PDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University Nijmegen

PDF hosted at the Radboud Repository of the Radboud University Nijmegen

The following full text is a publisher's version.

For additional information about this publication click this link. http://hdl.handle.net/2066/25967

Please be advised that this information was generated on 2016-06-23 and may be subject to change.

Artikelen

Het hemolytisch-uremisch syndroom op de kinderleeftijd N.C.A.J. VAN DE KAR, A.A.M. KRISPIJN, A.H.J.M . PIJPERS EN P.A. VAN SETTEN

SAMENVATTING

Dit artikel geeft een overzicht van de laatste inzichten in de pathogenese van het hemolytisch-uremisch syndroom ( h u s ) op de kinderleeftijd. De meeste aandacht gaat uit naar h u s voorafgegaan door een prodromale fase van diarree. Bijna altijd is hier sprake van een infectie met verocytotoxine-producerende Escherichia coli. De rol van verocytotoxine in de systemische manifestaties van h u s wordt hier besproken. SU M M A R Y

The hemolytic urernic syndrome ( h u s ) is one o f the leading causes of acute renal failure in childhood in North Ameri­ ca and Western Europe. The co mm o nest form o f h u s in children is the post-diarrheal h u s due to an infection with verocytotoxin-producing Escherichia coli ( v t e c ), In this review the role of v t e c and especially its verocytotoxin in the pathogenesis of h u s is discussed.

dan 5 jaar .4 In andere landen varieert de incidentie van 2,6 a 3*3 in Canada, de Verenigde Staten en GrootBrittanië tot maar liefst 2 1,7 per 100.000 kinderen in Argentinië. D + h u s treedt met name op bij kinderen tussen 6 maanden en 5 jaar, en wordt voornamelijk gezien in de maanden juli tot oktober. Vaak hebben naaste familieleden ook diarree. Vijf tot 10 % van de kinderen met h u s sterven in de acute fase en bij nog eens 5 tot 10 % verdwijnt de ontstane nierschade niet volledig; dit laatste kan uiteindelijk leiden tot nierin­ sufficiëntie. N o g steeds is de behandeling symptoma­ tisch. Tijdige herkenning van het ziektebeeld blijft be­ langrijk. INFECTIE MET VEROCYTOTOXINE-PRODUCERENDE ESCHERICHIA COLI (VTEC) EN D + HUS

De associatie INLEIDING

Het hemolytisch-uremisch syndroom ( h u s ) wordt ge­ karakteriseerd door hemolytische anemie, trombocytopenie en acute nierinsufficiëntie. In de loop der já­ ren is gebleken dat h u s uiteenlopende oorzaken kan hebben (tabel i). D e meeste patiënten met HUS zijn kinderen; h u s is de meest voorkomende oorzaak van acu­ te nierinsufficiëntie op deze leeftijd, In meer dan 90% wordt h u s voorafgegaan door een prodromale fase van diarree die vaak bloederig van aard is.r D e min­ derheid van de gevallen van h u s die niet worden voor­ afgegaan door een prodromale fase van diarree, hebben een slechtere prognose, met name indien zich recidieven voordoen of indien er sprake is van een fa­ miliaire vorm. Het hier gegeven overzicht heeft voor­ namelijk betrekking op de met diarree geassocieerde vorm van h u s ( d + h u s ) op de kinderleeftijd. In het kort zullen tevens enkele niet met diarree gepaard gaande vormen van h u s ( d - h u s ) worden besproken. Een kwart eeuw 11a de eerste beschrijving van h u s door Gasser2 staat vast dat D + h u s in het merendeel van de gevallen wordt veroorzaakt door een infectie met verocytotoxine-producerende Escherichia coli ( v t e c ), ook wel genoemd enterohemorragische Esche­ richia coli ( e h e c ) . 3 In de afgelopen 10 tot 15 jaar heeft dit geleid tot een sterke toename in wetenschappelij­ ke publicaties over d + h u s . D e incidentie van h u s in Nederland bedraagt 2 per 100.000 kinderen jonger Tijdschr Kindergeneeskd 1997:65: nr 4

vtec

en

d

+

hus

w e r d v o o r h e t e e rs t b e ­

Karmali e t a l , 5 Sindsdien zijn e r vele epidemiologische studies v e r r i c h t e n b lijk t d a t z o w e l i n N oord- A m e r i k a a ls in West-Europa m e e r d a n 90% sch rev en d o o r

v a n d e k in d e re n m et

d

+

hus

g e ïn fe c te e rd z ijn m e t

In m e e r d a n 70% g a a t h e t h ie r o m h e t s e r o ty p e O 1 5 7 . 1 Onlangs ( z o m e r 1996 ) w e rd in Sakai te Japan

vtec.

d e g r o o t s t e e p i d e m i e v a n V TEC-infectie m e t s e r o ty p e

0 157 g e m e l d , w a a r m e e r d a n 6000 k in d e r e n b e s m e t r a a k te n m e t v t e c n a c o n su m p tie v an o n g e k o o k t v o e d s e l a f k o m s t i g u i t c e n t r a a l v e r s p r e id e lunchpak­

(De Volkskrant 25 j u l i 1996 ). Naast d e c o n ­ sumptie v a n g e m a l e n , o n v o l d o e n d e v e r h i t ru n d v le e s

k e tte n

a ls b e l a n g r i j k s t e t r a n s m i s s i e w e g v a n v t e c , zijn te v e n s o v e r d r a c h t a a n o n g e p a s t e u r i s e e r d e m e lk e n d r i n k w a ­ t e r e n p e r s o o n o p p e r s o o n t r a n s m i s s i e b e s c h r e v e n .3

De

vtec

b e v i n d t z ic h g e w o o n l i j k in d e in g e w a n d e n

v a n v e e , v o o r n a m e l i j k r u n d e r e n , e n le id t in d e z e d ie ­ r e n n i e t t o t z i e k t e . Contaminatie v a n vlees m e t v t e c g e s c h i e d t m e t n a m e t i j d e n s h e t s la c h tp r o c e s e n d e v e r ­ d e r e v e r w e r k i n g . 3 Een i n f e c t i e m e t v t e c k a n a s y m p t o m a t i s c h v e r l o p e n e n a a n l e i d i n g g e v e n t o t m ild e d i a r ­ r e e o f h e m o r r a g i s c h e c o litis . De k a n s o p h e t o n t s t a a n v a n h u s bij V T E C -in fectie b e d r a a g t o n g e v e e r 8% . Ri­ s i c o f a c t o r e n z ijn e e n j o n g e le e ftijd e n in fe c tie m e t V T E C -s ta m m e n d i e v e r o c y t o t o x i n e 2 p r o d u c e r e n . 6 Een g u n s t i g e f f e c t v a n a n t i b i o t i c a is n ie t b e w e z e n .

137

PATHOFYSlOLOGIE VAN HUS VEROORZAAKT DOOR VTEC

le g e n c y t o p l a s m a v a n d e e p ith e e lc e l.

Hierbij sp e e lt h et

e iw it in tim in , g e c o d e e r d d o o r h e t ‘e f f a c in g a n d a tta -

Ver o cy t o toxinen V T E C -sta m m e n produceren één o f twee verocytotoxinen. Tot nu toe zijn drie verschillende typen verocytotoxinen beschreven: verocytotoxine i ( v t i ) (op één aminozuur na identiek aan het shiga-toxine geprodu­ ceerd door Shigellae dysenteriae type I), verocyto­ toxine 2 (VT2) en verocytotoxine 2 varianten (vT2c). v t i vertoont 60% homologie met VT2. Met name VT2~ producerende £.co//-stammen worden geassocieerd met HUS.6 Verocytotoxinen zijn exotoxinen bestaan­ de uit een A-unit en vijf B-subunits. De B-subunits herkennen, specifieke glycolipiden op de celmembraan waardoor het toxine kan binden aan de celmembraan. Deze glycolipiden hebben het terminale disaccharide G alactoseai- 4 ,Galactose. Verocytotoxinen binden met name aan de functionele receptor globotriaosylceramide (G a la i- 4 G a l|ii- 4 GlcCer of Gb 3 ), maar kunnen zich ook binden aan galabiosylceramide en pentosylceramide (Pi-antigeen). Deze laatste bevindt zich op erytrocyten en zou mogelijk competitie kun­ nen aangaan met globotriaosylceramide.7 Intracellu­ lair leidt activatie van de A-unit tot vrijkomen van een specifiek N-glycosidase dat adenine van het 28 S-ribosomaal r n a klieft en hierdoor de eiwitsynthese van de cel remt, waardoor de cel uiteindelijk sterft.8 Recentelijk werd in de literatuur genoemd dat celschade door verocytotoxine mogelijk ook op apoptose kan berusten. Apoptose, geprogrammeerde celdood trad op wanneer vero-cellen afkomstig van apennieren werden geïncubeerd met verocytotoxine .9 Verder onderzoek ter bevestiging van deze bevindin­ gen is gewenst. Adhesie van v t e c aan darmepitheel Een belangrijke factor in de pathogenese van h u s is de adhesie van de bacterie aan de darmmucosa. In te­ genstelling tot S. dysenteriae is VTEC niet invasief. Na ingestie van v t e c treedt kolonalisatie op in het distale deel van het ileum en het colon. Tot nu toe wordt aangenomen dat verocytotoxinen zelf nauwelijks of geen rol spelen bij de adhesie van v t e c aan de darm­ mucosa. Studies met diermodellen en in vitro-kweeksystemen laten zien dat het adhesiepatroon veel gelij­ kenis vertoont met dat van de humane enteropathogene E. coli ( e p e c ) . 10 D it verloopt in fasen. Een ini­ tiële fase, gecoördineerd door onder andere plasmide factoren, wordt gevolgd door een stijging van het in­ tracellulaire calcium door middel van signaaltransductie. Daarna treedt een hechte adhesie van v t e c aan het darmepitheel op, waarbij typische laesies ont­ staan, gekenmerkt door afvlakking van de microvilli en accumulatie van actine-filainenten in het onderge­

138

c h i n g ’-g e n (e a e -g e n ) v a n d e

vtec

e e n b e la n g r ijk e rol.

Het m e r e n d e e l v a n d e h u m a n e V TE C -isoIaten is in het b e z it v a n d it e a e - g e n .11

Het is vooralsnog onduidelijk hoe verocytotoxinen uiteindelijk de bloedbaan bereiken. Transcellulaire en paracellulaire routes en passage via ‘gaten’ in bescha­ digde darmmucosa worden in de literatuur als moge­ lijkheden genoemd. In een onlangs gepubliceerde in vitro-studie blijkt dat translocatie van verocytotoxine door intact darmepitheel eveneens een mogelijkheid is.12 Verocytotoxinen komen vermoedelijk samen met andere bacteriële producten zoals lipopolysacchariden in de bloedbaan terecht. Hier bindt het verocyto­ toxine zich snel aan de functionele receptor glycolipide Gb 3 . Bij konijnen is aangetoond dat de hoogste opname van intraveneuze toegediende verocytotoxi­ ne plaatsvindt in het centrale zenuwstelstel en de darm, maar niet in de nieren . 13 Deze lokalisatie komt overeen met de trombotische microangiopathie in de­ ze weefsels en correleert met de aanwezigheid van de Gb 3.14 Tevens leidt intraveneuze toediening van ver­ ocytotoxine in muizen tot bilaterale tubulusnecrose en níet tot glomerulaire vasculaire lesies. Ook hier vindt men de Gb 3 met name in de tubuli en niet in glomeruli.15 De observatie dat G b 3 aanwezig is in de glomeruli van de nier van kinderen jonger dan 3 jaar en niet in die van oudere kinderen en volwassenen, is in dit opzicht interessant en verdient bevestiging .16 TROMBOTISCHE MICROANGIOPATHIE

Endotheel Het vasculaire endotheel, dat een dunne, continue monolaag van cellen tussen de weefsels en het circu­ lerende bloed vormt, speelt een belangrijke rol bij de handhaving van de hemostase, de initiatie en modu­ latie van de inflammatoire respons en de controle van de vasculaire tonus en de lokale bloedstroom. Bij trombotische microangiopathie, kenmerkend voor h u s , speelt endotheelschade een centrale rol. Histopathologische studies van de nier bij Hus-patiënten la­ ten gezwollen glomerulaire capillaire endotheelcellen zien, die loslaten van de basaalmembraan ,1 Verocy­ totoxinen worden medeverantwoordelijk gehouden voor de systemische manifestaties van h u s en kunnen, zoals verderop beschreven, aanleiding geven tot en­ dotheelschade. Gekweekte humane endotheelcellen maken het mo­ gelijk om het effect van verocytotoxine op endotheel te bestuderen. Het merendeel van deze studies is tot nu toe verricht met endotheelcellen uit de vena umbiTijdschr Kindergeneeskd 1997:65: nr 4

Fig. i. a. Monolaag van confluente humane glomerulaire microvasculaire endotheelcellen (Fasecontrast-microscopie) onder basale kweekomstandigheden; b. Celtoxiciteit zoals deze wordt gezien na verocytotoxine-incubatie in gedurende 24 uur met TNi-a-voorbehandelde hu­ mane glomerulaire microvasculaire endotheelcellen. Incubatie met tnfcx in deze glomerulaire endotheelcellen geeFt nauwelijks celtoxiciteit» maar leidt tot inductie van de receptor van verocytotoxine.

licalis. Studies m et deze cellen en m et cellen uit de vena fem oralis en de voorh u id (m icrovasculair) laten zien, dat onder basale kw eekóm standigheden het end oth eelniet gevoelig is v o o r verocytotoxin en . 17,18 Ver­ hoogd e expressie van G b 3 , bereikt door preïncubatie van de cellen m et lipopolysacchariden en /o f ontstekingsm ediatoren zoals tum or-necrose-factor a (T N Fa) en interleukinen leidt wel tot toenam e van de cytotoxiciteit . 18 Sinds kort is het m ogelijk om met een intensieve isolatiem ethode glom erulaire capillaire en ­ dotheelcellen uit de hum ane nier te isoleren. A fh an ­ kelijk van de groeidichtheid heeft verocytotoxine een toxisch effect op deze cellen. Zeer confluente en d ot­ heelcellen, die de in vivo-situatie het dichtst benade­ ren, zijn in tegenstelling tot subconfluente endotheel­ cellen onder basale om standigheden niet o f nauw e­ lijks gevoelig v o o r verocytotoxine. W anneer daaren­ tegen de confluente cellen voorbehandeld zijn m et ontstekingsm ediatoren zoals T N F a, worden ze wel ge­ voelig voor het toxische effect van v erocytotoxin e 19 (figuur 1 ). D eze onderzoeken laten zien dat naast ver­ ocytotoxine additionele factoren noodzakelijk zijn voor het ontstaan van endotheelschade.

Tijdschr Kindergeneeskd 1997:65; nr 4

A d d itio n ele factoren in de p a th o g en ese v a n HUS zijn on tstek in gsm ed iatoren zo a ls tu m or-n ecrose-factor (T N F a) en interleukines ( i l ). O nder in vloed van T N F a kom t b ijvoorb eeld V on W illeb rand factor vrij, vindt een to en a m e plaats van expressie van verscheidene leu k ocyten -ad h esiem olecu len op h et op p ervlak te van het en d oth eel en krijgt het e n d o th e e l stollingsbevorderende eigensch appen z o d a t on d er andere throm bus vorm in g m akkelijker k a n p la a tsv in d en . In d e acute fa­ se van HUS w orden v erh o o g d e sp iegels v a n T N F a en interleukine 6 (tL- 6 ) in de urine a a n g e tr o ffe n . 20,21 T e­ vens m eld d en verscheidene stu d ies licht to t m atig ver­ h o o g d e spiegels van o n tstek in g sm ed ia to ren in het se­ rum .20“22 In transgene m u izen bleek v e r o c y to to x in e de productie van T N F a wél in d e nier, m aar n iet in ande­ re w eefsels te in d u ceren . 23 R e c e n t b leek d at verocyto­ toxine in h u m an e m o n o c y te n , anders dan in hum ane end otheelcellen, de eiw itsyn th ese n iet rem t, m aar juist aanzet to t de p rod u ctie van on tstek in gsm ed iatoren . D eze respons is net zo in ten s als de belangrijkste sti­ m ulatoren van m o n o c y te n , lip o p o ly sa cch a rid en . In­ teractie van v e ro cy to to x in e m et h u m a n e m o n o cy ten

139

geschiedt middels een glycolipide, die verschilt van de klassieke G b 3 -receptor op endotheelcellen. De exac­ te structuur van deze receptor is tot op heden niet opgehelderd. Lipopolysacchariden zijn in staat om deze receptor te induceren.24 Lokale productie van ontstekingsmediatoren in de nier door monocyten, macrofagen en mogelijk ook mesangiale cellen zou een be­ langrijke rol kunnen spelen in de pathogenese van HUS.

Naast activatie van monocyten vindt ook activatie van leukocyten plaats. D e serumspiegels van i l -8, een stimulator van leukocyten, zijn verhoogd in de acute fase van h u s . De mate van leukocytose in de acute fa­ se van d + h u s correleert met de ernst van de ziek­ te .25,26 Enige jaren geleden bleek dat neutrofiele segmentkernigen afkomstig van kinderen met HUS geac­ tiveerd waren, en dat de adhesie er van aan endotheel tweemaal zo hoog was als bij neutrofiele segmentkernigen van controle-personen. De adhesie leidt degra­ datie van cellulair fibronectine, wijzend op inductie van endotheelschade .27 Wanneer verocytotoxine wordt toegevoegd aan gekweekte endotheelcellen on­ der dynamische condities, leidt dat tot toename van de adhesie van neutrofiele segmentkernigen aan en­ dotheel.28 Mogelijk spelen endotheel-leukocytenadhesie-moleculen hierbij een belangrijke roL Specifieke antilichamen tegen lipopolysacchariden van verocytotoxine-producerende E . coli in het serum van kinderen met h u s duiden erop dat naast ontstekingsmediatoren ook lipopolysacchariden een rol spe­ len bij de pathogenese van HUS.29' 31 Plaatjes-activatie en stolling Zoals reeds genoemd, spelen endotheelcellen een be­ langrijke rol in het handhaven van de hemostase. Een intacte endotheellaag voorkomt stolling, stimuleert de fibrinolyse en voorkomt trombocytenaggregatie. Schade aan endotheelcellen in glomeruli van kinderen met h u s leidt tot trombose. Microtrombi worden niet alleen gezien in de nier, maar ook in andere organen, zoals colon, hersenen en pancreas.32 Verhoogde plasmaspiegels van hoog-moleculaire multimeren van Von Willebrand-factor (vwf) antigeen in de acute fa­ se van h u s , wijzend op endotheelschade, reageren met geactiveerde trombocyten in de circulatie, waardoor plaatjesaggregatie optreedt .34 Beide in vitro-studies van Kavi en Moake laten zien, dat wanneer verocy­ totoxine aan het kweekmedium wordt toegevoegd, hoog moleculaire multimeren van vwF-antigeen vrij­ komen uit endotheelcellen .33,34 D e lage aantallen cir­ culerende trombocyten bij kinderen met h u s zijn leeg ’ en daardoor functioneel uitgeput. In het serum vindt men dan ook verhoogde aanwezigheid van bêta-trombomoduline, plaatjesfactor 4 en serotonine; alle drie

140

eiwitten afkomstig van trombocyten .35 Trombineantitrombine iii-complex, protrombinefragmenten 1 en 2 , fibrine- en fibrinogeen-degradatie-producten zijn verhoogd aanwezig in de acute fase van h u s , hetgeen wijst op activatie van de intravasale stolling .36 Ver­ hoogde aanwezigheid van plaatjesaggregatie-factor ( p a f ) in de urine van H U S -p a tië n te n duidt op betrok­ kenheid van p a f bij de trombotische microangiopathie in de nier.37 Prostacycline Prostacycline ( p g i 2), geproduceerd door het endotheel, is een sterke vasodilatator en inhibitor van plaatjesag­ gregatie. De tegenhanger tromboxaan daarentegen, afkomstig van geactiveerde plaatjes, is een vasoconstrictor en stimulator van plaatjesaggregatie. Ver­ schuiving in dit evenwicht kan leiden tot vasoconstrictie en microtrombi in de nier. In 1978 postuleer­ den Remuzzi et al. dat een verminderde productie van p g i 2, mogelijk door een ontbrekende stimulerende factor in plasma, bijdroeg aan het ontstaan van h u s ,38 Sindsdien zijn verschillende, tegenstrijdige publicaties verschenen omtrent de betekenis van prostacycline in de pathogenese van HUS.39 Meting van p g ï 2 geschiedt indirect via de metaboliet 6-keto-PGFI(X. Verzamelen en verwerken van monsters luistert nauw, hetgeen de interpretatie van de verschillende studies bemoeilijkt. In de acute fase van h u s wordt zowel een toegenomen als een afgenomen excretie van 6-keto-PGFI(x in de uri­ ne aangetroffen. Ook hier is interpretatie moeilijk daar afname van de bloedstroom bij nierinsufficiëntie leidt tot een verandering in het metabolisme en de ver­ deling van 6-keto-PGFm in urine en bloed .39 Of vero­ cytotoxine de bovengenoemde balans kan verstoren is vooralsnog niet duidelijk. Endo th el ine/s tikstofoxide Endotheline is een ander eiwit dat mogelijk betrokken is bij de acute nierinsufficiëntie van HUS. Endotheline, niet alleen geproduceerd door endotheelcellen, maar ook door mesangiale en epitheliale cellen, heeft een sterke vasoconstrictoire werking. Dit leidt tot toena­ me van de renale vaatweerstand, daling van de glomerulaire filtratiesnelheid en stijging van de bloed­ druk. Verhoogde spiegels van endotheline worden zowel in urine als in plasma gevonden in de acute fase van h u s .40,41 Cyclisch guanosine-monofosfaat ( c g m p ), een marker voor stikstofoxide-activiteit, wordt in verlaagde concentratie aangetroffen in de urine van H u s - p a ti ë n te n in de acute fase en wijst op een disbalans tussen endotheline en zijn tegenhanger van stikstofoxide ( n o ) ook genoemd endothelium derived relaxing factor ( e d r f ) .42 Dit dient echter verder onderzocht te worden.

Tijdschr Kindergeneeskd 1997:65: nr 4

Celschade

VT

E iw its y n th e s e ^ vW F * t-P A * P A I -1 ^

cytokines tp leukocyten

activatie Geactiveerde

?

stollings factoren

G lom erulaire endotheelcellen

Fibrinolyse Weefsel-plasminogeenactivator (t-PA) is een van de belangrijkste enzymen van de fibrinolytische cascade. De endotheelcel is verantwoordelijk voor de produc­ tie van t-PA en voor een groot gedeelte ook voor de circulerende inhibitor van de fibrinolyse, plasminogeen-activator-inhibitor type I ( p a i - i ). Verhoogde concentraties van p a i - i in het plasma van kinderen met HUS zijn gecorreleerd met een slechtere progno­ se .43 Niet alleen p a i - i , maar ook t-PA is verhoogd aan­ wezig in het serum in de acute fase van HUS. Na twee tot drie weken dalen zowel t-PA als p a i - i tot de uit­ gangswaarden.44 Naast de hemorragische colitis en de acute nierinsufficiëntie wijst dit op een gegenerali­ seerde activatie van het endotheel van kinderen met HUS. Dit is hoogst waarschijnlijk niet een direct effect van verocytotoxine op het endotheel. Immers, in vi» tro-experimenten laten juist zien dat er onder invloed van verocytotoxine afname van de productie van t-PA en p a i - i door het endotheel plaatsvindt. Deze afname is gecorreleerd met afname van de eiwit synthese. Dit heeft geleid tot de volgende hypothese. Eerst is er een periode van hemorhagische colitis. Omdat de huma­ ne nier een receptor voor verocytotoxine heeft, draagt het toxine bij tot de beschadiging van het glomerulai­ re endotheel, waardoor microtrombi ontstaan. In de­ ze fase of reeds eerder zorgen ontstekingsmediatoren, de vorming van trombine en de activatie van leukocyten ervoor dat het endotheel in de rest van het li­ chaam geactiveerd is o f wordt (figuur 2 ) 44 HUS NIET VOORAFGEGAAN DOOR DIARREE ( D - HUS) OF­

Endoth«. activatie vW F * t-P A

*

P A I-1

*

E n d o th e e l e ld e rs dan in glom eruli

•

Fig. 2 . Celschade van glomerulaire endotheelcellen door verocytotoxine (v t ) leidt tot remming van de eiwitsyn these waar­ door de productie van de endotheliale ei­ witten weefsel-plasminogeen-activator (tp a ), plasminogeenactivator-inhibitor type 1 ( p a i - i ) en Von Willebrand-factor-antigeen (v w f ) afneemt. Celschade in de nier, maar mogelijk ook elders in het lichaam, en activatie van monocyten door v t leiden tot het vrijkomen van cytokine en activa­ tie van leukocyten en stollingsfactoren. Deze eiwitten kunnen op hun beurt het en­ dotheel buiten het aangedane orgaan acti­ veren, hetgeen leidt tot verhoogde pro­ ductie van t-PA, p a i - i en v w f .

dase afkomstig van deze bacterie verwijdert N-acetylneuraminezuurgroepen (siaalzuurgroepen) van glycoproteïnen die zich bevinden op de celmembraan van erytrocyten, trombocyten en endotheelcellen. Dit leidt tot expressie van het Thomsen-Friedenreich-antigeen aan het oppervlak van deze cellen, waartegen het in normaal plasma voorkomende IgM reageert. Hierdoor ontstaat hemolyse, agglutinatie van trom­ bocyten en endotheelbeschadiging, De directe Coombs-test is bij deze patiënten positief, hetgeen transfusies met plasma onmogelijk maakt. De niet-infectieuze oorzaken van D - Hus op de kin­ derleeftijd zijn familiair of idiopathisch. Complement activatie met verlaagde plasma concentraties van C 3 Tabel /: Etiologie van het hemolytisch-uremisch syndroom Infectieus Voorafgegaan door diarree ( d +

Neuraminidase-geassocieerd Andere Niet infectieus Idiopathisch Medicamenteus

Systemische aandoeningen

Tijdschr Kindergeneeskd 1997:65: nr 4

Verocytotoxine-producerende Escherichia coli (VTEC)

TEWEL DE ATYPISCHE VORM VAN HUS

In tegenstelling tot d + HUS kan de zeldzame vorm van D - HUS op elke leeftijd optreden. Er is meestal geen prodromale fase aanwezig. Deze d - h u s vormt een heterogene groep (tabel 1) en kan recidiveren. Het be­ loop is vaak progressief en de prognose in het alge­ meen slecht 45 Een pneumonie veroorzaakt door Streptococcus pneumoniae kan leiden tot de met neuraminidase ge­ associeerde vorm van h u s 46 Circulerend neuramini-

hus)

Geassocieerd met zwangerschap Geassocieerd met maligniteit Geassocieerd met transplantatie Erfelijk

Shigella dysenteriae type 1 Verocytotoxine-producerende Citrobacter Freundii S treptococcus pneumon iae Infectie met h iv

oa cyclosporine, mitomycine, quinine, FK- 506 , co­ caine Systemische lupus erythe­ matosus

Autosomaal dominant of recess ief Cobalamine C-deficiëntie Pro stacycl ine-deficiën tie Afwijkingen in het complementsysteem

141

en C4 wordt gevonden in c!e acute fase van d + h u s . Maar bij de recidiverende en familiare vormen van D HUS blijken deze afwijkingen in het complement sys­ teem pre-existent aanwezig te zijn. Pichette et al. be­ schreven een familiare vorm van h u s met een homozygote factor H-deficiëntie .47 Factor H is een regule­ rend eiwit van de alternatieve route van het comple­ ment systeem. Bij afwezigheid van factor H wordt de alternatieve route niet voldoende geremd en leiden ge­ activeerde complementfactoren tot beschadiging van het endotheel. Een andere oorzaak van D - h u s is cobalamine Cdeficiëntie. Cobalamine C(vitamine B 1 2 ) is als cofactor noodzakelijk bij de omzetting van homocysteïne naar methionine en van L-methylmalonyl-CoA naar succinyl-CoA in de cel. Deficiëntie van cobalamine C resulteert in een verhoogde plasmaspiegels van ho­ mocysteïne en methylmalon-CoA. Hoe deze cobala­ mine C-deficiëntie leidt tot HUS is vooralsnog niet dui­ delijk. Wel laten verschillende in vivo- en in vitro-studies zien dat verhoogd homocysteïne in het plasma leidt tot endotheelschade .48 Therapeutische consequenties

Teneinde de trombotische microangiopathie in een vroeg stadium aan te pakken zijn verscheiden gecon­ troleerde en ongecontroleerde trials met oa heparine, fibrinolytische middelen, plaatjesaggregatie remmers (acetylsalicylzuur), vitamine E, ‘fresh frozen plasma’, gammaglobuline en PGi2-infusies en plasmaferese ver­ richt.1 Hierbij wordt echter geen significante verbete­ ring in behandeling van D + h u s aangetoond. In het Academisch Ziekenhuis Nijmegen worden patiëntjes met D + HUS gedurende de eerste drie dagen behandeld met intraveneuze toediening van urokinase. Primaire preventie van v x E C -in fecties, inclusief voortzetting van onderzoek naar besmettingsbronnen en transmissieroutes en verbetering van diagnostiek en mogelijkheden tot eliminatie van v t e c staat nu vo­ lop in de belangstelling. Sedert 1994 loopt in Canada een trial waarbij men kinderen met bloederige diarree poreuze partikels gecoat met synthetische oligosaccharide-receptoren voor verocytotoxine oraal geeft. Bij binding wordt het verocytotoxine geïnactiveerd en met de faeces uitgescheiden, waardoor geen systemische schade in het lichaam wordt aangericht. Binnen­ kort worden de eerste resultaten van deze studie ver­ wacht. Tijdige herkenning van h u s en de daaropvol­ gende adequate symptomatische behandeling van de acute nierinsufficiëntie (peritoneaal dialyse of hemodialyse), correctie van water- en zouthuishouding en bestrijding van eventuele hypertensie blijven de be­ langrijkste aandachtspunten.

Een deel van de hier gemelde onderzoeksresultaten kwam tot stand dankzij subsidie van de Nierstichting (C 94 . 1344 , Drs. P.A. van Setten).

Mevr. dr N.C.A.J. van de Kar, arts-assistent kindergeneeskunde, mevr. drs. A.A.M. Krispijn, arts-onderzoeker, mevr. A.H.J.M. Pij­ pers, student medische biologie, mevr. drs. P.A. van Setten, artsonderzoeker, afd. Kindergeneeskunde, Academisch Ziekenhuis Nijmegen, Correspondent: Mevr. dr. N.C.A.J. van de Kar, afd. Kinderge­ neeskunde, Academisch Ziekenhuis Nijmegen, Postbus 9 1 0 1 , 6500 HB Nijmegen.

LITERATUUR

1 Remuzzi G, Ruggenenti P. The hemolytic uremic syndrome. Kidney tnt 1995 ;47 :2- 1 9 . 2 Gasser C, Gautier E, Stock A, et ai. Hämolytisch urämisch Syn­

drome: Bilaterale Nierindennekrosen bei akuten erworbenen hämolytischen Anemien. Schweiz Med Wochenschr 1955 ;38 :905-9 . 3 Boyce TG, Swerdlow DL, Griffin PM. Escherichia coli 0 1 5 7 ^ 7 and the hemolytic uremic syndrome. N Engl J Med 1995;333:364-8. 4 Kar NCAJ van de, Heuvelink AE, Boer E de, Monnens LAH. Infecties met verocytotoxine-producerende Escherichia coli en het hemolytisch-uremisch syndroom. Ned Tijdschr Geneeskd 1996 ; 140 : 134 - 7 . 5 Karmali MA, Steele BT, Petrie M, Lim C. Sporadic cases of haemolytic uraemic syndrome associated with faecal cytotoxin and cytotoxin-producing Escherichia coli in stools. Lancet 1983 ^: 619 - 20. 6 Cimolai N, Basalyga S, Mali DG, et al, A continuing assessment of risk factors for the development of Escherichia coli O r 57 :H7associated hemolytic uremic syndrome. Clin Nephrol 1994;42 :85- 9. 7 Lingwood CA, Law H, Richardson S, et al. Glycolipid binding of purified and recombinant Escherichia coli produced verotoxin in vitro. J Biol Chem 1987 ;262 :8834 - 9 . 8 Endo Y, Tsurugi K, Yutsudo T, et al. Site of action of a Vero toxin (VT 2 ) from Escherichia coli 0 157 :1-17 and of Shiga toxin on eukaryotic ribosomes. Eur J Biochem 1988 ; 1 7 1 :45 -50 . 9 Inward CW, Williams J, Chant I, et al. Verocytotoxin-i indu­ ces apoptosis in vero cells, J Infect 1995 ;30 :2 1 3 - 8 . 10 Dytoc M, Soni R, Cockerill III F, et al. Multiple determinants of verotoxin-producing Escherichia coli to epithelial cells. In­ fect Immun 1993 ; 6 1 :3382 - 9 1 . 1 1 Heuveiink A E , K a r N C A J van de, Meis J F G M , et al. Charac­ terization o f verocytotoxin-producing Escherichia coli 0 1 5 7 ^ 7 isolates from patients with haemolytic uraemic syn­ drome in Western Europe. Epidem iol Infect t995; 1 1 5 : 1 - 1 4 .

12 Acheson DWK, Moore R, Breucker S de, et al. Translocation

13 14

15

16

I 42

of shiga toxin across polarized intestinal ceils in tissue culture. Infect Immun 1996;64: 3294 -300 . Richardson SE, Rothman TA, Jay V, et al. Experimental verocytotoxemia in rabbits. Infect Immun 1992 ;60:4 1 5 4 - 67 . Zoja C, Corna D, Farina C, et al. Verotoxin glycolipid recep­ tors determine the localization of microangiopathic process in rabbitts given verotoxin- 1 . J Lab Clin Med 1992 ; 120 :229 - 38 . Wadolkowski EA, Burris JA, O’Brien AD. Mouse model for colonization and disease by enterohemorrhagic Escherichia co­ li 0 1 57 :H7 .Infect Immun 1990 ;58 :2438- 45 . Lingwood C. Verotoxin-binding in human renal sections. Ne-

Tijdschr Kindergeneeskd 1997:65; nr 4

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

phron 1994 ;66 :2 1 - 8 . Obrig T, Louise C, Lingwood C, et al. Endothelial heteroge­ neity in Shiga toxin receptors and responses. J Biol Chem 1993 ;268 : 15484 - 8 . Kar NCAJ van de, Monnens LAH, Karmali MA, Hinsbergh VWM van. Tumor necrosis factor and interleukin - 1 induce ex­ pression of the verocytotoxin receptor globotriaosylceramide on human endothelial cells: implications for the pathogenesis of the hemolytic uremic syndrome. Blood 1992 ;80 :2755 - 64. Setten PA van, Hinsbergh VWM van, Velden TJAN van der, et al. Isolation, purification and characterization of human glo­ merular microvascular endothelial cells. The effects ofTNFa and degree of confluence on verocytotoxin cytotoxicity. Kidney Int; conditionally accepted. Karpman D, Andreasson A, Thysell H, et al. Cytokines in child­ hood hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytic purpura. Pediatr Nephrol 1995 ;9 :694-9. Siegler RL, Edwin SS, Christofferson RD, Mitchell MD. Plas­ ma and urinary cytokines in childhood hemolytic uremic syn­ drome (1-1us). (abstract) J Am Soc Nephrol 1991 ;2 :274 Kar NCAJ van de, Sauerwein RW, Demacker PNM, et al. Plas­ ma cytokine levels in hemolytic uremic syndrome. Nephron 1995 ;7 1 :309- 1 3 . Harel Y, Silva M, Giroir B, et al. A reporter transgene indica­ tes renal-specific induction of tumor necrosis factor (tn f) by Shiga-like toxin. J Clin Invest 1993 ^ 2 :2 1 1 0 -6 . Setten PA van, Monnens LAH, Verstraten RGG, et al. Effect of verocytotoxin - 1 on non-adherent human monocytes: Binding characteristics, protein synthesis, and induction of cytokine re­ lease. Blood 1996 ; 88: 174 - 83 . Milford DV, Staten J, MacGreggor I, et al, Prognostic markers in diarrhoea-associated haemolytic uraemic syndrome: Initial neutrophil count, human neutrophil elastase and von Willebrand factor antigen, Nephrol Dial Transplant 1991 ;6 :232 -7 . Fitzpatrick MM, Shah, Trompeter RS, et al. Interleukin -8 and polymorhoneutrophil leucocyte activation in hemolytic uremic syndrome of childhood. Kidney Int 1993 ^ 2:95 r-6 Forsyth KD, Simpson AC, Fitzpatrick MM, et al. Neutrophilmediated endothelial injury in haemolytic uraemic syndrome. Lancet j 989;ii.*4 i 1 -4 . Morigi M, Micheletti G, Figliuzzi M, et al. Veroloxin-i pro­ motes leucocyte adhesion to cultured endothelial cells under physiologic flow conditions. Blood 1995 ; 1 2 :4553 - 8 . Chart H, Scotland SM, Rowe B. Serum antibodies to Escheri­ chia coli Oi 5 7 ^ 7 in patients with hemolytic uremic syndrome. J Clin Microbiol 1989 ; 27 :285 -90 . Bitzan M, Moebius E, Ludwig K, et al. High incidence of se­ rum antibodies to Escherichia coli lipopolysaccharide in child­ ren with hemolytic uremic syndrome. J Pediatr 1991 ;! 19 :380- 5 . Kar NCAJ van de, Roelofs HGR, Tolboom JJM, et al. Verocytotoxin-producing Escherichia coli infection in hemolytic ure­ mic syndrome in part of Western Europe. Eur J Pediatr I996;i55:592~5Upadahyaya K, Barwick K, Fisnant M, et al, The importance of non-renal involvement in hemolytic-uremic syndrome. Pe­ diatrics 1980 ;63 : 1 1 5 - 2 1 .

Tijdschr Kindergeneeskd 1997:65; nr 4

33 Moat.

Haemolytic uraemic sy n d ro m e: basic science, L a n cet 1994 . n-7. 34 Ravi J, Ch., . Maris M, Rose P E . C y to p a th ic effect ot v ero cytotoxin on endothelial cells. L a n c e t 1 9 ^ 7 ^ i ; 1° 3 5 *

35

Walters MDS.Levin M, Smith C et al. Intravascular platelet a c ­ tivation in the hemolytic uremic syndrome. Kidney Int 1982 ; 3 3 : 107 - 1 5 .

36 Monteagudo J, Pereira A, Reverter J C et al. T h r o m b in gcncivi­

37

38

39 40

41

42

43

44

45

46

47

48

rion and fibrinolysis in the th ro m b o tic th ro m b o c y to p e n ic P U1" pura and the hemolytic uremic syndrom e. T h r o m b H aen io sta s 1 9 9 1 ; 66 : 5 1 5 - 9 . Benigny A, Boccardo P, Noris M , et ah U rin a ry secretion ol platelet-activating factor in haemolytic u raem ic sy n d ro m e. L a n ­ cet T992 ;339 : 835 - 6 . Remuzzi G, Marchesi D, Mecca G , et al. H aem o ly tic uraem ic syndrome. Deficiency of plasma factor(s) reg u latin g p ro s ta c y ­ clin activity? Lancet 1978 ^ : 8 7 1 - 2 . Taylor CM, Lote CJ. Prostacyclin 111 d iarrh o ea-asso cia ted haemolytic uraemic syndrome. P ediatr N ep h ro l 1 993^7:5 1 5-9* Siegler RL, Edwin SS, Christofferson R D , M itchell M D , Endothelin in the urine of children with the hem olytic uremic s y n ­ drome, Pediatrics 1 9 9 1 ;88 : 1063 - 6 . Kolian DE, Padilla EC, Siegler R L . E ndoth elin c o n c e n tra tio n s and endothelin stimulating activity in the plasm a ol children with post-diarrheal hemolytic urem ic syndrom e. In: Recent a d ­ vances in Verocytotoxin-producing Escherichia coli inlections. Proceedings of the 2 nd International S y m po sium a n d W o r k s ­ hop on verocytotoxin (Shiga-like to x in )-p ro d u c in g Escherichia coli infections, Bergamo, Italy, 2 7 - 3 0 J u n e 1 9 9 4 . E d ito rs K a r ­ mali MA and Goglio AG, 1994 ; 3 7 7 - 80 . Siegler RL, Christofferson RD, Edw in SS. U rin ary cyclic G M P as a measure of endothelin derived relaxation fa c to r (i:n!U) in the hemolytic uremic syndrome (A b stract). J A m Soc N ep h ro l I99i;2:274. Bergstein JM, Riley M, Bang N U , Role o f plasm inogcn-activator inhibitor type 1 in the pathogenesis and o u tc o m e o f the hemolytic uremic syndrome. New Engl J M ed 1 9 9 2 ; 3 2 7 :7 5 5 - 9 . Kar NCAJ van de, Hinsbergh V W M van, B ro m m e r EJP, M o n ­ nens LAH. The fibrinolytic system in the hem olytic uremic sy n ­ drome: in vivo and in vitro studies. P e d ia tr Res 1 9 9 4 ;3 6 : 2 5 7 - 64 . Fitzpatrick M M , Walters MDS, T r o m p e te r RS, et al. A-typical (non-diarrhea associated) hemolytic urem ic sy n d ro m e in ch ild ­ hood. J Pediatr 1 9 9 3 ; 12 2 :5 3 2 - 7 . Erickson LC, Smith WS, Biwas A K , et al. S treptococcus p n e u ­ monia-induced hemolytic uremic syndrom e: a case for early diagnosis. Pediatr Nephrol I 994 ; 8 : 2 T1 - 3 . Pichette V, Quwerin S, Schurch W , et al. F am ilial hem olyticuremic syndrome and homozygous fa c to r H deficiency. A m J Kidney Dis 1994 ; 24 :936-4 1 . Russo PA, Doyon J, Sonsino E, et al. I n b o r n e rro rs o f co h alamin metabolism and the hemolytic urem ic sy n d ro m e, In: K a ­ plan BS, Trompeter RS, M oake J L (red). ‘H em olytic urem ic syndrome and thrombotic th ro m b o cy to p en ic p u r p u r a ': N ew York: Marcel Dekker Inc, 1992 ^ 5 5 - 7 0 .

Aanvaard 16 april 19 9 7 .

143