40 37 35

47 45 38 36 35

46 45 40 39 36

48 46 44 41 38

45 44 41 41 39

44 43 43 43 41

54 50 50 48 47

62 54 56 53 51

53 53 53 51 46

49 47 50 45 50 46 46 45 47 45

7 8 9 10 11 12

36 37 37 38 37 36

34 33 33 33 31 30

33 33 41 39 37 35

32 34 35 36 35 33

37 38 39 36 35 36

45 47 49 51 47 47

47 45 45 49 46 46

44 47 49 50 48 48

52 50 56 60 56 48

41 44 48 49 48 47

57 56 61 58 53 55 50 51 48 48 47 45

48 43 40 35 31

46 44 41 38 37

47 43 41 38 33

47 45 43 39 40

47 45 42 42 41

47 46 44 42 41

47 48 45 44 43

58 60 59 55 51

45 45 43 42 41

53 54 45 42 43

25 26 27 28 28 28

32 31 34 42 42 33

30 31 36 66 47 34

39 44 55 45 49 52 46 57 61 40 45 50 75 61 52 63 44 65 89 70 84 100 120 120 78 111 109 110 110 120 120 120 58 70 75 79 92 93 89 84 41 53 53 58 58 65 63 58

onder

RECHTERBEEN boven 1 2 55 3 52 4 50 5 47 6 41 onder 7 34 8 34 9 34 10 34 11 34 12 34

54 52 51 45 44

Figuur 4 Gegevens verkregen met de 125J fibrinogeen trombosctest bij een patient (nr 062). waarbij op de tweede postoperatieve dag in het rechtcrondcrbeen (punt 10) de eerste aanwi|7ing te zien is van een zich ontwik­ kelende trombose Op de derde pobtoperalieve dag bestaan deze afwijkingen 24 uur en is er sprake van een diepe veneu/e trombose

68

по %

ргс-орег dag operatie ddg 2 postoper dag 4 postoper dag

^ш^^^ттшш

120 ПО

7 postoper dag

ИХ) 90

т70 60 50

V

40 30 20 H 10 О 130 %

-τ 1

r 2

1 3

1 4

1 5

1 6

1 7

1 8

1 9

1 10

1 11

1 12

1 13

1— 14

1—

120110

Л

100

/,' 'Л

90

/;

80

'. \

7060Ш

I

\

\

5040 30 20 10 О

-1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

patient 062

14

Fig. 5 Grafische weergave van de bij patient nr. 062 (fig. 4) ontstane trombose.

69

Ë-5

Q.

O

-1

0

1

2

3

4

5

6

7

8

procenten van de boven iet hart gemeten activiteit LINKERBEEN boven 1 56

2 3 4 5 6

53 50 47 43 39

72 65 55 52 49 47

49 51 47 47 45 43

46 47 44 45 43 42

58 58 57 57 56 55

64 58 56 54 52 51

68 63 64 62 54 54

66 64 58 58 53 54

62 61 59 58 53 58 52 54 49 50 47 48

7 8 9 10 11 12

39 38 39 40 38 38

38 39 45 49 39 39

31 37 48 51 43 41

39 40 45 62 58 45

44 56 78 83 65 60

45 50 68 78 76 65

58 61 78 92 72 61

55 60 83 86 65 52

42 44 79 86 64 60

43 55 66 77 77 62

48 50 50 49 48 46

50 51 49 46 43 40

46 44 43 42 41 40

60 57 55 54 55 53

56 54 56 57 54 52

64 58 56 52 54 54

60 59 55 54 50 49

50 51 53 51 50 49

48 47 49 46 47 47

36 39 40 40 39 39

41 42 46 50 45 45

35 53 47 55 54 54 49 46 80 79 70 76 82 78 80 115 100 120 120 120 120 76 120 120 120 120 120 120 48 63 65 90 90 62 85 43 54 63 66 68 59 56

| |

onder

RECHTERBEEN boven 1 51 2 52 3 49 4 45 5 42 6 39 onder 7 26 8 27 9 28 10 28 11 28 12 27

Figuur 6 Gegevens verkn-gun met de 125J fibnnogeen trombosetest bij patient nr 156 Op de tweede postoperatieve dag zijn er aanwijzingen zichtbaar van een zich ontwikkelende trombose in het rechter onderbeen (punt 9 en 10) Op de derde postoperatieve dag ontstaat er een trombose in het linker onderbeen (punt 9 en 10)

70

ПО-

-^—^—

ПОИОН 100-

ргс-орег dag operatie dag 2 postoper dag 4 postopcl" dag 7 postoper dag

9080706050-

'47 Vr

403020100-

—ι— - г 10 11

12

13

-ι ΙΟ

1 12

Γ­ 13

-Γ­ Η

130? 1201101009080706050403020100-

I-ig 7 Grafische weergave van de bij patient nr 156 (fig

' 11

-г -

patient 156

14

7) ontstane trombose

71

Fig. 8 Flebogram van het rechter onderbeen van patiënt nr. 062. Dit flebogram werd op de vierde postoperatieve dag gemaakt. Er is een kleine trombose zichtbaar.

72

Fig. 9 Flebogram van het rechteronderbeen van patient nr. 156. Dit flebogram werd op de vierde postoperatieve dag gemaakt. Er is een duidelijke trombose in de kuit zichtbaar.

73

6 - 8 De profylactische behandeling met anticoagulantia Ter voorkoming van de postoperatieve trombose worden de patiënten behandeld met acenocoumarol (Sintrom) oraal of met warfanne parenteraal Op geleide van de Thrombotest, die 's morgens en 's middags bepaald werd, werd de dosering ingesteld De toediening vond postoperatief tweemaal daags plaats, de eerste dosis 's morgens om ongeveer 12 uur, de tweede dosis 's avonds om ongeveer 20 uur Bij de groep patiënten, die pre-, per- en postoperatief met anticoagulantia werd behandeld, werd minstens 3 dagen voor de operatie met de anticoagulatiebehandeling begonnen Op de operatiedag werd getracht een Thrombotest-percentage tussen 15 en 20 te bereiken Postoperatief werden de patiënten ontstold tot een Thrombotest van 5 tot 15% De groep patiënten, die slechts postoperatief werd behandeld, kreeg voor het eerst op de tweede postoperatieve dag Sintrom toegediend Bij deze patiënten werd er naar gestreefd zo snel mogelijk een Thrombotest-percentage tussen de 5 en 15 te bereiken Dit percentage werd meestal niet eerder dan de vierde postoperatieve dag bereikt In de directe postoperatieve fase, waarin orale voeding met mogelijk was, werd het injicieerbaar coumannepreparaat warfanne, intraveneus of intramusculair toegediend Bij overdosering van de coumarinepreparaten (Thrombotest-percentage van 3) werd zo nodig vitamine K, (Konakion) intramusculair toegediend

6 - 9 Thrombotest-controle De anticoagulantiadosermg geschiedde op geleide van de Thrombotest Bij de Thrombotest-bepalmg wordt de stollingsactiviteit uitgedrukt in een percentage Bij de bepaling van de Thrombotest werd gebruik gemaakt van capillairbloed uit de vinger De controles werden in de postoperatieve fase tweemaal daags uitgevoerd, de eerste bepaling 's morgens om ongeveer 9 uur en de tweede bepaling 's middags om ongeveer 17 uur Alle bepalingen werden in duplo verricht

6 - 1 0 Bloedverlies tijdens de operatie Om enige indruk te krijgen over het bloedverlies rond en tijdens de operatie, vooral bij de peroperatief ontstelde patiënten, vergeleken met de niet-ontstolde patiënten, werd gedurende de operatie het bloedverlies zo nauwkeurig mogelijk vastgesteld 74

Wij hebben getracht dit te doen door dit probleem op verschillende wijzen te benaderen, namelijk 1 het bloedverlies tijdens de operatie zo exact mogelijk te meten, 2 een indruk te krijgen over het bloedverlies door de postoperatief optredende Hbdalingen, 3 de bloedtransfusiebehoefte vast te stellen Het bloedverlies tijdens de operatie werd bepaald door de tijdens de operatie gebruikte en tevoren gewogen deppers en gazen opnieuw te wegen Het eventueel afgezogen bloed werd eveneens gemeten De chirurgen waren tijdens de operatie niet op de hoogte of de patient al of niet behandeld werd met anticoagulantia Natuurlijk zijn op deze wijze geen exacte gegevens te verkrijgen over het totale bloedverlies, dat tijdens de operatie optreedt Indien echter gemiddeld bij de groep patiënten die met anticoagulantia behandeld werd tijdens de operatie belangrijk meer bloedverlies zou optreden, dan bij de niet met anticoagulantia behandelde groep patiënten, zou dat ook met deze betrekkelijk grove methode toch duidelijk worden Het bloedverlies, zowel peroperatief als postoperatief, werd mede afgemeten aan de resultaten van frequente hemoglobine- en hematocnetbepalingen Ook het totaal-eiwit werd pre- en postoperatief bepaald, deels ook om eventuele postoperatieve uitdroging of verdunning vast te stellen I

Daarnaast werd het aantal bloedtransfusies dat m de peroperatieve en postoperatieve periode werd toegediend, genoteerd

6 - 11 De postoperatieve controle Gedurende 10 dagen na de operatie werd de patient dagelijks klinisch vervolgd om eventueel optredende bloedings- of trombo-embolische complicaties vast te stellen Daarbij werd vooral gelet op 1 Bloedingen in het operatiegebied, zoals bijvoorbeeld wondhematomen Ook wondinfecties werden genoteerd, daar deze soms uit kunnen gaan van een wondhematoom 2 Bloedingen, buiten het operatiegebied, die mogelijk samenhangen met de toediening van anticoagulantia zoals bijvoorbeeld tractus digestivus-bloedingen, hematuneen en huidbloedingen 3 Intercurrente infecties, bijvoorbeeld luchtweginfecties, werden eveneens genoteerd Dit in verband met de daarmee gepaard gaande gewijzigde medicatie en de mogelijk geringere mobilisatie van de patient 4 Trombo-embolische complicaties 75

De anamnese werd dagelijks afgenomen, omdat veelal een vaag spanningsgevoel in de kuit een eerste symptoom van trombose kan zijn (zie hoofdstuk 2 - 7 ) Tevens werden de benen postoperatief dagelijks zorgvuldig onderzocht op eventuele tromboseverschijnselen

6 - 1 2 De postoperatieve mobilisatie De normaal gebruikelijke activatie en mobilisatie, welke gangbaar was op de chirurgische afdeling, bleef onveranderd gehandhaafd Hierbij werd er steeds naar gestreefd de patiënten zo vroeg mogelijk volledig te mobiliseren Het gebruikelijke mobilisatieschema daarbij was - op de eerste postoperatieve dag wordt de patient driemaal gedurende 15 minuten uit bed gehaald, - op de tweede en derde postoperatieve dag wordt de patient tweemaal 1 uur uit bed gezet, waarbij de patient actief al of niet ondersteund rondloopt, - op de vierde en volgende postoperatieve dagen is de patient volledig gemobiliseerd Uitgebreide fysisch-therapeutische maatregelen (zoals omschreven in hoofdstuk 3 - 2) werden niet genomen

76

Analyse van de gegevens van 201 patiënten

7

7 - 1 Inleiding Het onderzoek werd verricht in de periode van april 1971 tot maart 1973 Bij dit onderzoek waren 201 patiënten betrokken, 77 mannen en 124 \rouwen De leeftijd varieerde tusben de 20 en 82 jaar De gemiddelde leeftijd was 54 jaar Tot het onderzoek werden die patiënten toegelaten, die een bovenbuikopcratie, aan de maag, de galblaas of de galwegen moesten ondergaan Patienten met een trombose of embolie in de anamnese, of lijdend aan een maligne aandoening werden van dit onderzoek uitgesloten Ook de patiënten, die reeds met anticoagulantia werden behandeld, werden uitgesloten (zie hoofdstuk 6 - 2 ) De patiënten werden op grond van drie gegevens, te weten geslacht, leeftijd (jonger dan 50 jaar of 50 jaar en ouder) en soort operatie (maagoperaties of galwegoperaties) ingedeeld, in een van de acht verschillende groepen, die op deze wijze te vormen zijn Met behulp van een aselectenngslijst (fig 1) werden de patiënten uit elk der acht groepen ingedeeld in een patiëntengroep, die pre-, per- en postoperatief profylactisch behandeld werd met anticoagulantia (verder de .,pre"-groep genoemd) of in een andere groep die slechts postoperatief vanaf de tweede postoperatieve dag met anticoagulantia profylactisch werd behandeld (verder de ,,post"-groep genoemd) (zie figuur 1) De indeling in deze groepen geschiedde onmiddellijk nadat de patiënten door de chirurg voor de operatie waren geaccepteerd

7 - 2 Vergelijking van de twee patiëntengroepen Ten einde de resultaten van beide patiëntengroepen te kunnen vergelijken, is het noodzakelijk dat deze groepen vergelijkbaar zijn met betrekking tot de voor trombose relevante factoren De patiënten werden zoals beschreven, ingedeeld met behulp van een lijst, waarop een aselecte volgorde was aangegeven Hiermee werden de patiënten gelijkelijk verdeeld over de ,,pre"- en de ,,post"-groep voor wat betreft geslacht, leeftijd en soort operatie Zoals in hoofdstuk 2 - 4 reeds gememoreerd werd, zijn er vele factoren die trombose-bevordcrend kunnen werken De belangrijkste factoren die een rol spelen zijn 77

behandeling

vrouwen

mannen Π7 1%)

pre-, per-, en postoperatief

(62,9%)

36 (49,2%)

(60,6%)

(39 4%) 63

41 (53,2^)

104

(61,7%)

77 (100' f)

(100%)

(50,8%)

(38,3%) totaal

(100%) 97

61

(46 H%)

postoperatief

totaal

124

(100%) 201

(100%)

Tabel Э Verdeling van de patiënten naar behandeling en geslacht

leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht (adipositas), het aanwezig zijn van varices, diabetes mellitus en soort operatie, waarbij vooral de operatieduur een rol speelt Op grond van de indelingsproccdure, zoals reeds beschreven (hoofdstuk 7 - 1 ) , zijn voor de factoren geslacht, leeftijd en soort operatie de ,,pre"- en de ,,post"-groep ten naaste bij identiek Het is van belang dat ook factoren, waarop met primair geselecteerd is in de beide behandelmgsgroepen in (redelijk) gelijke mate voorkomen In de ,,pre"-groep komen 61 vrouwen voor en inde ,,post" groep 63 Bij de mannen is er een klem verschil in beide groepen, 36 mannen (46,8%) in de ,,pre"-groep en 41 mannen (53,2%) in de ,,post"-groep (zie tabel 3) De leeftijdsopbouw is in beide groepen gelijk, zoals uit tabel 4 blijkt Tevens komt dit duidelijk tot uiting bij het aanvullend statistisch onderzoek, waarbij uitgegaan is van de cumulatieve verdeling \ an de leeftijden in de beide, te vergelijken groepen Er is geen significant verschil (P > 0,10, volgens de Kolmogorov Smirnov-test) (zie figuur 10) Ook de cumulatieve verdeling van de leeftijden in de beide geslachten 78

levert geen significant verschil op (P > 0,10, volgens de Kolmogorov-Smirnov-test) (¿ie figuur 11) Er is dus geen significant verschil in leeftijdsopbouw van de beide te onderzoeken patiëntengroepen (de ,,pre"- ende ,,post"-groep), terwijl er tevens een gelijke, niet significant verschillende leeftijdsopbouw is tussen de mannen en de vrouwen Uit de verdehngstabel van het operatietype (tabel 5) blijkt dat beide patiëntengroepen een nagenoeg identieke opbouw hebben De galwegoperaties en de gecombineerde galweg- en maagoperaties zijn in beide groepen gelijk De verdeling van de maagoperaties toont een klein verschil, 30 operaties in de „pre^-groep en 37 opera ties in de ,,post"-groep Operaties aan de galwegen, die ook normaliter meer bij vrouwen dan bij mannen worden uitgevoerd, overheersen zoals te verwachten was uit de indeling van de patiëntengroepen naar het geslacht ook in dit onderzoek Het merendeel van de patiënten werd aan de chirurg voor operatie voorgesteld wegens cholelithiasis, hernia hiatus oesophagei of ulcus pepticum (tabel 6) Tijdens de operatie bleek dat het soms nodig was de operatie uit te breiden tot bijvoorbeeld een choledochotomie en een enkele keer bleek een voorgestelde bijkomende hernia hiatus oesophagei correctie niet noodzakelijk Tabel 7 toont de diverse operaties die uitgevoerd werden In 3 gevallen moest een splenectomie wegens chirurgisch-technische redenen worden verricht, t w bij een patient die pre-operatief op anticoagulantia was ingesteld en bij 2 patiënten uit de postoperatieve groep De postoperatieve trombose ontstaat voor het merendeel der gevallen reeds tijdens de operatie (zie hoofdstuk 2 - 5 ) De duur dat de patient onder narcose verblijft is van groot belang De narcoseduur werd daarom genoteerd De kortste narcosetijd in dit patientenmatenaal was 45 minuten en de langste 285 minuten Om een juist inzicht te krijgen in deze tijdsduur, mede met het oog op de vergelijkbaarheid van de twee patiëntengroepen, werd een indeling gemaakt in perioden van 30 minuten (tabel 8) Er werden geen significante verschillen aangetoond tussen de narcosetijden in de „pre"- en de ,,post"-groep (P > 0,10, volgens Kolmogorov-Smirnovtest) (zie figuur 12) Het lichaamsgewicht speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van trombose in de postoperatieve fase Tussen de twee onderzochte patiëntengroepen, blijkt geen systematisch verschil te bestaan in de lichaamsgewichten (figuur 13 en 14) Uit het toetsen van de cumulatieve verdeling van de lichaamsgewichten, zowel voor de mannen als voor de vrouwen in de ,,pre"- en de „post^-groep volgt dat er geen significant verschil is tussen deze groepen (zowel voor de mannen als de vrouwen Ρ > 0,10, volgens de Kolmogorov-Smirnov-test) (zie figuur 15) 79

% 10090 80

Λ/

70 H 60 5040-


3020 10 -Г^

24

1

1

1

1

1

1

1

1

1

£ 29

S 34

s 39

g 44

S 49

S 54

g 59

S 64

S 69

1

a 70

leeftijd in jaren

Figuur 10 Cumulatieve verdeling van de leeftijden van de patiënten uit de twee toegepaste anticoagulantia-behandelmgsgroepen. pre-, per- en postoperatief. postoperatief. J grootste verschil = 7,6% ρ > 0,10 (niet significant) Kolmogorov-Smirnov-tcst.

80

% 00 -

>^

90 -

Χ/

^ΐ' ^/ί' Α // /

SO­ TO60-

/Χ

50-

y/

40

/

30-

y / ^ '

20 • 10•

У ^ -ι ¿s -~—"'s

— á, 24^"Τ'^-τ S 29 S 34

-ι

S 39

1

1

1

1

1

1

È 44

s 49

ë 54

s 59

S 64

ë 69

1

a 70

leeftijd in jaren

Figuur 11 Cumulatieve verdeling van de leeftijden van de patiënten in de beide geslachten. —^— mannen vrouwen J grootste verschil = 16,4% ρ > 0,10 (niet significant) Kolmogorov-Smirnov-test.

81

leeftijds groe­ pen

pre-, per-, postoperatief mannen

vrouwen

totaal in onderzoek opgenomen

postoperatief

totaal

mannen

vrouwen

1

1

(1,6)

2

(1,9)

4

(6,4)

4

(3,9)

totaal

mannen

vrouwen

1

1

(0,8)

2

(1,0)

6

(4,8)

6

(3,0)

totaal

^ 19 20-24 25-29

2·

(3,3)

2

(2,1)

(2,4)

(1,3)

30-34

1

(2,8)

4

(6,6)

5

(5,2)

(2,4)

2

(3,2)

3

(2,9)

(2,6)

6

(4,8)

8

(4,0)

35-39

5

(13,9)

3

(4,9)

8

(8,3) 5 (12,2)

3

(4,8)

8

(7,7) 10 (13,0)

6

(4,8) 16

(8,0)

40-44

3

(8,3)

4

(6,6)

7

(7,2)

(9,8)

5

(7,9)

9

(8,7)

(9,1)

9

(7,3) 16

(8,0)

45-49

5

(13,9)

5

(8,2) 10 (10,3)

6 (14,6)

4

(6,4) 10

(9,6) 11 (14,3)

9

(7,3) 20 (10,0)

50-54

8 (22,2)

8 (13,1) 16 (16,5)

55-59

4

(11,1)

6

(9,8) 10 (10,3)

2

(4,9)

60-64

4

(11,1) 12 (19,7) 16 (16,5)

2

(4,9)

65-69

2

(5,6)

^70

4

(11,1)

36 (100)

6

(9,8)

8

4

97 (100)

2

7

9 (21,9) 12 (19,1) 21 (20,2) 17 (22,1) 20 (16,1) 37

(8,3) 5 (12,2)

11 (18,0) 15 (15,5) 61 (100)

1

И

(17,5) 13 (12,5)

6

(7,8) 17 (13,7) 23 (11,4)

9

(8,7)

6

(7,8) 19 (15,3) 25 (12,4)

(7,9) 10

(9,6)

7

(9,1) 11

7 (11,1) 5

(8,4)

(8,9) 18

(9,0)

6 (14,6)

9 (14,3) 15 (14,4) 10 (13,0) 20 (16,1) 30 (14,9)

41 (100)

63 (100)

104 (100)

77 (100)

124 (100)

Tabel 4 Absolute en relatieve frequentie-verdeling van de patiënten naar toegepaste anticoagulantia-behandehng, leeftijd en geslacht

201 (100)

operaties anticoagulantia profylaxe

maag

galwegen (56,7%)

(30,9%) 30

pre-, per- en postoperatief

(50,0%)

(35,6%)

(52,9%)

37

(50,0%) (54,7%)

67 (100%)

oo ы

T a b e l

(12,0%)

110 (100%)

5

Verdeling van de patiënten naar behandeling en operatie-type

(100%) 104

12

(50,0%) (33,3%)

totaal

(11,5%)

55

(55,2%)

(100%) 97

12

(50,0%)

totaal

(12,4%)

55

(44,8%)

postoperatief

maag en galwegen

24 (100%)

(100%) 201

pre-, per-, postoperatief diagnose

postoperatief 1

mannen

vrouwen

totaal

mannen

vrouwen

totaal

cholelithiasis

14

38

52

11

40

51

cholelithiasis en choledocholithiasis

-

3

3

2

1

3

choledocholithiasis

-

-

-

-

1

1

ulcus ventriculi

5

2

7

5

2

7

ulcus ventriculi en hernia hiatus oesophagei

-

1

1

1

-

1

ulcus ventr. en ulcus duod. en hiat. hern. oes.

1

-

1

-

-

-

ulcus duodeni

5

-

5

4

3

7

ulcus duodeni en hernia hiatus oesophagei

1

1

2

-

2

2

hernia hiatus oesophagei

6

7

13

12

6

18

maagpoliep

1

-

1

1

1

2

cholelithiasis en ulcus ventriculi

-

1

1

2

-

2

cholelithiasis en hernia hiatus oesophagei

3

8

11

3

6

9

choledocholithiasis en hernia hiatus oesophagei

-

-

-

-

1

1

totaal

36

61

97

41

63

104

Tabel 6 Verdeling van de patiënten naar diagnose, geslacht en behandeling

pre-, per-, postoperatief operatie

mannen

vrouwen

totaal

33 7

46

h.h.corr. en splenectomie maag poliep extirpatie

13 1 3 7 2 6 1

1 2 1 1 6 1 -

8 1 5 8 3 12 1 1

cholecystectomie en h.h.corr. cholecystectomie en h.h.corr. en splenectomie cholecystectomie en maagresectie (B I) cholecystectomie en maagresectie (B II) cholecystectomie, choledochotomie en h.h.corr. choledochotomie en h.h.corr.

2 1 -

8 -

10 -

1 -

1 1 -

36

61

97

cholecystectomie cholecystectomie en choledochotomie cholecystectomie en choledochoduodenostomie cholecystectomie en splencctomie choledochotomie maagresectie (B I) maagresectie (B I) en vagotomie en h.h.corr. maagresectie (B I) en splenectomie maagresectie (B II) maagresectie (B II) en h.h.corr. maagresectie (B II) en vagotomie hernia hiatus oesophagei-correctie (h.h. corr.) h.h.corr. en vagotomie

totaal Tabel 7 Verdeling van de patiënten naar operatie, geslacht en behandeling.

postoperatief mannen vrouwen 10 3 2 1 4 1 2 9 2 1 1 2 1 1

totaal

38 2 1 1 3 1 2 2 5 1

48 5 1 1 5 1 1 6 3 2 14 2

5

7

1 -

1 1

41

63

1 2

104

pre-, per-, postoperatief narcoseduur (minuten)

maag

galwegen

3

^59

maag en galwegen

(5,4)

postoperatief totaal

3

(3,1)

maag

1

galwegen

maag en galwegen

totaal

1

(2,7)

(1,0)

30 (30,9)

7 (18,9)

17 (30,9)

1

(8,3)

25 (24,0)

4 (33,3)

26 (26,8)

10 (27,0)

25 (45,5)

4 (33,3)

39 (37,5)

9 (16,4)

5 (41,7)

20 (20,6)

6 (16,3)

8 (14,5)

4 (33,3)

18 (17,3)

5 (16,7)

3

(5,4)

3 (25,0)

11 (11,3)

10 (27,0)

4

(7,3)

1

15 (14,4)

ê 180

6 (20,0)

1

(1,8)

1

(1,8)

2 (16,7)

totaal

30 (100%)

60-89

5 (16,7)

25 (45,5)

90-119

8 (26,7)

14 (25,5)

120-149

6 (20,0)

150-179

55 (100%)

7 12 (100%)

(7,3)

97 (100%)

3

(8,1)

37 (100%)

55 (100%)

Tabel 8 Verdeling van de patiënten naar narcoseduur (in perioden van 30 minuten), behandeling en operatielype

(8,3)

6

(5,8)

12 (100%) 104 (100%)

% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 ЮН

S 59

È 89

s 119

ë 149

ë 179

a 180

narcoseduur in minuten

Figuur 12 Cumulatieve verdeling van de narcoseduur in de twee behandelingsgroepen. pre-, per- en postoperatieve groep. — τ — postoperatieve groep. t grootste verschil = 9,0%; ρ > 0,10 (met sign.) (Kolmogorov-Smirnov-test).

87

50 4

40

m

30

20

10

40-49

50-59

i

60-69

2

70-79

80-89

lichaamsgewicht in kg

I Υ//'X

I pre-, per-, postoperatief postoperatief

Figuur 13 Verdeling van de lichaamsgewichten bij de vrouwen in de twee behandelingsgroepen

88

% 50

40-

30

20

10

Λ 1

40-49

'

50-59

2

ϋ \П 80-89

60-6970-79

90-99

lichaamsgewicht in kg.

I У/Уλ

I pre-, per-, postoperatief postoperatief

Figuur 14 Verdeling van de lichaamsgewichten bij de mannen in de twee behandelingsgroepen.

89

49

S 59

S 69

â 79

S 89

g 99

lichaamsgewicht in kg.

Figuur 15 Cumulatieve verdeling van de lichaamsgewichten van de mannen en de vrouwen in de twee behandelingsgroepen vrouwen pre-, per-, postoperatief — — vrouwen postoperatief — mannen pre-, per-, postoperatief — — mannen postoperatief J grootste verschil vrouwen = 5,8% ρ > 0,10 (niet significant) i grootste verschil mannen = 10,2% ρ > 0,10 (met significant) Kolmogorov-Srmrnov test

90

pre-, per-, postoperatief

postoperatief

totaal

adipositas mannen

vrouwen

totaal

mannen

vrouwen

totaal

geen

32 (88,9)

41 (67,2)

73 (75,2)

34 (82,9)

34 (54,0)

68 (65,4)

matig

4 (11,1)

11 (18,0)

15 (15,5)

3 (7,3)

13 (20,6)

16 (15,4)

7 (9,1) 24 (19,3)

31(15,4)

9 (14,8)

9 (9,3)

4 (9,8)

16 (25,4)

20 (19,2)

4 (5,2) 25 (20,2)

29 (14,4)

ernstig totaal

36 (100)

41 (100)

97 (100)

41 (100)

63 (100) 104 (100)

Tabel 9 Absolute en relatieve frequenties van de patiënten uit de twee behandelingsgroepen ingedeeld naar de verschillende adipositas-gradaties en naar geslacht Vergelijking van de categorieën geen of wel adipositas tussen de beide behandelingsgroepen X1 (\ - 1) = 2 J36 0,10 < ρ < 0,20 (met significant) Vergelijking van de categorieën matige of ernstige adipositas tussen de beide behandelingsgroepen χ 2 (v = 1) = 1 S07 0 10 < ρ < 0,20 (niet significant) Vergelijking van de categorieën geen, matige of ernstige adipositas tussen de beide behandelingsgroepen χ (v = 2) = 4 143 0 10 < ρ < 0,20 (met significant) Vergelijking van de adipositas bij de vrouwen in de beide behandelingsgroepen toets van Yates-Cochran, ρ > 0,10 (niet significant)

mannen

vrouwen

totaal

66 (85,7) 75 (60,5) 141 (70,2)

77 (100)

124 (100) 201 (100)

to

pre-, per-, postoperatief

postoperatief

totaal

varicosis mannen

vrouwen

totaal

mannen

vrouwen

totaal

mannen

vrouwen

30 (83,3)

29 (47,5)

59 (60,8)

36 (87,8)

31 (49,2)

67 (64,4)

66 (85,7)

60 (48,4) 126 (62,6)

geringe

4 (11,1)

26 (42,6)

30 (30,9)

5 (12,2) 26 (41,3)

31 (29,8)

ernstige

2

geen

totaal

(5,6)

36 (100)

6

(9,8)

61 (100)

8

(8,3)

97 (100)

6 41 (100)

(9,5)

63 (100)

6

(5,8)

104 (100)

Tabel 10 Absolute en relatieve frequenties van de patiënten met de verschillende stadia van vancosis in de twee behandelingsgrocpen ingedeeld naar geslacht Vergelijking van de categorieën geen, geringe en ernstige varicosis tussen de beide behandelingsgrocpen X (v = 2) = 0,56h 0,10 < ρ < 0,25 (met significant)

totaal

9 (11,7) 52 (41,9)

61 (30,4)

12 (9,7)

14 (7,0)

2

(2,6)

77 (100)

124 (100) 201 (100)

mannen

diabetes mellitus ,,pre groep" aanwezig

vrouwen

totaal

„postgroep"

totaal

„pregroep"

„postgroep"

6

6

4

6

10

16

totaal

afwezig

36

35

71

57

57

114

185

totaal

36

41

77

61

63

124

201

Tabel 11 Patienten met diabetes mellitus ingedeeld naar geslacht en behandeling diabetes mellitus bij mannen in de beide behandelingsgroepcn toets van Fischer 0,02S < ρ < 0,05 (significant) diabetes mellitus in de beide seslachtsgroepen χ- (ν = 1) = 0 ОЗУ ρ -> 0,975 (niet sigiiiticdiit) diabetes mellitus in de beide behandelingsgroepcn JT (v = 1) = 2,822 0,05 < ρ < 0,10 (niet significant)

Om geïnformeerd te raken over de individuele lichaamsgewichten van de patiënten werden adipositas-gradaties opgesteld Het lichaamsgewicht werd daarbij gecorreleerd aan de lichaamslengte Er werden daartoe min ot meer arbitrair 3 gradaties ingesteld, te weten 1 geen adipositas Het lichaamsgewicht in kg is minder of gelijk aan het aantal cm lichaamslengte minus 95 2 matige adipositas Het lichaamsgewicht in kg ligt tussen het aantal cm lichaamslengte minus 95 en minus 90 3 ernstige adipositas Het lichaamsgewicht in kg is gelijk of groter dan het aantal cm lichaamslengte minus 90 Bij het vergelijken van geen, matige en ernstige adipositas voor de totalen van de beide behandelmgsgroepen (zie tabel 9) kwam geen significant verschil naar voren In de ,,pre"-groep komen 9 vrouwen voor met een ernstige adipositas, terwijl er in de ,,post"-groep 16 vrouwen met een ernstige adipositas voorkomen Uit de diverse toegepaste toetsen blijkt dit geen significant verschil te zijn (zie tabel 9) De beide patiëntengroepen zijn dus wat betreft hun lichaamsgewichten vergelijkbaar Wel zijn er bij de vrouwen meer adipeuze patiënten dan bij de mannen Dit geldt echter voor beide patiëntengroepen Een andere zeer belangrijke factor voor het optreden van een postoperatieve trombose is het al of niet aanwezig zijn van vancosis Er werden daarom drie patiëntengroepen geformeerd, te weten 1 geen vances 2 geringe vancosis Hierbij zijn er op de onder- of bovenbenen enige varices aanwezig 3 ernstige vancosis Bij deze patiënten zijn op de onderbenen naast de uitgebreide vancosis reeds pigmentaties aanwezig Er is geen systematisch verschil tussen de ,,pre"- en „posf-groep (tabel 10) Zowel bij de mannen als bij de vrouwen komt vancosis in de verschillende stadia in gelijke mate in beide behandelmgsgroepen voor Zoals in hoofdstuk 2 - 4 werd vermeld, kan diabetes mellitus mogelijk invloed hebben op het optreden van postoperatieve trombose Het leek dus van belang de patiënten te toetsen op het voorkomen van diabetes mellitus in de beide patiëntengroepen Bij de vrouwen hadden 10 patiënten diabetes mellitus Deze waren nagenoeg gelijk verdeeld over de beide patiëntengroepen, vier patiënten in de „ p r e t g r o e p en zes patiënten in de ,,post"-groep (zie tabel 11) 94

Bij de mannen zijn significant meer diabetes mellitus patiënten inde postoperatieve groep terechtgekomen (toets van Fischer 0,025 < ρ < 0,05) Bij dit patientenmatenaal zijn drie vrouwen die orale anticonceptiva gebruikten Twee patiënten zijn ingedeeld m de ,,pre"-groep en een patiente in de ,,post"groep

7 - 3 Bespreking Bij het prospectieve onderzoek, verricht naar het voorkomen van postoperatieve trombose, waren 201 operatiepatienten betrokken Er werden twee groepen aselect samengesteld, waarbij 97 patiënten pre-, per- en postoperatief (de ,,pre"-groep) en 104 patiënten slechts postoperatief (de ,,post"-groep) profylactisch behandeld werden Bij de aselecte indeling in deze twee groepen werden de patiënten laagsgewijs verdeeld naar geslacht, leeftijd en soort operatie Voor de indeling naar leeftijd werden de patiënten geselecteerd in een groep „jonger dan 50 jaar" en een groep , ,50 jaar of ouder" Het onderzoek had uitsluitend betrekking op galwegoperaties en maagoperaties of combinaties hiervan Uit het statistisch onderzoek blijkt dat er geen verschil is tussen het aantal vrouwen en mannen m beide te onderzoeken groepen Wel zijn er in totaal meer vrouwen (124) dan mannen (77) bij dit onderzoek betrokken De leeftijdsopbouw in de beide groepen is niet significant verschillend, terwijl ook de leeftijdsopbouw per geslacht in de ,,pre"-groep en de ,,post"-groep niet verschilde De jongste patient is 20 jaar en de oudste 88 jaar De gemiddelde leeftijd van de patiënten is 54 jaar Zowel met betrekking tot de leeftijd als tot het geslacht van de patiënten is er geen verschil in de beide groepen In de ,,pre"-groep evenals in de ,,post"-groep werden bij de patiënten gelijksoortige operaties verricht Ook de verdeling van de verschillende soort operaties is zowel bij de mannen als bij de vrouwen in de beide groepen vergelijkbaar Significante verschillen zijn niet aangetoond. De narcose- en operatieduur, die een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van postoperatieve trombose zijn in beide groepen niet significant verschillend De lichaamsgewichten van de patiënten in de beide groepen tonen geen significant verschil De verschillende gradaties van adipositas, het gewicht gecorreleerd aan de lichaamslengte, zoals in hoofdstuk 7 - 2 geformuleerd, zijn in de twee te onderzoeken groepen eveneens gelijk verdeeld Het al of niet aanwezig zijn van vances in de verschillende stadia van vancosis komen in de beide groepen in totaal en per geslacht in gelijke mate voor Diabetes mellitus komt bij de \rouwen zowel in de ,,pre"-groep als in de ,,post"'-groep met significant verschillend voor Echter bij de mannen was er wel een significant verschil tussen de beide behandelingsgroepen Samenvattend kan gesteld worden dat de beide te onderzoeken patiëntengroepen identiek zijn wat betreft geslachtsopbouw, leeftijdssamenstelling, operatieduur en 95

operatietype. Ook met betrekking tot het voorkomen van adipositas in de verschillende gradaties en het voorkomen van varicosis in de verschillende stadia, is er tussen de beide groepen patiënten geen verschil. Al deze belangrijke trombosebevorderende factoren zullen dus in de twee te behandelen patiëntengroepen gelijke invloed uitoefenen en kunnen dus niet verantwoordelijk worden gesteld voor een verschil in trombosefrequentie tussen de beide groepen.

96

D e trombo-embolische complicaties

8

8 - 1 Inleiding De bij dit onderzoek betrokken 201 patiënten werden allen dagelijks onderzocht met behulp van de 125J fibrinogeen trombosetest, zoals in hoofdstuk 6 werd beschreven. Het bestaan van trombose werd aangenomen als aan de daarvoor opgestelde criteria (hoofdstuk 6 - 7 ) werd voldaan. Eveneens werden alle patiënten dagelijks onderzocht op klinische verschijnselen van trombose of longembolie. De verkregen resultaten bij de patiënten uit de twee behandelingsgroepen werden onderling vergeleken. Ook werd een vergelijking gemaakt tussen het aantal diepe veneuze trombosen vastgesteld met de 125J fibrinogeen trombosetest en het aantal klinisch gediagnostiseerde trombosen.

8 - 2 De met de 125J fibrinogeen trombosetest aangetoonde diepe veneuze trombose Van de 201 patiënten die bij het onderzoek betrokken waren, werd bij 33 patiënten een trombose aangetoond met behulp van de 125J fibrinogeen trombosetest. In de patiëntengroep, die zowel pre-, per-, als postoperatief anticoagulantia-profylaxe kreeg (97 patiënten) werd bij 2 patiënten (2,1%) een trombose vastgesteld. Dit betrof een 49-jarige vrouw en een 80-jarige man (zie tabel 12). Bij de groep waarvan de patiënten slechts postoperatief anticoagulantia-profylaxe ontvingen (104 patiënten) werd bij 31 patiënten (29,8%) een trombose aangetoond. De trombosefrequentie bij de vrouwen in deze groep was 33,3% en bij de mannen 24,4% (zie tabel 13). Dit is een duidelijk significant verschil ten voordele van die patiënten, bij wie de anticoagulantia-profylaxe reeds vóór de operatie werd begonnen (χ2 test (v = 1) = 26,170; Ρ < 0,001) (tabel 13). Hieruit mogen wij concluderen, dat bij een reeds pre-operatief ingestelde orale anticoagulantia-profylaxe, indien tijdens de operatie een voldoend ontstold niveau is bereikt, duidelijk veel minder fibrinogeen-trombosen worden gevonden dan bij een slechts postoperatief ingestelde orale anticoagulantia-profylaxe. 97

patiënten geslacht leeftijd aard van de operatie adipositas varicosis diabetes mellitus narcoseduur

patiënt 1 (nr. 61) vrouw

patiënt 2 (nr. 95) man 80 j .

49 j . galblaas en maag geen

galblaas geen

gering neen 105 min.

gering neen 60 min.

Tabel 12 Gegevens van de twee patiënten, bij wie een diepe veneuze trombose werd aangetoond met de 125J fibnnogeen trombosetest in de patiëntengroep, die pre-, per- en postoperatief anticoagulantia-profylaxe ontving.

Bij nadere analyse van de gegevens van de patiënten uit de ,,post"-groep, bij wie een diepe veneuze trombose werd vastgesteld met de gemerkte fibrinogeen-methode blijken de volgende factoren van belang te zijn: leeftijd, adipositas, varicosis, diabetes mellitus en operatieduur. Ook uit de literatuurgegevens was dit reeds bekend (zie hoofdstuk 2 - 4 ) . Wat betreft de leeftijd is het duidelijk, dat de trombosefrequentie toeneemt met het stijgen van de leeftijd (tabel 14 en figuur 16). De trombosefrequentie bij patiënten van 60 jaar en ouder is zelfs 50%. Met betrekking tot de adipositas zien we dat de trombosefrequentie toeneemt bij overgewicht. Bij patiënten met een normaal lichaamsgewicht zagen wij een diepe veneuze trombose optreden in 20,6% (tabel 15), terwijl bij overgewicht deze frequentie 47,2% is. Hierbij dient opgemerkt te worden, dat de patiënten met een matig overgewicht een grotere trombosefrequentie hadden dan de patiënten met een ernstig overgewicht. Dit kan samenhangen met de invloed van mogelijke andere factoren, waarbij de leeftijdsverdeling waarschijnlijk een belangrijke rol speelt (de patiënten met ernstige adipositas waren allen jonger dan 60 jaar). Bij de patiënten met varicosis zien we hetzelfde beeld. De trombosefrequentie in onze patiëntengroep is hoger bij patiënten met varicosis dan bij patiënten zonder varicosis. Deze is bij patiënten zonder varicosis 22,4% en bij patiënten met varicosis 43,2%. Bij ernstige varicosis werd een hogere trombosefrequentie postoperatief gezien dan bij geringe varicosis (tabel 16). Bij de patiënten met diabetes mellitus vonden wij een duidelijk hogere frequentie van postoperatieve trombose dan bij patiënten zonder diabetes mellitus (tabel 17). 98

mannen

vrouwen

totaal

anticoagulantia-profylaxe totaal

«

pre-, per- en postoperatief

36

postoperatief totaal

D.V.T. 1

totaal

(2,6%)

61

41

10 (24,4%)

63

77

11

124

D.V.T 1

totaal

D.V.T.

(1,6%)

97

21 (33,3%)

104

31 (29,8%)

22

201

33

Tabel 13 Indeling van de met de 125J fibnnogeen trombosetebt aangetoonde diepe vcneuze trombosen (D V Τ ) naar behandeling en geslacht Diepe veneuze trombose in de twee behandelmgsgroepen m totaal X2 test (v-1) = 26,170, ρ < 0,001 (significant)

2

(2,1%)

vrouwen

mannen leeftijdsgroepen D.V.T.

geen D.V.T.

totaal

1

1

D.V.T.

geen D.V.T.

totaal totaal

D.V.T.

geen D.V.T.

totaal

s 19 20-24 25-29 30-34

1

1

1

1

2

2

4

4

4

4

2

2

3

3

2

3

2

6

8

5

5

1

8

9

35 - 39

1

4

5

40-44

1

3

4

45 - 49

2

4

6

2

2

4

4

6

10

9

9

2

10

12

2

19

21

50-54

1

55 - 59

1

1

2

4

7

11

5

8

13

60-64

1

1

2

4

3

7

5

4

9

65 -69

1

4

5

4

1

5

5

5

10

г 70

3

3

6

4

5

9

7

8

15

10

31

41

21

42

63

31

73

104

alle leeftijden

Tabel 14 Indeling van de patiënten uit de patiëntengroep, die alleen postoperatief anticoagulantia-profylaxe kreeg, volgens leeftijd en geslacht en naar het al of met aanwc/ig zijn van een met de 125J fibnnogeen trombosetest aangetoonde trombose

patiënten (in %) 10090 H 80 706050 40 H 30 20 10

1

< 40

40

50

3 60

70

leeftijd

VT

I

I geen D V T

Figuur 16 De frequentie van de met de 125J fibrinogeen trombosetest aangetoonde D V T in de patiëntengroep, die slechts postoperatief anticoagulantia-profylaxe kreeg, ingedeeld in leeftijdsgroepen

101

vrouwen

mannen

totaal

adipositas totaal

D.V.T.

totaal

D.V.T.

totaal

D.V.T.

geen

34

7 (20,6)

34

7 (20,6)

68

14 (20,6)

matig

3

2 (66,6)

13

11 (84,6)

16

13 (81,2)

ernstig

4

1 (25,0)

16

3 (19,9)

20

4 (20,0)

totaal

41

10 (24,4)

63

21 (33,3)

104

31 (29,8)

7

3 (42,9)

29

14 (48,3)

36

17 (47,2)

matig en ernstig

Tabel 15 Indeling van de patiënten uit de patiëntengroep, die slechts postoperatief anticoagulantia-profylaxe kreeg, volgens geslacht en adipositas-gradaties in absolute en procentuele frequenties van de met de 125J fibrinogeen trombosetest aangetoonde trombose.

mannen

vrouwen

totaal

varicosis totaal geen gering

D.V.T.

gering en ernstig

ïi OJ

D.V.T.

totaal

D.V.T.

36

8 (22,2)

31

7 (22,6)

67

15 (22,4)

5

2 (40,0)

26

Π (42,3)

31

13 (41,9)

6

3 (50,0)

6

3 (50,0)

ernstig

totaal

totaal

41

10 (24,4)

63

21 (33,3)

104

31 (29,8)

5

2 (40,0)

32

14 (43,8)

37

16 (43,2)

Tabel 16 De patiënten uit de groep, die slechts postoperatief met anticoagulantu-profylaxe behandeld is, ingedceld naar geslacht en de verschillende stadia van varicosis in de absolute en procentuele frequenties van met de 125J fibrinogeen trombosetest aangetoonde trombose

mannen

totaal

vrouwen

diabetes mellitus totaal afwezig aanwezig

totaal

D.V.T.

totaal

D.V.T.

totaal

D.V.T.

35

7 (20,0)

57

17 (29,8)

92

24 (26,1)

6

3 (50,0)

6

4 (66,7)

12

7 (58,3)

41

10 (24,4)

63

21 (33,3)

104

31 (29,8)

Tabel 17 Indeling van de patiënten uit de patiëntengroep, welke slechts postoperatief met anticoagulantiaprofylaxe behandeld is, naar geslacht en naar het aanwezig zijn van diabetes mellitus in absolute en procentuele frequentie van met de 125J fibrinogeen trombosetest aangetoonde trombose

mannen

vrouwen

totaal

Aard van de operatie totaal

D.V.T.

totaal

D.V.T.

totaal

D.V.T.

maag

23

5 (21,7)

14

4 (28,6)

37

9 (24,3)

galwegen

13

1 ( 7,7)

42

11 (26,2)

55

12 (21,8)

5

4 (80,0)

7

6 (85,7)

12

10 (83,3)

41

10 (24,4)

63

21 (33,3)

104

31 (29,8)

maag en galwegen

totaal

Tabel 18 De met de 125J fibrinogeen trombosetest aangetoonde trombosen bij de patiënten, die slechts posloperatieve anticoagulanti-profyldxe ontvingen, ingedeeld naar geslacht en naar de aard van de operatie in absolute en procentuele ircquenties

30-

20-

aantal D V T

aantal patiënten (totaal 104)

ІШІ

aantal D V.T (totaal 31)

Figuur 17 Het aantal met de 125J fibnnogeen trombosetest aangetoonde D V Τ in de patiëntengroep, die postoperatief anticoagulantia-profylaxe kreeg, ingedeeld naar narcoseduur, (in perioden van 30 minuten)

106

Localisatie onderbeen links

patiënten met D.V.T. 16

onderbeen rechts

1*

onderbenen links en rechts

7

bovenbeen links

1"

bovenbeen en onderbeen rechts

1

bovenbeen, onderbeen links en onderbeen rechts

1°

totaal

33

Tabel 19 Localisiitic van de met de 125J fibrinogeen trombosetest aangetoonde trombosen. " deze patient kreeg een longembolie * twee patiënten met een trombose uit de patiëntengroep, die reeds pre-operatief met anticoagulantia werd behandeld

Het betreft hier echter slechts een kleine groep patiënten, zodat hierover statistisch weinig te zeggen valt. In tabel 18 zijn de patiënten uit de groep, welke slechts postoperatief anticoagulantia kreeg toegediend, gerangschikt naar de aard van de operatie. De operaties zijn hierbij in drie groepen onderscheiden: een groep patiënten, die aan de maag geopereerd werd, een groep patiënten met operaties van galblaas en galwegen en een groep patiënten, die zowel aan de maag als aan de galblaas en galwegen werden geopereerd. We zien daarbij dat vooral bij de gecombineerde operaties een hoog percentage (83,3%) postoperatieve trombosen werd vastgesteld. Mogelijk was de langere operatieduur hierbij van belang (zie tabel 8), want uit figuur 17 komt duidelijk naar voren, dat ook de patiënten met een langere narcoseduur een groter risico lopen met betrekking tot het ontstaan van postoperatieve trombose. Doch ook andere factoren kunnen verantwoordelijk worden gesteld, zoals bijvoorbeeld een groter operatie-trauma. Uit het onderzoek naar de localisatie van de met behulp van de 125J fibrinogeen trombosetest aangetoonde trombosen bleek dat deze trombosen voornamelijk ontstonden in de kuitvencn (zie tabel 19). 107

patiënten met D.V.T. operatie dag

2

le postoperatieve dag

4

2e postoperatieve dag

7

3e postoperatieve dag

7^

4e postoperatieve dag

8

5e postoperatieve dag

Tv

6e postoperatieve dag

1

7e postoperatieve dag

2

Totaal

33

Tabel 20 Weergave van de dagen waarop de trombosen met de 125J fibnnogeentest voor het eerst werden aangetoond * Twee patiënten met een trombose uit de groep patiënten, die reeds pre-operatief met anticoagulantia werd behandeld

klinische trombose

geen klinische trombose

pre-, per- en postoperatief

0

97

97

postoperatief

9

95

104

totaal

9

192

201

anticoagulantia-profylaxe

Tabel 21 Indeling van de klinische trombosen naar behandeling Toets van Fisher· To = 2,96, Ρ = 0,003 (significant)

108

totaal

Bij 3 patiënten werd een trombose in de vena femoralis aangetoond, doch bij twee hiervan was er ook een trombose in de kuitvenen aanwezig Eén van de patiënten met trombose in de vena femoralis kreeg een longembolie Bij 6 patiënten (18,2%) ontstond de trombose (fibnnogeen-trombose) binnen de eerste 24 uur na de operatie Bij 13 patiënten (39,4%) trad de trombose op binnen 48 uur na de operatie, terwijl bij 20 patiënten (60,6%) de trombose aangetoond werd in de eerste drie postoperatieve dagen (tabel 20) Bij 13 patiënten (39,4%) ontstond de trombose op de 4e t/m 7e postoperatieve dag

8 - 3 De klinisch vastgestelde trombo-embolische complicaties In de postoperatieve periode werden de patiënten dagelijks onderzocht op klinische verschijnselen van trombose Tevens werd steeds uitgebreid gevraagd naar mogelijke klachten Bij 9 patiënten werden, soms minimale, klinische verschijnselen van een trombose vastgesteld Bij één patient met een zowel klinisch aangetoonde als een „fibnnogeen-trombose" ontstond een niet dodelijk verlopende longembolie Deze 9 patiënten behoorden allen tot de groep (104 patiënten) die slechts postoperatief was behandeld met anticoagulantia In de groep patiënten (97 patiënten) die pre-, per- en postoperatief anticoagulantiaprofylaxe kreeg, was geen klinisch gediagnostiseerde trombose aanwezig Dit verschil is statistisch significant (T0 = 2,96, Ρ = 0,003) (zie tabel 21) Het merendeel van de verschijnselen bestond uit een zwaar gevoel in de kuit en geringe drukpijn in het been (zie tabel 22) Als algemeen verschijnsel werd een paar keer een temperatuursverhoging gezien, andere algemene verschijnselen zoals polsafwijkingen werden niet waargenomen Het aantal patiënten met een klinische trombose is te klein om hier dieper op in te gaan Van de 33 patiënten bij wie met behulp van de 125J fibrmogeen trombosetest een trombose werd aangetoond werd bij 9 patiënten (27,3%) een klinische trombose vastgesteld Bij slechts 2 patiënten waren de klinische verschijnselen reeds aanwezig op de dag, waarop met behulp van de 125J fibrmogeen trombosetest de trombose werd aangetoond In de andere gevallen traden de klinische verschijnselen steeds later op (zie tabel 23), zoals aan de hand van de literatuurgegevens te verwachten was (zie hoofdstuk S - 4)

8 - 4 Samenvatting In de groep patiënten welke slechts postoperatief anticoagulantia-profylaxe kreeg toegediend werden statistisch significant meer trombosen aangetoond, zowel met 109

klinische verschijnselen

aantal patiënten

zwaar gevoel in het been

3

zwaar gevoel in het been + drukpijn in de kuit

3

zwaar gevoel in het been + drukpijn in de kuit + een spoor oedeem + temperatuurverhoging

1

temperatuurverhoging

1

pijn in het been + drukpijn in de kuit + temperatuurverhoging

1

totaal

9

Tabel 22 De waargenomen klinische verschijnselen.

begin van de klinische verschijnselen

aantal patiënten

gelijktijdig met aangetoonde fibrinogeen-trombose

2

bij reeds één dag bestaande hbrmogeen-trombose

2

bij reeds twee dagen bestaande fibrinogeen-trombose

1

bij reeds drie dagen bestaande fibrinogeen-trombose

4

totaal

9

Tabel 23 Tijdsrelatie tussen de klinisch gediagnostiseerde trombose en de met behulp van de 12^ fibrinogeen trombosetest aangetoonde trombose

110

de 125J fibrinogeen trombosetest, als met behulp van de klinische verschijnselen, dan in de groep patiënten bij wie de profylaxe met anticoagulantia reeds pre-operatief werd begonnen. De frequentie in deze patiëntengroep van de fibrinogeen-trombose (29,8%) en van de klinische trombose (8,7%) is in deze ,,post"-groep zeer hoog. Bij slechts één patiënt in deze groep trad een gelukkig niet dodelijk verlopende longembolie op. Uit dit onderzoek en uit de literatuur (zie hoofdstuk 4 - 6 ) valt te concluderen dat het toepassen van slechts postoperatieve anticoagulantia-profylaxe vrijwel geen preventie biedt tegen het ontstaan van diepe veneuze trombose. Mogelijk biedt deze behandeling wel enige bescherming tegen het optreden van ernstig verlopende longembolieën. Duidelijk blijkt ook in dit onderzoek dat er een aantal risico-factoren zijn, zoals o.a. leeftijd, adipositas, narcoseduur, varicosis en diabetes mellitus, die predisponeren tot het ontstaan van een postoperatieve trombose.

111

112

De preventie met anticoagulantia

9

9 - 1 Inleiding Ter voorkoming van de postoperatieve trombose werden alle 201 patiënten met orale anticoagulantia behandeld Hiervoor werd een kortwerkend coumanne-derivaat, acenocoumarol (Sintrom) gebruikt Alleen wanneer in de directe postoperatieve periode orale toediening met mogelijk was, werd in plaats van Sintrom oraal, warfarine parenteraal toegediend Een aselect samengestelde groep patiënten (97 patiënten) werd reeds pre-operatief ingesteld op Smtrom Met de toediening werd zo mogelijk drie dagen voor de operatie begonnen Op de operatiedag werd gestreefd naar een Thrombotest-percentage tussen 15 en 20 Op alle andere dagen werden de patiënten ingesteld op een Thrombotest-percentage tussen 5 en 15 De controlegroep (104 patiënten) werd vanaf de tweede postoperatieve dag ingesteld op Sintrom Ook hier werd gestreefd naar een Thrombotest-percentage tussen 5 en 15 Sintrom werd tweemaal daags gedoseerd op geleide van een tweemaal daags uitgevoerde Thrombotest-bepalmg

9 - 2 De behandeling met anticoagulantia Bij de patiënten, die behoorden tot de groep die reeds pre-operatief een tromboseprofylaxe kreeg, werd zo vroeg mogelijk met de Sintrom-toediening begonnen, echter minstens 48 uur voor de operatie, terwijl gemiddeld drie dagen vóór de operatie de profylaxe werd begonnen Bij 10 patiënten werd vijf dagen voor de operatie met de Sintrom-profylaxe gestart 25 patiënten kregen op de vierde en 37 patiënten op de derde pre-operatieve dag Smtrom voor het eerst toegediend Bij 25 patiënten werd de anticoagulantia-profylaxe twee dagen vóór de operatie begonnen (zie tabel 24) Van de twee patiënten in deze ,,pre"-groep, bij wie trombose met de 125J fibnnogeen trombosetest werd aangetoond (zie hoofdstuk 8) werd bij een patient drie en bij de tweede patient twee dagen voor de operatie met Sintrom begonnen (zie tabel 25) In hoofdstuk 4 - 2 werd uiteengezet dat er minstens 48 uur nodig is voor het bereiken van een voldoende antistollingseffect Het is dus van belang de anticoagulantia-profylaxe minstens twee dagen vóór de operatie te beginnen om een goed profylactisch effect tijdens de operatie te verknj113

aantal dagen pre-operatief

aantal ingestelde patiënten

4 dagen

35 (36,1%)

3 dagen

72 (74,2%)

2 dagen

97

(100%)

1 dag

97

(100%)

Thrombotest-percentages <5%

5% - 14%

15% - 20%

ä21%

niet bepaald

)

6 (6,2%)

3 (3,1%)

26 (26,8%)

62 (63,9%)

1 (1,0%)

9 (9,3%)

6 (6,2%)

56 (57,7%)

25 (25,8%)

)

18 (18,6%)

9 (9,3%)

70 (72,1%)

-(

-

)

1 (1,0%)

34 (35,1%)

22 (22,7%)

40(41,2%)

-(

-

)

-(

-(

-

-

Tabel 24

Patienten die pre-, per- en postoperatief anticoagulantia-profylaxe kregen De patiënten ¿ijn ingedeeld naar de mate van antistolling op de pre-operatieve dagen Totaal aantal patiënten 97

patient 0061

patiënt 0095

trombose aangetoond op

3e postoper. dag

5e postoper. dag

eerste dosering Sintrom

3 dagen pre-oper.

2 dagen pre-oper.

's morgens

10%

13,5%

's middags

12%

10%

's morgens

14%

10,5%

's middags

13%

14,5%

10%

11,5%

Thrombotest op operatiedag

Thrombotest Ie postoper. dag

Thrombotest 2e postoper. dag 's morgens

7,5%

14,5%

's morgens

8,5%

18%

's middags

6%

14%

's middags Thrombotest 3e postoper. dag

Thrombotest 4e postoper. dag 's morgens

4,5%

6%

's middags

4,5%

5%

's morgens

3%

8%

's middags

3%

8%

Thrombotest 5e postoper. dag

Tabel 25 De mate van antistolling bij de twee patiënten uit de groep, die pre-, per- en postoperatief anticoagulantid-profylaxe kreeg, bij wie met de I25J fibnnogeen trombosctest een trombose werd aangetoond

115

aantal patiënten

Thrombotest-pcrcentage op de operatiedag <5 5-

9

's morgens -

( 7

-

's middags )

-

( -

)

(7,2%)

19 (19,6%)

1 0 - 14

34 (35,1%)

26 (26,8%)

1 5 - 19

23 (23,7%)

18 (18,6%)

20-24

22 (22,7%)

17 (17,5%)

s 25

11 (11,3%)

17 (17,5%)

totaal

97 (100,0%)

97 (100,0%)

Tabel 26 De patiëntengroep die pre-, per- en postoperatief anticoagulantia-profylaxe kreeg. De patiënten /ijn ingedeeld naar het bereikte ontstollingsniveau op de operatiedag.

gen. Tabel 26 toont aan de hand van het Thrombotest-percentage het verkregen effect van de anticoagulantia-profylaxe op de operatiedag. Er werd naar gestreefd tijdens de operatie een antistollingsniveau te bereiken, dat uitgedrukt in Thrombotest-percentage tussen 15 en 20 lag. Bij 23,7% van de patiënten werd een Thrombotest-percentage op de ochtend van de operatiedag gevonden van 15 tot en met 19. Bij 81,5% van de patiënten lag het Thrombotest-percentage tussen 10 en 24. Bij een aantal patiënten (7,2%) was het Thrombotest-percentage lager dan 10. Tabel 27 toont de mate van ontstolling op de postoperatieve dagen van de patiënten uit de groep, die reeds vóór de operatie anticoagulantia-profylaxe ontving. Het blijkt, dat vanaf de tweede postoperatieve dag 75,2% van de Thrombotest-percentages lag tussen de 5 en 15. In 6,4% van alle bepalingen was het Thrombotest-percentage kleiner dan 5 en in 6,8% slechts ê 21. Hieruit blijkt dat de patiënten zeer goed ontstold waren, zowel gedurende de operatie als in de postoperatieve fase. We zien tevens in deze tabel, dat die patiënten die slechts postoperatief anticoagulantia-profylaxe kregen vanaf de tweede postoperatieve dag, op z'n vroegst op de vierde postoperatieve dag een goed antistollingsniveau bereikten. Ook hieruit blijkt weer, dat er, zoals reeds beschreven, minstens 48 uur nodig is om met orale anticoagulantia een voldoende 116

Thrombotest- perce ntages postoperatieve dagen

16- 20

5 - 15

<5

met bepaald

s 21

A

В

А

В

A

В

A

В

le dag 's morgens

-

-

44

-

26

-

27

104

's middags

-

-

50

-

18

-

29

104

2e dag 's morgens

2

-

68

1

11

-

16

103

's middags

-

-

66

3

19

1

12

100

3e dag 's morgens

9

-

77

16

5

19

6

69

's middags

7

-

84

47

3

22

3

35

4e dag 's morgens

9

8

77

75

7

12

4

9

13

9

74

84

6

7

4

4

5e dag 's morgens

8

3

73

84

10

12

6

5

's middags

8

7

75

78

10

11

4

8

6e dag 's morgens

7

3

69

83

18

12

3

6

's middags

8

4

63

79

20

15

6

6

7e dag 's morgens

9

4

78

86

6

8

4

's middags

6

5

77

86

9

7

8e dag 's morgens

4

2

75

87

11

's middags

5

2

73

84

9c dag 's morgens

4

3

72

's middags

5

1

10e dag 's morgens

5

's middags

3

's middags

A

В

5

-

1

5

5

-

1

8

7

5

-

2

8

12

11

4

-

2

78

13

16

8

4

-

3

64

76

15

12

13

11

-

4

2

75

79

9

13

4

4

4

6

2

73

79

13

8

3

5

5

10

Tabel 27 De beide patiëntengroepen ingedeeld naar de mate van antistollmg volgens het Thrombotcst-percentagc op de verschillende postoperatieve dagen A = patiëntengroep, die pre-, per- en postoperatief anticoagulantia kreeg toegediend (97 patiënten) В = patiëntengroep, die slechts postoperatief anticoagulantia kreeg toegediend (104 patiënten)

gemiddelde score postoperatieve dag

p-waarde

groep A

groep В

4e dag 's morgens

2.06

2.21

0.13

's middags

2.01

2.06

0.65

5e dag 's morgens

2.14

2.18

0.73

's middags

2.10

2.19

0.37

6e dag 's morgens

2.18

2.20

0.84

's middags

2.25

2.22

0.86

7e dag 's morgens

2.05

2.14

0.34

's middags

2.13

2.12

0.93

8e dag 's morgens

2.22

2.16

0.54

's middags

2.25

2.18

0.42

9e dag 's morgens

2.26

2.21

0.65

's middags

2.37

2.33

0.76

10e dag 's morgens

2.13

2.19

0.49

's middags

2.17

2.17

0.93

Tabel 28 De toets van Yates - Cochran toegepast op de verdeling van de Thrombotcst-percentages in de beide patiëntengroepen. Groep A. patiënten die pre-, per- en postoperatief anticoagulantia-profylaxc ontvingen Groep B: patiënten die slechts postoperatief anticoagulantia-profylaxc ontvingen. Scoresysteem voor de Thrombotest-percentages 1 - < 5 ; 2 = 5 - 1 5 ; 3 = 16- 20; 4 = s 21 Gezien de p-waarden zijn er geen statistisch significante verschillen in de mate van antistolling in de beide patiëntengroepen.

118

antistollingseffect te bereiken. Vanaf de vierde postoperatieve dag had 78,2% van deze patiënten (de ,,post"-groep) een Thrombotest-percentage tussen de 5 en 15. Beide patiëntengroepen hebben vanaf de vierde postoperatieve dag tot de tiende postoperatieve dag een niet statistisch significant verschillend antistollingsniveau (tabel 28). Vanaf de vierde postoperatieve dag kregen alle patiënten dus een gelijkwaardige trombose-prof y laxe. Bij dit onderzoek werd gedurende tien postoperatieve dagen de dosering van de orale anticoagulantia tweemaal daags met behulp van de Thrombotest gecontroleerd. Deze frequente controle is vooral in de eerste postoperatieve dagen van belang, daar er na de operatie een niet te voorziene „postoperatieve dip" kan optreden. (Kluft e.a., 1965; Senning e.a., 1965; Berchtold e.a., 1966; Kunst, 1969; Keeman 1972). Na de operatie treedt er een daling op van de vitamine К afhankelijke stollingsfacto­ ren. Bij de patiënten uit de groep die slechts postoperatief anticoagulantia kreeg toegediend werd ook door ons voornamelijk in de tweede helft van de operatiedag en vooral op de eerste postoperatieve dag een duidelijke daling van het Thrombotest-percentage aangetoond (zie tabel 29). Het merendeel der patiënten werd 10 dagen postoperatief vervolgd (zie tabel 27). Slechts enkele patiënten werden minder dan 10 dagen vervolgd, omdat zij reeds eerder, hersteld van de operatie, de kliniek konden verlaten.

9 - 3 Complicaties door de anticoagulantia Bij ons onderzoek deden zich geen ernstige complicaties voor die duidelijk door de anticoagulantia werden veroorzaakt. De mogelijke bloedingscomplicaties worden in hoofdstuk 10 besproken. Andere complicaties dan deze bloedingen werden niet waargenomen. Bij geen van de patiënten behoefde de anticoagulantia-profylaxe voortijdig onderbroken te worden. Ook was het niet nodig om vitamine К toe te dienen.

9 - 4 Bespreking Alle 201 patiënten werden behandeld met het orale anticoagulans Sintrom. Slechts in de directe postoperatieve periode, meestal gedurende twee dagen, werd warfarine parenteraal toegediend. Sintrom werd tweemaal daags op geleide van de Thrombotest gedoseerd. Van de patiënten uit de groep die pre-, per- en postoperatief anticoagulantia119

Thrombotest-percentages <20 Ie pre-operatieve dag

20 - 24 25 - 2 9 30 - 34 35 - 3 9 4 0 - 4 4 â 45

-

-

-

-

-

's morgens

-

-

-

7

1

6

90

's middags

-

-

4

5

5

11

79

's morgens

-

1

12

9

11

12

59

's middags

-

4

7

18

11

10

54

's morgens

1

-

2

10

12

11

68

's middags

4

-

6

12

7

17

58

-

104

operatiedag

Ie postoperatieve dag

2e postoperatieve dag

Tabel 29 Patiëntengroep die slechts postoperatief (vanaf de tweede postoperatieve dag) anticoagulantia-profylaxe kreeg. De patiënten 7ijn ingedeeld volgens de Thrombotest-percentages. die bepaald werden op de dag vóór de operatie, op de operatiedag zelf en op de eerste twee postoperatieve dagen. Totaal aantal patiënten· 104

120

profylaxe kreeg had 88,7% op de morgen van de operatiedag een Thrombotestpercentage lager dan 25. Postoperatief tot de 10e postoperatieve dag had 75,2% een Thrombotest-percentage tussen de 5 en 15. Hieruit kunnen we concluderen dat de patiënten een goed ontstollingsniveau hadden bereikt. De patiënten uit de groep, die slechts postoperatief anticoagulantia-profylaxe ontving, die op de 2e postoperatieve dag werd begonnen, bleken zoals te verwachten was, pas op de 4e postoperatieve dageen goed ontstollingsniveau te hebben bereikt. Vanaf de 4e postoperatieve dag was in beide groepen de anticoagulantia-profylaxe niet statistisch significant verschillend. Complicaties anders dan geringe bloedingen deden zich niet voor.

121

122

Bloedverlies tijdens en na het opereren bij met anticoagulantia behandelde patiënten

10

1 0 - 1 Inleiding De belangrijkste reden waarom vele chirurgen aarzelen hun patiënten te opereren onder anticoagulantia is het mogelijk toegenomen bloedingsgevaar. Om geïnformeerd te raken over het bloedverlies tijdens of na de operatie zijn goede objectieve onderzoekmethoden noodzakelijk. Door de veelheid van factoren, die rondom een operatie een rol spelen, is het moeilijk om een duidelijk inzicht over het absolute bloedverlies te krijgen. Een rol spelen bijvoorbeeld enerzijds het bloedverlies en anderzijds de bloedtransfusies, de parenteraal toegediende hoeveelheden plasmavervangingsmiddelen en ander vocht. Verder speelt de mogelijke uitdroging van de patiënten door het nuchter blijven vóór de operatie een rol. Bij dit onderzoek werd met verschillende methoden getracht een indruk te krijgen over het bloedverlies tijdens de operatie. De gebruikte methoden werden bij alle patiënten op dezelfde wijze toegepast. Indien er sprake mocht zijn van een onnauwkeurigheid bij deze methoden, dan geldt dit voor alle patiënten in gelijke mate en zal dus bij vergelijking van de verkregen gegevens van beide behandelingsgroepen niet van invloed zijn. Op drieërlei wijze werd een indruk over het bloedverlies verkregen: 1. Het bloedverlies dat tijdens de operatie optrad, werd vastgesteld door het bepalen van de gewichtstoename van alle gebruikte gazen, compressen en deppers en door het wegen van het weggezogen bloed. 2. Het hemoglobine-gehalte, hematocriet en totaal eiwitgehalte werden bepaald op de dag vóór de operatie, de eerste dag na de operatic en op de vierde postoperatieve dag. 3. De hoeveelheid toegediende bloedtransfusies, zowel op de operatiedag als in de daaropvolgende postoperatieve periode. Naast het bloedverlies tijdens de operatie werden de optredende bloedingscomplicaties in de postoperatieve periode nauwkeurig geregistreerd. 123

aantal patiënten

gemiddeld bloedverlies (grammen)

S.D. standaardfout van het gemiddelde

pre-, per- en postoperatief

97 (95)

288

± 25

postoperatief

104 (102)

283

± 23

anticoagulantiaprofylaxe

Tabel 30 Het tijdens de operatie opgetreden bloedverlies in de beide behandelingsgroepen.

1 0 - 2 Het bloedverlies in beide patiëntengroepen Van de 201 patiënten, die bij dit onderzoek betrokken waren, werd uit beide groepen bij twee patiënten het bloedverlies niet bepaald. Het gemiddelde bloedverlies tijdens de operatie dat vastgesteld werd door wegen van alle gebruikte gazen, compressen en deppers en het weggezogen bloed (zie hoofdstuk 10 - 1) was in de patiëntengroep, die pre-, per- en postoperatief anticoagulantia ontving 288 gram (+ 25). In de groep patiënten, die postoperatief op anticoagulantia waren ingesteld, was dit 283 gram (+ 23). Er is dus slechts een verschil van 5 gram tussen de gemiddelden van beide groepen. Dit betekent dat er geen significant verschil (zie tabel 30) bestaat tussen de beide behandelingsgroepen voor wat betreft het bloedverlies. Bij de patiënten, bij wie een splcnectomie (zie hoofdstuk 7) werd verricht, trad steeds een groot bloedverlies op. Het gemeten bloedverlies varieerde tussen 15 en 1500 gram. Uit tabel 31 blijkt dat wanneer de patiënten ingedeeld worden naar het gewogen bloedverlies, een gelijke verdeling van de patiënten in de beide behandelingsgroepen bestaat. Het opereren onder anticoagulantia gaat dus niet gepaard met een toename van het bloedverlies gedurende de operatie. Uit het onderzoek naar een eventuele correlatie tussen de mate van ontstolling tijdens de operatie en het opgetreden bloedverlies in de patiëntengroep, die pre-, per- en postoperatief anticoagulantia werd toegediend, blijkt dat er geen correlatie bestaat (tabel 32). We mogen hieruit concluderen dat het vastgestelde bloedverlies tijdens de operatie niet beïnvloed werd door de door ons toegepaste wijze van anticoagulantia-profylaxe. 124

anticoagulantia-profylaxe bloedverlies in grammen

pre-, per- en postoperatief

postoperatief

§ 100

20

20

101-200

31

30

201-300

15

24

301-400

8

10

401-500

10

5

501-600

4

5

601-700

1

2

701-800

1

1

801-900

1

1

901-1000

2

-

> 1000

2

4

niet bepaald

2

2

totaal

97

104

Tabel 31 Indeling van de patiënten afhankelijk van het gewogen bloedverlies in de beide behandelingsgroepen.

125

to

bloedverlies (grammen)

ON

Thrombotestpercentage

niet bepaald

â 100

101-200

201-300

301-400

401-500

501-600

^601

totaal

=§9

-

1

3

2

-

-

1

-

7

10-19

1

8

19

9

7

6

2

5

57

20-29

1

7

7

4

1

4

1

1

26

30-39

-

4

1

-

-

-

-

1

6

40-49

-

1

-

-

-

-

-

-

1

a- 50

-

-

-

-

-

-

-

-

-

totaal

2

20

31

15

8

10

4

7

97

19,9

17,6

15,2

14,4

16,6

14,6

15,7

17,3

(7,6)

(7,4)

(5,0)

(4,6)

(5,3)

(8,2)

(7,9)

(6,9)

gemiddeld Thrombotestpercentage (S.D.)

Tabel 32 Hel opgetreden bloedverlies tijdens de operatie ingedeeld naar de Thrombotcst-waarde op de ochtend van de operatiedag in de patiëntengroep, die pre-, per- en postoperatief anticoagulantia-profylaxe kreeg Correlatie tussen bloedverlies en 'Ihrombolest-percentage: — 0,0466. De/e negatieve correlatie is erg klein en niet significant. Maximaal Ihrombotest-perccntage 45 Minimaal Thrombotest-percentage: 6

aantal bloedtransfusies in flessen van 500 ml

anticoagulantia-profylaxe pre-, per- en postoperatief

postoperatief

0

84 (86,6)

90 (86,5)

1

10 (10,3)

10

(9,6)

2

(1.9)

2

(1,9)

2

3

(3,1)

3 totaal

97 (100,0)

104 (100,0)

Tabel 33 Verdeling van het aantal toegediende bloedtransfusies (per 500 ml) tijdens de operatie over de beide behandelingsproepen Er is practisch geen verschil in de verdeling

Een andere benaderingswijze om het opgetreden bloedverlies tijdens en direct na de operatie vast te stellen, was het noteren van de hoeveelheid toegediende bloedtransfusies. Er werd een onderscheid gemaakt tussen de aantallen toegediende bloedtransfusies, die tijdens het opereren en de aantallen transfusies die ná de operatie werden gegeven. In tabel 33 worden de tijdens de operatie toegediende aantallen bloedtransfusies vermeld. Hieruit blijkt dat er practisch geen verschil is in het aantal bloedtransfusies in de beide behandelingsgroepcn. Ook is er geen verschil tussen de beide groepen patiënten in het aantal bloedtransfusies, dat na de operatie werd gegeven (zie tabel 34). Van alle patiënten werden vóór de operatie, één dag na de operatie en op de vierde postoperatieve dag het hemoglobinegehalte, de hematocriet en het totaal eiwitgehalte bepaald. Zoals te verwachten was, vertoonden deze waarden na de operatie een daling. Bij het vergelijken van de twee patiëntengroepen (zie tabel 35) bleken deze geen verschil of een zeer klein verschil te tonen, zowel voor wat betreft het hemoglobinegehalte, de hematocriet als het totaal eiwit op de drie bepalingsdagen. Wat dit betreft zijn de beide groepen dus identiek en het al of niet toedienen van anticoagulantia tijdens de operatie lijkt hierop geen invloed te hebben. 127

anticoagulant ia-profylaxe aantal bloedtransfusies in flessen van 5(X) ml

0

pre-, per- en postoperatief 88 (90,7)

postoperatief

96 (92,3)

1

4

(4,1)

4

(3,8)

2

3

(3,1)

2

(1,9)

1

(1.0)

1

(1.0)

3 4

1

(1,0)

5 6 7

1* (1,0)

totaal

97 (100,0)

104 (100,0)

Tabel 34 Verdeling van het aantal toegediende bloedtransfusies (per 5(X) ml) in de postoperatieve periode in de beide behandclingsgrocpen hr is practisch geen verschil in de verdeling * Bij deze patient werd een splenectomie verricht

Zowel van het hemoglobinegehalte, de hematocriet en als van het totaal eiwit werd de gemiddelde daling berekend op de eerste dag na de operatie ten opzichte van vóór de operatie. Ook werd van alle patiënten de gemiddelde daling van genoemde parameters berekend op de vierde postoperatieve dag ten opzichte van vóór de operatie. Bij het vergelijken van deze gegevens in de beide patiëntengroepen (zie tabel 36) werden geen significante verschillen gevonden. Ook deze wijze van benadering van het bloedingsprobleem levert dus geen aanknopingspunten op voor een verschil tussen het al of niet onder anticoagulantia opereren. In tabel 37 worden de postoperatief opgetreden bloedingscomplicaties samengevat. Er werd hierbij onderscheid gemaakt tussen bloedingen, die op de eerste postoperatieve dag optraden en die welke op de volgende postoperatieve dagen gezien wer128

tijd ten opzichte van de operatie

anticoagulantiaprofylaxe

een dag vóór de operatic

een dag na de operatie

vier dagen na de operatie

parameters hemoglobine (mmol/1)

hematocrict (I/O

pre-, per- en postoperatief

8.8 (0,8)

0,42 (0,04)

70(4)

postoperatief

8.9 (0,8)

0,42 (0,04)

70(4)

pre-, per- en postoperatief

8,6 (0,9)

0,42 (0,04)

66(4)

postoperatief

8,6 (0,8)

0,41 (0,04)

66(5)

pre-, per- en postoperatief

8,0 (0,8)

0,38 (0,04)

66(4)

postoperatief

8,0 (0,8)

0,38 (0,04)

66(5)

totaal eiwit (g/l)

Tabel 35 De gemiddelde waarden (en de standaarddeviatie) van het hemoglobinegehalte, de hematocnet en het totaal eiwit, die bepaald werden één dag vóór de operatie, éen dag na de operatie en vier dagen na de operatie in de twee behandelingsgroepen De verschillen tussen de twee behandelingsgroepen zijn of nul of erg klein en duidelijk met significant

den. De bloedingscomplicaties, die vooral op de eerste twee tot drie postoperatieve dagen optreden, zouden namelijk veroorzaakt kunnen worden door de anticoagulantia, wanneer deze complicaties in de patiëntengroep gezien werden, die preoperatief anticoagulantia-profylaxe ontving. Bij 4 patiënten trad er op de eerste postoperatieve dag een bloedingscomplicatie op. Eén van deze gevallen betrof een subfrenische bloeding bij een patiënt, die nog geen anticoagulantia kreeg, de drie andere bloedingen werden gevonden bij patiënten die gedurende de operatie anticoagulantia-profylaxe kregen. Bij één dezer patiënten trad een abdominale bloeding op in aansluiting aan een splenectomie, die nodig was omdat een miltruptuur was opgetreden. De later optredende complicaties bleken of op de 6e postoperatieve dag te ontstaan of later. De twee subfrenische bloedingen ontstonden op de 6e en 9e postoperatieve dag, de buikspierbloeding op de 12e postoperatieve dag. 129

parameters

hemoglobine (mmol/1)

hematoeriet O/i)

totaal eiwit (g/i)

anticoagulantiaprofylaxe

gemiddelde verschillen tussen de bepalingen van een dag vóór en een dag na de operatie

een dag vóór en vier dagen na de operatie

pre-, per- en postoperatief

0,17 (0,79)

0,76 (0.81)

postoperatief

0,35 (0,74)

0,89 (0,91)

pre-, per- en postoperatief

0,003 (0,04)

0,037 (0,04)

postoperatief

0,012 (0,04)

0,037 (0,05)

pre-, per- en postoperatief

4,05 (4,40)

4,40 (4,89)

postoperatief

4,34 (3,99)

4,27 (4,35)

Tabel 36 De gemiddelde verschillen (en de standaarddeviatie) van de hemoglobine-, hematocnet- en totaal eiwitbepalingen verricht op éen dag voor en een dag na de operatie en tussen een dag voor en vier dagen na de operatie in de twee bchandelingsgroepen De gevonden verschillen in de twee behandelingsgroepen zijn erg klein en niet significant

130

anticoagulantia-profylaxe aard van de complicaties pre-, per- en postoperatief

postoperatief

wondhematomen - op de eerste p.o. dag

1

-

— op de volgende p.o. dagen

1

1

- op de eerste p.o. dag

-

1

- op de volgende p.o. dagen

2

-

1

-

- op de eerste p.o. dag

1

-

- op de twaalfde p.o. dag

-

1

- op de twaalfde p.o. dag

1

-

wondinfecties

8

7

totaal aantal bloedingscomplicaties

7

3

totaal aantal complicaties

15

10

subfrenische bloedingen

abdominale bloeding - op de eerste p.o dag maagbloeding

buikspier-hematoom

Tabel 37 De opgetreden bloedingscomplicaties en wondinfecties in de beide behandelingsgroepen. Er is geen significant verschil tussen de beide groepen wat betreft de bloedingscomphcaties. Toets van Fisher: T,, = 0,12 ρ > 0,28 (niet significant)

131

De vermelde maagbloeding trad eveneens op de 12e postoperatieve dag op. In totaal werd bij de 201 patiënten, die geopereerd werden, slechts in 10 gevallen een bloedingscomplicatie gezien. Zeven maal was dit een complicatie in de pre-operatief met anticoagulantia behandelde groep en driemaal in de slechts postoperatief profylactisch behandelde groep. In de patiëntengroep, die pre-, per- en postoperatief anticoagulantia kreeg toegediend, werd driemaal op de eerste postoperatieve dag een complicatie gezien en vier later optredende complicaties. Bij de patiënten uit de postoperatief met anticoagulantia behandelde groep werd bij één patiënt reeds een bloeding gezien in de periode, waarin nog geen anticoagulantia waren toegediend. Er werd slechts een klein niet significant verschillend aantal bloedingscomplicaties gezien (test van Fisher: T 0 = 0,12; Ρ > 0,28) (zie tabel 37). Gezien deze bevindingen is er tussen de beide te vergelijken groepen geen verschil in bloedingscomplicaties. In tabel 37 staan tevens de opgetreden wondinfecties vermeld. Deze complicaties werden hier vermeld, omdat mogelijk een wondbloeding sneller aanleiding kan ge­ ven tot het ontstaan van een infectie. Wondinfecties komen in beide groepen nagenoeg even vaak voor.

1 0 - 3 Bespreking Opereren van patiënten die reeds tijdens de operatie adequaat ontstold zijn, leverde bij ons onderzoek geen extra-bloedverlies op. Er werd gestreefd naar een Thrombotest-percentage tussen 15 en 20 op de operatie-ochtend. In 81,5% bleek, dat op het moment van opereren het Thrombotest-percentage lag tussen 10 en 24, terwijl in 7.2% het Thrombotest-percentage zelfs lager dan 10 was. Het opgetreden, direct bepaalde bloedverlies, verschilde in de beide patiëntengroepen niet, 288 gram in de ,,pre"-groep en 283 gram in de ,,post"-groep. Ook het aantal toegediende bloedtransfusies en de veranderingen van de hemoglobine-, de hematocriet- en de totaal eiwit-waarden waren in de beide groepen nagenoeg gelijk. Er werd slechts een beperkt aantal niet ernstige bloedingscomplicaties gezien, die over de beide groepen nagenoeg gelijk verdeeld waren. Op de eerste postoperatieve dag traden bij de met anticoagulantia behandelde groep drie bloedingscomplicaties op tegen één complicatie in de groep zonder anticoagulantia op dat moment. In de verdere, vergelijkbare postoperatieve periode, waarin beide groepen anticoagulantia kregen toegediend, werden zes complicaties waargenomen, waarvan vier in de groep die pre-, per- en postoperatief anticoagulantia kreeg en twee in de groep, die alleen postoperatief met anticoagulantia werd behandeld. 132

Samenvatting en conclusies

Diepe veneuze trombose is een veel voorkomende en belangrijke complicatie bij operaties. Met de moderne onderzoekmethoden, o.a. de 125J fibrinogeen trombosetest, blijkt dat de postoperatieve trombose vaker dan uit klinische waarnemingen blijkt kan worden aangetoond. De betekenis van deze ,,fibrinogeen"-trombose is nog geenszins ondubbelzinnig vastgesteld, doch wordt door de meeste onderzoekers beschouwd als een subklinische trombose. Bij dit onderzoek werd in 30% een ,,fibrinogeen"-trombose aangetoond en in bepaalde patiëntengroepen zelfs meer dan 80%. Slechts een klein percentage van deze postoperatieve trombose geeft klinische verschijnselen. Uit de recente onderzoekingen blijkt dat een postoperatieve diepe veneuze trombose vrijwel altijd ontstaat tijdens de narcose en de operatie of in de eerste 48 uur hierna. De trombose ontstaat bijna altijd in de venen van de musculus soleus, waarna er een uitbreiding kan optreden naar de proximale venen. De diepe veneuze trombose op zich is een ongewenste complicatie maar de mogelijke gevolgen zijn veel ernstiger, de longembolie kan dodelijk verlopen, terwijl het posttrombotische syndroom de patiënten jarenlang klachten kan geven. In hoofdstuk 2 wordt nader ingegaan op enkele belangrijke facetten van de postoperatieve trombose: de trias van Virchow, de eventuele trombosebevorderende factoren, de waarde van de klinische symptomen en de moderne onderzoekmethoden van diepe veneuze trombose. In hoofdstuk 3 wordt een kort overzicht gegeven van de diverse toegepaste preventieve maatregelen met de daarbij bereikte resultaten. In hoofdstuk 4 wordt de literatuur uitvoerig besproken van de trombose-prof y laxe met behulp van anticoagulantia. Orale anticoagulantia toegepast in de postoperatieve fase geven slechts een gedeeltelijke bescherming tegen het optreden van klinisch manifeste diepe veneuze trombose en secundaire embolieën. Overtuigende onderzoekingen over de trombosefrequentie bij patiënten die reeds pre-operatief ingesteld zijn op anticoagulantia en die dus reeds ontstold zijn in de fase waarin de postoperatieve trombose ontstaat, zijn er niet. Ook onderzoekingen over het mogelijk daarbij optredende bloedverlies tijdens de operatie, zijn niet overtuigend. 133

In hoofdstuk 5 wordt uitvoerig ingegaan op de nieuw ontwikkelde onderzoekmethoden waarmee trombosen kunnen worden aangetoond. De onderzoekmethode met radio-actief jodium gemerkt fibrinogeen blijkt een eenvoudige, zeer nauwkeurige en voor de patiënt niet-belastende methode te zijn. Toegediend gemerkt fibrinogeen wordt in een diepe veneuze trombose ingebouwd, waarna ter plaatse van deze trombose met een scintillatie-teller de verhoogde lokale radio-activiteit in de benen te meten is. De techniek wordt besproken en de voor- en nadelen worden uiteengezet. Met deze techniek, de 125J fibrinogeen trombosetest (hoofdstuk 6) werd een onderzoek gedaan naar het optreden van postoperatieve diepe veneuze trombose. Dit onderzoek werd verricht bij 201 patiënten, die een bovenbuik- (galblaas- en/of maag-) operatie moesten ondergaan. De patiënten werden aselect verdeeld over twee groepen. De ene groep (97 patiënten) werd reeds pre-operatief ingesteld op orale anticoagulantia (acenocoumarol), waarmee minimaal twee dagen vóór de operatie werd begonnen. Slechts in de directe postoperatieve periode werd zo nodig warfarine parenteraal toegediend. Op de operatiedag werd gestreefd naar een Thrombotestpercentage tussen 15 en 20. Op de andere dagen werd naar een Thrombotestpercentage tussen 5 en 15 gestreefd. De tweede groep patiënten (104 patiënten) werd vanaf de tweede postoperatieve dag ingesteld op orale anticoagulantia, waarbij eveneens gestreefd werd naar een Thrombotestpercentage tussen 5 en 15. In hoofdstuk 7 wordt aangetoond dat deze beide groepen patiënten identiek zijn van samenstelling met betrekking tot geslacht, leeftijdsopbouw en het voorkomen van trombosebevorderende factoren zoals adipositas en varicosis. Er was geen statistisch verschil in de beide groepen wat betreft de soort operatie en de narcoseen operatieduur. Bij 33 patiënten werd een trombose aangetoond met de 125J fibrinogeen trombosetest (hoofdstuk 8). Slechts bij 2 patiënten (2,1%) werd een trombose gevonden in de groep patiënten die reeds pre-operatief was ingesteld op anticoagulantia. Bij 31 patiënten (29,8%) werd een trombose met de 125J fibrinogeen trombosetest aangetoond in de groep die slechts postoperatief anticoagulantia ontving. Bij 9 patiënten werd klinisch een trombo-cmbolische complicatie aangetoond. Deze 9 patiënten (8,7%) behoorden tot de groep, die slechts postoperatief profylactisch anticoagulantia kreeg. De klinisch aangetoonde trombose en de met de 125J fibrinogeen trombosetest vastgestelde trombosen kwamen significant meer voor in de patiëntengroep, die slechts postoperatief anticoagulantia-profylaxe kreeg. Tevens werd gezien dat de postoperatieve trombosefrequentie op oudere leeftijd duidelijk toenam, bij patiënten van 60 jaar en ouder was de frequentie zelfs 50%. Ook bij grote operaties, bij dit onderzoek waren dat de gecombineerde maag- en galblaasoperaties, werd in een hoog percentage (83,3%) postoperatieve trombose vastgesteld. 134

Bij patiënten met trombosebevorderende factoren zoals een duidelijk overgewicht en varicosis neemt de frequentie van de postoperatieve veneuze trombose duidelijk toe. Het anticoagulans werd tweemaal daags gedoseerd op geleide van de Thrombotest (hoofdstuk 9). Van de patiënten uit de groep, die pre-, per- en postoperatief anticoagulantia-profylaxe kreeg, had 88,7% op de operatiemorgen een Thrombotestpercentage lager dan 24. Postoperatief tot de 10e postoperatieve dag werd in 75,2% een Thrombotestpercentage bereikt tussen de 5 en 15. De patiënten uit de groep, die slechts postoperatief anticoagulantia-profylaxe ontvingen, bleken pas op de 4e postoperatieve dag een voldoend ontstold niveau te hebben bereikt. Vanaf de 4e postoperatieve dag was de mate van ontstolling in de beide groepen niet significant verschillend. In hoofdstuk 10 werden de bloedingscomplicaties en het opgetreden bloedverlies besproken. Dit bloedverlies verschilde in de beide te vergelijken patiëntengroepen niet significant: gemiddeld was dit resp. 288 en 283 gram. Er was geen verschil tussen het aantal toegediende bloedtransfusies in beide groepen. Ook bij een vergelijking van de hemoglobine-, hematocriet- en totaal eiwitwaarden, die vóór, één dag na de operatie en op de 4e postoperatieve dag bepaald werden, was er geen verschil in beide groepen, wat er op duidt dat er geen verschil in bloedverlies is. Uit een onderzoek naar de bloedingscomplicaties bleek dat er geen significant verschil was tussen de beide patiëntengroepen. Uit de gegevens die bij dit onderzoek werden verkregen, mogen we concluderen dat: het mogelijk is de patiënten met behulp van reeds pre-operatief toegediende anticoagulantia, waarbij tijdens de operatie een voldoend ontstollingsniveau is bereikt een adequate bescherming te geven tegen het optreden van trombose tijdens en na bovenbuikoperaties, zonder dat er een toename is van bloedverlies en van bloedingscomplicaties, terwijl patiënten die slechts postoperatief anticoagulantia-profylaxe krijgen onvoldoende bescherming ondervinden.

135

Summary and conclusions

An investigation was made of the anti-trombotic prophylactic effect of oral anticoagulants. This study is a comparison between patients receiving oral anticoagulants pre-operatively, during the operation and postoperatively and patients commencing these anticoagulant prophylaxis two days postoperatively (hereafter named ,,pre"operative and ,,post"-operative groups respectively). The investigation includes a comparison of operative blood loss as well as the incidence of postoperative bleeding in the two groups. Since deep venous thrombosis usually begins either during or shortly after an operation, pre-operatively started anticoagulant prophylaxis would seem to be the more logical approach. In the Netherlands oral anticoagulant prophylaxis is frequently used, but is very often started postoperatively for fear of possible bleedingcomplications during and after surgery. This study was done on patients undergoing an upper-abdominal operation. They were randomly divided into two groups. The occurence of thrombosis was established by the 125J fibrinogen thrombosis test (Kakkar e.a., 1970). In chapter 2 some important facets of postoperative thrombosis are reviewed: Virchow's trial, the various possible factors causing thrombosis, the value of clinical examination and the modern methods of detection of deep vein thrombosis. Besides, a short review is given, in chapter 3, of the various preventive measures and their results. In chapter 4 the literature on prevention of thrombosis, using oral anticoagulants, is discussed. Oral anticoagulants started postoperatively, give only a partial protection against a clinical deep vein thrombosis and pulmonary embolism. There are no convincing studies of the frequency of deep vein thrombosis in patients being treated with oral anticoagulants pre-operatively already. There are also no convincing studies as to whether there is in fact an increased blood loss in patients receiving oral anticoagulants during operation. In chapter 5 the modern methods of diagnosis of deep vein thrombosis are reviewed. One of these methods is the 125J fibrinogen thrombosis test. Labelled fibrinogen is incorporated into thrombi with consequent increase in the radio-activity, thereby allowing detection by external scanning. This technique and its advantages and limitations are discussed. Using the 125J labelled fibrinogen 136

technique a study was undertaken (chapter 6) to detect the frequency of postoperative deep vein thrombosis. 201 Patients undergoing an upper-abdominal operation (gall-bladder and/or stomach operation) were studied. The patients were randomly divided into two groups. One group of 97 patients was given Sintrom (acenocoumarin) starting at least two days before the operation. In the immediate postoperative phase, if necessary, warfarin was given parenterally and this was substituded by Sintrom later on. The aim was to achieve Thrombotest values of 15 to 20% during the operation and of 5 to 15% in the postoperative period. In the second group of 104 patients anticoagulant prophylaxis was started on the second postoperative day. They were also maintained at a Thrombotest value of 5-15%. In chapter 7 it is shown that these two groups of patients are comparable regarding sex, age and the presence of thrombogenicfactors such as obesity and varicose veins. The groups were also well matched with regard to factors such as type and duration of operation. Out of the 201 patients investigated, totally 33 developed deep vein thrombosis demonstrated by the 125J fibrinogen thrombosis test (chapter 8). Only 2 of these patients (2,1%) belonged to the „pre-operative" group, while the other 31 patients (29,8%) belonged to the „postoperative" group. 9 Patients demonstrated a clinical thrombosis and one of these also developed a pulmonary embolism. These 9 patients (8,7%) all belonged to the „postoperative" group. These differences in frequency of thrombosis are statistically highly significant. The incidence of postoperative deep vein thrombosis was higher in the older age group and in patients over 60 years, it even reached 50% in the „postoperative" group. In the group of patients undergoing a combined stomach and gall-bladder operation, the incidence of deep vein thrombosis was again high (83,3%) in the „postoperative" group. Patients with pre-existing conditions such as obesity and varicose veins also showed a higher frequency of deep vein thrombosis (chapter 8). Sintrom (acenocoumarin) has been used as oral anticoagulant throughout the trial, the drug being given twice daily (chapter 9). On the day of operation and sometimes on the first postoperative day warfarin was given parenterally. The anticoagulant effect was controlled by the Thrombotest method. In the „pre-operative" group 88,7% had a Thrombotest level lower than 24% at the morning of the day of the operation. Postoperatively and until the tenth postoperative day the Thrombotest level was maintained between 5 and 15% in 75,2% of these patients. In the postoperative group a satisfactory Thrombotest-level was only reached at 137

the fourth postoperative day. From the fourth postoperative day the Thrombotest values were not different in the two groups. In chapter 10 the hemorrhagic complications are discussed. Blood loss was determined in all cases by the same methods, namely weighing of swabs and compresses and measuring the amount of blood in suction bottles. The mean intra-operative blood loss in the „pre-operative" group was 288 g. and in the „postoperative" group 283 g.; this difference is not statistically significant. As a second control the number of units of blood given during and after operation were compared and again no difference was found in the two groups. Finally the hemoglobin, hematocrit and total albumin levels were determined on the day before and the day after the operation as well as on the fourth postoperative day. These values showed no significant differences between the two patient groups again. There was also no difference in the occurrence of bleeding complications in the postoperative period between the two groups. One may therefore conclude that: The oral anticoagulant prophylaxis (with Sintrom) given pre-operatively, during the operation and postoperatively, if accurately controlled by the Thrombotest method, gives a very good thrombosis prophylaxis in patients undergoing an upper-abdominal operation, without giving an significant increase in blood loss or bleedingcomplications either during or after the operation. It can also be concluded, that patients receiving oral anticoagulants postoperatively only have rather poor protection against postoperative deep vein thrombosis.

138

Literatuur

ADAMS, J.T. en J.A. DE WEESE (1970). Comparative evaluation of ligation and partial interruption of the femoral vein in the treatment of thrombo-embolic disease. Ann. Surg. 172, 795. ADRO, L.A., T.R. JOHNSON en J.L. JUERGENS (1966). Acute Deep Venous Thrombosis associated with pregnancy. Obst. Gyn. 28, 553. AHLBERG, Α.; G. NIJLANDER; В. ROBERTSON; S. CRONBERG; I.M. NILSSON (1968). Dextran in prophylaxis of thrombosis in fractures of the hip. Acta Chir. Scand. Suppl. 287, 183. ALLGOOD, R.J., J.H. COOK, R.J. WEEDN, H.K. SPEED, W.H. WHITCOMB en L.J. GREENFIELD (1970). Prospective analysis of pulmonary em­ bolism in the postoperative patient. Surg. 68, 116. ALLISON, P.R. (1965). Pulmonary Embolies. Acta Chir. Scand. 343, 22. ALTEMEIER, W.A., E.О. HILL en W.D. FÜLLEN (1969). Acute and recurrent thrombo-embolic disease. A new concept of etiology. Ann. Surg. 170, 547. AMBRUS, J.L., C M . AMBRUS, N. BACK, J.E. SOKAL en G.L. COLLINS (1957). Clinical and experimental studies on fibrinolytic enzymes. Ann. N.Y.Acad. Sci 68, 97. AMUNDSEN, M., J. SPITTEL, J. THOMPSON en С OWREN (1963). Hyper­ coagulability associated with malignant disease and with the postoperative state. Ann. Intern. Med. 58, 608. ANDREASEN, Chr. en H. KROEGER LASSEN (1965). Fatal pulmonary em­ bolism in a surgical department during a period of 15 years. Acta Chir. Scand. Suppl. 343, 42. ATIK, M., B. HANSON, FE ISLA en J.W. HARKESS (1968). Pulmonary embolism a preventable implication. Amer. Surg. 34, 888. 139

ATKINS, P. en L.A. HAWKINS (1965). Detection of venous thrombosis in the legs. Lancet II, 1217. ATKINS, P. en L.A. HAWKINS (1968). The diagnosis of deep vein thrombosis in the leg using 125J fibrinogen. Brit. J. Surg. 55, 825. AURIN, F.B. en L.G. HERRMANN (1948). Management of venous thrombosis and pulmonary embolism following injury to extremities. Amer. J. Surg. 586. BACKMAN, L.E. en L. STROMBERG (1971). Some views on the acute, operative treatment of migratory thrombophlebitis in the great saphenous vein. Acta Chir. Scand. 137, 511. BAKEY, M.E. de (1954). A critical evaluation of the Problem of Thrombo-embolism. Surg. Gynec. Obstet. 98, 1. BALL, J.J. en R.A. NORDYKE (1972). Pulmonary embolism in deep leg vein thrombosis. Hawaii Medical J. 31, 101. BARKER, N.W., H.E. CROMER, M. HURN en J.M. WANGH (1945). The use of Dicumarol in the prevention of postoperative thrombosis and embolism, with special reference to dosage and safe administration. Surgery 17, 207. BARKER, W.F. (1968). Venous thrombosis objective criteria in diagnosis and in evaluation of treatment. Acta Chir. Scand. Suppl. 387, 23. EARNER, H.B. en J.A. DEWEESE (1960). An evaluation of the sphygmomanometer cuff pain test in venous thrombosis. Surgery 48, 915. BARRITT, D.W. en S.C. JORDAN (1960). Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism. A controlled trial. Lancet I, 1309. BAUER, G. (1940). A venographic study of thrombo-embolic problems. Acta Chir. Scand. 84, 61. BAUER, G. (1942). A roentgenological and clinical study of the requels of thrombosis. Acta Chir. Scand. Suppl. 74, 1. BAUER, G. (1944). Thrombosis following leg injuries. Acta Chir. Scand. 90, 229. BAUER, G. (1946). Thrombosis: early diagnosis and abortive treatment with heparin. Lancet I, 447.

140

BAUER, G. (1946a). Heparin therapy in acute deep venous thrombosis. J. Amer. Med. Ass. 131, 196. BAUER, G. (1964). Clinical experiences of a surgeon in the use of héparine. Amer. J. Cardiol, 14, 29. BAUER, A. en G. OSTLING (1970). Dextran induced anaphylactic reaction in connection with surgery. Acta Anaesth. Scand. Suppl. 37, 182. BECHNER, R. en H. MULEER-WIEFEL (1971). Früherfassung tiefer venen Thrombosen mit radio-aktiv markierten humanen Fibrinogen. Radiologe 11, 353. BEEKMAN, Z.M. (1962). Genetically significant dose from diagnostic Roentgenology. Academisch proefschrift Leiden. BELDING, H.H. (1965). Use of anticoagulants in prevention of venous thromboembolic disease in postoperative patients. Arch. Surg. 90, 566. BENNETT, P.N., D.P. DHALL en N.A. MATHESON (1968). Effect of dextran 70 infusion on platelet adhesiviness after operation. Brit. J. Surg. 55, 289. BERCHTOLD, R., P. CAPLAZI en F. WANGER (1966). Über die Thrombose und Embolie-Prophylaxe an einer chirurgische Abteilung. Schweiz. Med. Wschr. 96, 1603. BERGAN, J.J. en Α. DE BOER (1970). Venous thrombosis and pulmonary embolism. Total care. Surg. Clin. N. Amer. 50, 173. BERGE, В.S. ten (1971). Thrombose bij gebruik van orale contraceptiva. Huisarts en Wetenschap 89. BERGENTZ, S.E. (1968). Etiology, pathogenesis and frequency of thrombo­ embolic disease. Acta Chir. Scand. Suppl. 387, 11. BERTELSEN. S. (1971). New aspects in pulmonary embolism. Acta Chir. Scand. 137,415. BIEGER, R. en E.A. LOELIGER (1973). Diagnose, prophylaxe en therapie van de veneuze trombose van het been. Ned. T. Geneesk. 117, 100. BIGGS, J.C. (1970). Thrombolytic therapy in arterial and venous thrombosis. Aust. Ann. Med., 19, 19.

141

BIGGS, R. (1972). Human blood coagulation and its disorders. Blackwell Scientific Publications Oxford. BONN AR, J. en J. WALSH (1972). Prevention of thrombosis after pelvic surgery by British dextran 70. Lancet I, 614. BORGSTRÖM, S. (1950). Investigation on the effect of dicumanol and early ambulation in the prevention of postoperative thrombo-embolism in a surgical material strongly disposed to thrombosis. Acta Chir. Scand. Suppl. 150, 1. BORGSTRÖM, S., T. GREITZ, W. VAN DER LINDEN, J. MOLIN en J. RUDICS (1965). Ascending phlebography in fresh thrombosis of the lower limb. Amer. J. of Röntgenol., 94, 207. BORGSTRÖM, S., T. GREITZ, W. VAN DER LINDEN, J. MOLIN en J. RUDICS (1965). Anticoagulant prophylaxis of venous thrombosis in patients with fractured neck of the femur. Acta Chir. Scand. 129, 500. BOYD, W. (1961). A textbook of pathology. Lea and Febiger Philadelphia. BRENEMAN, J.C. (1965). Postoperative thrombo-embolic disease, J. Amer. Med. Ass. 193, 106. BRODELIUS, Α.; P. LORINE en G. NIJLANDER (1970). Kliniskasymtom och. Flebografiska fynd vid akut ventrombos. Nord. Med. 83, 42. BRONCE, Α., S. DAHLGREN en В. LINDGUIST (1971). Prophylaxis against thrombosis in femoral neck fractures a comparison between dextran 70 and dicumarol. Acta Chir. Scand. 137, 29. BROWN, J.K., B. HAGGART, G.H. MURRAY, R.J. DOWNIE, J. LITTLER, P.M. ROBB en G.J. SANTER (1971). Pharmacological stimulation of fibrinolytic activity in the surgical patient. Lancet I, 774. BROWNELL W. HEELER, H.; S.C. MULLICK; J.N. ANDERSON en D. PEARSON (1971). Diagnosis of occult deep vein thrombosis by a non invasive bedside technique. Surgery 70, 20. BROWSE, N.L. (1962). Effect of surgery in resting calf blood flow. Brit. Med. J. I, 1714. BROWSE, N.L. (1969). Deep vein thrombosis-diagnosis. Brit. Med. J. IV, 676.

142

BROWSE, N.L. (1970). Prophylaxis of pulmonary embolism. Brit. Med. J. II, 780. BROWSE, N.L. (1972). The 125J fibrinogen uptake test. Arch. Surg. 104, 160. BROWSE, N.L. (1972a). The problems of deep vein thrombosis. Amer. Heart J., 84, 149. BROWSE, N.L., M.L. THOMAS en H.P. PIM (1968). Streptokinase and deep vein Thrombosis. Brit. Med. J. Ill, 717. BROWSE, N.L. en M.J. SOLAN (1969). The prevention of recurrent pulmonary embolism. Brit. J. Surg. 56, 753. BROWSE, N.L., M.L. THOMAS, M.J. SOLAN en A.E. YOUNG (1969). Prevention of recurrent pulmonary embolism. Brit. Med. J. Ill, 382. BROWSE, N.L. en J.H. HALL (1969). Effect of dipyridamole on the incidence of clinically detectable deep vein thrombosis. Lancet I, 718. BROWSE, N.L. en D. NEGUS (1970). The effect of intra-operative calf muscle stimulation and the prevention of post-operative deep vein thrombosis. Brit. J. Surg. 57, 861. BROWSE, N.L. en D. NEGUS (1970a). Prevention of post-operative leg vein thrombosis by electrical muscle stimulation an evaluation with 125J labelled fibrinogen. Brit. Med. J. Ill, 615. BROWSE, N.L., W.F. CLAPHAN. D.N. CROFT, D.J. JONES, M. LEA THOMAS en J. OLWEN WILLIAMS (1971). Diagnosis of established deep vein thrombosis with the 125J fibrinogen uptake test. Brit. Med. J. IV, 325. BROWSE, N.L. en D.N. CROFT (1972). Diagnosis of established deep vein thrombosis. Brit. Med. J. I, 310. BRUNING, P.P. (1969). Prurification and clinical application of the four factors of the prothrombin complex. HUMAN BLOOD COAGULATION, 251. Boerhaave Series, Leiden University Press. BRUZELIUS, S. (1945). Dicoumarin in clinical use: studies on its prophylactic and therapeutic value in the treatment of thrombo-embolism. Acta Chir. Scand. 92 suppl. 100. BUSMAN, R., L.C. PACKS en J.A. HALLER (1970). Dextran prophylaxis of thrombo-embolism in high risk surgical patients. Circulation Suppl. 41-42, 515. 143

BYGDEMAN, S., R. ELIASSON en S.R. JOHNSON (1966). Relationship between post-operative changes in adenosine diphosphate induced platelet adhesiviness and venous thrombosis. Lancet I, 1301. BYGDEMAN, S., E. SVENSJÖ en G. TOLLERZ (1970). Prevention of venous thrombosis. Lancet II, 419. CALNAN, J.S., J.J. PFLUG en C.J. MILLS (1970). Pneumatic intermittent compression legging stimulating calf muscle pump. Lancet II, 502. CARTER, A.E., R.E. BAN en R.D. PERRETT (1971). Prevention of postoperative deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Brit. Med. J. I, 312. CHANT, A.D.B. (1970). Compression and limb blood flow. Brit. Med. J. I, 235. CHARKES, N.D. (1973). Scaler and ratemeter for 125J fibrinogen scanning. Lancet I, 1191. CHARNLEY, J. (1972). Prophylaxis of post-operative thrombo-embolism. Lancet II. 135. CHRISTENSEN, L.K. (1958). The turnover of plasmafibrinogen. Acta Med. Scand. 162, 407. CLARKE. M.B., V.V. KAKKAR en С FLANC (1972). The use of labelled fibrinogen in the detection and management of deep venous thrombosis. Proc. Brit. Instit. Radiol. 43, 829. COCKETT. F.B. en D.S. EVANS (1969). Diagnosis of deep vein thrombosis with an ultrasonic. Brit. Med. J. II, 802. COLLINS, C.G. (1970). Suppurative pelvic thrombophlebitis. Amer. J. Obstet. Gyncc. 108, 681. COMMENTS (1971). The diagnosis of deep vein thrombosis. Med. J. Austr. 416. COON, W.W.. en F.A. COLLER (1959). Clinicopathologic correlation in throm­ bo-embolism. Surg. Gynec. Obstet. 109, 259. COON. W.W. en F.A. COLLER (1959). Some epidemiologic considerations of thrombo-embolism. Surg. Gynec. Obstet. 109, 487. COON, W.W., P.W. WILLIS en M.J. SYMONS (1969). Assessment of anticoagu­ lant treatment of venous thrombo-embolism. Ann. Surg. 170, 559. 144

COTTON, L.T. en С. CLARK (1965). Anatomical localisation of venous thrombo­ sis. Ann Roy Coll. Surg. Engl. 36, 214. COTTON, L.T., S. SABRI en V.C. ROBERTS (1972). The dynamics of venous blood flow and the prevention of deep venous thrombosis. Thrombo-embolism diagnosis and treatment, biz. 56. Churchill Livingstone, London. CRANE, C. (1957). Deep venous thrombosis and pulmonary embolism. New. Eng. J. Med. 257, 147. CRANE, C. (1966). The diagnosis and treatment of pulmonary embolism. Surg. Clin. N. Amer. 46, 551. CULVER, D., J.S. CRAWFORD, J.H. GARDINER en A.M. WILEY (1970). Venous thrombosis after fractures of the upper end of the femur. J. Bone Joint Surg. 52, 61. DALE, W.A. en M.R. LEWIS (1970). Heparin control of venous thrombo-em­ bolism. Arch. Surg. 101, 744. DALEN, J.E. en L. DEXTER (1969). Pulmonary embolism. J. Amer. Med. Ass. 207, 1505. DAVIES, I.J.T. (1972). Clinical signs of deep vein thrombosis. Lancet I, 321. DAVIES, J.Α., M.V. MERRICK, A.A. SHARP en J.M. HOLT (1972). Controll­ ed trial of ancrod and heparin in treatment of deep vein thrombosis of lower limb. Lancet I, 113. DELILKAN, A.E. (1972). Comparison of subjective estimates by surgeons and anesthesists of operative blood loss. Brit. Med. J. II, 619. DEWEESE, J. A. en S.M. ROGOFF (1963). Phlebographie patterns of acute deep venous thrombosis of the leg. Surg. 53, 99. DEYKIN, D. (1970). Local and systemic factors in the pathogenesis of thrombosis. Calif. Med. 112, 31. DIENER, L. (1971). Intra osseous phlebography of the lower limb. Acta Radiol. Suppl., 304. DINTENFASS, L. (1965). Some rheological factors in the pathogenesis of throm­ bosis. Lancet II, 370. 145

DMOCHOWSKI, J.R., D.F. ADAMS en N.P. COUCH (1972). Impedance measurement in the diagnosis of deep venous thrombosis. Arch. Surg. 104, 170. DODD, H. en F.B. COCKETT (1956). Pathology and surgery of the veins of the lower limb. Edinburgh, E en S Livingstone Ltd. DOMARUS, H. v. (1970). 125J Fibrinogen estimation and unrecognised haemorrhage. Lancet II, 877. DORAN, F.S.A., M. DRURY en A. SIVYER (1964). A simple way to combat the venous stasis, which occurs in the lower limbs during surgical operations. Brit. J. Surg. 51, 486. DORAN, F.S.A. en H.M. WHITE (1967). A demonstration that the risk of postoperative deep venous thrombosis is reduced by stimulating the calf muscles electrically during the operation. Brit. J. Surg. 54, 686. DORAN, F.S.A., M. WHITE en M. DRURY (1970). A clinical trial designed to test the relative values of two simple methods of reducing the risk of venous stasis in the long limbs during surgical operations, the danger of thrombosis and a subsequent pulmonary embolism, with a survey of the problem. Brit. J. Surg. 57, 20. DOTTER, C.I., J. RÜSCH, A.J. SEAMAN, D. DENNIS en W.H. MASSEY (1972). Streptokinase treatment of thrombo-embolic disease. Radiology 102, 283. DOUGLAS, A.S. en D. OGSTON ( 1973). Anticoagulant and thrombolytic therapy. Clin. Haem. 2, 175. DRILL, V.A. (1972). Oral contraceptives and thrombo-embolic disease. I Prospective and retrospective studies. II Estrogen content of oral contraceptives. J. Amer. Med. Ass. 219, 583 en 593. DUGDALE, M. en A.T. NASI (1971). Hormonal contraception and thromboembolic disease effects of the oral contraceptives on hemostatic mechanisms. J. Chron. Dis. 23, 775. DUNCAN, J.D., M.G. COYLE en J. WALKER (1971). Management and treatment of 34 cases of antepartum thrombo-embolism. J. Obstet. Gynec. Brit. Cwlth. 78, 904. DUNNILL, M.S. (1968). The pathology of pulmonary embolism. Brit. J. Surg. 55, 790.

146

ECKMANN, L. (1963). Operationen bei antikoagulierten Kranken. Praxis 52,858. ECKMANN, L., R. GIRARDIN, R. HOCHULI, С MONTIGEL en ALLGÖWER (1966). Experience with pre-operative and early post-operative application of hydroxy coumarins in surgical patients. Progr. Surg. 5, 38. EDITORIAL (1968). Platelet thrombosis on prosthetic Valves. New. Eng. J. Med. 279, 603. EDITORIAL (1969). Fibrinolysis and deep vein thrombosis. Lancet I, 931. EDITORIAL (1969). Blood-groups and thrombo-embolism. Lancet I, 561. EDITORIAL (1970). Streptokinase for pulmonary embolism. Lancet II, 253. EDITORIAL (1971). Prophylaxis of venous thrombosis. Lancet I, 121. EDITORIAL (1971). Prevention of deep vein thrombosis the way ahead. Lancet II, 693. EDITORIAL (1971). Prevention of post-operative deep venous thrombosis. Lancet I, 1226. EDITORIAL (1971). Detection of venous thrombosis. Lancet II, 306. EDITORIAL (1972). Prevention and treatment of deep vein thrombosis. Drug Ther. Bulletin 10, 21. EDITORIAL (1972). Expanding uses of the 125J labelled fibrinogen uptake test. J. Amer. Med. Ass. 221, 1162. E G E B E R C O . , P.A. OWREN (1963). Oral contraception andblood coagulability. Brit. Med. J. I, 220. EISENREICH, F. (1970). Venenthrombose bewährte Massnahme. Operative Massnahmen. Thrombose und Embolie, blz. 55. F.K. Schattauer Verlag, Stuttgart. ESKELAND, G. (1964). Prevention of venous thrombosis and pulmonary embolism in injuried patients. Lancet I, 1035. EVANS, D.S. en F.B. COCKETT (1969). Diagnosis of deep vein thrombosis with an ultrasonic Doppler technique. Brit. Med. J. II, 802.

147

EVANS, D.S. (1970). The early diagnosis of deep vein thrombosis by ultra-sound. Brit. J. Surg. 57, 726. FAIRBAIRN, J.F., J.L. JUERGENS en J.A. SPITTELL (1972). Peripheral vascular diseases. W.B. Saunders Company, Philadelphia. PARIS, I.В., D.S. ROSENGARTEN, H.A.F. DUDLEY (1972). Temperaturechart analysis in the diagnosis of postoperative deep vein thrombosis. Lancet II, 775. FEARNLEY, G.R. (1961). A concept of natural fibrinolysis. Lancet I, 992. FEARNLEY, G R . ; R. CHAHRABARTID; E.D. HOCKING; J.F. EVANS (1967). Fibrinolytic effect of biguanide plus aethyl-oestrenol in occlusive vascular disease. Lancet, II, 1008. FEARNSIDE, M.R., T.S. REEVE en G.A.E. COUPLAND (1971). Long-term anticoagulation in venous thrombo-embolic disease by subcutaneous calcium heparin injection. Med. J. Aust. 2, 891. FEINHOLZ, H.J. en G. MÜLLER (1970). Tierexperimentelle Untersuchungen zum szintigraphischen Nachweis frischer Thrombosen. Fortschr. Röntgenstr. und Nucl. Med. 113, 487. FELDER, D.A. (1949). Evaluation of the various signs of thrombophlebitis and experience in therapy with anticoagulants. Surg. Gynec. Obstet. 88, 337. FIELD, E.S., A.N. NICOLAIDES, V.V. KAKKAR en R.O. CRELLIN (1972). Deep vein thrombosis in patients with fractures of the femoral neck. Brit. J. Surg. 59, 377. FLANC, С , V.V. KAKKAR en M.B. CLARKS (1968). The detection of venous thrombosis of the legs using 125J labelled fibrinogen. Brit. J. Surg. 55, 742. FLANC, С , V.V. KAKKAR en M.B. CLARKS (1969). Postoperative deep vein thrombosis, effect of intensive prophylaxis. Lancet I, 477. FLETCHER, A.P. (1970). Sensitive new test spots early thrombus formation. Internist Observer, 8, 1. FLETCHER, A.P., N. ALKJAERSIG, J.O. BRIEN (1972). New laboratory tests for the diagnosis of venous thrombo-embolism. Thrombo-embolism: diagnosis and treatment. Churchill Livingstone, London. 148

FLUTE, P.T. (1969). Deep vein thrombosis medical management. Brit. Med. J. IV, 678. FLUTE, P.T. en C.T. HOWE (1969). Radio-active fibrinogen as an index of thrombosis. Proc. Roy. Soc. Med. 62, 1129. FLUTE, P.T. (1972). Conservative management of thrombo-embolism. Brit. J. Surg. 59, 834. FLUTE, P.T., V.V. KAKKAR, J.T.G. RENNEYcn A.N. NICOLAIDES (1972). The blood and venous thrombo-embolism. Thrombo-embolism: diagnosis and treatment. Churchill Livingstone, London. FRIEND, J.R. en V.V. KAKKAR (1970). The diagnosis of deep vein thrombosis in the puerperium. J. of Obstet. Gynec. Brit. Cwlth. 77, 820. FRIEND, J. R. (1971 ). Deep vein thrombosis in gynaecological patients. In Proceedings of the symposium on thrombo-embolism. Churchill Livingstone, London. FRYKHOLM, R. (1940). The pathogenesis and mechanical prophylaxis of venous thrombosis. Surg. Gynec. Obstet. 71, 306. GALLOWAY, J.M.D., A.M. KARMODY en G.E. MAVOR (1969). Thrombophlebitis of the long saphenous vein complicated by pulmonary embolism. Brit. J. Surg. 56, 360. GALLUS, A.S., J. HIRSCH, R.J. TUTTLE, R. TREBILCOCK, S.E.O. BRIEN, J.J. CARROLL, J.H. MINOREN, S.M. HUDECKI (1973). Small subcutaneous doses of heparin in prevention of venous thrombosis. New. Engl. J. Med. 288, 545. GAZZANIGA, A.B., A.F. PÁCELA, R.H. BARTLETTenT.R. GERAGHTY (1972). Bilateral impedance rheography in the diagnosis of deep venous thrombosis of the legs. Arch. Surg. 104, 515. GIBBS, N.M. (1957). Venous thrombosis of the lower limbs with particular reference to bed rest. Brit. J. Surg. 45, 209. GIBBS, N.M. (1959). The prophylaxis of pulmonary embolism, a clinical program me. Brit. J. Surg. 47, 282. GJÖRES, J.E. (1956). The incidence of venous thrombosis and its sequelae in certain districts of Sweden. Acta Chir. Scand. Suppl. 206.

149

GOLDSMITH, H.S. (1966). The prophylaxis of thrombo-embolism. Surg. Gynec. Obstet. 122, 799. GOMER, R.L., H. BROWNELL WHEELER, J.S. BELKO en R. WARREN (1963). Observation on the uptake of a radio-active fibrinolytic enzyme by intravascular clots. Ann. Surg. 905. GOODWIN, J.F. en A.G. MAC GREGOR (1950). Anticoagulant therapy with heparin in Pitkin's Menstruum. The Lancet II, 667. GOODRICH, S.M. en J.E. WOOD (1964). Peripheral venous distensibility and velocity of venous blood-flow during pregnancy or during oral contraceptive therapy. Amer. J. Obstet. Gynec. 90, 740. GORDON G.C. (1970). Prophylaxis of deep venous thrombosis. Brit. Med. J. Ill, 710. GORDON-SMITH, I.C., D.J. GRUNDY, L.P. LE QUESNE, J.F. NEWCOMBE en F.J. BRAMBLE (1972). Controlled trial of two regimens of subcutaneous heparin in prevention of postoperative deep vein thrombosis. Lancet I, 1133. GORDON-SMITH, J.C., J.A. HICKMAN, en S.H. EL MASRI (1972). The effect of the fibrinolytic inhibitor epsilon-aminocaproic acid on the incidence of deep vein thrombosis after prostatectomy. Brit. J. Surg. 59, 522. GORMSEN, J., A. ANDERSEN en A. GAMMELGAARD (1961). Prostatectomy during anticoagulant therapy. Acta Chir. Scand. 120, 380. GÖTHLIN, J. en T. HALLBOOK (1971). Plethysmographie und Phlebographie bei der Diagnostik der akuten tiefen Venenthrombose. Radiologe 11, 137. GÖTHLIN, J. en T. HALLBOOK (1971). Phlebographie und Plethysmographie bei Thrombosen in den tiefen Venen des distalen Teils des Unterschenkels. Radiologe 11, 147. GOULON, M., L. POUYANNE, A.A. BAROIS, N. BERKMAN, G A . MARCEL en G. SCHORTGEN (1972). Les embolies graisseuses. La nouvelle Presse Méd. I, 1225. GREEP, J.M., E.A. LOELIGER en J. ROOS (1961). Proceedings of the Dijkzigt conference on the prevention of thrombo-embolism in Surgery. Excerpta Medica Int. Congr. series, 40.

150

GREEP, J.M., E.E. MARTIS, P.P.H. ν. ALKEMADE en J.E. PRINSEN (1963). Thrombosepreventie met anticoagulantia. Ned. T. Geneesk. 107, 2085. HAANEN, C. (1971). Bloedstelping en bloedstollingsonderzoek. Scheltema en Holkema, Amsterdam. HAEFELI, H.; S. CLOEREN; M. MALL (1970). Ovulationshemmer und Em­ bolie Gefahr. Gynaecologia, 160, 281. HAEGER (1970). Nya linjer i trombosdiagnostik och trombos terapi. Medicinsk, ärbok XIII p. 283. Munksgaard Köpenhamn. HALL, Ch.M. en C G . CLARK (1971). Clinical signs in deep vein thrombosis. Brit. J. Surg. 58, 101. HALLBOOK, T. en J. GÖTHLIN (1971). Strain gaude plethysmography and phlebography in diagnosis of deep venous thrombosis. Acta Chir. Scand. 137, 37. HALLIDAY, P. (1968). Phlebography of the lower limbs. Brit. J. Surg. 55, 220. HAM, J.M. en W.W. SLACK (1967). Platelet adhesiviness after operation. Brit. J. Surg. 54, 385. HAM, J.M. en J. LAWRENCE (1971). Small doses of heparin in the prevention of deep venous thrombosis. Lancet II, 428. HAMILTON, H.W., J.S. CRAWFORD, J.H. GARDINER en A.M. WILEY (1970). Venous thrombosis in patients with fracture of the upper end of the femur. J. Bone Jt. Surg. 52 B, 268. HAMPSON, W.G.J., F.C. HARRIS, H. KEITH-LUCAS, P.H. ROBERTS, I.W. MC CALL, P.C. JACKSON, N.L. POWELL en G.E. STADDON (1974). Failure of low dose heparin to prevent deep vein thrombosis after hip replacement arthroplasty. Lancet II, 795. HARRIS, W.H., E.W. SALZMAN en R.W. DE SANCTIS (1967). The prevention of thrombo-embolic disease by prophylactic anticoagulation; a controlled study in elective hip surgery. J. Bone Jt. Surg. 49-A, 81. HARRIS W.H., E.W. SALZMAN, R.W. D E SANCTIS en R.D. COUTTS (1972). Prevention of venous thrombo-embolism following total hip replacement. J. Amer. Med. Ass. 220, 1319.

151

HART, H.Ch. (1966). De biologische halveringstijd van 131J fibrinogeen. Academisch Proefschrift, Utrecht. HEIMBURGER, N. (1971). Basic mechanism of action of streptokinase and urokinase. Thrombolytic therapy. F.K. Schattauer Verlag Stuttgart. HEITZMAN, E.R., B. MARKARIAN en E.T. DAILEY (1972). Pulmonary thrombo-embolic disease. Radiology 103, 529. HEMKER, M.C., J.J. VELTKAMP, A. HENSEN en E.A. LOELIGER (1963). On the nature of prothrombin biosynthesis. Nature 200, 589. HEMKER, H.C. (1972). De lotgevallen van protrombine bij vitamine-K-deficiëntie. Ned. T. Geneesk. 116, 1877. HENDERSON, S.R., C.J. LUND en W.T. CREASMAN (1972). Antepartum pulmonary embolism. Amer. J. Obstet. Gynec. 112, 476. HICKMAN, J. A. (1970). Blood activity of 125J fibrinogen in venous thrombosis. Lancet II, 469. HICKMAN, J. A. (1970a). The postoperative metabolism of fibrinogen studies with 125J labelled fibrinogen. Brit. J. Surg. 57, 862. HILL, H., N.B. LONDON, C S . PITCHER en V.M. POCOCK (1969). Venous thrombo-embolic disease and A.B.O. blood type. Lancet I, 623. HILLS, N.H., J.J. PFLUG, К. JEYASINGH, L. BOARDMAN en J.S. CALNAN (1972). Prevention of deep vein thrombosis by intermittent pneumatic compression of calf. Brit. Med. J. I, 131. HOBBS, J.T. en J.W.L. DAVIES (1960). Detection of venous thrombosis with 131J labelled fibrinogen in the rabbit. Lancet II, 134. HOBBS, J.T. (1962). External measurement of fibrinogen uptake in experimental venous thrombosis and other local pathological states. Brit. J. Exp. Path. 43, 48. HODGSON, D.C. (1964). Venous stasis during surgery. Anaesthesia 19, 96. H0JENSGARD, I.C. (1952). Sequelae of deep thrombosis in the lower limbs: Follow-up study of patients initially treated by conservative measures. Angiology 3,42.

152

HOMANS, J. (1944). Disease of the veins. New. Engl. J. Med. 231, 51. HOWE, C T . , V. V. KAKKAR, С. FLANC en M.B. CLARKS (1969). The natural history of deep vein thrombosis. Brit. J. Surg. 56, 625. HÜBEN, R. v. e n H . ROTH (1970). Eine vergleichende Untersuchung zur postoperativen Thrombo-embolie Prophylaxe. Schweiz. Med. Wschr. 100, 380. HUME, M. en Υ.К. CHAN (1967). Examination of the blood in the presence of venous thrombosis. J. Amer. Med. Ass. 200, 747. HUME, M. (1969). Postoperative platelet adhesiveness. Lancet I, 525. HUME, M., S. SEVITT en D.P. THOMAS (1970). Venous thrombosis and pulmonary embolism. Harvard University Press. Cambridge-Massachusetts. HUME, M. en V. GUREWICH (1972). Peripheral venous scanning with 125J tagged fibrinogen. Lancet I, 845. HUNTER, W., V. SNEEDEN enT.D. ROBERTSON (1941). Thrombosis of deep vein of leg. Its clinical significance as exemplified in 351 autopsies. Arch. Int. Med. 68, 17. HUNTER, W.C., J.J. KRYGIER, J . С KENNEDY en V.D. SNEEDEN (1945). Etiology and prevention of thrombosis of the deep leg veins. Surgery, 17, 178. HUNTER, J.A. (1971). Surgery of venous and thrombo-embolic disease. Surg. Clin. North Amer., 51, 99. I . C R . P . publication 15 (1970). Protection against ionizing radiation from external sources. Pergamon Press. Oxford. INMAN,W.H.W. enM.P. VESSEY(1968). Investigation of deaths from pulmona­ ry, coronary and cerebral thrombosis and embolism in women of childbearing age. Brit. Med. J. II, 193. INMAN, W.H.W., M.P. VESSEY, B. WESTERHOLM en A. ENGELUND (1970). Thrombo-embolic disease and the steroidal content of oral contraceptives. A report to the committee on safety of drugs. Brit. Med. J. II, 203. International Multicentre Trial (1975). Prevention of fatal postoperative pulmonary embolism by low doses of heparin. Lancet II, 45.

153

JÄGER, G. en D. PLET AT (1965). Die primäre Mortalität bei gynäkologischen Standard Operationen. Zbl. Gynäk. 87, 1393. JAMES, A.E., S.B. EATON, M.S. POTSAID en F.G. FLEISCHNER (1970). Scintigraphic patterns of large and small pulmonary emboli. J. Nucl. Med. 11, 214. JANSEN, H. (1968). Dextran as prophylactic against thrombo-embolism in general surgery. Acta Chir. Scand. Suppl. 387. JANSEN, H. (1971). Effect of dextran in postoperative thrombosis. Acta Chir. Scand. 387, 80. JANSEN, H. (1972). Postoperative thrombo-embolism and its prevention with 500 ml dextran given during operation. Acta Chir. Scand. Suppl. 427. JEYASINGH, K., B. MAURER, D.S. ROSENGARTEN en T.R. VERMA (1970). Decline in blood activity of 125J fibrinogen in venous thrombosis. Lancet II, 294. JICK, H., B. WESTERHOLM, M.P. VESSEY, G.P. LEWIS, D. SLONE, W.H.W. INMAN, S. SHAPIRO en J. WORCESTER (1969). Venous thromboembolic disease and A.B.O. blood type. Lancet I, 539. JOHNSON, D.C. en T.S. REEVE (1968). The effect and clinical significance of low molecular weight and clinical dextran on an experimental venous thrombus insleep. Ann. Surg. 168, 123. JORPES, J.E. (1947). Anticoagulant therapy in thrombosis. Surg. Gynec. Obstet. 84, 677. JÜRGENS, J. (1969). Die Rolle der Blutgerinnung bei der Thrombose und Embolic. Nauheimer Fortbildungslehrgänge 34, 17. Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt. JÜRGENS, J. (1969). Über die Rolle der Thrombozyten und Retraktion bei der Thrombolyse. Ther. und experim. Fibrinolyse, 199. F.K. Schattauer Verlag, Stuttgart. KAKKAR, V.V. (1969). The problems of thrombosis in the deep veins of the leg. Ann. Roy. Coll. Surg. Engl. 45, 257. KAKKAR, V.V. (1970). Treatment of deep vein thrombosis. Proc. Roy. Soc. Med. 63, 11. 154

KAKKAR, V.V. (1972). Venous thrombosis after myocardial infarction. Lancet I, 258. KAKKAR, V.V. (1972a). Peripheral venous scanning with 125J tagged fibrinogen. Lancet I, 910. KAKKAR, V.V. (1972b). The diagnosis of deep vein thrombosis using the 125J fibrinogen test. Arch. Surg. 104, 152. KAKKAR, V.V. (1974). Low doses of heparin in the prevention of postoperative thrombo-embolism. Venous-diseases, Mouton, The Hague. KAKKAR, V.V. en С FLANC (1968). Role of phlebography in deep vein throm­ bosis. Brit. J. Surg. 55, 384. KAKKAR, V.V., С FLANC, M. O'SHEA, P. FLUWE, С Т . HOWE en M.B. CLARKE (1968). Treatment of deep vein thrombosis-a random trial. Brit. J. Surg. 55, 858. KAKKAR, V.V., C.T. HOWE, J.W. LAWS en С FLANC (1969). Late results of treatment of deep vein thrombosis. Brit. Med. J. I, 810. KAKKAR, V.V., C.T. HOWE, С FLANC en M.B. CLARKE (1969a). Natural history of postoperative deep vein thrombosis. Lancet II, 230. KAKKAR, V.V., С FLANC, С Т . HOWE, M. O'SHEA en P.T. FLUTE (1969b). Treatment of deep vein thrombosis. A trial of heparin, streptokinase and arvin. Brit. Med. J. I, 806. KAKKAR, V.V., С FLANC, M.J. O'SHEA, P. FLUTE, C.T. HOWE en M.B. CLARKE (1969c). Treatment of deep vein thrombosis with streptokinase. Brit. J. Surg. 56, 178. KAKKAR, V.V., C.T. HOWE en С FLANC (1969d). Natural history of postope­ rative deep vein thrombosis. Lancet II, 907. KAKKAR, V.V., J.T.G. RENNEY en A.N. NICOLAIDES (1970a). A modified radio-active fibrinogen test for diagnosing deep vein thrombosis of the legs. Brit. J. Surg. 57, 382. KAKKAR, V.V., J.T.G. RENNEY en A.N. NICOLAIDES (1970b). Prophylaxis of venous thrombosis. Brit. Med. J. Ill, 540.

155

KAKKAR, V.V., A.N. NICOLAIDES, J.T.G. RENNEY, J.R. FRIEND en M.B. CLARKE (1970c). 125J labelled fibrinogen test adapted for routine screening for deep vein thrombosis. Lancet I, 540. KAKKAR, V.V. en E.B. ROTTERY (1970d). Selection of patients with pulmonary embolism for thrombolytic therapy. Lancet II, 237. KAKKAR, V.V., C.T. HOWE, A.N. NICOLAIDES, J.T.G. RENNEY en M.B. CLARKE (1970). Deep vein thrombosis of the leg. Is there a high-risk group? Amcr. J. Surg. 120, 527. KAKKAR, V.V., E.S. FIELD, A.N. NICOLAIDES, P.T. WHITE, S. WESSLER en E.T. YIN (1971). Low doses of heparin in prevention of deep vein thrombosis. Lancet II, 669. KAKKAR, V.V., T. CORRIGAN, J. SPINDLER, D.P. FOSSARD, P.T. FLUTE, R.O. CRELLIN, S. WESSLER en E.T. YIN (1972). Efficacy of low doses of heparin in prevention of deep vein thrombosis after major surgery. Lancet II, 101. KARAHARJU, E.O. en A. HAKKILNATO (1972). Ultrasonic flow detections in the diagnosis of venous thrombosis in the lower limbs. Ann. Chir. Gynec. 61, 23. KARMODY, A.M., J.M.D. GALLOWAY en G.E. MAYOR (1971). An experimental evaluation of the optimal method of use of streptokinase in venous thrombosis. Brit. J. Surg. 58, 289. KARMODY, A.M. en F. WALKER (1971). The fate of experimental occlusive venous thrombi. Brit. Med. J. 58, 215. KEEMAN, J.N. (1971). Enquête over het gebruik van anticoagulantia in de chirurgische kliniek. Ned. T. Geneesk. 115, 305. KEEMAN, J.N. (1972). Trombose-profylaxe in de heelkunde. Een prospectief onderzoek. Academisch Proefschrift, Amsterdam. KISTNER, R.W. en G.V. SMITH (1954). A ten year analysis of thrombo-embolism and dicumarol prophylaxis. Surg. Gynec. Obstet. 98, 437. KISTNER, R.L., J.J. PALL, R.A. NORDYKE en G.C. FREEMAN (1972). Incidence of pulmonary embolism in the course of thrombophlebitis of the lower extremities. Amer. J. of Surg. 124, 169. 156

KIVINIITTY, К., A. KAUPPILVA, P.J. TASKINEN en P. YLÖSTALO (1971). Examination of postoperative thrombosis by means of fibrinogen 125J. Fortschr. Röntgenstr. Nukl. Med. 115, 803. KLUFT, О., J. WIEBERDINK en S.J. DE VRIES (1963). Intraveneuze toedie­ ning van coumarine-derivaten. Ned. T. Geneesk. 107, 435. KLUFT, О., W. STORTENBEEK, S.J. DE VRIES en J. WIEBERDINK (1965). The postoperative dip in peroperative anticoagulation. Thrombos. Diathes. Haemorrh. (Stuttgart) 13, 218. KOCH-WESER, J. en E.M. SELLERS (1971). Drug interactions with coumarin anticoagulants. New. Eng. J. Med. 285, 487 en 547. KONOLD, P. en K. LÜDERS (1972). Postoperative Thromboseprophylaxe und Therapie. Med. Welt 23, 726. KORSGAARD CHRISTENSEN, L. (1958). The turnover of plasmafibrinogen. Acta Med. Scand. 162, 407. KUNST, A.B. (1969). Enkele onderzoekingen bij peroperatieve antistolling. Ned. T. Geneesk. 113, 788. LAMBIE, J.M., D.C. BARBER, D.P. DHALL en H.A. MATHESON (1970). Dextran 70 in prophylaxis of postoperative venous thrombosis. A controlled trial. Brit. Med. J. II, 144. LAMBIE, J.M., R.G. MAHATTY, D.C. BARBER, A.M. KARMODY, M.M. SCOTT en N.A. MATHESON (1970a). Diagnostic accuracy in venous thrombosis. Brit. Med. J. II, 142. LAVENSON, G.S., N.M. RICH en J.H. BAUGH (1970). Value of the ultrasonic flow detection in the management of peripheral vascular disease. Amer. J. Surg. 116, 522. LEA THOMAS, M. (1970). Radiological diagnosis of deep vein thrombosis and its sequelae. Proc. Roy. Soc. Med. 63, 123. LEA THOMAS, M., M R . ANDRESS, N.L. BROWSE, E.W.L. FLETCHER, J.D. PHILLIPS, H.P. PIM, V. MC ALLIESTER, R.H. STEPHENSON en K. TONGE (1970). Phlebography in the prevention of recurrent pulmonary embolismtechniques and value. Amer. J. Rö, Rad. Ther. Nucí. Med. 90, 725.

157

LEA THOMAS, M. (1972). Phlebography. Arch. Surg. 104, 145. LEADING ARTICLES (1960). Postoperative thrombo-embolism. Lancet II, 1433. LEADING ARTICLES (1969). Oral contraceptives and prophylaxis of thrombo­ embolism. Lancet I, 419. LEADING ARTICLES (1970). Prevention of venous thrombosis. Lancet I, 395. LEWIS, C.E., С. MUELLER en W.S. EDWARDS (1972). Venous stasis on the operating table. Amer. J. Surg. 124, 780. LILLIE, R.H. en R.W. BUXTON (1949). Prevention and management of throm­ bo-embolism. Arch. Surg. 59, 609. LINTON, R. en J.B. HARDY (1948). Postthrombotic syndrome of the lower extremity. Surg. 24, 452. LISSE, К. (1965). Die postoperative Blutung nach Antikoagulantienbehandlung. Zbl. Gynäk. 87, 1758. LITTLE, J.M. (1971). Venous thrombosis in a surgical ward result of a survey using diagnostic ultrasound. Med. J. Aust. II, 561. LITTLE, J.M. en M. BINNS(1972). Spontaneous change in frequency of deep vein thrombosis detected by ultrasound. Lancet II, 1229. LITTMAN, J.K. en H.R. BRODMAN (1955). Surgery in presence of the therapeutic effect of dicoumarol. Surg. Gynec. Obstet. 101, 709. LOELIGER, E.A. en H.C. HEMKER (1967). Considerations on an international standard for the one-stage prothrombin time in the control of anticoagulant therapy. Proceedings Washington Conference on Thrombosis. LOELIGER, E.A., A. HENSEN, F. KROES, L.M. VAN DIJK, N. TEKKES, Η. DE JONGE en H.C. HEMKER (1967). A doubleblind trial of long-term anticoagulant treatment after myocardial infarction. Acta Med. Scand. 182, 549. LOELIGER, E.A. en H.C. HEMKER (1968). Protrombinetijden en Thrombotest bij antistolbehandeling. Ned. T. Geneesk. 112, 2195.

158

LOELIGER, E.Α. (1969). The Leiden double-blind trial of long-term anticoagu­ lant treatment after myocardial infarction. HUMAN BLOOD COAGULATION, 339 Boerhaave Series, Leiden University Press. LOELIGER, E.A., L.C. PAUL, P. VAN BRUMMELEN en R. BIEGER (1975). Is coumarin-induced haemorrhagic necrous of the skin the result of hypoproconvertinaemie bleeding in non-specifically inflamed skin patches. Neth. J. Med. 18, 12. LORENZ, D. (1964). Ungelöste Probleme der Chirurgie. Thrombo-embolieprophylaxis in der Chirurgie. G. Thieme Verlag, Stuttgart. LORENZ, D. (1966). Postoperative Thrombose-prophylaxe und Therapie an den chirurgischen Kranken-Anstalten der Bundes-Republik Deutschland. Med. Klin. 61, 849. LOWENBERG, R.J. (1954). Early diagnosis of phlebothrombosis with aid of anew clinical test. J. Amer. Med. Ass. 155, 1566. LUND, F., L.D.DIENER en J.L.E. ERICSSON (1969). Postmortem interosseous phlebography as an aid in studies of venous thrombo-embolism. Angiology 20,155. MACFARLANE, A.S. (1956). Labelling of plasma proteins with radioactive iodine. Biochem, J. 62, 135. MACFARLANE, A.S. (1958). Efficient tracer-labelling of proteins with iodine. Nature 182, 53. MACFARLANE, A.S. (1963). In vivo behaviour of 125J fibrinogen. J. Clin. Invest. 42, 346. MACFARLANE, A.S., D. TODD, S. CROMWELL (1964). Fibrinogen metabolism in humans. Clin. Science, 26, 415. MACFARLANE, A.S. (1969). Catabolism of iodine labelled fibrinogen. Proc. Roy. Soc. Med. 62, 1127. MACILROY, R.F. (1972). The routine use of ultrasound for the diagnosis of postoperative deep vein thrombosis in a district general hospital. Brit. J. Surg,. 59, 133. MACLACHLIN, J.A. en J.C. PATERSON (1951). Some basic observations on venous thrombosis and pulmonary embolism. Surg. Gyncc. Obstet. 93, 1.

159

MACLACHLIN, A.D., J.A. MACLACHLIN, Th.A. JORY en E.G. RAWLING (1960). Venous stasis in the lower extremities. Ann. Surg. 152, 678. MACLACHLIN, J.Α., T. RICHARDS en J.C. PATERSON (1962). An evalu­ ation of clinical signs in the diagnosis of venous thrombosis. Arch. Surg. 85, 738. MACNICOL, G.P. (1969). Measurement during fibrinolytic therapy. Proc. Roy. Soc. Med. 62, 1131. MAGNUS, L., Th. GÖBBELER en E. LÖHR (1970). Eine verbesserte Methode der funktionellen aufsteigenden Beinphlebographie. Fortschr. Röntgenstr. 113, 190. MAKIN. G.S. (1968). Assessment of a simple test to detect postoperative deep venous thrombosis. Brit. J. Surg. 55, 822. MAKIN, G.S. (1969). A clinical trial of tubigrip to prevent deep vein thrombosis. Brit. J. Surg. 56, 373. MAKIN, G.S., F.B. MAYES en A.M. HOLROYD (1969). Studies on the effect of tubigrip on flow in the deep veins of the calf. Brit. J. Surg. 56, 369. MARSHALL, R. (1968). Physiological disorders in pulmonary embolism. Brit. J. Surg. 55, 794. MATHESON, N.A. (1966). Renal failure and low-molecularweight dextran. Brit. Med. J. II, 1198. MATIS, P. (1961). Results of alternating anticoagulant prophylaxis in surgery. Proc. Dijkzigt Conf. on Prevention of thrombo-embolism in surgery, biz. 22, Excerpta Medica Adam. MAURER, В.J., R. WRAY en J.P. SCHILLINGFORD (1972). Frequency of venous thrombosis after myocardial infarction. Lancet II, 1385. MAYOR, G.E. en J.M.D. GALLOWAY (1967). The iliofemoral venous segment as a source of pulmonary emboli. Lancet I, 871. MAYOR, G.E. (1969). Deep vein thrombosis; surgical management. Brit. Med. J. IV, 680. MAVOR, G.E., D. OGSTON, J.M.D. GALLOWAY en A.M. KARMODY (1969). Urokinase in iliofemoral venous thrombosis. Brit. J. Surg. 56, 571. 160

MAYOR, G.E., В. BENNETT, J.M.D. GALLOWAY en A.M. KARMODY (1969). Streptokinase in iliofemoral venous thrombosis. Brit. J. Surg. 56, 564. MAYOR, G.E. en J.M.D. GALLOWAY (1969). Iliofemoral venous thrombosis; pathological considerations and surgical management. Brit. J. Surg. 56, 45. MAYOR. G.E., J.M.D.GALLOWAY en A.M. KARMODY (1970). The surgical aspects of deep vein thrombosis. Proc. Roy. Soc. Med. 63, 126. MAYOR, G.E., R.G. MAHAFFY, M G . WALKER, J.S. DUTHIE, D.P. DHALL, J. GADD1E en G.F. REID (1972). Peripheral venous scanningwith 125J tagged fibrinogen. Lancet I, 661. Medical Research Council (1972). Effect of aspirin on postoperative venous throm­ bosis. Lancet II, 441. MEUWISSEN, O.J.A.Th. (1972). Anticoagulantia. In: Spoedeisende gevallen in de interne kliniek. Ed. Dr. W.S. Cost; Prof. Dr. E. Mandema. Agon Elsevier, Amsterdam. MEYER, K.K. en W.C. BECK (1970). Thrombosis prophylaxis and the pill. Amer. J. Surg. 116, 25. MEYEROWITZ, B.R. en R. NELSON (1964). Measurement of the velocity of blood in lower limb veins with and without compression. Surgery 56, 481. MEYEROWITZ, B.R. (1967). Venous thrombosis in surgical patients. Amer. J. Surg. 113, 520. MICHAELS, L. (1970). Recurrence of thrombo-cmbolic disease after discon­ tinuing anticoagulant therapy. A study of factors affecting incidence. Brit. Heart J., 32, 359. MILLER, G.A.H. (1970). Massive pulmonary embolism. Medical management. Brit. Med. J. II. 777. MILLER, G.A.H. (1972). The diagnosis and management of massive pulmonary embolism. Brit. J. Surg. 59, 837. MILNE, R.M., J.M.T. GRIFFITHS, A.A. GUNN en C K . RICKLEY (1971). Postoperative deep venous thrombosis. Lancet II, 445. MOLONEY, G.E., M.T. MORELL en R.H. FELL (1972). The effect of electrical stimulation of the legs on postoperative thrombosis. Brit. J. Surg. 59, 65. 161

MORGAN, Т.О., J.M. LITTLE en W.A. EVANS (1966). Renal failure associated with low molecularweight dextran infusions. Brit. Med. J. II, 737. MORRELL, M.T. en M.S. DUNNILL (1968). The post-mortem incidence of pulmonary embolism in a hospital population. Brit. J. Surg. 55, 347. MORRELL, M. (1970). The incidence of pulmonary embolism in the elderly. Geriatrics 25, 136. MORRIS, G.K., A.P.J. HENRY en B.I. PRESTON (1974). Prevention of deep vein thrombosis by low-dose heparin in patients undergoing total hip replacement. Lancet II, 797. MOSES, W.R. (1946). The early diagnosis of phlebothrombosis. New. Engl. J. Med. 234, 288. MULLERTZ, S. en O. STORM (1954). Anticoagulant therapy with dicoumarol maintained during major surgery. Circulation 10, 213. MURLEY, R.S. (1970). Massive pulmonary embolism: what can be done to improve survival. Brit. J. Surg. 57, 771. MURPHY, M.L., G.V. DALRYMPLE en С RIVAROLA (1972). Silent pulmon­ ary embolism in the elderly surgical patient. Geriatrics 27, 87. MURRAY, T.S., A.R. LORIMER, F.C. COSE en T.D.V. LAWRIE (1970). Leg vein thrombosis following myocardial infarction. Lancet II, 792. MUSTARD, J.F., E.A. MURPHY, H.C. ROWSELL en H.G. DOWNIE (1962). Factors influencing thrombus formation in vivo. Amer. J. Med. 33, 621. MUSTARD, J.F. en M.A. PACKHAM (1970). Thrombo-cmbolism a manifes­ tation of the response of blood to injury. Circulation 42, 1. NANNI, L.F. (1970). Thrombo-embolic disease and the pill. Brit. Med. J. Ill, 644. NANSON, E.M., P.D. FALKO, A.A. DICK en S.O. FEDORUK (1965). Early detection of deep venous thrombosis of the legs using 131J tagged human fibrino­ gen. Ann. Surg. 161, 438. NEFZGER, M.D. en Z. HRUBEC (1969). Venous thrombo-embolism and blood group. Lancet I, 887.

162

NEGUS, D. (1968). Calf pain in the post-thrombotic syndrome. Brit. Med. J. II, 156. NEGUS, D. (1972). The diagnosis of deep vein thrombosis. Brit. J. Surg. 59, 830. NEGUS, D., D.J. PINTO, L.P. LE QUESNE, N. BROWN en M. CHAPMAN (1968). 125J labelled fibrinogen in the diagnosis of deep vein thrombosis and its correlation with phlebography. Brit. J. Surg. 55, 835. NEGUS, D. en D.J. PINTO (1969). Natural history of postoperative deep vein thrombosis. Lancet II, 645. NEGUS, D., D.J. PINTO en N. BROWN (1969a). Platelet adhesiveness in post­ operative deep vein thrombosis. Lancet I, 220. NEGUS, D., D.J. PINTO en N. BROWN (1969b). 125J labelled fibrinogen in the diagnosis of deep vein thrombosis. Acta Chirurg. Belg. 68, 507. NELSON, J . С , A. RENSCHLER en J.W. DOWSWELL (1970). The normal thyroidal uptake of iodine, Calif. Med. 112, 11. NEUMANN, R. (1938). Ursprungszentren und Entwicklungsformen der BeinThrombose. Virchow's Arch. Path. Anat. Phys. 301, 708. NICOLAIDES, A.N., V.V. KAKKAR, J.T.G. RENNEY (1970). The solcai sinuses origin of deep vein thrombosis. Brit. J. Surg. 57, 860. NICOLAIDES, A.N., V.V. KAKKAR, J.T.G. RENNEY, P.H. KIDNER, D.C.S. HUTCHISON en M.B. CLARKE (1971). Myocardial infarction and deep vein thrombosis. Brit. Med. J. I, 432. NICOLAIDES, A.N., V.V. KAKKAR, E.S. FIELD en J.T.G. RENNEY (1971a). The origin of deep vein thrombosis: a venographicstudy. Brit. J. Radiol., 44, 653. NICOLAIDES, A.N., V.V. KAKKAR en J.T.G. RENNEY (1971b). Solcai sinuses and stasis. Brit. J. Surg. 58, 307. NICOLAIDES, A.N., J.D. LEWIS, P.A. DUPONT, J.N. DOUGLAS, J.T. HOBBS en C.W. JAMIESSON (1972). Diagnosis of established deep vein throm­ bosis. Brit. Med. J. I, 373. NICOLAIDES, A.N., V.V. KAKKAR, E.S. FIELD en P. FISH (1972a). Venous stasis and deep vein thrombosis. Brit. J. Surg. 59, 713. 163

NICOLAIDES, A.N., S. DESAI, J.N. DOUGLAS, G. FOURIDES, P.A. DUPONT, J.D. LEWIS, H. DODSWORTH, R.J. LUCK en C.W. JAMIESSON (1972b). Small doses of subcutaneous sodium heparin in preventing deep venous thrombosis after major surgery. Lancet II, 890. NICOLAIDES, A.N., P.A. DUPONT, S. DESAI, J.D. LEWIS, J.N. DOUGLAS, H. DODSWORTH, G. FOURIDES, R.J. LUCK en C.W. JAMIESSON (1972c). Small doses of subcutaneous sodium heparin in preventing deep venous thrombosis after major surgery. Lancet II, 890. NICOLAIDES, A.N., E.S. FIELD, V.V. KAKKAR, A.J. YATES-BELL, S. TAYLOR en M.B. CLARKE (1972d). Prostatectomy and deep vein thrombosis. Brit. J. Surg. 59, 487. NIEUWENHUYS, J.H. en J.M. GREEP (1968). Preventie van trombo-embolische complicaties bij ongeveer 10.000 patiënten. Ned. T. Geneesk. 112, 723. NILSSON, J.M. (1968). Changes in the coagulation and fibrinolytic systems predisposing to thrombosis. Acta Scand. Chir. Suppl. 15. NILSSON, J.M. en S. ISACSON (1973). New aspects of the pathogenesis of thrombo-embolism. Progr. Surg. 11, 46. NYLANDER, G. (1968). Phlebographie diagnosis of acute deep leg thrombosis. Acta Chir. Scand. Suppl. 387, 30. OAKLEY, C M . (1968). Conservative management of pulmonary embolism. Brit. J. Surg. 55, 801. OAKLEY, C M . (1970). Diagnosis of pulmonary embolism. Brit. Med. J. II, 773. O'BRIEN, J.R. (1970). Detection of thrombosis with iodine 125-fibrinogen. Lancet II, 396. O'BRIEN, J.R., V. TULEVSKI en M. ETHERINGTON (1971). Effect of high and low dosage on 125J fibrinogen detected postoperative venous thrombosis. Lancet I, 400. O'BRIEN, J.R., M. ETHERINGTON, S. JAMIESON en M.R. KLABER (1972). Platelet function in venous thrombosis and low dosage heparin. Lancet I, 1302. O'BRIEN, J.R., V. TULEVSKI en J.A. HEADY (1972a). Rate of fibrinogen turnover in thrombosis. Lancet 11, 445. 164

OUCHI, H. en R. WARREN (1962). Detection of intravascular thrombi by means of 131J labelled plasmin. Surgery 51, 42. OWREN, P.A. (1963). Control of anticoagulant therapy: the use of new tests. Arch. Intern. Med. 11, 248. OWREN, P.A. (1964). Anticoagulants and their control in the surgical patients. Ann. N.Y. Acad. Sci, 115, 493. PAI, B.Y., V. RALPH MC CREADY en P.T. HALL (1971). Portable profile scanning apparatus for detection of deep venous thrombosis in the leg. Lancet I, 893. PALKO, P.D. en E.M. NANSON (1963). The early detection of deep venous thrombosis using 131J tagged human fibrinogen. Surg. Forum 14, 303. PALKO, P.D., E.M. NANSON en S.O. FEDORUK (1964). The early detection of deep venous thrombosis using 131J tagged human fibrinogen. Can. J. Surg. 7, 215. PFLUG, J., J. CALNAN en E.G.J. OLSEN (1968). An experimental model for the study of thrombosis. Brit. J. Surg. 55, 706. PHILLIPS, R.S. (1972). Prognosis in deep venous thrombosis. Arch. Surg. 87,732. PHLIPPEN, R., J. VAN DE LOO en R. GROS (1970). Therapie der akuten Beinvenen Thrombose. Dtsch. Med. Wschr. 95, 3. PINTO, D J . (1970). Controlled trial of an anticoagulant in the prevention of venous thrombosis following hip surgery. Brit. J. Surg. 57, 349. PITNEY, W.R., M.J. RAPHAEL, M.M. WEBB-PEPLOE en E.G.J. OLSEN (1971). Treatment of experimental venous thrombosis with streptokinase and ancrod (Arvin). Brit. J. Surg. 58, 442. POLLER, L., J.M. THOMSON (1966). Clotting factors during oral contraception: Further report. Brit. Med. J. II, 23. POLLER, L., J.M. THOMSON en W. THOMAS (1971). Ostrogen-progestogen oral contraception and blood clotting. A long term follow up. Brit. Med. J. IV, 648. POPOV-CENIC, S., С KÄUFER en E. RASCHKE (1972). Richtlinien zur Thrombose-prophylaxe in der Chirurgie. Dtsch. Med. Wschr. 97, 1126.

165

POPOV-CENIC, S. (1966). Änderung des Gerinnungssystems während postoperativer Antikoagulantien-behandlung. Med. Klin. 61, 1960. PRENTICE, C.R.M. (1973). Drug-induced interference with blood-coagulation. Clin. Haemat. 2, 149. PROVAN, J.L. (1965). Raised skin temperature in the early diagnosis of deep vein thrombosis of the legs. Brit. Med. J. II, 334. PROVAN, J.L. (1968). Diagnosis of venous thrombosis. Geriatrics, 23, 136. PYÖRÄLÄ, T. en V. LAMPINEN (1970). Pre-operative anticoagulant treatment in gynecological surgery. Acta Obstet. Gynec. Scand. 49, 215. QUICK, A.J. (1950). A new concept of venous thrombosis. Surg. Gynec. Obstet. 91, 296. RABINOV, K. en S. DAULIN (1972). Roentgen diagnosis of venous thrombosis in the leg. Arch. Surg. 104, 134. RADZUWERT, H., J. BERNDT (1969). Zur Prophylaxe der postoperativen Thrombo-embolie. Zbl. Gynäk. 11, 54. RATNOFF, O.D. (1974). Some recent advances in the study of hemostasis. Circulât. Res. 35, 1. RAWLES, J.M., D. OGSTON en A.S. DOUGLAS (1973). Haemostatic factors in the diagnosis of thrombosis. Clin. Haemat. 2, 79. REGOECZI, E. en M.C. BRAIN (1969). Organ distribution of fibrin in disseminated intravascular coagulation. Brit. J. Haemat. 17, 73. REGOECZI, E. (1971). Iodine labelled fibrinogen: a review. Brit. J. Haemat. 20, 649. RENNEY, J.T.G., V.V. KAKKAR en A.N. NICOLAIDES (1970). The prevention of postoperative deep vein thrombosis comparing dextran 70 and intensive physiotherapy. Brit. J. Surg. 57, 388. RENNEY, J.T.G., A. NICOLAIDES, V.V. KAKKAR en R.C. BENNETT (1971). Some hematological factors in relation to postoperative deep vein thrombosis. Austr. N.Z. J. Surg. 40, 318.

166

RICCITELLI, M.L. (1970). Pulmonary embolism: modern concepts and diagnostic techniques. J. Amer. Geriat. Soc. 18, 714. RIECKERT, H. en H.J. SCHNEIDER (1970). Die Physiologie des kaudalen Venen-systems unter der Bedingungen der Ruhe und Bewegung. Z. Phys. Med. 1, 443. RIVLIN, S. (1957). Postoperative venous thrombosis. Lancet Π, 1290. ROBERTS, G.H. (1963). Venous thrombosis in hospital patients; a postmortem study. Scott. Med. J. 8, 11. ROBERTS, V.C., S. SABRI, M.C. PIETRONI, V. GUREWICH en L.T. COT­ TON (1971). Passive flexion and femoral vein flow: a study using a motorized foot mover. Brit. Med. J. Ill, 78. ROBERTS, V.C., S. SABRI, A.H. BEELEY en L.T. COTTON (1972). The effect of intermittently applied external pressure on the hemodynamics of the lower limb in man. Brit. J. Surg. 59, 223. ROBERTS, V.C., R. BERGUER, A.W. CLARK en C.T. COTTON (1972). Prevention of deep vein thrombosis. Brit. Med. J. I, 628. ROBERTSON, B.R., J.M. NILSSON, G. NYLANDER en B. OLOW (1967). Effect of streptokinase and heparin on patients with deep venous thrombosis. Acta Chir. Scand. 133, 205. ROBERTSON, B. (1968). Diagnosis of deep venous thrombosis. Acta Chir. Scand. Suppl. 387, 27. ROBERTSON, B.R. (1971). Effect of nicotinic acid on fibrinolytic activity in health, in thrombotic disease and in liver cirrhosis. Acta Chir. Scand. 137, 1. ROOS, J. (1970). Trombose preventie bij chirurgische patiënten. Ned. T. Geneesk. 114, 1828. ROSENBERG, R.D. (1974). The effect of heparin on factor XI a and plasmin. Thromb. Diath. Haemorrh. 33, 51. ROSENGARTEN, D.S., J. LAIRD, L.K. JEYASING en P. MARTIN (1970). The failure of compression stockings (tubigrip) to prevent deep venous thrombosis after operation. Brit. J. Surg. 57, 296.

167

ROSENGARTEN, D.S. (1971). The natural history of postoperative deep vein thrombosis. Aust. N.Z. J. Surg. 40, 285. ROSENGARTEN, D.S. en J. LAIRD (1971). The effect of leg elevation on the incidence of deep vein thrombosis after operation. Brit. J. Surg. 58, 182. ROSSLE, R. (1937). Ueber die Bedeutung und die Entstehung der Wandenvenenthrombosen. Virchow's Arch. 300, 180. ROZENBERG, M.C. (1970). Experimental thrombosis and prevention by drugs that interfere with platelet aggregation. Austr. Ann. Med. Suppl. 9. RUBANYC, P., P. KELTAI, G. BERENTEY en K. DARRAS (1971). Über die Vorbeugung der Thrombo-embolie in der geriatrischen Chirurgie. Acta Chir. Acad. Scient, Hung. Tomas, 12, 383. RUCKLEY, C.V., J.D. CASH en P.C. DAS (1970). Fibrinogen/fibrin degradation products in venous thrombo-embolie disease. Brit. J. Surg. 57, 860. RUCKLEY, C.V., P.C. DAS, A.G. LEITCH, A.A. DONALDSON, W.A. COPLAND, A.T. REDPATH, P. SCOTT en J.D. CASH (1970). Serum fibrin/fibrinogen degradation products associated with postoperative pulmonary embolism and venous thrombosis. Brit. Med. J. IV, 395. RUSTAD, H. (1963). Measurement of operative blood loss. Acta Chir. Scand. 125, 14. RUSTAD, H. en E. MYHRE (1963). Surgery during anticoagulant treatment. The risk of increased bleeding in patients on oral anticoagulant treatment. Acta Med. Scand. 173, 115. SABRI, S., V.C. ROBERTS en L.T. COTTON (1971). Effects of externally applied pressure on the hemodynamics of the lower limb. Brit. Med. J. Ill, 503. SABRI, S., V.C. ROBERTS en L.T. COTTON (1971a). Prevention of early postoperative deep vein thrombosis by intermittent compression of the leg during surgery. Brit. Med. J. IV, 394. SABRI, S., V.C. ROBERTS en L.T. COTTON (1971b). Prevention of early postoperative deep vein thrombosis by passive exercise of leg during surgery. Brit. Med. J. Ill, 82.

168

SALZMAN, E.W., W.H. HARRIS en R.W. DESANCTIS (1966). Anticoagulation for prevention of thrombo-embolism following fractures of the hip. New. Engl. J. Med. 275, 122. SALZMAN, P. (1971). Ambulante Phlebographie. Radiologe 11, 349. SALZMAN, E.W.; W.H. HARRIS; R.W. DESANCTIS (1971). Reduction in venous thrombo-embolism by agents affecting platelet function. New. Engl. J.Med. 284, 1287. SALZMAN, E.W. (1972). The events that lead to thrombosis. Bull. N.Y. Acad. Med. 48, 225. SCHERER, H. (1969). Tödliche Lungenembolien nach operativen Eingriffen im Bauchraum. Münch. Med. Wschr. 111, 1337. SCHMIDT, W.J.H. (1953). Diagnostiek der postoperatieve thrombose. Academisch Proefschrift, Amsterdam. SCHWARTZ, S.J. (1965). Diagnosis of thrombo-cmbolic disease. J. Cardio vase. Surg. Suppl. 152. SECKER-WALKER, R.H., J.A. JACKSON en J. GOODWIN (1970). Resolution of pulmonary embolism. Brit. Med. J. IV, 135. SEVITT, S. en N.G. GALLAGHER (1959). Prevention of venous thrombosis and pulmonary embolism in injured patients. Lancet II, 981. SEVITT, S. (1960). Etiology and pathogenesis of deep vein thrombosis. Lancet I, 981. SEVITT, S. en M. GALLAGHER (1960). Venous thrombosis and pulmonary embolism. A clinical pathological study in injured and burned patients. Brit. J. Surg. 48, 475. SEVITT, S. en N. GALLAGHER (1961). Venous thrombosis and pulmonary embolism. Brit. J. Surg. 48, 475. SEVITT, S. (1962). Venous thrombosis and pulmonary embolism there prevention by oral anticoagulants. Amer. J. Med. 33, 703. SEVITT, S. (1965). Anticoagulant profylaxis against venous thrombosis and pulmonary embolism. In: Pulmonary embolism, ed. A.A. Sasahara and M. Stein, p. 265. Grune and Stratton, New York. 169

SEVITT, S. (1967). The acutely swollen leg and deep-vein thrombosis. Brit. J. Surg. 54, 886. SEVITT, S. (1969). Natural history of postoperative deep vein thrombosis. Lancet II, 378. SHAPIRO, J. (1972). Radiation protection. Harvard Univ. Press. Cambridge. SHARNOFF, J.G.; J.F. BAGG; S.R. BREEN, A.G. ROGLIANO; A.R. WALSH en V. SCARDINO (1960). The possible indication of postoperative thrombo-embolism by platelet counts and blood coagulation studies in the patient undergoing extensive surgery. Surg. Gynec. Obstet. I l l , 469. SHARNOFF, J.G. en M. ROSENBERG (1964). Effects of age and immobilization on the incidence of postoperative thrombo-embolism. Lancet I, 845. SHARNOFF, J.G. (1969). Postoperative deep vein thrombosis. Lancet I, 946. SHARNOFF, J.G. en G. DEBLASIO (1970). Prevention of fatal postoperative thrombo-embolism by heparin prophylaxis. Lancet II, 1006. SHARNOFF, J.G., R.L. ROSEN, A.H. SADLER, R.J. CEA en P.J. PALAZZO (1972). Prophylaxis of postoperative embolism. Lancet II, 488. SHORT, D.S. (1952). A survey of pulmonary embolism in a general hospital. Brit. Med. J. I. 790. SIGEL, В., W.R. FELISE, G.L. POPKY en J. IPSEN (1972). Diagnosis of lower limb venous thrombosis by Doppler ultrasound technique. Arch. Surg. 104, 174. SILVER, J.R. en A. MOULTON (1970). Prophylactic anticoagulant therapy against pulmonary emboli in acute paraplegia. Brit. Med. J. II, 338. SINGER, A. (1970). Postoperative deep vein thrombosis. Brit. Med. J. IV, 432. SISE, H.S., C.B. MOSCHOS, R. BECKER (1962). On the nature of hypercoagu­ lability. Amer. J. Med. 33, 667. SKINNER, D.B. en E.W. SALZMAN (1967). Anticoagulant prophylaxis in surgical patients. Surg. Gynec. Obstet. 125, 741. SNIJDER, W.S., M.R. FORD, G.G. WARNER enH.L. FISHER (1969). Estima­ tes of absorbed fractions for mono-energetic photon sources uniformly distributed in various organs of a hetero-geneous phantom. J. Nucl. Med. 10, Suppl. 3, 5. 170

SONNABEND, D., D. COOPER, P. FIDDES en R. PENNY (1972). Fibrin degradation products in thrombo-embolic disease. Path. 4, 47. SPAET, Т.Н. en R.B. ERICHSON (1965). The vascular wall in the pathogenesis of thrombosis. Pathogenesis and treatment of thrombo-embolic diseases p. 67. In: Pathogenesis and treatment of thrombo-embolic diseases, F.K. Schattauer Verlag Stuttgart. SPAET, Th.H. en E. GAYNOR (1969). Vascular endothelial damage and throm­ bosis. Thromb. Coronary Heart Dis. 4, 47. SPAR, J.L., R.L. GOODLANDS en S.J. SCHWARTZ (1965). Isotopie detection of venous thrombi. J. Cardiovasc. Surg. Suppl. 207. SRIPAD, S., A.C. ANTCLIFF en P. MARTIN (1971). Deep vein thrombosis in two district hospitals in Essex. Brit. J. Surg. 58, 563. STADIL, F. (1968). Macrodex prophylaxis in postoperative thrombosis. Acta Chir. Scand. Suppl. 387, 88. STADIL, F. (1970). Prevention of venous thrombosis. Lancet II, 50. STAMM, H. (1968). Die postoperative Thrombophlebitis und Thrombo-embolie in der Gynäkologie. Gynäkologe I, 21. STAUBER, R. en К. SCHAUENSTEIN (1972). Thrombose-prophylaxe mit Antikoagulantien in der Gallenchirurgie. Chirurg 43, 331. STEMERMAN, M.B. en Th.H. SPAET (1972). The subendothelium and thrombogenesis. Bull. N.Y. Acad. Med. 48, 289. STEPHENSON, С.В.S. en J.C. WALLACE (1972). Peripheral venous scanning with 125J tagged fibrinogen. Lancet I, 1068. STORM, O. (1958). Anticoagulant protection in surgery. Thromb. Diath. Haemorrh. 2, 484. STORM, O. (1960). Anticoagulant protection in surgery. Thromb. Diath. Haemorrh. 5, 90. STORM, O. (1960a). Prevention of thromboplastin induced thrombosis in rabbits by means of plasmin. Thromb. Diath. Haemorrh. 5, 20.

171

STRANDNESS, D.E. en D.S. SUMMER (1972). Ultrasonic velocity detector in the diagnosis of thrombophlebitis. Arch. Surg. 104, 180. STRAUB, P.W. en A. HARDER (1971). Verhalten von 125J Fibrinogen bei therapeutischer Defibrinierung mit hochgereinigter Reptilase (Delibrase). Schweiz. Med. Wschr. 101, 1802. SUTTON, G.C., M. HONEY en R.V. GIBSON (1969). Clinical diagnosis of acute massive pulmonary embolism. Lancet I, 271. TAKATS, G. de (1969). Pitfalls in the diagnosis of venous thrombosis. IllinoisMed. J. 136, 687. TAKEDA, Y. (1966). Studies of the metabolism and distribution of fibrinogen in healthy men with autologous 125J labelled fibrinogen. J. Clin. Invest. 45, 103. TALBOT, S., E.J. WAKLEY en M.J.S. LANGMAN (1972). A,, A 2 , В and О bloodgroups. Lewis bloodgroups, and serum triglyceride and cholesterol concentra­ tions in patients with venous thrombo-embolic disease. Lancet I, 1152. TAUSK, M. (1974). Oral contraceptives and the incidence of thrombosis. Drug induced diseases 3. Excerpta Medica foundation. THIES, H.A. (1961). 13 years of postoperative thrombosis prophylaxis with coumarin-derivatives. Proc. Dijkzigt Conf. on Prev. of Thrombo-embolism in Surgery, 18. Excerpta Medica-Amsterdam. THIES, H.A., W. OPPELY (1961). Zur Strömungsgeschwindigkeit des Blutes vor und nach Operationen. Chirurg 32, 135. THIES, H.A. (1970). Die Antikoagulantien-anwendung als bewährter antithrombotischer Massnahme in der Chirurgie, p. 41. In: Thrombose und Embolie, F.К. Schattauer-Verlag Stuttgart. THOMAS, D.P. (1970). Streptokinase for pulmonary embolism. Lancet II, 418. THOMAS, D.P. (1972). The platelet contribution to arterial and venous thrombo­ sis. Clin. Haemat. 1, 267. THOMAS, D.P. en S. WESSLER (1964). Stasis thrombi induced by bacterial endotoxins. Circ. Res. 14, 486.

172

THOMAS, D.P., V. GUREWICH en T.P. ASHFORD (1966). Platelet adherence to thrombo-embolic in relation to the pathogenesis and treatment of pulmonary embolism. New. Eng. J. Med. 274, 953. THOMAS, M.L. en V. MC ALLISTER (1971). The radiological progression of deep venous thrombus. Radiology, 99, 37. TSAPOGAS, M.J., R. MILLER, R. PEABODY en C.L. ECKERT (1970). Detection of postoperative venous thrombosis and effectiveness of prophylactic measures studied with the fibrinogen 125J technique. Arch. Surg. 101, 149. TSAPOGAS, M.J., H. GOUSSOUS, R.A. PEABODY, A.M. KARMODY en CH. ECKERT (1971). Postoperative venous thrombosis and the effectiveness of prophylactic measures. Arch. Surg. 103, 561. TURNBULL, A.C. (1960). Prophylaxis by anticoagulants after gynecological operations, p. 61. In: Thrombosis and anticoagulant therapy. W. Walker, LondonLivingstone. TURNER, R.W.D. (1972). Deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Clin. Haemat. 1, 609. VECSEY, D., H. CZUCZOR en P. BANKUTI (1969). Blutungs und Thromboseprophylaxe bei Prostatektomie. Med. Welt 30, 1666. VERMYLEN, J. en M.B. DONATI (1971). The detection of fibrinogen degradation products. Current Concepts of Coag. and Haem. F.K. Schattauer-Verlag Stuttgart. VESSEY, M.P. en R. DOLL (1968). Investigation of relation between use of oral contraceptives and thrombo-embolic disease. Brit. Med. J. II, 199. VESSEY, M.P., R. DOLL, A.S. FAIRBAIRN en G. GLOBER (1970). Postoperative thrombo-embolism and the use of oral contraceptives. Brit. Med. J. Ill, 123. VINAZZER, H. (1969). Die postoperative Thrombose-bereitschaft. Heuff-Amsterdam. VROMAN, L. (1972). What factors determine thrombogenicity. Bull. N.Y. Acad. Med. 48, 302. VROONHOVEN, Th.J.M.V. van (1974). Preventie van postoperatieve diepe veneuze trombose. Academisch Proefschrift Rotterdam. 173

WALKER, M.G. (1972). The natural history of venous thrombo-embolism. Brit. J. Surg. 59, 54. WARLOW, C , D. OGSTON en A.S. DOUGLAS (1972). Venous thrombosis following strokes. Lancet I, 1305. WARLOW, C.P. en D. OGSTON (1973). The 125J fibrinogen technique in the diagnosis of venous thrombosis. Clin. Haemat. 2, 199. WARLOW, С Р . , D. OGSTON en A.S. DOUGLAS (1973a). Paralysis of the legs and venous thrombo-embolism. Amer. Heart. J. 85, 280. WESSLER, S; M.T. CONNELLY (1952). Studies in intra-vascular coagulation. I. Coagulation changes in isolated venous segments. J. Clin. Invest. 31, 1011. WESSLER, S; J.D. BALLON; J.H. KADZ (1957). Studies in intra-vascular coagulation V. A distinction between the anticoagulant and antithrombotic effects of Dicumarol. New. Engl. J. Med. 256, 1223. WESSLER, S. en D. DEYKIN (1958). Theory and Practice in acute venous thrombosis. A reappraisal. Circulation, 18, 1190. WESSLER, S. (1972). The issue of hypercoagulability. In: Thrombo-embolism diagnosis and treatment, p. 13. Churchill Livingstone-London. WHEELER, H.B., S.C. MULLICK, J.N. ANDERSON en D. PEARSON (1971). Diagnosis of occult deep vein thrombosis by a noninvasive bedside technique. Surg. 70, 20. WHEELER, H.B., D. PEARSON, O'CONNELL en S.C. MULLICH (1972). Impedance phlebography. Arch. Surg. 104, 164. WIEBERDINK, J. (1965). Preventieve antistolling in de chirurgie. Ned. T. Geneesk. 109, 2221. WIEBERDINK, J. (1967). Safe peroperative anticoagulation. Thorax 22, 567. WILLIAMS, H.T. (1971). Prevention of postoperative deep-vein thrombosis with peroperative subcutaneous heparin. Lancet II, 950. WIRTH, W. en J. WEBER (1971). Die frische iliofemoral Venen-thrombose. I Mitteilung: Voraussetzungen zur phlebographischen Abklärung. Fortschr. Röntgenstr. 115, 788.

174

WIRTH, W., J. WEBER en U. BRUNNER (1971a). Prä- und postoperative Transossäre Bechenphlebographie bei iliofemoral Venen-thrombose. Radiol. Clin. Biol. 40, 360. WISE, W.D., F.F. LOKER en C E . BRAMBEL (1949). Effectiveness of dicoumarol prophylaxis against thrombo-embolic complications following major surgery. A four year survey: 3304 cases. Surg. Gynec. Obstet. 88, 486. WOOD, E.H., C.R.M. PRENTICE en G.P. MC NICOL (1972). Association of fibrinogen-fibrin-related antigen (F.R.-antigen) with postoperative deep-vein thrombosis and systemic complications. Lancet I, 166. WRIGHT, H.P. (1942). Changes in the adhesiveness of blood platelets. J. Path. Bat, 54, 461. WRIGHT, H.P., S.B. OSBORN en D.G. EDMONDS (1951). Effect of postoperative bedrest and early ambulation on rate of venous blood flow. Lancet I, 22. YAO, S.T., С GOURMOS en J.T. HOBBS (1972). Detection of proximal vein thrombosis by Doppler ultrasound flow-detection method. Lancet I, 1. YGGE, J. (1970). Changes in blood coagulation and fibrinolysis during the post­ operative period. Amer. J. Surg. 119, 225. YIN, E.T.; S. WESSLER en P.J. STOLL (1971). Biological properties of the naturally occurring plasma inhibitor to activated factor X. J. Biol. Chem. 246,3703.

175

Curriculum vitae

De schrijver van dit proefschrift werd op 27 december 1936 te Abbenbroek geboren. Hij behaalde in 1955 het eindexamen H.B.S.-B aan de Rijks H.B.S. te Brielle. In 1956 en 1957 vervulde hij zijn militaire dienstplicht. In januari 1958 werd begonnen met de medische studie aan de Rijks Universiteit te Utrecht. In 1965 volgde de bevordering tot arts. Na de opleiding tot internist in het St. Antonius ziekenhuis te Utrecht (Hoofd: Dr. J.G. Verhoeven) werd hij op 8 november 1970 ingeschreven als internist in het Specialisten Register. Tot februari 1973 was hij chef de clinique op de afdeling inwendige ziekten van het St. Antonius ziekenhuis. Vanaf februari 1973 is hij verbonden als internist-staflid aan het Bleulandziekenhuis te Gouda.

176

Stellingen ι Orale anticoagulantia bieden alleen dan een goede trombose-profylaxe wanneer er tijdens en na de operatie een voldoende ontstollingsniveau aanwezig is. 2 Het op juiste wijze profylactisch instellen met orale anticoagulantia bij bovenbuik­ operaties behoeft niet te leiden tot toename van bloedverlies of postoperatieve bloedingen. 3 Indien orale anticoagulantia uitsluitend vanaf de tweede postoperatieve dag worden toegediend geeft dit onvoldoende bescherming tegen het ontstaan van diepe veneuze trombose in de onderste extremiteiten. 4 Frequente controle gedurende de eerste postoperatieve dagen van de mate van antistolling is bij met coumarine-preparaten behandelde patiënten noodzakelijk. 5 Voor het standpunt om een anticoagulantia-behandeling na een hartinfarct te beperken tot een arbitrair tweetal jaren zijn onvoldoende argumenten aanwezig. VREEKEN, J. (1974). Coumarine na het hartinfarct: hoe lang? Ned. T. Geneesk., 118, 1966. 6 De histamine Нг-гесеріог antagonisten lijken een omwenteling te gaan betekenen voor de behandeling van het ulcus lijden. Editorial (1975) Burimamide, Metiamide, Cimetidine . . . Lancet II, 802. 7 Bij de behandeling van arteriosclerotische vaatafwijkingen in de arteria femoralis superficialis en de arteria poplítea, verdient een conservatieve therapie eventueel gecompleteerd met een sympathectomie de voorkeur. 8 Een toename van de amylase-klaring ten opzichte van de creatinine-klaring is niet specifiek voor een acute pancreatitis. LEVINE, R. I.; F. L. GLAUSER en J. E. BERK (1975). Enhancement of the amylase-creatinine clearance ratio in disorders other than acute pancreatitis. N. Engl. J. Med. 292, 329.

9 De vrouwelijke hond verschilt wat betreft de reacties op zowel endogene als exogene Steroiden sterk van andere proefdieren en van de mens. Dit geldt vooral ook voor de carcinogene effecten van progestagenen. Voor het testen van deze stoffen, voor de toepassing bij de mens, waarbij nu op grote schaal gebruik gemaakt wordt van de hond, dient dan ook naar een beter proefdier gezocht te worden. HILL. R. en K. DUMAS (1974). The use of dogs for studies of toxicity of contraceptive hormones. Acta Endocrinologica, 75, 74. 10 De conclusie dat de bepaling van C.E.A. (carcino-embryonaal-antigeen) slechts waarde heeft bij het vervolgen van patiënten met een colo-rectale maligniteit is te beperkt. RUMKE, Ph.; J. D. PERSON; С. A. M. HOUTZAGER-BOELENS en С. В. KORSTENS (1974). De waarde van C.E.A.-bepalingen voor de diagnostiek en behandeling van kanker. Ned. T. Geneesk., 118. 1915. 11 Het aanleggen van een jejuno-ilcalc anastomose ter behandeling van adipositas is verwerpelijk. HIRSCH, J. (1974). Jejunoileal shunt for obesity. N. Engl. J. Med., 290. 962. 12 De mogelijke medische bezwaren verbonden aan het houden van gezelschaps­ dieren worden verre overtroffen door de voordelen voortkomend uit de sociale functie die een huisdier in een gezin kan hebben.

D. L. van der Linde. Nijmegen, 18 december 1975.