Patogeneze, diagnostika RS, trendy v terapii. Eva Meluzínová
update 1.NOV.2009
RS‐ výskyt • prevalence
170‐200/100 000
• incidence
11.2/100 000
• ženy:muži:
2‐3:1
• věk:
20‐40 let
CNS: cíl autoimunity v patogeneze RS Krev
Hemato-encefalická bariera (HEB)
CNS: mozek a mícha
léze axonu(transekce) T buňka Neuron 1 Axon
Neuron 2
Aktivace Oligodendrocyt
Porucha HEB
Myelin
Demyelinizace
Diagnóza RS • Příznaky : 1. ložiskové neurologické příznaky •
odpovídají lézi
2. celkové: únava, deprese •
prozánětlivé cytokiny, volné radikály
RS‐vývoj‐stádia • relabující‐remitující
(RR‐RS)
• sekundárně progredientní
(SP‐RS)
• primárně progredientní
(10‐20%)
Časné příznaky = CIS (klinicky izolovaný syndrom) • retrobulbární neuritida • myelitida • kmenové příznaky • hemisferální příznaky
Retrobulbární neuritida • prvý příznak RS – 15‐20 % nemocných
• retrobulbární bolest – vazba bolesti na pohyb očí předchází poruchu vizu
• rozostření vizu , často jen skotom • porucha barevného vidění(červená,zelená)
Retrobulbární neuritida • oftalmologické vyšetření – edém papily (výjimečně) – temporální nablednutí papily • nejdříve po 3 týdnech
– vizus – barevné vidění
• perimetr • VEP • OCT(optical coherence tomography)
Myelitis • příznaky – senzitivní ‐ distálně, často asymetricky – pásovité ‐ radikulární bolesti (často Th) – izolovaná porucha propriocepce bez motorického deficitu – spastická paraparesa, často asymetricky – sfinkterové potíže – decharge – význam diferenciálně diagnostické úvahy
MRI • lokalizace – mozek • periventrikulárně – osa typických ovoidních ložisek kolmá na postranní komory • centrum semiovale • mozečkové hemisféry, pedunkuly mozečku, mozkový kmen
– mícha
Likvor • cytologie kvantitativní (do 50/mm3 = 150/3) kvalitativní (plasmocyty)
• celková bílkovina většinou v normě(do 0.45g/l) vyšší jen výjimečně ataka (porucha HEB)
Likvor • kritéria podporující diagnózu (McDonald) • oligoklonální pásy (OB) – metodou izoelektrické fokuzace
a/nebo • zvýšený IgG index – výpočtem dle Reibera
Pozitivní OB
Nová diagnostická kriteria • • • • • •
Mc Donald et al, 2001,revize 2005 a v 2010 princip: diseminace v prostoru a v čase diagnóza stanovena na základě: MRI nálezu v likvoru klinického vývoje
Nová diagnostická kriteria 2010 • diagnóza stanovena již v době klinicky izolovaného syndromu pomocí: • MRI – pokud po podání gadolinia sytí 2 asymptomatické léze
Terapeutické trendy • změna v terapii v posledních 20 letech • zahájení terapie protizánětlivými léky co nejdříve • v době stadia sekundární progrese jsou neúčinné • největší úbytek rezerv v prvých 5 letech nemoci
Terapie Dlouhodobá terapie snaha předejít nenávratné ztrátě axonů mozku a míchy
invalidizace
atrofie
Terapie ataky • Ataka = definovaný klinický symptom trvající více než 24 hodin, který vede ke zhoršení v neurologickém nálezu
Methylprednisolon /MP/ – 500‐1000mg/ 5dnů – celková dávka MP 3‐5g
Dlouhodobá terapie • vitamin D:2000‐3000 IU/den • léky prvé volby • léky druhé volby
Disease Modifying Drugs (DMD) ‐léky prvé volby IFN ‐1a
IFN ‐1b
Glatiramer acetate
(Rebif, Avonex)
(Betaferon)
(Copaxone)
E. coli
syntetický polymer
podobný přirozeným
liší se od přirozených
INF INF
Gly, lys, ala, tyr
Interferony • mechanismus účinku
účinek INF gama exprese antigen prezentujících molekul tvorba TNF podpora remyelinizace ??
Dlouhodobá terapie ‐ 1. volba léčba CIS (klinicky izolovaného syndromu)
• CIS + pozitivní OB + 3 ložiska na MRI
Dlouhodobá terapie • remitentní forma RS klinicky aktivní
– 2 relapsy v posledním roce a/nebo – 3 relapsy v posledních 2 letech
Interferony ‐ nežádoucí účinky • flu ‐ like syndrom(teplota, bolesti hlavy, myalgie)‐NSA • lokální kožní reakce => nekroza • deprese • vznik autoprotilátek proti hepatocytům, štítné žláze, trombocytům • tvorba neutralizačních protilátek
Neutralizační protilátky • neutralizační protilátky –vznik: po 6‐18 měsících léčby nejčastěji IFNbeta l‐b ( betaferon‐až 25%) u části pacientů mohou postupně vymizet, biologická účinnost IFN‐ß se ale pak obnoví až po několika letech
Copaxone(glatiramer acetat)
gly, lys, ala, tyr • původně navození experimentální alergické encefalomyelitidy u laboratorních zvířat
• mechanismus účinku podoba MBP ‐ funguje jako falešný antigen vazba na APC‐změna subpopulace CD4 Thl => Th2
Copaxone • prozánětlivé cytokiny Thl • IL‐2 • IL‐12 • INF gama
• protizánětlivé cytokiny Th2 • IL‐4 • IL‐10 • IL‐13 • TGF‐beta
Dlouhodobá terapie ‐ 2.volba • natalizumab(Tysabri) • monoklonální protilátka proti VLA alfa 4 integrinům • dávka 300mg i.v. / 1x měsíčně • dosud nejefektivnější lék pro remitentní RS • NÚ: vznik PML 1/1000
Natalizumab mechanismus účinku a4integrin ‐ „very late activation antigen“ VLA‐4 • exprese na aktivovaných T + B lymfocytech • těsná vazba pomocí VLA‐4 na VCAM‐1 (adhesivní molekula na povrchu cévních endotelií) • uvolnění prozánětlivých cytokinů • umožní průnik lymfocytů mezi endoteliemi cév přes HEB.
Přestup lymfocytu přes HEB
Rice G.P.A et al.: Anti-4 integrin therapy for MS, Neurology 2005;64:1336-1342
Mechanismus účinku White blood cells Chemoattractant signal a4 1 (VLA-4) Blood Vessel Lumen Endothelial Cells Brain
VCAM-1
White blood cells Chemoattractant Signal a4 1 (VLA-4) Blood Vessel Lumen Endothelial Cells Brain
VCAM-1
Natalizumab
vazba na 41-integrin blokáda adheze a přestupu aktivovaného lymfocytu přes HEB
Výsledky studií 37% bez aktivity choroby po dobu 2 let – 72% bez klinické aktivity – 58% bez MRI aktivity • 97% bez nových Gd+ lézí
Nežádoucí účinky • alergické reakce – většinou časné • frekvence běžných infektů se nelišila od skupiny léčené placebem • NABs v 6% trvalá perzistence
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) Subakutní demyelinizační encefalitis JC virus(oportunní patogen) 60% populace promořeno za určitých podmínek reaktivace a průnik do CNS
oligodendrocyty
PML‐podmínky vzniku: • imunokompromitovaní(HIV, leukemie) • nebo imunosuprese v anamneze +léčba monoklonálními protilátkami – natalizumab,rituximab,alemtuzumab
• mutace povrchového proteinu VP1 na JCV • lytická infekce JC virem myelinprodukujících oligodendrocytů a rozvoj PML
Natalizumab‐sledování nemocných •riziková skupina: – JCV IgG + – předchozí imunosuprese – léčba natalizumabem >2 roky
• riziko vzniku PML 1.1% • negativní JCV IgG,pak riziko PML 0.2 ‰ –možnost reinfekce JCV během života 2%
PML 1.9.2012 léčeno Tysabri: 104 300 nemocných 285 pacientů PML 62 zemřelo
Dlouhodobá terapie ‐ 2.volba • fingolimod ( Gilenya) ‐ tbl 0.5mg 1‐0‐0 • vazba na S1P receptor na lymfocytech v lymfatických uzlinách • retence lymfocytů v uzlinách, lymfopenie • po 1 měsíci po vysazení počet lymfocytů v krvi v normě
Mechanismus účinku fingolimodu Lymfatick á uzlina Down-regulace S1P receptorů je součástí normálního imunitního děje. Fingolimod zachovává normální funkce lymfocytů.
Krevní céva Eferentní lymfatická céva
Aferentní lymfatická céva
Lymfocyt
Fingolimod způsobuje: • Internalizaci a degradaci S1P1 receptorů • Inhibici vycestování lymfocytů po S1P gradientu
S1P, sphingosine 1-phosphate Model based on 4. Brinkmann V et al. J Biol Chem 2002; 5. Matloubian M et al. Nature 2004; 17. Brinkmann V. Br J Pharmacol 2009
H-Z
1962
A00001206130586 13.06.2012-11:34 / NEMS KO Datum a čas příjmu: 13.06.2012-11:34 WBC........................... 6.0 x10^9/l 4.0-10.0 RBC........................... 4.33 x10^12/l 3.80-5.20 HGB........................... 12.8 g/dl 12.0-16.0 HCT........................... 0.394 -0.350-0.470 MCV........................... 91.0 fl 82.0-98.0 MCH........................... 29.6 pg 28.0-34.0 MCHC.......................... 32.5 g/dl 31.0-37.0 RDW........................... 13.1 % 10.0-15.2 PLT........................... 266 x10^9/l 150-400 MPV........................... * 11.2 fl 7.8-11.0 PCT........................... 0.300 % 0.120-0.350 PDW........................... 13.2 fl 12.0-18.0 Lymfocyty..................... * 0.039 -0.250-0.330 Monocyty...................... 0.097 -0.030-0.100 Neutrofily.................... * 0.850 -0.570-0.680 Eozinofily.................... 0.010 -0.000-0.050 Bazofily...................... 0.002 -0.000-0.025 IG............................ 0.002 -0.000-0.005 Abs.poč.lymf.................. * 0.234 x10^9/l 1.000-3.300 Abs.poč.mono.................. 0.582 x10^9/l 0.120-1.000 Abs.poč.gran.................. 5.172 x10^9/l 2.280-6.800 Abs.poč.IG.................... 0.012 x10^9/l 0.000-0.030
Dlouhodobá terapie ‐ 2.volba • fingolimod ( Gilenya) ‐54% snížení počtu relapsů proti placebu ‐37% snížení rizika progrese invalidity proti placebu ‐40% omezení atrofie mozku proti interferonu
Pulsní léčba • intravenózní imunnoglobuliny(IVIG) (0,3‐0,4 mg/kg) jednorázově každý měsíc
• mechanismus účinku imunosuprese vliv na remyelinizaci růstové faktory pro oligodendrocyty
blokáda prozánětlivých cytokinů
RS a interkurentní infekty • zvýšit stávající dávku prednisonu • ATB • Viregyt l‐0‐0 během zvýšeného výskytu infektů • při IgG 3 deficitu imunoglobulin i.m. (Grifols) (1x za 3 týdny ) • neočkovat !!!
RS a gravidita • gravidita = imunotolerance • vliv narůstající hladiny estriolu způsobí: interleukin 10 1,25 hydroxyvitamin D3 T4 lymfocyty IFN gama • plánovaná gravidita – ponechat jen prednison „post‐partum rebound“+ prozánětlivý vliv prolaktinu • i.v. imunoglobuliny(IVIG)
Plánování gravidity • plánování pomocí hormonální antikoncepce • klinická + subklinická stabilizace(MR) v posledním roce před plánovaným početím
Plánování gravidity • včasné přerušení medikace s teratogenním účinkem • 6 měsíců před plánovaným početím: Azathioprin,Mitoxantron, Cyklofosfamid • 2 měsíce před plánovaným početím: Fingolimod
Plánování gravidity povolená medikace do početí • Interferony – β – nebyl prokázán teratogenní efekt, nebyly prokázány předčasné porody – byla zjištěna nižší porodní váha novorozence
• Glatirameracetát – nebyl prokázán teratogenní efekt, nebyly prokázány předčasné porody
• udržovací dávka steroidů
Plánování gravidity povolená medikace během gravidity – udržovací dávka steroidů (5‐10mg/den) – vitamin D 4gtt (2000 IU/den)
Léčba relapsu během gravidity methylprednisolon – prostup placentární barierou ALE: synctitiotrophoblastem konvertován na méně aktivní formu konečná fetální koncentrace představuje přibližně 1/10 koncentrace v mateřském séru..
Léčba relapsu během gravidity • methylprednisolon: jednotlivá dávka(125mg) do odeznění příznaků ataky (celkem cca 1500‐2000mg) • alternativa: I.V. imunoglobuliny(IVIG) (3x10g)
Porod u pacientek s RS • preference spontánního porodu • není kontraindikace epidurální anestezie
Léčba po porodu • při vyšší aktivitě choroby před otěhotněním a/nebo během gravidity: – kojení se nedoporučuje – časný návrat k původní terapii
Léčba po porodu • při stabilizaci v posledním roce před otěhotněním a během gravidity – IVIG 150mg/kg pomalou i.v. infuzí (do 24 hod po porodu) – IVIG 150mg/kg aa 4 týdny po dobu lakatce (max. 6 měsíců)
Léčba relapsu během laktace • relaps :dle závažnosti • A)laktaci ukončit a přejít na původní léčbu – methylprednisolon dle běžných dávkovacích schemat
Závěr • plánování gravidity (HAK) v době stabilizace choroby( klinika + MR) • v graviditě příznivý vliv estrogenů ‐ nízká aktivita onemocnění • po porodu vyšší aktivita choroby(stres,pokles estrogenů,narůstající prolaktin) • u stabilizovaných po porodu vhodné plné kojení(laktační amenorhea) maximálně 6 měsíců, pak návrat k původní léčbě
