PDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University Nijmegen
The following full text is a publisher's version.
For additional information about this publication click this link. http://hdl.handle.net/2066/25899
Please be advised that this information was generated on 2016-07-04 and may be subject to change.
Geen effect van fluoxetine bij chronische-vermoeidheidsyndroom; gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek J . H . M . M . V E R C O U L E N , F . G . Z I T M A N , J . K M . F E N N I S , J . M . D . G A L A M A , J . W . M . V A N D E K M E E R E N G. B LEIJ EN » E R G
Het chronische-vermoeidheidsyndroom (CVS) wordt gekenmerkt door aanhoudende, invaliderende moeheid die niet overgaat door bedrust en waarvoor geen licha melijke verklaring gevonden kan worden. De somati sche en psychologische hypothesen zijn eerder in dit tijd schrift beschreven .1 2 Er is geen effectieve somatische behandeling voor CVS bekend, maar antidepressiva (in het bijzonder fluoxetine) worden veelvuldig voorge schreven .3'6 CVS-patiënten zouden tricyclische antide pressiva slecht verdragen vanwege de sederende bijwer king en de exacerbatie van vermoeidheid .7 Lynch et al stellen het gebruik van fluoxetine voor aangezien dit middel minder sedatie veroorzaakt en minder bijwer kingen kent die het autonome zenuwstelsel treffen.8 In casuïstische mededelingen en ongecontroleerde onder zoeken wordt geclaimd dat fluoxetine effectief is bij CVS ,4 ö maar die effectiviteit is nog nimmer bestudeerd in een gecontroleerd onderzoek - evenmin als de effec tiviteit van enig ander antidepressivum. In een eerder onderzoek hebben wij een multidimensionale meetmethode voor CVS ontwikkeld en ge toetst .9 Deze methode meet gedragsmatige, cognitieve, emotionele en sociale aspecten van CVS. Deze 4 di mensies bleken relatief onafhankelijk van elkaar te zijn. Dit betekent dat elke dimensie een unieke bijdrage le vert aan het beschrijven van de patiënt. Vandaar dat in een interventieonderzoek niet alleen het effect op moe heid van belang is, maar ook het effect op de andere di mensies. In dit artikel beschrijven wij het effect van fluoxetine op de verschillende dimensies van CVS in een gerando miseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek. Aangezien fluoxetine effectief is bij de behandeling van depressieve symptomen en een deel van de CVS-pa tiënten depressief is, werden twee groepen patiënten in het onderzoek opgenomen: een groep depressieve en een groep niet-depressieve CVS-patiënten. Op deze wij ze waren wij in staat een eventueel indirect effect van
* D it onderzoek werd eerder gepubliceerd in The Lancet (1996:347:85861) met als titel ‘ Random ised, double-blind, placeho-conlrolled study o f fluoxetine in chronic fatigue syndrom e’. A cadem isch Zieken huis, Postbus 9101, 6500 H B Nijmegen. A id . M edische Psychologie; dr.J.H .M .M .Vercoulen en dr.G.Bleijcnberg, psychologen. A fd . Psychiatrie: prof.dr.F.G .Zitm an, psychiater. A fd . A lge m ee n Interne G eneeskunde: dr.J.F.M.Fennis en prof.dr. J.W .M .van der M eer, internisten. A fd . M edische M icrobiologie: dr.J.M .D .Galam a, medisch microbio loog. Correspondentieadres: d rJ.H .M .M .V erco u len .
SAMENVATTING
D o e l . Nagaan of fluoxetine effectief is als behandeling bij chronische-vermoeidheidsyndroom (CVS). O p ze t. Gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek. Plaats. Academisch Ziekenhuis Nijmegen. Methode. A an 44 depressieve en 52 niet-depressieve CVSpatiënten werd gerandomiseerd fluoxetine (20 mg per dag) o f placebo voorgeschreven gedurende 8 weken. Het effect van fluoxetine werd gem eten met behulp van vragenlijsten, zelfobservatielijsten en gestandaardiseerde neuropsychologische tests en tevens met behulp van een activiteitsmeter. D e metin gen werden verricht op de dag dat de behandeling begon, op de laatste dag van de behandeling en 2 maanden nadat de b e handeling beëindigd was. Resultaten . D e twee behandelingsgroepen bleken goed over een te komen met betrekking tot leeftijd, geslacht, opleiding, werksituatie, burgerlijke staat en duur van de klachten. Er werd geen significant verschil gevonden tussen de patiënten uit de fluoxetinegroep en de placebogroep met betrekking tot de dimensies van CVS gedurende de 8 weken behandeling. Er was geen verschil in de verandering in het subjectieve gevoel van m oeheid, depressie, psychologisch welbevinden, functionele beperkingen, lichamelijke activiteit, slaapproblemen, neuropsychologisch functioneren, sociale interacties, en cognities tussen de depressieve en de niet-depressieve groep. Conclusie. Fluoxetine (20 mg/dag) had geen gunstig effect op CVS. D e bevinding dat fluoxetine geen effect had op dé d e pressie van depressieve CVS-patiënten suggereert dat er ver schillen bestaan in de processen die ten grondslag liggen aan het rapporteren van depressieve symptomen tussen patiënten met CVS en patiënten met depressieve klachten.
fluoxetine op moeheid en andere dimensies (namelijk via een vermindering van de depressie) te onderschei den van een direct effect. METHODE
De opzet van het onderzoek staat elders uitgebreid be schreven.10 In essentie ging het om het navolgende. Patiënten. De patiënten moesten voldoen aan de cri teria voor CVS .11 De vermoeidheid moest langer dan :r jaar bestaan en hebben geleid tot aanzienlijke beperkin gen in het dagelijks leven. De depressieve patiënten moesten voldoen aan de DSM-III-R-criteria voor de pressie in engere zin,12 en een score hebben op de ‘Beek depression inventory’ (BDI) van minstens 16 (matige tot ernstige depressie); de BDI-score loopt van 0-9 (geen depressie), 10-15 (milde depressie), 16-23 (matige de pressie) tot > 15 (ernstige depressie).1314 Niet-depressie ve CVS-patiënten moesten een BDI-score > 10 hebben (geen depressieve gevoelens). Ten behoeve van het psy Ned Tijdschr G eneeskd 1997 2 augustus; 141 ( 31 )
1531
chiatrisch onderzoek werd een gestructureerd interview gebruikt. Moeheid en verlies van energie werden noch bij ï) et berekenen van de BDI-score, noch bij het stellen van de diagnose ‘depressie in engere zin’ gebruikt. Dc belangrijkste exclusiecriteria waren: enige licha melijke ziekte die de klachten kon verklaren, enige psy chiatrische diagnose behalve depressie in engere zin bij de depressieve patiënten, enige psychiatrische diagnose bij de niet-depressieve patiënten, het gebruik van ge neesmiddelen op recept behalve incidentele analgetica, en psychotherapie. OpzcL De opzet van het onderzoek is grafisch weer gegeven in figuur i. In elke groep kregen de patiënten gerandomiseerd en dubbelblind fluoxetine of piacebo toegewezen op basis van het nummer van het pakket dat was vervaardigd door de fabrikant (Lilly Research Centre CT Supply Group, Windlesham, Verenigd Ko ninkrijk). Fluoxetinecapsulcs (20 mg) werden i maal per dag ingenomen. De duur van de behandeling met fluoxetine of placebo bedroeg 8 weken. Therapietrouw en bijwerkingen werden gemeten na 1 , 2 en 6 weken behandeling. Na 2 weken behandeling werden bloed monsters afgenomen ter bepaling van fluoxetineconcentraties in het plasma. Hiervoor werd een ‘high-performance liquid chromatography’-systeem met spectrofotometrische detectie op een golflengte van 230 nm ge bruikt. Teneinde het effect op de dimensies van CVS te meten werden de tests afgenomen op de dag dat de be handeling begon (de zogenaamde voormeting) en op de laatste dag van de behandeling (de nameting). Een follow-upmeting vond plaats 8 weken nadat de behande ling beëindigd was. Meetinstrumenten. Elke dimensie werd met behulp van verschillende instrumenten gemeten. De 9 dimen sies waren: moeheid, depressie, psychologisch welbevin den, functionele beperkingen, lichamelijke activiteit, slaapproblemen, neuropsychologisch functioneren, soaantal weken 0
2
4 5 6
10 12
20
22
inciiisie lichamelijk onderzoek
X
psychiatrisch onderzoek X CIS X BDI X
behandeling ( 8 weken) /neringen alle vragenlijsten
X ----- X
actometer zelfobservatie slaappatroonobservatie bijwerkingen therapietrouw bloedafname
x.......... ........... X X ......X
- -X .......X
......X
....... X .......X
......X
.......X
XX X
X
X
XX X
X
X
X
f i g u u r I. Opzet van het onderzoek naar het effect van fluoxe-
tinebehandeling bij chronische-vermoeidheidsyndroom; CIS = ‘Checklist individual strength 'f B D I = ‘Beek depression in ventory *.13 14
1532
N ed Tijdschr Geneeskd 1997 2 augustus;i 4 r(3 i)
ciale interacties, en cognities. Per dimensie werd 1 in strument als primaire uitkomstmaat gebruikt. In dit ar tikel worden alleen deze instrumenten beschreven. - H e t subjectieve gevoel van moeheid werd gemeten met de subschaal 'Subjectieve moeheid' van de ‘Check list individual strength1 (CIS ).9 Op de zelfobservatie!ijst werd moeheid 4 maal per dag gemeten op een 4-puntsschaal (dagelijks geobserveerde moeheidsscore). De pa tiënten vulden de zelfobservatielijst in gedurende de 12 dagen die aan de behandeling voorafgingen, gedurende de 12 dagen na de behandeling en gedurende de 12 da gen die voorafgingen aan de follow-upmetingen. De scores van de CIS en de zelfobservatielijst werden ge combineerd in i primaire uitkomstmaat. - De BDI werd gebruikt om de ernst van de depressie te meten .1314 De ‘Symptom checklist’ (SCL- 90-R) is een in dicator voor psychopathologische afwijkingen.15 De to taalscore van beide lijsten werd gebruikt als primaire uit komstmaat. - D e ‘Sickness impact profile’ (SIP) meet de invloed van ziekte op verschillende gebieden in het dagelijks leven .1617 De totaalscore ervan werd als primaire uit komstmaat gebruikt. -Gedurende de 12 dagen dat de zelfobservatielijst ge bruikt werd, droegen de patiënten dag en nacht een activiteitsmeter (Actometer, afdeling Elektronica en In strumentele Diensten van het Psychologisch Labora torium van de Universiteit van Nijmegen). D e Acto meter, die ongeveer de grootte van een lucifersdoosje heeft, werd bevestigd aan de enkel; het apparaat meet het aantal bewegingen binnen elke periode van 5 min. De gegevens werden uitgelezen door middel van een personal computer en de gemiddelde score over de 12 dagen werd als primaire uitkomstmaat gebruikt. -M e t de zelfobservatielijst werd de kwaliteit van de slaap gedurende 12 dagen gemeten; dat leverde uitsla gen op zoals: goed geslapen, inslaapproblemen, doorslaapproblemen, vroeg wakker worden. De ‘Dagelijks geobserveerde slaapkwaliteif-score werd als primaire uitkomstmaat gebruikt. - Als primaire uitkomstmaat voor het neuropsycholo gisch functioneren werd de informatieverwerkingssnelheid gebruikt, gemeten met de ‘Complexe reactietijdentaak’. Deze taak bestaat uit 3 subtaken met toenemende complexiteit. Reactietijd en motorische snelheid worden apart berekend. - Met betrekking tot sociaal functioneren werd de sub schaal ‘Sociale interacties’ van de SIP als primaire uit komstmaat gebruikt. - H e t gevoel van controle over de klachten (de zo genaamde ‘self-efficacy’-verwachtingen) werd gemeten met een specifieke vraag (op een 5 -puntsschaal) en met de subschaal ‘Internal locus of control’ van de ‘Multi dimensional health locus of contror-vragenlijst .1* 19 De score met betrekking tot het gevoel van controle was een primaire uitkomstmaat ten aanzien van de dimensie ‘cognities’. Bijwerkingen van fluoxetine. Bekende bijwerkingen van fluoxetine (misselijkheid, hoofdpijn, nervositeit, slaapproblemen, gastro-intestinale stoornissen, droge
mond, angst, duizeligheid, tremor, transpiratie en ge wichtsverlies) en klachten die doorgaans bij CVS worden aangetroffen overlappen elkaar voor een groot deel. Daarom werden deze klachten gemeten met een speciale vragenlijst tijdens de voormeting, na 2 weken behandeling, na 6 weken behandeling en tijdens de na metingen. Elk item werd beoordeeld op een 4-puntsschaal (‘nooit’, 'enkele keren per maand’, ‘enkele keren per week’, ‘elke dag’). Sociodemografische gegevens en de duur van de klachten werden eveneens vastge legd. Tijdens de nameting en de follow-upmeting werd een subjectieve beoordeling verricht ten aanzien van de ver andering in de klachten in vergelijking met de voorme ting; de mogelijke uitslagen waren: ‘geheel hersteld’, ‘verbeterd’, ‘geen verandering’, ‘verslechterd’. Analysen. Aangezien de dimensies van CVS relatief onafhankelijk van elkaar zijn, werd het effect van fluoxetine per dimensie geëvalueerd. Om een type-Ifout (de nulhypothese (geen effect) onterecht verwer pen) als gevolg van veelvuldige tests te voorkomen werd het aantal variabelen gereduceerd door per dimensie een primaire uitkomstmaat te selecteren die gebruikt werd in de analysen. Uitsluitend patiënten die aan de hele trial hadden deelgenomen werden in de analysen betrokken. Logaritmische transformaties van de gege vens werden uitgevoerd op variabelen met een scheve verdeling teneinde ongeveer normaal verdeelde varia belen te verkrijgen. Het eiTect van fluoxetine werd geëvalueerd door middel van variantieanalyse op de verschilscore tussen voor- en nameting per primaire uit komstmaat. Er werden twee hoofdeffecten berekend: ‘geneesmiddeleffect’ (fluoxetine versus placebo) en ‘conditie-effect’ (depressief versus niet-depressief). Het interactie-effect (‘geneesmiddel x conditie’) werd even eens bepaald. Indien de variantieanalyse een significant effect liet zien op een bepaalde primaire uitkomstmaat, werden exploratieve analysen verricht op de andere va riabelen die tot de betreffende dimensie behoorden. Om de stabiliteit van een eventueel effect van fluoxetine te bepalen werden tevens variantieanalysen uitgevoerd op de verschilscores tussen de nameting en de follow-up meting. Aangezien er 9 vergelijkingen werden verricht werd de overschrijdingskans (p) bepaald op 0,01 voor een 2 -zijdige toets om type-I-fouten te voorkomen. Sociodemografische gegevens werden vergeleken met behulp van de %2-toets of de Kruskal-Wallis-toets. De analysen werden verricht voordat de dubbelblinde code verbroken werd.
i. O orzaken van uitval bij deelnemers aan een onderzoek naar de behandeling van chronische-vermoeidheidsvndroom m et fluoxetine
tabel
aimial deelnemers (% )
trial voltooid huidreacties blauwe plekken misselijkheid hoofdpijn persoonlijke reden
placebo (n = 53)
fluoxetine (n = 54)
51 (96,2 ) 1 ( 1,9 )
45 (« 3 .3 ) 3 (5 ,6 ) 1 ( 1, 9 ) 2 ( 3 ,7 ) 2 ( 3 ,7 ) 1 ( 1,9 )
1 ( 1,9 )
alle primaire uitkomstmaten van de dimensies van moe heid (figuur 2a), depressie (zie figuur 2b), psychologisch welbevinden, functionele beperkingen, lichamelijke ac tiviteit, slaapproblemen, neuropsychologisch functione ren, sociale interacties, en cognities. Het gemiddelde scoreverschil tussen de fluoxetinegroep en de placebo groep met betrekking tot vermindering van moeheid en depressie was - 0,164 ( 95 %-betrouwbaarheidsinterval (95 %-BI): - 0,64-0,31 ) respectievelijk - 0,186 ( - 0 ,35 - 0,02). In het extreemste geval zou fluoxetine dus tot een score verbetering leiden van 0,31 (3 %) in moeheid en 0,02 ( 2 %) in depressie; in beide gevallen een klinisch niet-relevante verbetering. Het onderscheidingsvermo gen (de ‘power’) van het onderzoek was voldoende* De follow-upanalysen lieten bij geen van de primaire uitkomstmaten significante verschillen zien tussen cle fluoxetinegroep en de placebogroep (zie figuur 2). Geen enkele patiënt rapporteerde volledig herstel. Er was een trend in geneesmiddeleffect ten aanzien van de door de patiënten zelf gerapporteerde verandering bij de nameting (p = 0,052), waarbij de patiënten uit de fluoxetinegroep een sterkere verslechtering rapporteer den. Er waren geen effecten met betrekking tot de door de patiënten zelf gerapporteerde verandering ten tijde van de follow-upmeting. Na 2 en 6 weken behandeling waren er geen verschil len tussen de fluoxetinegroep en de placebogroep in de frequentie van de mogelijke bijwerkingen. Aan het ein de van de behandeling rapporteerden meer patiënten uit de fluoxetinegroep tremor (geneesmiddeleffect; p = 0,006) en transpiratie (geneesmiddeleffect; p = 0,008) dan patiënten uit cle placebogroep. 2. Kenm erken van 4 behandelingsgroepen in een onderzoek naar het effect van fluoxetine bij chronisehe-vermoeidheidsyndroom, samengesteld naar behandeling (placebo/fluoxetine) en naar al o f niet aanwezig zijn van depressiviteit
taüel
RESULTATEN
In totaal begonnen 107 patiënten aan de trial, van wie 96 de trial voltooiden. Uit de fluoxetinegroep (n = 54 ) viel 15 % van de patiënten uit vanwege bijwerkingen tegen 4 % uit de placebogroep (n = 53 ) (tabel 1). Er waren geen significante verschillen tussen de groepen met betrek king tot leeftijd, geslacht, opleiding, werksituatie, bur gerlijke staat, of duur van de klachten (tabel 2). Er werd geen verschil gevonden tussen de fluoxetine groep en de placebogroep in de mate van verandering bij
kenmerk
placebo; depressief
groepsgrootte (n) 23 leeftijd in jaren 38,5 mannen/vrouwen 5/18 mediane duur van de klachten in jaren 6 (2-20) (uitersten)
fluoxetine; depressief
2 1
39,9 3/18
5 ( 1-30)
placebo; fluoxetine; nietnietdepressief depressief
28 37,8 9/19
6
(2-30 )
N ed Tijdschr Geneeskd 1997 2 augustus; 141 (31 )
24 39,8 6/18
5 (1-20)
1533
12 10 -
|A
A
'I
B iC o U,
O
■il
8
D
a t /1
V)
»
6
-
V JZ ■u
?-
a
0 voor behandeling
na behandeling
follovv-upineting
Verloop van de moeheidsscore (a) en de depressiescore (b) bij patiënten met chronische-vermoeidheidsyndroom die gedurende 8 weken met fluoxetine dan wel placebo werden behandeld en die bij aanvang wel/niet depressief waren: (a) ge middelde subjectieve moeheidsscore (gemeten met de ‘Check list individual strength ’);9 (b) gemiddelde depressiescore (ge meten m et ‘Beck depression inventory 1);13 14 A = depressief, fluoxetine; B = depressief, placebo; C = niet-depressief, place bo; D = niet-depressief, fluoxetine. D e follow-upmeting vond 8 weken na de afsluiting van de behandeling plaats. D e verticale lijnstukken geven 95 %-betrouwbaarheidsintervallen weer. f ig u u r
2.
BESCHOUWING
Dit is het eerste gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoek naar het effect van antidepressieve therapie bij CVS. Wij stelden vast dat fluoxe tine wat geen enkele dimensie van CVS betreft (moe heid, depressie, psychologisch welbevinden, functionele beperkingen, lichamelijke activiteit, slaapproblemen, neuropsychologisch functioneren, sociale interacties, en cognities) effectief was. Er zijn anekdotische rapporten waarin staat dat fluoxetine slecht verdragen wordt door CVS-patiënten. In ons onderzoek brak 15 % van de patiënten die fluoxe tine gebruikten de behandeling vroegtijdig af vanwege bijwerkingen. Dit percentage was hoger dan dat in fluoxetinetrials met depressieve patiënten die dezelfde dosis gebruikten ( 5 - i o % ) . 20‘22 De metingen van bijwer kingen toonden aan dat er tijdens de behandeling een significant grotere toename in de frequentie van tremor en transpiratie was in de fluoxetinegroep in vergelijking met de placebogroep. x534
Ned Tijdschr Geneeskd 1997 2 augustus; 141 ( 31 )
Het is onduidelijk of een hogere dosering dan de in dit onderzoek gebruikte 20 mg per dag tot een beter resul taat zou hebben geleid. Een dosis-effectrelatie is bij ge bruik van fluoxetine niet aangetoond; bij depressieve patiënten is een dosis van 5 mg even effectief gebleken als een dosis van 20 mg .23 Het verhogen van de dosering tot 60 mg bij depressieve patiënten die niet reageerden op 20 mg bleek niet effectiever dan het continueren van de behandeling met 20 mg ,24'26 Zoals gezegd was in ons onderzoek 20 mg/dag niet effectief en moest 15 % de be handeling afbreken. Hogere doseringen zouden gezien het voorgaande waarschijnlijk niet tot een beter effect hebben geleid, maar wel tot een toename van het aantal uitvallers als gevolg van bijwerkingen. Het uitblijven van een effect van fluoxetine op de pressieve symptomen is verrassend. In een recent over zicht van onderzoeken naar de effectiviteit van fluoxeti ne concludeerde Gram dat dit geneesmiddel een effec tief antidepressivum is bij depressieve patiënten .23 In ons onderzoek bleek fluoxetine echter niet beter dan een placebo. Deze bevinding kan niet verklaard worden door gebrek aan therapietrouw of door verschillen in de ernst van de depressiviteit tussen de groepen aan het be gin van de behandeling. Bij de opname van patiënten in het onderzoek werd de diagnose ‘depressiviteit' gestelcl volgens de DSM-IIIR-criteria. Deze bestaan uit cognitieve, affectieve en so matische symptomen .12 Cognitieve en somatische symp tomen komen veelvuldig voor bij patiënten met CVS, ongeacht of zij depressief zijn of niet. Aangezien de BDI-score eveneens is gebaseerd op deze 3 symptoomgroepen, kan een eventueel positief effect van fluoxeti ne op de affectieve symptomen gemaskeerd zijn door het ontbreken van een effect op de cognitieve en somatische symptomen. Teneinde deze hypothese te toetsen ver richtten wij aanvullende analysen op de 3 afzonderlijke subschalen van de BDI-items. Ook nu was in de fluoxe tinegroep geen significante verandering waarneembaar. Onze resultaten hebben theoretische implicaties met betrekking tot de rol van depressie in CVS. Fluoxetine is een effectief antidepressivum bij patiënten met een depressie in engere zin volgens DSM-III-R .12Wij stelden echter vast dat fluoxetine niet effectief was ten aanzien van de depressieve symptomen van CVS-patiënten bij wie ook de diagnose ‘depressie in engere zin’ gesteld was. Dit betekent dat er verschillen bestaan in de pro cessen die ten grondslag liggen aan het rapporteren van depressieve symptomen tussen CVS-patiënten en pa tiënten met een depressie in engere zin. Zelfs de pre sentatie van affectieve symptomen door CVS-patiënten duidt niet op een gestoorde stemming zoals het geval is bij depressie in engere zin. Andere onderzoeken toon den aan dat er bij CVS sprake is van een serotoninehypersensitiviteit,27 28 terwijl er bij depressie sprake is van een serotoninehyposensitiviteit. Fluoxetine is een selec tieve serotonineheropnameremmer en zou daarom bij CVS-patiënten een nadelig effect kunnen hebben. Dit zou het ontbreken van het placebo-effect in ons onder zoek kunnen verklaren: door het nadelige effect van fluoxetine wordt een (verwacht) placebo-effect onder-
drukt. Overigens bleek depressie in een longitudinaal onderzoek dat wij verrichtten bij 248 CVS-patiënten geen voorspellende variabele te zijn van moeheid of van spontaan herstel na een follovv-upinterval van 18 maan den .29 Cognitieve factoren, zoals het idee controle over de klachten te hebben en attributies met betrekking tot de oorzaken van de klachten, bleken wel voorspellende waarde te hebben. Depressie lijkt dus geen rol van be tekenis te vervullen bij het CVS. CONCLUSIE
Het voorschrijven van 20 mg fluoxetine per dag aan pa tiënten met CVS is niet geïndiceerd, ongeacht of zij de pressieve symptomen rapporteren. Het leidt niet tot een verbetering op enig gebied van functioneren van de pa tiënt. Wij danken dr.S.G.S.Vreden, internist, mw.dr.C.M.A.Swanink, medisch microbioloog, drs.M.P.E.Hoofs, drs.M.Verberne en dr.A.H.Veefkind voor hun bijdrage aan dit onderzoek. H et on derzoek werd mogelijk gemaakt door subsidie van Eli Lilly Nederland.
ABSTRACT
N o effect o f fluoxetine in chronic fatigue syndrome; random ized double-blind placebo-controlled trial Objective . To determine whether fluoxetine has any effect on chronic fatigue syndrome (CFS). Design. Randomised, double-blind, placebo-controlled study. Setting. University Hospital Nijmegen, the Netherlands. Method. 44 patients were recruited to the depressed CFS group, and 52 to the non-depressed CFS group. In each group participants were randomly assigned to receive either fluoxe tine (20 mg once daily) or placebo for 8 weeks. The effect of fluoxetine was assessed by questionnaires, self-observation lists, standard neuropsychological tests, and a motion-sensing device, which were applied on the day treatment started, after it was finished and two months later. Results. The two groups were well matched in terms of age, sex, education, employment and marital status, and duration of CFS. There were no significant differences between the place bo and fluoxetine-treated groups in the changes during the 8week treatment period for any dimension of CFS, There was no difference in the change in subjective assessments of fatigue, severity of depression, functional impairment, sleep disturb ances, neuropsychological function, cognitions, or physical ac tivity between the depressed and the non-depressed subgroup. Conclusion . Fluoxetine in a 20 mg daily dose does not have a beneficial effect on any characteristic of CFS. The lack of effect of fluoxetine on depressive symptoms in CFS suggests that pro cesses underlying the presentation of depressive symptoms in CFS may differ from those in patients with major depressive disorder.
LITERATUUR
1 Swanink C M A , Galama JMD, Vercoulen JHMM, Bleijcnberg G , Fennis JFM, M eer JW M van der. H el chronische-moeheidsyndroom. I. Somatologische hypothesen. Ned Tijdschr Geneeskd 1991;135:2005-9. 2 Vercoulen JH M M , Swanink C M A , Galama JM D, Fennis JFM, M eer JW M van der, Bleijenberg, G . H et chronische-moeheidsyndroom. II. Psychosociale hypothesen. Ned Tijdschr Geneeskd 1991;135:2010-4. 3 G antz NM, H olm es G P. Treatm ent o f patients with chronic fatigue syndrome. Drugs 1989;38:855-62.
4 Goodnick PJ. Sandoval R. Psychotropic treatment o f chronic fatigue syndrome and related disorders. J Clin Psychiatry iy y 3 154:13-20. •'i Blondel-Hill E, Shafran SD. Treatment of the chronic fatigue syn drome. A review and practical guide. Drugs 1993:46:639-51. Wilson A , Hickie I. Lloyd A, Wakefield D. The treatment of chronic fatigue syndrome: science and speculation. A m J Med 1994;96:544-50. 7 Lynch S, Seth R, Montgomery S, The use of antidepressant therapy in the chronic fatigue syndrome. Psychiatric Bulletin o f the Royal College of Psychiatrists Kj9o;Suppl 3:43. s Lynch S, Seth R, Montgomery S. Anti depressant therapy in the chronic fatigue syndrome. Br J Gen Pract 1991;41:339-42. {} Vercoulen JHMM. Swanink C M A , Fennis JFM , G alam a JM D , M eer JWM van der, Bleijenberg G. Dim ensional assessment of chronic fatigue syndrome, j Psvchosom Res 1994;38:383-92. 1() Vercoulen JHM M , Swanink C M A , Zitman F G , V re d e n S G S , Hoofs M PE, Fennis JFM. et al. Randomised, double-blind, placebo-con trolled study of fluoxetine in chronic fatigue syndrome. Lancet 1996;347:858-61. 11 Sharpe M C Archard L C , Banatvala JE, Borysiewicz L K , Clare A W , David A , et al. A report - chronic fatigue syndrome: guidelines for research. J R Soc Med 1991;84:118-21. 12 Am erican Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manu al of mental disorders. 3rd rev. ed. Washington, D.C.: A m erican Psy chiatric Association, 1987. 13 Beck A T . Ward CH , Mendelson M, Mock JE, Erbaugh JK. A n in ventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry 1961;4:561-71. 14 Beck A T . Steer R A , Garbin M G . Psychometric properties o f the Beck depression inventory. Twenty-five years o f evaluation. Clin Psychol Rev 1988;8:77-100. 15 Arrindell W A , Ettema JHM. SCL-90: handleiding bij een multidimensionele psychopathologie-indicator. Lisse: S w c t s & Zeitlinger, 1986. 16 Bergner M, Bobbitt R A , Carter W B, Gilson BS. T h e Sickness Impact Profile: development and final revision o f a health status measure. M ed Care 1981;19:787-805. 17 Jacobs HM, Luttik A , Touw-Otten FW M M , M elk er R A de. De ‘sickness impact profile1; resultaten van een valideringsonderzoek van de Nederlandse versie. Ned Tijdschr Geneeskd 1990;134:1950-4. 18 Wallston K A , Wallston BS, DeVellis R. D evelopm ent o f the Multi dimensional Health Locus o f Control (M H L C ) Scales. Health Educ Monogr 1978;6:160-70. 19 Halfens R, Philipsen H. Een gezondheidsspecifieke beheersingsorientatie-schaal: validiteit en betrouvvbaarheid van d e M H L C . Tijdschrift voor Sociale Gezondheidszorg 1988;66:399-403. 20 Wernicke JF, Dunlop SR , Dornseif BE, Zerbe R L . Fixed-dose fluo xetine therapy for depression. Psychopharmacol Bull 1987;23:164-8. 21 Wernicke JF, Dunlop SR, Dornseif B E , Bosom w orth JC, Humbert M. Low-dose fluoxetine therapy for depression. Psychopharmacol Bull 1988;24:183-8. Dunlop SR , Dornseif B E , Wernicke JF, Potvin JH. Pattern analyses shows beneficial effect o f fluoxetine treatment in mild depression. Psychopharmacol Bull 1990;26:173-80. 23 Gram LF. Fluoxetine. N Engl J Med 1994;331:1354-61. 24 W ernicke JF, Bosomworth JC, Ashbrook E. Fluoxetine at 20 mg per day: the recommended therapeutic dose in the treatment of depres sion. Tnt Clin Psychopharmacol 19894 Suppl 1:63-7. 23 Schweizer E, Rickels K , Amsterdam JD, Fox I, Puzzuoli G , W eise C. What constitutes an adequate antidepressant trial for fluoxetine? J Clin Psychiatry 1990;51:8-11. 26 Dornseif B E , Dunlop SR, Potvin JH, W ernicke JF. E ffect of dose escalation after low-dose fluoxetine therapy, Psychopharm acol Bull 1989;25:71-9. 27 Bakheit A M O , Behan PO, Dinan T G , G ra y C E , OT<eane V. Possible upregulation o f hypothalamic 5-hydroxytryptamine recep tors in patients with postviral fatigue syndrome. BMJ 1992;304:1010-4. 28 Cleare AJ, Bearn J, Allain T, M cG regor A M , W essely S, Murray RM , et al. Contrasting neuroendocrine responses in depression and chronic fatigue syndrome. J A ffect Disord 1995;34:283-9. 29 Vercoulen JHM M , Swanink C M A , Fennis JFM , G alam a JM D , Meer JW M van der, Bleijenberg G. Prognosis in chronic fatigue syn drome: a prospective study on the natural course. J N eurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:489-94.
Aanvaard op 25 november 1996
Ned Tijdschr Geneeskd 1997 2 augustus;i 4 i ( 3 i)
1535
