PDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University Nijmegen

PDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University Nijmegen

The following full text is a publisher's version.

For additional information about this publication click this link. http://hdl.handle.net/2066/21104

Please be advised that this information was generated on 2015-08-18 and may be subject to change.

Het mogelijke nadeel van een verhoogd risico op mammacarcinoom dient uiteraard afgezet te worden tegen de vele voordelen van pilgebruik. D e pil is een betrouwbare en veilige vorm van anticonceptie (laag percentage on­ gewenste zwangerschappen en dientengevolge gering aantal abortussen), geeft een verlaagde incidentie van andere gynaecologische tum oren (50 % reductie van ovarium- en endometriumcarcinoom) en is effectief voor regulatie van menstruaties en ter bestrijding van men­ struatiepijn en hevige menses. Om deze redenen zie ik vooralsnog geen aanleiding om het huidige voorschrijfgedrag voor de anticonceptiepil te wijzigen. Men dient voorzichtig te zijn met uitspraken die de huidige positie­ ve houding in Nederland ten opzichte van pilgebruik zouden kunnen verstoren .14 Waakzaamheid blijft echter geboden. Er lijkt mij geen bezwaar tegen het doorgaan met de pil na een (voldragen) zwangerschap. Uiteraard dient men. de patiënte te wijzen op mogelijke alternatie­ ven en de gangbare contra-indicaties in acht te nemen. Wel zou men bij tieners terughoudender kunnen zijn met het voorschrijven van de pil alleen voor regulering van de cyclus (alhoewel anticonceptiewens hierachter schuil kan gaan). Zolang absolute veiligheid in deze leef­ tijdscategorie niet is gegarandeerd, dient men alleen op goede indicatie de pil voor te schrijven. Bij vrouwen met niet-functionerende ovaria dient gebruik van hormoonsubstitutie met niet-synthetische oestrogenen te worden geadviseerd in plaats van orale anticonceptie, Er dient te worden gezocht naar andere vormen van anticonceptie indien er een verhoogd risico is op het ontstaan van mammacarcinoom (belaste familieanamnese), alhoewel het extra risico als gevolg van pilgebruik niet is toegeno­ men.

LITERATUUR

1 Nab HW , M u ld er P G H , C rom m elin M A , H eijden LH van der, Coe-

bergh JW W , V eranderingen in de incidentie van borstkanker per geb o o rte n c o h o rt in Zuidoost-N ederland. N ed Tijdschr Geneeskd 1995;

139332-5-

2 O osterw ijk JC, Sijmons R H , M enk o FH , Chorus A M J, Rookus MA.

De kans op m am m acarcinoom en sam enhangende carcinomen bij een positieve familieanamnese. Ned Tijdschr G eneeskd 1995U39: 423 - 8 . * Leeuw en F E van. M am m acarcinoom en de pil: een puzzel met ont­ b rek en d e stukjes. Ned Tijdschr G en eesk d 1989;133:2300-3 , 4 B urger C W , Bouw m a A E, Stellingwerff G C , Kenem ans P, ‘De pil’ en k a n k e r van de vrouwelijke geslachtsorganen en de mamma. Ned Tijdschr G e n e esk d 1994; 138: 16- 21 . 5 R ookus M A , Leeuw en F E van. O ral contraceptives and risk of breast cancer in wom en aged 20-54 years. N etherlands oral anticonceptives a n d breast cancer study. Lancet 1994;344 :844-51 . Plu-B ureau G, Le MG, Sitruk-W are R, T h alab ard JC, Mauvais-Jarvis P. Progestogen use and decreased risk o f breast cancer in a cohort study of prem enopausal w om en with benign breast disease. Br J C ancer 1994 ;70 :270 -7 . 7 H ulka BS. Links between h o rm o n e replacem ent therapy and neo­ plasia, Fertil Steril i 994;62 (Suppl 2 ):i 68S- 75 S. 8 R om ieu I, Berling JA , Colditz G. Oral contraceptives and breast cancer. Review and meta-analysis. C ancer 1990;66:2253-63. 9 T hom as D B . O ral contraceptives and breast cancer: review of the epidem iologic literature. C ontraception 1991;43 :597 - 642. 10 M alone ICE, Daling JR , Weiss NS. O ral contraceptives in relation to breast cancer. Epidemiol R ev 1993 ; 15 :80-97 . MColditz G A . O ral contraceptive use and m ortality during 12 years of follow-up: the nurses' health study. A nn Intern M ed 1994; 120:821-6 . 12 W hite E, M alone KE, Weiss NS, D aling JR . B reast cancer among young US w om en in relation to oral contraceptive use. J Natl Cancer Inst 1994 ;86 :505 - 14. 13 W helan E A , Sandler DP, R o ot JL, Sm ith KR, W einberg CR. Men­ strual cycle p attern s and risk of breast cancer. Am J Epidemiol 1994; 140:1081- 90. 14 K ohler W , Poll M. Vrouwen laten zich de pil niet zom aar meer af­ nem en. N R C H andelsblad 1995 13 m aart; 2 . A a n v a ard op 29 mei 1995

Capita selecta

Schimmelinfecties bij patiënten met een gestoorde afweer J .W .V A N ’T W O U T . B. J .K U L L B E R G . J .F .G .M .M E I S EN P .R E IS S

IN L E ID IN G

Infecties die vooral voorkomen bij patiënten met een lo­ kale of algemene afweerstoornis of immuundeficiëntie worden opportunistische infecties genoemd. De in Ne-

A cadem isch Z iekenhuis L eid en , afd. Infectieziekten, Postbus 9600, 2300 R C Leiden. D r.J.W .van ’t W out, internist (tevens: D iaconesseninrichting B ronovo, afd. In tern e G en eesku nde, D e n H aag). A cadem isch Ziekenhuis, N ijm egen. A fd. In tern e G eneeskunde: d r.B .J.K u llb erg , internist. A fd. M edische M icrobiologie: dr.J.F .G .M .M eis, m edisch m icrobioloog. A cadem isch Medisch C e n tru m , afd. Infectieziekten, Tropische G e n e e s ­ k u n d e en A ID S , A m ste rd a m . D r.P.R eiss, internist (tevens: N a tio n a a l A ID S T h e ra p ie Evaluatie C e n ­ trum ). C orrespondentie-adres: d r.J.W .v an ’t W o u t.

Ned Tijdschr Geneeskd 1995 15 ju.li;i39(28)

Zie ook de artikelen op hl. 1436 en 1454 .

derland voorkomende diepe mycosen, infecties veroor­ zaakt door schimmels en gisten, behoren bij uitstek tot deze categorie, hoewel deze infecties soms ook voor­ komen bij patiënten met een ogenschijnlijk normale af­ weer. In andere delen van de wereld komen endemisch schimmels voor, die frequent diepe infecties veroorza­ ken bij personen met een normale afweer, de zogenaam­ de primair pathogene schimmels, zoals Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis en Histoplasma capsu­ latum in de Verenigde Staten en Pénicillium marneffei in Zuidoost-Azië, met name in Thailand. Een enkele maal kunnen deze infecties als importziekte in Nederland

worden gezien, waarbij immuungecomproinitteerde pa­ tiënten een veel groter risico lopen dan gezonde perso­ nen. D e belangrijkste verwekkers van opportunistische mycosen in Nederland zijn Candida-species, Aspergillusspecies en Cryptococcus neofor mans. Minder frequent voorkomende opportunistische fungi zijn de Mucorales (de verwekkers van mucormycosis), Pseudoallescheria boydii , Fusarium-species en Trichosporon beigelii. Door intensivering van de behandeling van hematologische maligniteiten en een toename van het aantal orgaantransplantaties lijkt er een toename van het aantal op­ portunistische mycosen te ontstaan .1 2 D e relatie tussen schimmel, gastheer en therapie kan worden weergegeven zoals in figuur i. Op de behandelingsaspecten van schimmelinfecties worclt elders in dit tijdschriftnummer ingegaan .3 Het ontstaan van gegene­ raliseerde schimmelinfecties wordt bepaald door de ba­ lans tussen virulentiefactoren van de schimmel en de af­ weer van de patiënt. Op de virulentiefactoren gaan wij hier niet verder in. Vrijwel alle onderdelen van het immuunapparaat zijn betrokken bij de afweer tegen schim­ melinfecties, zij het dat de bijdrage van specifieke gastheermechanismen voor de diverse schimmelinfecties verschillend is (tabel i ).4 Hierop gaan wij bij de bespre­ king van de belangrijkste opportunistische mycosen ver­ der in. D e diagnostiek van gegeneraliseerde mycosen wordt bemoeilijkt doordat vaak geen onderscheid gemaakt kan worden tussen kolonisatie en infectie (vooral bij Candi­ da ), kweken pas laat in het beloop van de ziekte positief worden, en er voor de meeste infecties op dit moment geen betrouwbare serologische technieken voor routinediagnostiek beschikbaar zijn. Ook de therapie van gege­ neraliseerde mycosen is gecompliceerd. De beschikbare middelen zijn weinig effectief, vooral vergeleken met de effectiviteit van antibiotica tegen bacteriën, en de toe­ passing van vooral de oudere middelen amfotericine B en flucytosine wordt beperkt door de toxiciteit. De ge­ stoorde gastheerweerstand, de weinig sensitieve diag­ nostiek en de onvolkomenheden in de therapie zijn er de oorzaak van dat de sterfte door gegeneraliseerde myco­ sen nog steeds onacceptabel hoog is. IN F E C T IE S DOOR C A N D ID A

Predispositie en epidemiologie. De meeste Candida-in­ fecties worden veroorzaakt door C. albicans, maar diver­ se andere species, zoals C. p arap silosis, C. krusei, C. tro­ picalis en C. glabrata kunnen ook een rol spelen. Juist tegen Candida-mfecties is de afweer multifactorieel (zie tabel i). Hierbij dient wel onderscheid gemaakt te wor­ den tussen oppervlakkige en diepe infecties. Verstoring van de integriteit van huid en slijmvliezen door cytostatica of brandwonden, verstoring van de kolonisatieresistentie door antibiotica en verstoring van de hormonale balans (bijvoorbeeld bij diabetes mellitus) spelen een belangrijke rol in de pathogenese van oppervlakkige Candida-infecties. Granulocytopenie en de aanwezigheid van intravasculaire catheters vormen de belangrijk­ ste risicofactoren voor candidemie .5 Indirect kunnen de

GASTHEER

resisten tie

FUNGUS

THERAPIE

■< effectiviteit

S chem atische weergave van de relatie tussen gast­ heer, sc h im m e l en antifungale therapie. figuur

I.

factoren d ie leiden tot oppervlakkige infecties ook bij­ dragen to t h e t ontstaan van candidemie en diepe infec­ ties. U it re c e n t epidemiologisch onderzoek is gebleken dat dit v o o ra l geldt voor het gebruik van antibiotica.6Uit eigen o n d e rz o e k is gebleken dat bij bepaalde subgroe­ pen, n a m e lijk bij granulocytopenische patiënten die ge­ koloniseerd zijn met Candida en die behandeld worden voor een bew ezen bacteriëmie, de incidentie van candi­ demie k a n oplopen tot 5 0 % .7 De beste profylaxe tegen diepe C a n d id a -infecties is onzes inziens dan ook een re­ strictief antibioticabeleid in het ziekenhuis. Een v e rsto rin g van de T-celimmuniteit zoals bij het gebruik v a n glucocorticosteroïden en bij AIDS leidt uit­ sluitend t o t oppervlakkige Candida- infecties. Invasieve infecties bij patiënten met AIDS worden alleen gezien wanneer e r tevens granulocytopenie is (veroorzaakt door de H IV -infectie zelf of door een van de vele myelosuppressieve medicamenten) of wannneer de patiënt een diep-intraveneuze lijn heeft voor toediening van paren­ terale voeding. Bij C a n d id a -infecties is het belangrijk onderscheid te maken tu s s e n oppervlakkige en diepe infecties (tabel 2 ). O rofaryngeale candidiasis is de frequentste oppervlakki­ ge C andida- infectie. Vaginale candidiasis en het zeldza­ me erfelijk voorkomende syndroom van de chronische tabel

I. R elatie tussen gastheerweerstand en mycosen

afweersioornis

infectie veroorzaakt door Candida

Asperpjlhts

Cryptor.nnrus

oppervlakkig diep niet-sp e d f ie k e afw eer

afname huid/slijmvliesbarrière intravasculaire catheter afname kolonisatieresistentie fagocyten tekort gestoorde functie

+ + + ±

+ + ±

specifieke afw eer afname hum orale immuniteit afname cellulaire immuniteit +

+ +

+

+

+ = duidelijk verband; - = geen verband; ± = twijfelacluig verband.

Ned T ijd sch r Geneeskd 1995 15 juli; 139(28)

t a BF i. 2. Klinische v o rm e n van Gw//Y/<7-infectie

orofaryngeale, oesogageale en vaginale candidiasis candidem ie bij niet-granu locyto penisch e p a tië n te n gedissem ineerde candidiasis bij granulocytopenische p atiën ten diepe, gelokaliseerde candidiasis chronische gedissem ineerde (‘h e p a to s p e n a le ’) candidiasis chronische m ucocutan e candidiasis

mucocutane candidiasis, dat met endocrinopathieen ge­ paard kan gaan, vallen buiten het bestek van dit artikel. Orofaryngeale en oesofageale candidiasis. De klinische presentatie van orofaryngeale candidiasis is meestal pseudomembraneuze mucositis (‘oral thrush’), maar an­ dere manifestaties zoals acute erythemateuze mucositis, chronische atrofische candidiasis (zoals angulaire cheili­ tis) en chronische hyperplastische candidiasis kunnen ook voorkomen en zijn moeilijker te diagnostiseren op klinische gronden. Orofaryngeale candidiasis bij AIDSpatiënten dient te worden onderscheiden van ‘oral hairy leukoplakia’, die zich meestal tot de tongrand beperkt, en ulcéra door herpes simplex-virus (HSV). Orofaryn­ geale candidiasis zonder duidelijke oorzaak, dus zonder bijvoorbeeld een slecht zittende gebitsprothese of ge­ bruik van antibiotica of glucocorticosteroïden, is een in­ dicatie voor het laten verrichten van een HIV-test. Uit­ eindelijk ontstaat bij meer dan 90 % van de AIDSpatiënten orofaryngeale candidiasis .8 De belangrijkste symptomen van oesofageale candi­ diasis zijn pijn en passagestoornissen. Veel patiënten hebben echter geen symptomen en de aandoening wordt soms bij toeval bij endoscopie gevonden. Patiënten met oesofageale candidiasis hebben niet altijd ook orofaryn­ geale candidiasis. W anneer een AIDS-patiënt met oro­ faryngeale candidiasis klachten van oesofagitis heeft, is het redelijk te veronderstellen dat Candida de oorzaak is. Alleen bij twijfel over de diagnose of falen van de the­ rapie is endoscopie aangewezen. Bij andere immuun ge­ compromitteerde patiënten, bijvoorbeeld degenen die beenmergtransplantatie ondergingen, zal eerder tot invasief onderzoek worden overgegaan vanwege de grote­ re kans op andere aandoeningen zoals oesofagitis door HSV of cytomegalovirus. Candidemie bij niet-granulocytopenische patiënten. Deze complicatie wordt vooral gezien bij intensive carepatiënten na abdominale chirurgie, bij patiënten die pa­ renterale voeding krijgen en na behandeling met breedspectrum-antibiotica. Koorts is vaak het enige symp­ toom en veelal komt de positieve bloedkweek met Candida als een verrassing. Gezien het risico op strooihaarden is behandeling onzes inziens aangewezen, ook als er maar één bloedkweek positief is.t; 10 Veel moeilij­ ker is het probleem van intensive care-patiënten met persisterende koorts, die gekoloniseerd zijn met Candi­ da in de tractus respiratorius, digestivus en urogenitalis. Omdat bloedkweken vaak pas in een laat stadium posi­ tief worden, is soms moeilijk onderscheid te maken tus­ sen kolonisatie en invasieve infectie. Recent moleculairbiologisch onderzoek kan laten zien dat de bij bloed­ Ned Tijdschr Geneeskd 1995 15 juli;i39(28)

kweek geïsoleerde stam identiek is aan de stam waarmee de patiënt al eerder gekoloniseerd was.11 Soms kan het aangewezen zijn empirisch met antifungale therapie te starten, al zijn er geen harde criteria te geven voor het moment waarop deze gestart zou moeten worden.12 Wel is de drempel om antifungale therapie te starten onder deze omstandigheden lager geworden door het ter be­ schikking komen van minder toxische fungostatica. Gedissemineerde candidiasis bij granulocytopenische patiënten. Dit is de ernstigste vorm van Candida-mitcüt. Koorts, algemene malaise en achteruitgang van de alge­ hele toestand zijn de belangrijkste symptomen. Specifie­ ke kenmerken zoals huidafwijkingen en fundusafwijkingen ontbreken meestal. Soms kan gedissemineerde candidiasis zich met een sepsis of septische shock mani­ festeren. Bloedkweken zijn vaak laat in de ziekte positief of blijven negatief. Er zijn nog geen betrouwbare serolo­ gische tests beschikbaar om de diagnose vroegtijdig te stellen. De sterfte is zeer hoog ondanks antifungale the­ rapie, tenzij herstel van de granulocytopenie optreedt.5 Bij obductie blijken vaak uitgebreide orgaanlokalisaties in hart (endocarditis, myocarditis), hersenen, lever, milt en nieren te bestaan. Diepe, gelokaliseerde candidiasis. Hematogeen ontsta­ ne diepe gelokaliseerde Candida -infecties zoals osteo­ myelitis, spondylodiscitis, artritis, endophthalmitis en leverabces komen sporadisch vooi\1() 13 14 Meestal is de candidemie die geleid heeft tot de strooihaard onopge­ merkt gebleven. Daarnaast kunnen diepe, gelokaliseer­ de infecties ook per continuitatem ontstaan, bijvoor­ beeld als opstijgende urineweginfectie, zoals bij patiën­ ten met diabetes mellitus of na een niertransplantatie. In sommige gevallen kan dit leiden tot de formatie van een zogenaamde fungusbal in het pyelum (figuur 2 ). Slechts zelden leidt Candida tot een geïsoleerde pneumonie, Bij veruit de meeste inimuungecompromitteerde patiënten met een longinfiltraat, bij wie Candida uit het sputum wordt gekweekt, zal dit op kolonisatie berusten. Chronische gedissemineerde candidasis. Over dit ziek­ tebeeld, dat aanvankelijk ‘hepatosplenale candidiasis’ werd genoemd, is onlangs nog gepubliceerd in dit tijd­ schrift.55 De nieuwe benaming is nauwkeuriger omdat behalve de lever en de milt ook andere organen, zoals de nieren, aangedaan kunnen zijn.16 Het klassieke klinische beeld bestaat uit een periode van langdurige onbegrepen koorts bij een patiënt met leukemie, waarbij de koorts persisteert na het herstel van de granulocytopenie. Vage buikpijn en een verhoogde alkalische-fosfataseacitiviteit in het bloed moeten dan aan een chronische gedissemi­ neerde candidiasis doen denken. De diagnose wordt ge­ steld door middel van echografie of computertomografie van de lever en de milt. Puncties laten soms de karakte­ ristieke hyfen zien, maar de kweken zijn meestal nega­ tief. Falen van antifungale therapie interfereert vaak met verdere antileukemische behandeling. IN F E C T IE S DOOR A S P E R G IL L U S

Aspergillus-species kunnen op verschillende wijzen lei­ den tot ziekte bij de mens. Allergische aspergillose is een aandoening waarbij aspergillussporen in de bronchiaal-

Antegraad pyelogram van een niertransplantatiep a tië n t met fungusballen in het pyelum (ophelderingen), ver­ o o rz a a k t door Candida albicans. fig u u r

2.

b o o m leiden tot een type I-allergische reactie of tot het beeld van een extrinsieke alveolitis. Deze aandoeningen w orden in principe behandeld met glucocorticosteroïden. In geval van een aspergilloom is er saprofytische groei van Aspergillus in een tevoren bestaande holte in de long. Onlangs werden in dit tijdschrift de epidemiolo­ gische, diagnostische en therapeutische aspecten van in­ vasieve aspergillose besproken .17 Wij gaan hier in op de klinische manifestaties. Aspergillus- infecties ontstaan meestal aërogeen door inhalatie van sporen. De belangrijkste predisponerende factoren voor invasieve infecties door A fumigatus en an d ere Aspergillus-species zijn neutropenie en het lang­ durig gebruik van hoge doses glucocorticosteroïden, met n am e na beenmergtransplantatie ,1819 maar ook na nier­ transplantatie .20 Aspergillus-iniecties treden vaak in clusters op ten tijde van bouwwerkzaamheden .21 Aan­ vankelijk traden de infecties niet frequent op bij HIVseropositieve patiënten, maar de laatste jaren worden ze in toenemende mate gerapporteerd. Deze infecties ma­ nifesteren zich vooral in het eindstadium van AIDS .22 D e belangrijkste invasieve Aspergillus- infecties zijn ver­ m eld in tabel 3 . Rinocerebrale aspergillose. Chronische sinusitis door Aspergillus kan voorkomen bij immuuncompetente per­ sonen, vooral in tropische gebieden waar de blootstelling aan de sporen van de schimmel overvloedig is. Acute si­ nusitis door Aspergillus komt alleen voor bij immuungecompromitteerde patiënten, meestal ten tijde van ernsti­

ge granulocytopenie .23 De belangrijkste symptomen zijn pijn, zwelling rond het oog, retro-orbitale pijn, gevolgd door proptosis, chemosis en oftalmoplegie van het oog. Door vaatafsluiting, trombosevorming en lokale necrose kan per continuitatem uitbreiding plaatsvinden naar de hersenen, met als gevolg verminderd bewustzijn en epi­ leptische insulten. Het klinische beeld is niet te onder­ scheiden van rinocerebrale mucormycose en verloopt vaak letaal. Bij een ernstig verlopende sinusitis bij een granulocytopenische patiënt dient dus altijd de mogelijk­ heid van een schimmelinfectie te worden overwogen. D e diagnose kan worden gesteld door computertomografie gericht op de paranasale sinussen en door biopsieën. In­ tensieve chirurgische therapie en hoge doses amfoterici­ ne B zijn de behandeling van keuze als de toestand van de patiënt dit toelaat. Pulmonale aspergillose. De belangrijkste klinische verschijnselen zijn hoesten, koorts en hemoptoë ten ge­ volge van necrotiserende pneumonie,1 7 Dit zijn echter late symptomen van de aandoening. Vaker is er alleen sprake van koorts en in eerste instantie geen of geringe afwijkingen op de thoraxfoto. Met behulp van com puter­ tomografie kunnen soms bij nog normale thoraxröntgenfoto reeds de voor Aspergillus karakteristieke multinodulaire longhaarden met halo-teken of holtevorming worden gezien. AspergiUus-pncumome'6n kunnen echter ook het beeld van een longinfarct of zelfs een diffuus in­ terstitiel e pneumonie op de thoraxfoto laten zien. Kweek van Aspergillus uit sputum of bronchoalveolaire vloeistof (BAL) bij een immuungecompromitteerde pa­ tiënt is in hoge mate indicatief voor invasieve aspergillo­ se en een absolute indicatie tot behandeling. E en zekere diagnose (door weefselbiopsie) kan meestal niet worden gesteld vanwege stollingsproblemen. Voor serologische diagnostiek gelden dezelfde beperkingen ais bij gedisse­ mineerde candidiasis. In de toekomst kan mogelijk ge­ bruik worden gemaakt van moleculair-biologische tech­ nieken om Aspergillus-DNA aan te tonen .24 Gedissemineerde aspergillose. Bij patiënten met een persisterende granulocytopenie kan, meestal vanuit een pulmomale aspergillose, disseminatie van de infectie ontstaan naar andere organen. Strooihaarden kunnen optreden in de huid, hetgeen mogelijkheden tot diagnos­ tiek biedt, het skelet of andere interne organen (lever, milt, nieren, schildklier). De hersenen zijn de meest ge­ vreesde lokalisatie (hematogeen hersenabces), met zeer grote sterfte. Ondanks de vaak uitgebreide gedissemi­ neerde infectie lukt het vrijwel nooit Aspergillus uit bloed of liquor cerebrospinalis te kweken. Chron isch e n eero tiseren de Aspe rgill us-prie a m o n ie. Een aantal jaren geleden werd onderkend dat patiënten met chronische longaandoeningen, die glucocorticosteTABEL 3 . Klinische vormen van de belangrijkste invasieve A sp e rg illu sinfecties rinocerebrale aspergillose p ulm o nale aspergillose gedissem ineerde aspergillose chronische necrotiserende Aspergillus -p n eu m o n ie

Ned Tijdschr Geneeskd 1995 15 juli;i39(28)

1433

roïden gebruiken, een vorm van invasieve aspergillose kunnen krijgen .25 Deze aandoening werd chronische necrotiserende AspergiUus-pneumome genoemd (fi­ guur 3 ). De belangrijkste verschillen met de reeds be­ sproken Aspergillus-pncumonie bij granulocytopenische patiënten zijn dat er een langzaam progressief beloop is en dat slechts zelden disseminatie naar andere organen optreedt. De diagnose wordt gesteld op basis van het kli­ nische beeld, het kweken van Aspergillus uit sputum of BAL en het ontbreken van andere verwekkers van chro­ nische pneumonie zoals anaëroben en mycobacteriën. CRY P T O K O K K E N M E N IN G IT IS

Cryptococcus neoformans is een ubiquitair voorkomen­ de gist, die vooral uit de excreta van vogels kan worden geïsoleerd. Meningitis door C. neoformans wordt bij uit­ stek gezien bij patiënten met een verminderde T-celimmuniteit (zie tabel 1). In het verleden werd deze in­ fectie vooral gezien bij transplantatiepatiënten, die met glucocorticosteroïden of thymocytenimmunoglobuline werden behandeld; bij een deel van de patiënten konden geen predisponerende factoren worden aangewezen, Tegenwoordig zien wij cryptokokkenmeningitis vooral bij HlV-infectie .26 27 Cryptokokkenmeningitis komt in Nederland bij 4 - 10 % van de AIDS-patiënten voor en is een indicatorziekte voor de diagnose AIDS. De infectie komt aërogeen tot stand, maar de primaire pulmonale infectie verloopt vaak asymptomatisch. De meningen en de hersenen vormen een predelictieplaats, evenals de prostaat, van waaruit soms recidieven kunnen ontstaan.

De symptomen kunnen variëren van lichte hoofdpijn tot ernstige klinische meningitis en coma. Soms melden patiënten zich met extraneurale verschijnselen, zoals long- 01 huidafwijkingen. Persisterende hoofdpijn bij een HIV-seropositieve patiënt is altijd een indicatie voor het verrichten van een lumbale punctie, indien bij com­ putertomografie van de hersenen onvoldoende verkla­ ring voor de klachten wordt gevonden. Onafhankelijk van celgetal, eiwit- en glucoseconcentratie van de liquor cerebrospinalis (die alle drie normaal kunnen zijn bij een patiënt met cryptokokkenmeningitis) dient bij patiënten met AIDS altijd de hoeveelheid cryptokokkenantigeen in liquor te worden bepaald, daar deze bepaling een ho­ ge sensitiviteit en specificiteit heeft. In circa 7 5 % van de gevallen kunnen de cryptokokken direct zichtbaar wor­ den gemaakt met een Oostindische-inktpreparaat Uit­ eindelijk dient de diagnose te worden bevestigd door een positieve kweekuitslag. O V E R IG E S Y S T E M IS C H E O P P O R T U N IS T IS C H E M YCOSEN

Overige opportunistische mycosen worden in de V.S. in toenemende mate gerapporteerd, maar zijn in Neder­ land (nog) zeer zeldzaam, De belangrijkste zijn infecties door Mucoraceae, Pseudo alles cher ia boydii , Fusarium en Trichosporon beige Ui.2* 29 Mucormycose is een invasieve schimmelinfectie met als meest voorkomende verwekkers de tot het genus der Mucoraceae behorende species Rhizopus , Rhizomucor , Mucor en Absidia 31 In vele opzichten lijkt mucormy, 3 0

Chronische necrotiserende Aspergillus-pneumonic: necrotiserende, holtevormende pneum onie van de linkeronderkwab bij een patiënt m et em fyseem en chronische obstructieve bronchitis, behandeld m et prednison (anteroposterieure opname (a); sinistrodextrale opnam e (b)). A spergillus fum igotus werd als enige potentiële verwekker gekweekt uit de bij bronchoscopie verkregen la vage vloeistof. D e afwijkingen verdwenen volledig na behandeling met itraconazol. FiGUUR 3 .

1434

Ned Tijdschr Geneeskd 1995 15 juli;i39(28)

cose op invasieve aspergillose. Mucormycose komt be­ halve bij granulocytopenische patiënten ook voor bij pa­ tiënten met ketoacidotisch ontregelde diabetes mellitus en bij patiënten met een ijzerstapelingsziekte, al dan niet behandeld met desferoxamine. Evenals bij aspergillose is er een rinocerebrale, een pulmonale en een gedissemi­ neerde vorm. Het is voor de therapie belangrijk onder­ scheid te maken tussen aspergillosis en mucormycosis om dat Mucoraceae altijd resistent zijn tegen azoolderivaten. O ok Pseiidoallescheria boydii kan op aspergillose ge­ lijkende ziektebeelden veroorzaken. Hier is het onder­ scheid eveneens van het grootste belang omdat de schimmel intrinsiek resistent is tegen amfotericine B. Zeldzaam kunnen gedissemineerde infecties door Fu­ sarium of Trichosporon beigelii voorkomen. De klini­ sche kenmerken zijn weinig specifiek, de diagnose wordt m eestal gesteld op grond van positieve bloedkweken. E X O T IS C H E M Y C O SEN

D e zogenaamde primair pathogene schimmels zijn in N ederland niet endemisch, maar kunnen wel als importziekten worden gezien. Een goede reisanamnese, zowel voor het recente als voor het verre verleden, is dus van em inent belang. Histoplasmose wordt veroorzaakt door de dimorfe gist Histoplasma capsulatum en wordt in Nederland nog­ al eens gezien bij patiënten afkomstig uit Suriname of In­ d o n esië .32 Histoplasmose kan ook worden gezien bij pa­ tiënten die door de Verenigde Staten hebben gereisd, vooral in de staten Mississippi en Ohio. De primaire in­ fectie kan asymptomatisch verlopen of zich manifesteren als een pneumonie. Evenals bij tuberculose kan een in de jeugd opgelopen infectie op latere leeftijd ten gevolge van een vermindering van de immuniteit manifest wor­ den. Histoplasmose bij patiënten met AIDS presenteert zich meestal als een gedissemineerde infectie met koorts, algem ene malaise, hepatosplenomegalie, huid- en slijm­ vlies afwijkingen en nodulaire longinfiltraten .33 De diag­ nose wordt gesteld door middel van bloedkweken of kw eken van biopten van aangedane organen. Soms kan een snelle diagnose worden verkregen door direct on­ derzoek van een beenmergaspiraat, indien hier bij het la­ boratorium gericht naar gevraagd wordt. Infecties door Pénicillium marneffei zijn endemisch in Z uid oost-Azië, met name Thailand .34 Bij HIV-seropositieve patiënten met koorts, algehele malaise, papulopustuleuze huidafwijkingen, hepatosplenomegalie, ane­ m ie en longafwijkingen, die in Zuidoost-Azië hebben gereisd, moet als diagnose P. marneffei-mïectie worden overwogen. Meestal zijn de patiënten in een vergevor­ derd stadium van AIDS en is het aantal CD^-lymfocyten < ioo x io6/l. Differentiële diagnostiek van gedissem ineerde histoplasmose, cryptokokkose en mycobacteriële infecties is moeilijk op klinische gronden alleen, zod at de reisanamnese hier van het grootste belang is. D e diagnose wordt gesteld door kweken van bloed, beenm erg of biopten van aangedane organen. Coccidioidomycose, endemisch in het zuidwesten van de Verenigde Staten (Arizona, New Mexico en Texas),

en blastomycose, endem isch in de noordelijke staten van de Verenigde Staten, worden slechts zeer zelden als importziekten gezien. LITERATUUR

1 Bodey G, Bueltmann B, D u gu id W , G ibbs D, Hanak H, Hotchi M, et al. Fungal infections in cancer patients: an international autopsy survey. Eur J Clin M icrob io l Infect Dis 1992;11:99-109. 2 Wout JW van ’ t, W o u d e FJ van der. Fungal infections in solid organ transplant recipients. In: Pow derly W B , W out JW van ’ t, editors. Fluconazole. Carnforth ( U K ) : Marius Press, 1992:82-91. 3 Kullberg BJ, W out JW v a n ’ t. Behandeling en profylaxe van gege­ neraliseerde mycosen. N e d Tijdschr G en eeskd i 9 9 5 U3 9 ^ 4 3 6 -4 i‘ 4 Denning DW . E p id e m io lo g y and pathogenesis o f systemic fungal in­ fections in the im m unocom prom ised host [review], J Antimicrob Chemother 1991:28 Suppl 5 Bodey GP. Candidiasis in cancer patients. A m J Med 1984;77:13-9. 6 Fraser VJ, Jones M, D u n k e l J, Storfer S, M ed o ff G, Dunagan W C. Candidemia in a tertiairy care hospital: epidemiology, risk factors, and predictors o f m o rta lity [review]. Clin Infect D is 1992:15: 414-21. 7 Guiot HFI, Fibbe W E , W o u t JW v a n ’t. R isk factors for fungal in­ fection in patients with malignant hematological disorders: impli­ cations for empirical th e ra p y and prophylaxis. Clin Infect Dis 1994; 18:525-32. 8 Klein RS, Harris C A , S m a ll CB, M oll B, Lesser M, Friedland G H . Oral candidiasis in high-risk patients as the initial manifestation of the acquired im m unodeficiency syndrome. N Engl J Med 1984; 311:354-8. 9 Edwards JE jr, Filler S G . Current strategies for treating invasive candidiasis: emphasis o n infections in nonneutropenic patients [review], Clin Infect D is 1992514 Suppl i:Sio6-I310 Brooks R G . Prospective stu d y of Candida endophthalmitis in hospi­ talized patients with candidem ia. A r c h Intern Med 1989;149:2226-8. 11 Voss A , Hollis RJ, Pfaller M A , W enzel RP, D oebbeiing BN. Investi­ gation of the sequence o f colonization and candidemia in nonneutro­ penic patients. J Clin M icro b io l 1994;32:975-80. 12 British Society for A n tim icro b ial Chem otherapy W orking Party. Management o f deep C a n d id a infection in surgical and intensive care unit patients. In ten sive Care M ed 1994;20:522-8. 13 Rubinstein E, N oriega E R , Sim berkoff MS, Holzman R , Ralial JJ jr. Fungal endocarditis: an alysis o f 24 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1975;54:331-4. 14 Lipton SA, H ickey W F , M o rris JH, Loscalzo J. Candidal infection in the central nervous system . A m J M e d 1984;76:101-8. ,s Zweegman S, Sibinga L, Huijgens PC. Hepatosplenale candidiasis bij patiënten behandeld w egen s hemato-oncologische aandoenin­ gen. Ned Tijdschr G e n e e s k d 1994;138:35-8. 16 Thaler M, Pastakia B, S h a w k e r TIT, O ’L e a ry T, Pizzo P A . Hepatic candidiasis in cancer patients: the evolving picture o f the syndrome [review]. A n n Intern M e d 1988;18:88-100. 17 Verweij PE, Pauw B E de, H oogkam p-K orstanje J A A , Kullberg BJ, Meis JFGM . Invasieve aspergillose: epidemiologie, diagnose en therapie. Ned Tijdschr G e n e e s k d 1994;138:752-7. 18 Aisner J, Schimpff SC, B e n n e t t JE, Y o u n g V M , W iernik PH. A sp er­ gillus infections in cancer patients. A ssociation with fireproofing m a­ terials in a new hospital. J A M A r976;235:4ii-2. 19 Young R C , Bennett JE, V o g e l C L, C arb o n e PP, D e V ita V T. A sp e r­ gillosis. The spectrum o f disease in 98 patients [review]. Medicine (Baltimore) 1970;49:147-73. 20 Gustafson T L , Schaffner W, Lavely G B , Stratton C W , Johnson H K , Hutcheson R H jr. In vasive aspergillosis in renal transplant recipi­ ents: correlation with corticosteroid therapy. J Infect Dis 1983; 148:230-8. 21 Muytjens H L, S o eth o u t I, Hermans B P F , Hoogkamp-Korstanje J A A . Invasieve aspergillose bij opgenom en patiënten d o o r aërogene besmetting bij b o u w w erk zaam h ed en . Ned Tijdschr Geneeskd 1994; 138:758-61. 22 Denning D W , F ollan sb ee S E , Scolaro M, Norris S, Edelstein H, S te­ vens D A . Pulm onary aspergillosis in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J M e d 1991;324:654-62. 23 Viollier A F , Peterson D E , Jongh C A de, Newm an K A , Gray W C , Sutherland JC, et al. A sp e rg illu s sinusitis in cancer patients. Cancer 1986;58:366-71.

Ned Tijdschr Geneeskd 1995 15 juli;i39(28)

1435

24 V erw ey P E , Mcis JF G M , H u rk P van d er, et al. Polym erase chain r e ­

action as a diagnostic tool for invasive aspergillosis: evaluation in b ro n c h o a lv eo la r lavage fluid from low risk patients. Serodiagnosis Im m u n o th e r (ter perse). 25 B in d er RH, Faling JL, P ugatch R D , M ah asaen C, Snider G L. C h ro n ­ ic necrotizing pulm onary aspergillosis: a discrete clinical entity [re­ view]. M edicine (B altim ore) 1982 ;61 : 109-24 . 2fl C huck SL, Sande M A . Infections w ith C ryptococcus n e o fo rm a n s in the acquired im m unodeficiency sy ndrom e. N Engl J M ed 1989 :321 : 794 - 9 . 27 Z u g e r A , L ouie E, H olznian RS, S im b erk o ff MS, R ah al JJ. C ryptococcal disease in patients w ith th e acq u ired im m unodeficiency syn­ drom e. D iagnostic features and o u tco m e of tre a tm e n t. A n n In te rn M ed 1986; 104: 234-40 . 2K D e n n in g DW . Evolving etiology o f fungal infection in the 1990s. In­ fect D is Clin Pract 19943 Suppi 2 :850 -5 . 29 V artivarian SE, A naissie E J, B odey G P. E m erg ing fungal p a th o ­ gens in im m unocom prom ised patients: classification, diagnosis, and m an ag em en t [review]. Clin Infect Dis 1993;17 Suppl 2:5487-91,

3(i P arfrey NA. Im proved diagnosis and prognosis of mucormycosis. A ciinicopathologic study of 33 cases. M edicine (B altim ore) rgSöjög: 113-2331 Barge R M Y , Buiting A G M , T h o m p so n J, W out JW v a n ’t. Een pa­ tiën t m et chronische mucormycosis. N ed Tijdschr G en eesk d 1992; 136 :2135 - 8. 32 J o o re JC A , Marcelis JH, Sie-Go D M D S , Borleffs JC C , Hoepelman IM . H istoplasm a capsulatum-infectie, een voor N ed erlan d onge­ w o ne m anifestatie van de ziekte A ID S. Ned Tijdschr Geneeskd 1990 ;134 : 1908- 10. 33 H eyligenberg R, Kuijper EJ, D a n n e r SA. G egeneraliseerde histo­ plasm ose bij 3 patiënten m et een HIV-infectie. N ed Tijdschr Ge­ n eesk d 1990;134:1793-6 . 34 S u p p aratp in y o K, Khamwan C, B aosoung V, Nelson K E, Sirisanthan a T. D issem inated Pénicillium m arneffei infection in southeast A sia. L ancet 1994:344 :110-3 .

A a n v a a rd op 2 januari 1995

Behandeling en profylaxe van gegeneraliseerde mycosen B . J . K U L L B E R G EN J . W . V A N ’T W O U T

Gegeneraliseerde mycosen zijn infecties door schimmels of gisten die gelokaliseerd zijn in een orgaan of zijn gedissemineerd door het lichaam. De minder ernstige op­ pervlakkige mycosen zijn gelokaliseerd op huid en slijm­ vliezen. De meest voorkomende mycosen bij patiënten met een gestoorde gastheerweerstand zijn orofaryngeale candidiasis, gedissemineerde candidiasis en invasieve aspergillose. Bij met HIV geïnfecteerde patiënten komt naast orofaryngeale candidiasis vooral ook cryptokokkose voor. De specifieke problemen van mycosen bij pa­ tiënten met een gestoorde gastheerweerstand worden el­ ders in dit tijdschrift beschreven .1 Gegeneraliseerde mycosen gaan gepaard met een zeer grote sterftekans. Therapie met amfotericine B, be­ schouwd als de ‘gouden standaard 5 onder de antifungale middelen, heeft weinig kunnen bijdragen aan verminde­ ring van deze sterfte. Bovendien wordt behandeling met amfotericine B in ernstige mate gecompliceerd door toxi­ citeit. Gelukkig is in het laatste decennium een aantal nieuwe fungostatica ontwikkeld, zoals de triazolen fluco­ nazol en itraconazol en de liposomale vormen van am­ fotericine B .2 3 De behandelingsmogelijkheden van ern­ stige schimmelinfecties zijn daardoor uitgebreid sinds het vorige overzicht over antifungale therapie in dit tijd­ schrift verscheen .4 De belangrijkste eigenschappen van de betreffende middelen, bijwerkingen, interacties en prijs zijn weerge­ geven in tabel 1 en 2 . D e voorkeursbehandeling alsmede

A cadem isch Z iek en h u is N ijm egen, afd. A lg e m e e n In te rn e G e n e e s ­ kunde, P ostbus 9101 , 6500 H B N ijm egen. D r.B .J.K ullberg, internist. A cadem isch Z iekenhuis, afd. In fectieziek ten , L eid en . D r.J.W .van ’t W o u t, internist. Co rresponden tie-adres: dr. B .J. Kuil b e rg .

1436

Ned Tijdschr Geneeskd 1995 15 juli; 139(28)

Zie ook de artikelen op bl. 1430 en 1454 ,

alternatieve behandelingsmogelijkheden van de meest voorkomende gegeneraliseerde mycosen zullen in dit artikel worden besproken (tabel 3 ). Tevens zal worden ingegaan op de mogelijkheden van antifungale profy­ laxe. T H E R A P I E VAN G E G E N E R A L I S E E R D E C A N D 1 D A - I N FEC TIES

De standaardbehandeling van gegeneraliseerde Candida-infecties heeft altijd bestaan uit intraveneuze toedie­ ning van amfotericine B. Wegens de ernstige bijwerkin­ gen wordt de dosering van dit middel na een proefdosis geleidelijk verhoogd. Hiervoor zijn verschillende sche­ ma’s in gebruik; een voorbeeld wordt gegeven in tabel 4. Hoewel retrospectieve onderzoeken en dierexperimen­ ten een synergisme tussen amfotericine B en flucytosine suggereren, zijn er geen gecontroleerde onderzoeken die hiervoor een definitief bewijs leveren. De combinatie van amfotericine B en flucytosine is zeker geïndiceerd bij patiënten met Candida-meningitis en Candida-zndoitalmitis, vanwege de zeer goede penetratie van flucytosi­ ne in de liquor cerebrospinalis en het oog. De nadelen van de combinatie zijn de beenmergtoxiciteit van flucy­ tosine, die vooral kan ontstaan wanneer de nierfunctie verslechtert ten gevolge van de amfotericine B. Regel­ matige concentratiebepaling van flucytosine is noodza­ kelijk, waarbij gestreefd wordt naar concentraties tussen de 25 en 50 mg/1. Bij het stellen van indicaties voor alter­ natieve therapieën is het belangrijk onderscheid te maken tussen de verschillende vormen van Candidainfecties.