Patiënten met nierinsufficiëntie: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie

SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Bicalutamide Sandoz 50 mg filmomhulde tabletten. 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Bicalutamide Sandoz 50 mg filmomhulde tabletten. Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg bicalutamide. Hulpstof met bekend effect: lactosemonohydraat 60,15 mg. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet Witte en ronde, filmomhulde tablet met een diameter van 7 mm. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Combinatietherapie met Bicalutamide Sandoz 50mg: Behandeling van gevorderde prostaatkanker in combinatie met behandeling met een luteïniserend hormoonvrijstellend hormoon (LHRH)-analoog of met chirurgische castratie. Monotherapie met 3 tabletten van Bicalutamide Sandoz 50 mg (150 mg bicalutamide): Bicalutamide Sandoz in een dosis van 150 mg is geïndiceerd, alleen of als adjuvans bij radicale prostatectomie of radiotherapie bij patiënten met locale gevorderde prostaatkanker met een hoog risico op progressie van de aandoening (zie rubriek 5.1). 4.2

Dosering en wijze van toediening

Combinatietherapie met Bicalutamide Sandoz 50 mg: Volwassen mannen en oudere patiënten: één tablet (50 mg) eenmaal per dag met of zonder voedsel. De behandeling met bicalutamide mag worden gestart 3 dagen voor of samen met de behandeling met een LHRH-analoog of op hetzelfde moment als de chirurgische castratie. Patiënten met nierinsufficiëntie: er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie. Patiënten met leverinsufficiëntie: er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met milde leverinsufficiëntie. Verhoogde accumulatie kan voorkomen bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.4). Monotherapie met 3 tabletten van Bicalutamide Sandoz 50 mg (150 mg bicalutamide): Volwassen mannen inclusief bejaarden: 3 tabletten (150 mg) eenmaal daags met of zonder voedsel. Bicalutamide 150 mg moet continu ingenomen worden voor minstens 2 jaar of tot progressie van de ziekte. Nierinsufficiëntie: de dosis hoeft niet aangepast te worden bij patiënten met nierinsufficiëntie. Leverinsufficiëntie: de dosis hoeft niet aangepast te worden voor patienten met milde leverinsufficiëntie. Het geneesmiddel kan zich opstapelen bij patiënten met matig tot ernstig leverfalen (zie rubriek 4.4). 4.3

Contra-indicaties

Bicalutamide is gecontra-indiceerd bij vrouwen en pediatrische patiënten (zie rubriek 4.6).

1/7

SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT

Bicalutamide mag niet gegeven worden aan patiënten die een overgevoeligheidsreactie vertoond hebben voor bicalutamide of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.. Gelijktijdige toediening van terfenadine, astemizol of cisapride met bicalutamide is gecontraindiceerd (zie rubriek 4.5). 4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De behandeling moet worden gestart onder rechtstreekse supervisie van een specialist. Bicalutamide wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever. Gegevens wijzen erop dat de eliminatie trager kan zijn bij personen met ernstige leverinsufficiëntie. Dat zou kunnen leiden tot een toename in accumulatie van bicalutamide. Daarom moet bicalutamide met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie. Een regelmatige controle van de leverfunctie moet worden overwogen omdat leverstoornissen mogelijk zijn. De meeste stoornissen worden verwacht binnen 6 maanden na het begin van de behandeling met bicalutamide (zie rubriek 4.8). Ernstige veranderingen van de lever en leverfalen werden zelden waargenomen met bicalutamide en er zijn fatale gevallen gerapporteerd (zie rubriek 4.8).Behandeling met bicalutamide moet worden stopgezet als de stoornissen ernstig zijn. Er werd aangetoond dat bicalutamide cytochroom P450 (CYP 3A4) remt. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen die hoofdzakelijk worden gemetaboliseerd door CYP 3A4 (zie rubriek 4.5). Androgeendeprivatietherapie kan het QT-interval verlengen. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van of risicofactoren voor QT-verlenging en bij patiënten die concomitante geneesmiddelen krijgen die het QT-interval kunnen verlengen (zie rubriek 4.5), dienen artsen de voordelen af te wegen tegen de risico's, waaronder de kans op torsade de pointes voordat de behandeling met bicalutamide wordt ingesteld. Combinatietherapie met Bicalutamide Sandoz 50 mg: Een vermindering in glucose-tolerantie werd waargenomen bij mannen die LHRH-antagonisten toegediend kregen. Dit kan zich manifesteren als diabetes of verlies van glykemische controle bij mensen met bestaande diabetes. Daarom moet er gelet worden op de suikerspiegel bij patiënten die bicalutamide toegediend krijgen in combinatie met LHRH antagonisten. Monotherapie met 3 tabletten van Bicalutamide Sandoz 50mg (150 mg bicalutamide): Voor patiënten die een objectieve progressie vertonen van de aandoening samen met een verhoogde PSA, moet stopzetting van de bicalutamidetherapie overwogen worden. Dit geneesmiddel bevat lactose. Bicalutamide mag niet gebruikt worden bij patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er is geen bewijs van farmacodynamische of farmacokinetische interacties tussen bicalutamide en LHRH-analogen. In-vitrostudies hebben aangetoond dat R-bicalutamide CYP 3A4 remt, met minder remmende effecten op de activiteit van CYP 2C9, 2C19 en 2D6. Hoewel klinische studies met antipyrine als merker van cytochroom P450 (CYP)-activiteit geen bewijs leverden van mogelijke geneesmiddeleninteractie met bicalutamide, was de gemiddelde midazolamblootstelling (AUC) tot 80% toegenomen na gelijktijdige toediening van bicalutamide gedurende 28 dagen. Voor geneesmiddelen met een nauwe therapeutische marge kan dergelijke toename belangrijk zijn. Gelijktijdig gebruik van terfenadine, astemizol en cisapride is gecontraindiceerd (zie rubriek 4.3) en voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van bicalutamide met middelen zoals ciclosporine en calciumantagonisten. Dosisreductie kan vereist zijn voor deze 2/7

SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT

geneesmiddelen, vooral als er bewijs is van toegenomen geneesmiddelenreacties of bijwerkingen. Bij ciclosporine is het aanbevolen de plasmaconcentratie en klinische toestand nauwgezet te volgen na starten of stoppen van een behandeling met bicalutamide. Voorzichtigheid is geboden als bicalutamide wordt voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen die geneesmiddelenoxidatie kunnen remmen vb. cimetidine en ketoconazol. In theorie zou dat de plasmaconcentraties van bicalutamide kunnen verhogen, wat theoretisch zou kunnen leiden tot een toename van de bijwerkingen. In-vitrostudies hebben aangetoond dat bicalutamide het coumarine-anticoagulans warfarine kan verdrijven van zijn eiwitbindingsplaatsen. Daarom is het aanbevolen de protrombinetijd nauwkeurig te controleren als bicalutamide wordt gestart bij patiënten die al coumarine-anticoagulantia krijgen. Aangezien androgeendeprivatiebehandeling het QT-interval kan verlengen, dient het concomitante gebruik van bicalutamide met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of geneesmiddelen die torsade de pointes kunnen veroorzaken, zoals klasse IA (bv. quinidine, disopyramide) of klasse III (bv amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide) antiaritmica, methadon, moxifloxacine, antipsychotica, enz. zorgvuldig te worden beoordeeld (zie rubriek 4.4). 4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Bicalutamide is gecontra-indiceerd in vrouwen en mag niet gegeven worden aan zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven. 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Bicalutamide zal waarschijnlijk het vermogen van patiënten om een auto te besturen of machines te bedienen niet beïnvloeden. Toch moet worden opgemerkt dat duizeligheid of somnolentie af en toe kunnen optreden. Patiënten bij wie dit gebeurt, moeten voorzichtig zijn. 4.8

Bijwerkingen

In deze rubriek worden bijwerkingen als volgt gedefinieerd: Zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100 tot <1/10); soms (≥ 1/1.000 tot <1/100); zelden (≥ 1/10.000 tot <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000, niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Systeem/orgaanklassen

Frequentie

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Zeer Vaak

Immuunsysteemaandoeningen

Vaak Soms

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Vaak

Psychische stoornissen

Vaak

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak Vaak Vaak

Hartaandoeningen

Bloedvataandoeningen

Niet bekend Zeer vaak Vaak

Bicalutamide 150mg (monotherapie) Anemie Overgevoeligheidsreacties, angio-oedeem en netelroos verminderde eetlust Verminderd libido, depressie Duizeligheid, slaperigheid

QT-verlenging (zie rubriek 4.4 en 4.5)

Bicalutamide 50mg (+ LHRH-analoog) Anemie Overgevoeligheidsreactie,angiooedeem en netelroos verminderde eetlust Verminderd libido, depressie Duizeligheid Slaperigheid Hartinfarct1 (er zijn fatale gevallen gerapporteerd), hartfalen1 QT-verlenging (zie rubriek 4.4 en 4.5) Opvliegers

Opvliegers 3/7

SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT

Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen

Soms

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak Vaak

Lever- en galaandoeningen

Vaak Zelden

Huid- en onderhuidaandoeningen

Zeer vaak Vaak

Nier- en urinewegaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Zeer vaak Vaak Zeer vaak

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak Zeer vaak Vaak

Onderzoeken

Vaak

Interstitiële longaandoening2 (er zijn fatale gevallen gerapporteerd) Buikpijn, constipatie, dyspepsie, winderigheid, misselijkheid Hepatotoxiciteit, geelzucht, verhoogde transaminasen3 Leverfalen 4 (er zijn fatale gevallen gerapporteerd) Uitslag Alopecia, hirsutisme/ haaraangroei, droge huid5, jeuk Hematurie Gynaecomastie en borstgevoeligheid 6 erectiestoornissen Asthenie Pijn in de borstkas, oedeem Gewichtstoename

Interstitiële longaandoening2 (er zijn fatale gevallen gerapporteerd) Buikpijn, constipatie, misselijkheid Dyspepsie, winderigheid Hepatotoxiciteit, geelzucht, verhoogde transaminasen3 Leverfalen 4 (er zijn fatale gevallen gerapporteerd) Alopecia, hirsutisme/ haaraangroei, droge huid, jeuk, uitslag Hematurie Gynaecomastie en borstgevoeligheid 7 erectiestoornissen Asthenie, oedeem Pijn in de borstkas Gewichtstoename

Waargenomen in een farmaco-epidemiologie studie van LHRH-agonisten en anti-androgenen gebruikt bij de behandeling van prostaatkanker. Het risico bleek verhoogd te zijn als bicalutamide 50 mg werd gebruikt in combinatie met LHRH agonisten, maar er bleek geen duidelijke verhoging in gevaar als bicalutamide 150 mg werd gebruikt als monotherapie voor prostaatkanker. 1

Vermeld als bijwerking na review van de postmarketinggegevens. De frequentie werd bepaald op basis van de incidentie van gerapporteerde bijwerkingen van interstitiële pneumonitis tijdens de gerandomiseerde behandelingsperiode in de 150 mg EPC-studies. 3 Leverstoornissen zijn zelden ernstig en waren vaak voorbijgaand, verdwenen of verbeterden bij voortzetting of na het stoppen van de behandeling (zie rubriek 4.4). 4 Vermeld als bijwerking na review van de postmarketinggegevens. De frequentie werd bepaald op basis van de incidentie van gerapporteerde bijwerkingen van leverfalen bij patiënten die een behandeling kregen in de open bicalutamidegroep van de 150 mg EPC-studies 5 Gezien de conventies voor codering die werden toegepast in de EPC-studies, werd de bijwerking ‘droge huid’ gecodeerd onder de COSTART-term ‘rash’. De frequentie met 150 mg bicalutamide kan dus niet apart worden vermeld, maar er wordt aangenomen dat de frequentie dezelfde is als met de dosering van 50 mg. 6 De meeste patiënten die bicalutamide 150 mg krijgen als monotherapie, ondervinden gynaecomastie en/of pijn in de borst. In onderzoek werden deze symptomen beschouwd als ernstig bij wel 5% van de patiënten. Het kan zijn dat de gynaecomastie niet spontaan verdwijnt na beëindiging van de therapie, vooral na een langdurige behandeling. 7 Kan afnemen door gelijktijdige castratie 2

Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Afdeling Vigilantie EUROSTATION II Victor Hortaplein, 40/ 40 B-1060 Brussel 4/7

SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT

Website: www.fagg.be e-mail: [email protected] 4.9

Overdosering

Er is geen ervaring met overdosering bij mensen. Er bestaat geen specifiek antidotum, de behandeling is symptomatisch. Dialyse is mogelijk niet nuttig omdat bicalutamide sterk eiwitgebonden is en het niet in zijn oorspronkelijke vorm wordt aangetroffen in de urine. Algemene ondersteunende maatregelen, inclusief frequente monitoring van de vitale parameters, zijn aangewezen. 5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische groep: hormoonantagonisten en verwante middelen, antiandrogenen, ATCcode: L02B B03 Werkingsmechanisme Bicalutamide is een niet-steroidaal antiandrogeen zonder andere endocriene werking. Het bindt aan androgeenreceptoren zonder de genexpressie te activeren en remt zo de androgeenstimulus. Deze remming veroorzaakt regressie van prostaattumoren. Klinisch kan stopzetting van bicalutamide leiden tot een antiandrogeendervingssyndroom in een subgroep van patiënten. Bicalutamide is een racemisch mengsel, de antiandrogene werking is bijna volledig toe te schrijven aan het (R)-enantiomeer. Klinische werkzaamheid en veiligheid Bicalutamide 150mg werd bestudeerd als behandeling voor patiënten met gelokaliseerde (T1-T2, N0 of NX, M0) of lokaal gevorderde (T3-T4, alles N:, M0; T1-T2, N:+, M0) niet gemetastaseerde prostaatkanker in een gecombineerde analyse van drie placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken bij 8113 patiënten, waar bicalutamide 150mg werd gegeven als onmiddellijke hormoontherapie of als adjuvans bij radicale prostatectomie of radiotherapie (voornamelijk externe straling). Bij een mediane opvolging van 7,4 jaar vertoonde 27,4% en 30,7% van alle respectievelijk met bicalutamide en placebo behandelde patiënten een objectieve progressie van de ziekte. Een verminderd risico op objectieve progressie van de ziekte werd waargenomen in de meeste patiëntengroepen, maar was het duidelijkst bij die met het hoogste risico op progressie. Daarom kunnen clinici beslissen dat de optimale medische strategie voor een patiënt met laag risico op progressie, vooral bij adjuvante toediening na radicale prostatectomie, uitstel van de hormoontherapie is, tot tekenen van progressie zich voordoen. Er werd geen verschil in algemene overleving waargenomen bij de mediane opvolging van 7,4 jaar met 22,9% mortaliteit (HR=0,99; 95% BI: 0,91 tot 1,09). Sommige trends waren echter duidelijke in verkennende subgroepanalyses. De gegevens over progressievrije overleving en algemene overleving voor patiënten met lokaal gevorderde aandoening worden samengevat in de volgende tabellen: Tabel 1. Progressievrije overleving bij lokaal gevorderde aandoening per therapeutische subgroep Analysepopulatie Waakzaam afwachten Radiotherapie Radicale prostatectomie

Voorvallen (%) bij bicalutamide 193/335 (57,6) 66/161 (41,0) 179/870 (20,6)

Voorvallen (%) in placebo 222/322 (68,9) 86/144 (59,7) 213/849 (25,1)

Hazard-ratio (95% BI) 0,60 (0,49 tot 0,73) 0,56 (0,40 tot 0,78) 0,75 (0,61 tot 0,91)

Tabel 2. Algemene overleving bij lokaal gevorderde aandoening per therapeutische subgroep

5/7

SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT

Analysepopulatie Waakzaam afwachten Radiotherapie Radicale prostatectomie

Overlijdens (%) bij bicalutamide 164/335 (49,0) 49/161 (30,4) 137/870 (15,7)

Overlijdens (%) bij placebo 183/322 (56,8) 61/144 (42,4) 122/849 (14,4)

Hazard-ratio (95% BI) 0,81 (0,66 tot 1,01) 0,65 (0,44 tot 0,95) 1,09 (0,85 tot 1,39)

Voor patiënten met gelokaliseerde aandoening op bicalutamide alleen was er geen significant verschil in progressievrije overleving. Bij deze patiënten was er ook een trend naar verminderde overleving vergeleken met placebo (HR=1,16; 95% BI: 0,99 tot 1,37). In dit licht word het baten-risicoprofiel voor het gebruik van bicalutamide niet beschouwd als gunstig voor deze groep patiënten. 5.2

Farmocokinetische eigenschappen

Absorptie Bicalutamide wordt na orale toediening goed geabsorbeerd. Er is geen bewijs van klinisch relevante effecten van voedsel op de biologische beschikbaarheid. Distributie Het (S)-enantiomeer wordt snel verwijderd in vergelijking met het (R)-enantiomeer, die een plasmahalfwaardetijd heeft van ongeveer 1 week. Bij dagelijkse toediening van bicalutamide treedt een ongeveer 10-voudige accumulatie van het (R)enantiomeer op in het plasma als gevolg van de lange halfwaardetijd. Bij dagelijkse toediening van dosissen van 50 mg bicalutamide worden in evenwichtstoestand plasmaconcentraties van het (R)-enantiomeer van ongeveer 9 µg/ml waargenomen. Het predominante actieve (R)-enantiomeer maakt in evenwichtstoestand 99% uit van alle circulerende enantiomeren. De farmacokinetische eigenschappen van het (R)-enantiomeer worden niet beïnvloed door leeftijd, nierinsufficiëntie of milde tot matige leverinsufficiëntie. Er is bewijs dat bij personen met ernstige leverinsufficiëntie het (R)-enantiomeer trager uit het plasma wordt geëlimineerd. Biotransformatie en Eliminatie Bicalutamide is sterk eiwitgebonden (racemaat 96%, R-bicalutamide 99,6%) en wordt aanzienlijk gemetaboliseerd (via oxidatie en glucuronidatie). De metabolieten worden geëlimineerd via de nieren en de gal in ongeveer gelijke verhoudingen. Na excretie in de gal worden de glucuroniden gehydrolyseerd. In de urine wordt nauwelijks gewijzigde bicalutamide gevonden. In een klinisch onderzoek bedroeg de gemiddelde concentratie van (R)-bicalutamide in het zaad van mannen op bicalutamide 150mg 4,9 microgram/ml. De hoeveelheid bicalutamide die potentieel wordt doorgegeven aan een vrouwelijke partner tijdens geslachtsgemeenschap is laag en bedraagt ongeveer 0,3 microgram/kg. Dit is lager dan vereist om veranderingen te induceren in nakomelingen van proefdieren. 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Bicalutamide is een krachtig antiandrogeen en een enzyminductor van oxidasen met gemengde functie bij dieren. Veranderingen in de doelorganen, inclusief tumorinductie, bij dieren hangen samen met deze werking. Geen enkele bevinding uit het preklinische onderzoek wordt geacht relevant te zijn bij de behandeling van patiënten met gevordere prostaatkanker. 6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Kern van de tablet: Lactosemonohydraat Natriumzetmeelglycolaat type A 6/7

SAMENVATTING VAN DE KENMERKEN VAN HET PRODUCT

Povidon (E1201) Maïszetmeel Magnesiumstearaat (E572) Mantel van de tablet: Methylcellulose Titaniumdioxide (E171) Triacetine (E1518) 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid

2 jaar 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 25°C. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

PVC/Aclar//Al blisterverpakking: 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmomhulde tabletten. PVC/Aclar//Al unit-dose blisterverpakking: 50, 100 filmomhulde tabletten. De blisterverpakkingen zijn verpakt in kartonnen dozen. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten. 7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sandoz nv/sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde 8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

BE297001 9.

DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING A. Datum van eerste vergunning: B. Datum van hernieuwing van de vergunning:

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 04/2015

7/7