Passzív és szimulált orthostasis kiváltotta adaptív mechanizmusok elemzése

Passzív és szimulált orthostasis kiváltotta adaptív mechanizmusok elemzése

dr. László Zoltán

Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Budapest Program címe: A vérkeringési rendszer normális és kóros működésének mechanizmusai

2001

1

Tartalomjegyzék

Összefoglaló

3

Summary

5

Bevezetés

7

Célkitűzések

8

Módszerek

9

Eredmények

16

Megbeszélés

19

Köszönetnyilvánítás

30

Irodalomjegyzék

31

Az értekezés témájában megjelent saját közlemények

38

Az értekezés témájában elhangzott saját előadások

41

Táblázatok

44

Ábrák

50

2

Összefoglalás Dr.

László

Zoltán:

Passzív

és

szimulált

orthostasis

kiváltotta

adaptív

mechanizmusok elemzése. Ph.D. Doktori Értekezés, 2001, Semmelweis Egyetem, Doktori Iskola, Budapest, Témavezető: Prof. Dr. Kollai Márk. Bevezetés: Az orthostasis kiváltotta adaptív mechanizmusok vizsgálatára kiterjedten használt experimentális módszer a “head-up tilting” (passzív orthostasis, HUT), valamint a “lower body negative pressure” (szimulált orthostasis, LBNP). A vizsgálatsorozat célja a különböző mértékű passzív és szimulált orthostasis okozta hemodinamikai, endocrin, mellkasi bioimpedancia és folyadéktérfogat változások megfigyelése és dózis-hatás összefüggéseinek elemzése volt. Módszerek: Az orthostaticus terhelés mértéke a vizsgálóasztal dőlésszögével (az asztal és a vízszintes által bezárt szög, HUT 12° és 70° között), valamint a szívásintenzitással (LBNP -15 és -65 Hgmm között) változott. A mérések 20 percig nyugalomban, hanyatt fekve (pre-HUT, pre-LBNP), majd 30 percig passzív, illetve szimulált orthostaticus terhelésnek kitéve (HUT-12°, HUT-30°, HUT-53° és HUT-70°, illetve LBNP-15, LBNP-35, LBNP-55, LBNP-65), végül ismét 50 percig hanyatt fekve, nyugalomban (post-HUT, post-LBNP) történtek. A vizsgálatok ugyanazon a hét egészséges, önkéntes kísérleti személyen történtek. A dőlésszögek szinusza (ez arányos ténylegesen a gravitáció hatásával) és a subatmosphericus nyomás mértéke arányaiban egymásnak megfelelő volt. Méréseket végeztünk orthostaticus terhelés nélkül is (HUT0°, LBNP-0, nyugalmi kontroll). Eredmények (HUT): A noradrenalin-koncentráció 19, 44, 80, illetve 102%-kal, az adrenalin 30, 41, 64 és 68%-kal, az aldosteron-koncentráció 29, 62, 139, illetve 165%-kal, a plazma-reninaktivitás n.s., 41, 91 és 89%-kal, a vasopressin n.s., 27, 47, illetve 59%-kal, az adrenomedullin n.s., 23, 38 és 70%-kal, a mellkasi bioimpedancia n.s., 8, 13 és 16%-kal, a szívfrekvencia n.s., 5, 26, illetve 45%-kal, az artériás vérnyomás n.s., 5, 7 és 10%-kal haladta meg a nyugalmi kontroll értéket a passzív orthostasis okozta 30 perces terhelés végén (a növekvő intenzitások: HUT-12°, -30°, 53° és -70° sorrendjében). A pulzusnyomás szűkült HUT-53° és HUT-70° során 4, illetve 10%-kal. A haematocrit 0,2; 1,7; 6,3; illetve 7,2%-kal növekedett. A vérsűrűség 2,3 és 3,0 g/l-rel, a plazmadenzitás pedig 1,7 és 1,8 g/l-rel emelkedett HUT-53° és

3

HUT-70° hatására. A passzív orthostasis befejezését követően a szívfrekvencia ≥ 5 percig alacsonyabb volt, mint a pre-HUT értékek, de alacsonyabb volt a nyugalmi kontroll értékeknél is („post-stimulus bradycardia“), még a legenyhébb intenzitású orthostaticus stresszt (HUT-12°) követően is. Ugyanakkor a mellkasi bioimpedancia és az artériás vérnyomás a stimulus befejezése után 5 perccel is emelkedett maradt (HUT30°, -53°, -70°). Eredmények (LBNP): A mellkasi bioimpedanciából kalkulált verőtérfogat-index (SVI) folyamatosan csökkent (-11,6, -28,4, -36,1, -40,2%-kal) az LBNP-15, -35, -55 és -65 manőver végére. A szívindex (CI) esése LBNP-15 és -35 hatására volt legnagyobb (-14%), míg a teljes perifériás rezisztencia-index (TPRI) ugyanitt növekedett leginkább (+19%). Az artériás középnyomás (MAP) nem változott alacsony szívásintenzitás esetén, míg növekedett (+4,7 és +7,4%-kal) az LBNP-55 és -65 végére. A szívfrekvencia (HR) nem változott LBNP-15 hatására, míg folyamatosan növekedett (+22, +42, +55%-kal) az LBNP-35, -55 és -65 végére. Az LBNP befejezését követően a szívfrekvencia ≥ 5 percig a stimulust megelőző érték (pre-LBNP) alá esett és szintén alatta maradt a nyugalmi kontroll (LBNP-0) értékének is (“post-LBNP bradycardia”). A számított verőtérfogat-index azonnal visszatért a pre-LBNP szintjére, míg az artériás középnyomás emelkedett maradt a stimulust követően is. Összegezve, a különböző mértékű passzív és szimulált orthostasis sajátos dózishatás összefüggéseket mutat az endocrin, a mellkasi bioimpedancia, a vér- és plazmadenzitás, valamint a hemodinamikai változók körében. Az LBNP nem okozott hypotoniát -65 Hgmm szívásintenzitásig A szívfrekvencia még HUT-12° és LBNP-15 után is deprimált maradt, míg az artériás vérnyomás és a mellkasi bioimpedancia a stimulust követően is meghaladta a nyugalmi értékeket, jelezvén az orthostasis okozta megváltozott cardiovascularis és neuro-humoralis státuszt.

4

Summary Zoltán László, M.D.: Adaptive mechanisms during and after passive and simulated orthostasis. Ph.D. Theses, 2001, Semmelweis University, School of Ph.D. Studies, Budapest, Consultant: Prof. Márk Kollai, M.D., D.Sc. Introduction: Gravitational stress causes a large number of physiological effects as seen during passive and simulated orthostasis. The aim of our studies was to quantitate, in the same test subjects, hemodynamic, hormonal, thoracic bioimpedance, and blood composition dose-responses during different angles of “head-up tilting” (passive orthostasis, HUT, ranging from 12° to 70°), and during different levels of „lower body negative pressure“ (simulated orthostasis, LBNP, as a surrogate to orthostatic stress, ranging from -15 to -65 mmHg). Methods: Measurements were performed with 20 min supine (pre-HUT, preLBNP), 30 min during stimulus (HUT-12°, HUT-30°, HUT-53°, HUT-70° and LBNP15, LBNP-35, LBNP-55, LBNP-65), and 50 min supine (post-HUT, post-LBNP), or supine only (HUT-0°, LBNP-0, rest control), in the same 7 healthy men. Results (HUT): Norepinephrine increased above resting control levels by 19, 44, 80, and 102%, epinephrine 30, 41, 64, and 68%, aldosterone 29, 62, 139, and 165%, plasma renin activity n.s., 41, 91, and 89%, vasopressin n.s., 27, 47, and 59%, adrenomedullin n.s., 23, 38, and 70%, thoracic bioimpedance n.s., 8, 13, and 16%, heart rate n.s., 5, 26, and 45%, and mean arterial pressure n.s., 5, 7, and 10%, respectively, at min 27 of HUT-12°, -30°, -53°, and -70°. Pulse pressure narrowed with HUT-53° and 70° by 4 and 10%. Hematocrit increased 0.2, 1.7, 6.3, and 7.2%, respectively. Blood density increased by 2.3 and 3.0 g/l, plasma density by 1.7 and 1.8 g/l with HUT-53° and -70°. After finishing HUT, heart rate fell to values which stayed below pre-HUT, and also below rest control levels for ≥ 5 min („post-orthostatic bradycardia“) even after the lowest orthostatic load (HUT-12°). Thoracic bioimpedance and arterial blood pressure remained elevated after termination of HUT-30°, -53°, and -70°. Results (LBNP): Stroke volume index (SVI), computed from thoracic bioimpedance signals, continuously decreased with time to -11.6%, -28.4%, -36.1%, and -40.2% at the end of LBNP-15, -35, -55, and -65. The decrease of cardiac index (CI) was largest at LBNP-15 and -35 (both -14%), where the highest relative increase of

5

total peripheral resistance index (TPRI) occurred (+19%). Mean arterial pressure (MAP) did not change in any systematic way with lower LBNP levels, but increased to +4.7% and +7.4% at the end of LBNP-55 and -65. Heart rate (HR) remained unchanged at LBNP-15, but increased continuously with LBNP duration at higher levels, reaching +22%, +42%, and +55% at the end of LBNP-35, -55, and -65. After finishing LBNP, HR fell to values which stayed below pre-LBNP, and also below rest control levels for ≥ 5 min („post-LBNP bradycardia“). Computed SVI transiently returned to pre-LBNP levels, whereas MAP was increased above pre-LBNP level after finishing the stimulus. In conclusions, passive and simulated orthostasis of different degrees induces graded, concommittant changes of several hemodynamic, endocrine, and blood volume parameters. LBNP remained non-hypotensive up to -65 mmHg suction. Heart rate is depressed even after HUT-12° and LBNP-15, while arterial blood pressure and thoracic bioimpedance exceed pre-stimulus levels after orthostatic loading of higher degree. This indicates the existence of an altered cardiovascular (neuro-humoral) state after passive and simulated orthostasis.

6

Bevezetés Az emberi cardiovascularis rendszer szabályozásának egyik fő próbatétele a függőleges testhelyzet és ebből adódóan a gravitáció következményeinek elviselése. A nehézségi erő okozta orthostaticus stressz számos élettani változást eredményez és adaptív mechanizmusok láncolatát ébreszti, melyek közös célja a keringés fenntartása. Mindezek vizsgálatára a cardiovascularis szabályozás kutatásában vagy az orvosi űrkutatásban experimentális módszerek használatosak, így a “passzív orthostasis” (head-up tilting, HUT) vagy a “szimulált orthostasis” (lower body negative pressure, LBNP), de az orthostaticus stressz ennél egyszerűbben, akár passzív állással is megteremthető. Ez utóbbi esetében azonban már számolni kell az “izompumpa” szerepével, azaz a keringés izomtevékenység okozta támogatásával. E módszerek okozta hemodinamikai és hormonális változások, továbbá vér és folyadék átrendeződés számos korábbi vizsgálat tárgya volt már (34, 37, 42, 48, 52, 58). A head-up tilting (HUT) és a lower body negativ pressure (LBNP) manőverek egyaránt vénás pangást eredményeznek az alsó testfélben, míg a mellkasi vénákban funkcionális hypovolaemia alakul ki. Hatásukra csökken a centrális vénás nyomás, csökken a cardiac preload, növekszik a perifériás vascularis rezisztencia, az intenzívebb stimulus pedig tachycardiát okoz. A hatás nagysága függ az orthostaticus stressz mértékétől, azaz a billenthető asztal dőlésszögétől (pontosabban, a gravitációs terhelés a dőlésszög szinuszával arányos), illetve a szívásintenzitástól. Irodalmi adatok szerint a HUT-70° (sin 70° = 0,94) és az LBNP-55 Hgmm szívás megközelítőleg azonos változást hoz létre, mint a passzív állás (3, 7, 48). Az orthostaticus stimulusintenzitás és a létrejött élettani hatás összefüggését (dose-response), továbbá a fiziológiai változások időbeni lefolyását (time-course) vizsgáló kísérletek eredményei általában különböző egyéneken mért adatokból származnak és az alkalmazott orthostaticus stressz mértéke, továbbá maga az orthostaticus módszer is gyakorta különböző. Másrészről az átmeneti, tranziens változások észlelése és a stimulust követő állapotváltozás megismerése kevesebb figyelmet kaptak. Fentieken túlmenően nem találtunk olyan irodalmi adatot sem, ahol teljesen azonos experimentális feltételek mellett szisztematikusan vizsgálták volna az összefüggést a centrális vénás visszaáramlás akadályozása (a billenthető asztal

7

dőlésszögének változtatásával, illetve a szívásintenzitás növelésével) és az okozott hormonális, biofizikai, folyadéktér és cardio-neuro-vascularis változások között. Célkitűzések Fentiek okán a jelen kísérletsorozat egyik célkitűzése a különböző intenzitású orthostaticus stressz (HUT versus LBNP) okozta hemodinamikai, hormonális és folyadéktér-változások pontos lemérése volt, összehasonlítva egy azonos, de stimulus nélküli protokollal, ugyanazon kísérleti alanyokon. Másik célkitűzésünk a stimulust követően (post-HUT, post-LBNP) megváltozott (resetting) hemodinamikai és neuro-endocrin állapot megismerése volt. Feltételeztük, hogy a passzív és szimulált orthostasis okozta hormonális, vér- és folyadéktérfogat változások, az esetlegesen szintén csökkent post-stimulus centrális vénás nyomással kísérve (41, 42), együttesen befolyásolhatják az orthostasis befejezését követő hemodinamikai és neuro-endocrin állapotot. A sympathicus activitást ugyanis befolyásolni látszik az alacsony nyomású, cardiopulmonalis receptorok ingerlése (loading, head-down tilt), illetve aktivitásuk csökkentése (unloading, HUT és LBNP) (40, 42, 44, 57). Ezért közvetlenül a HUT illetve az LBNP leállítása után is megfigyeltük és elemeztük az élettani változásokat.

8

Módszerek Kísérleti személyek A vizsgálatsorozatban ugyanaz a hét egészséges, önkéntes fiatalember (24-38 éves, 6275 kg súlyú, 170-180 cm magas, 1,72-1,93 m2 testfelületű) vett részt. Nemdohányzók voltak és gyógyszert sem szedtek. Anamnézisfelvétel után fizikális vizsgálaton estek át és 12 elvezetéses EKG felvétel történt. Részletes felvilágosítást követően a vizsgálathoz valamennyien írásos beleegyezésüket adták. A kísérleti protokollt a Karl Franzens Universität (Graz, Austria) Etikai Bizottsága (deklarált összhangban az osztrák és EU törvényekkel) jóváhagyta. Kísérleti protokoll A vizsgálati napok könnyű, standard reggelivel vették kezdetüket (60 perccel a vizsgálat előtt, 10 dkg kenyér, vajjal és lekvárral, 2 dl rostos narancslé). A kísérletek azonos napszakban történtek (délelőtt 09 és 11 óra között). Minden vizsgálat 40 perces, nyugalmi hanyatt fekvéssel kezdődött, ezalatt helyeztük fel az EKG és az impedancia cardiograph elektródáit, a phonocardiograph mikrofonját és a vérnyomásmérő mandzsettáját. A bal könyökvénába 1,4 x 40 mm-es, három-utas, csapos teflon cathetert (TriCath In, Codan Steritex, Denmark) vezettünk és az alkart igyekeztünk olyan helyzetben tartani (HUT vizsgálatkor kartámasz), hogy az a billentés során is a hydrostatikai szempontból indifferens pont közelében maradjon (31). Billenthető

vizsgálóasztal

(tilting

table):

a

döntéshez

hagyományos,

mechanikusan billenthető asztalt használtunk, melyhez láb- és kartámasz tartozott. A testhelyzetváltoztatás ≤ 20 sec-ig tartott. Minden billentési manőver időtartama 30 perces volt. LBNP box: A “lower body negative pressure” létrehozásához a kísérleti személyek alsó testfelét plexiüvegből készült barokamrába (LBNP box) zártuk. A barokamrát a csípőlapátok magasságában neoprén-velcro mandzsetta segítségével hermetikusan szabályozható,

zártuk. nagy

A

szükséges

pontosságú

subatmosphericus

nyomást

elektronikusan

vákuumpumpával

teremtettük

meg.

A

nyomásváltoztatás ideje ≤ 20 sec volt és az ekkor regisztrált adatokat a későbbi számításoknál nem vettük figyelembe. A nyomást precíziós aneroid manométerrel

9

ellenőriztük (modell Ü-62 C, Wallace und Tiernan, Günzburg, Németország) és ± 1 Hgmm pontossággal tartottuk fenn. Valamennyi LBNP periódus 30 perces volt. A vizsgált hemodinamikai paraméterek mérése 10 perccel a stimulus előtt kezdődőtt (jelölve: -10-től 0 perc), folytatódott végig a manőver során (jelölve: 0-tól 30 perc), majd további 50 percen át tartott a stimulus befejezését követően is (jelölve: 30tól +50 perc). Az észlelt élettani változások dózis-hatás összefüggéseinek elemzésére, továbbá a stimulust követően (post-HUT, post-LBNP) kialakult helyzet megítélésére az alábbi időpontban nyert adatokat használtuk (1. ábra): • Hormonszintek: min 27 (HUT alatt), min +2 (korai post-HUT), min +50 (késői post-HUT), • Mellkasi bioimpedancia, hemodinamikai paraméterek: min 25-30 (HUT alatt, LBNP alatt), min 30 és min +5 között (post-HUT, post-LBNP), • Vér- és plazmasűrűség, haematocrit: min 30 (HUT alatt), min +1 és min +5 között (korai post-HUT), min +50 (késői post-HUT). A mért adatokat a stimulus nélküli, nyugalmi kontrollvizsgálat (HUT-0°, LBNP-0) azonos protokollfázisaiban mért adatokkal hasonlítottuk össze. Valamennyi kísérleti alany a HUT-sorozatban összesen öt vizsgálatban vett részt, négyszer különböző mértékű billentési manővert alkalmazva (HUT-12°, HUT30°, HUT-53° és HUT-70°) és egyszer teljesen azonos protokollal, de billentés nélkül (nyugalmi kontroll, HUT-0°). A vizsgálatok véletlenszerű sorrendben történtek, különböző kísérleti napokon. Syncopet vagy ezt előjelző tüneteket a HUT-sorozatban nem észleltünk. Az LBNP-sorozatban ugyanazokon a kísérleti személyeken további négy komplett teszt történt különböző mértékű subatmosphericus nyomás alkalmazásával (LBNP-15, LBNP-35, LBNP-55, LBNP-65), valamint két vizsgálat szívás nélkül (0/a, 0/b, nyugalmi kontroll, zárt, illetve nyitott tömítő mandzsettával). A kísérletek ekkor is különböző tesztnapokon történtek, ugyancsak véletlenszerű sorrendben. Hét személy teljesítette az összes vizsgálatot, három további részvevő vizsgálatát pedig collaptiform rosszullét tünetei (verejtékezés, sápadtság, émelygés…) miatt megszakítottuk (adataikat nem használtuk fel a későbbi számításokhoz). A collaptiform rosszullétet megelőzően regisztrált hemodinamikai paraméterek érdemben nem tértek el a többi hét személy

10

adataitól, de mintegy 30-60 sec-al a syncopet megelőzően tachycardia és vérnyomásesés volt észlelhető. Vénás vért a könyökvénába helyezett kanülből nyertünk, leszorítás nélkül, hogy a pangás okozta denzitásváltozást megakadályozzuk. A levett vért azonnal centrifugáltuk és a későbbi hormonvizsgálatokra szánt plazmát lefagyasztottuk. A haematocrit meghatározást és a denzitometriás vizsgálatot 30 percen belül elvégeztük. Vizsgálatok a következő időpontokban vett vérmintákból történtek (1. ábra): •

Hormonszintek: min -10, 3, 27, +2 és +50,

•

Haematocrit, vér- és plazmasűrűség: min -10, 0, 2, 10, 20, 30, +2, +10, +30 és +50.

-10 Impedance, Hemodynamics H D

H

H H

D- D D

D

H

D- D D

D

D

HUT

Start -40

50

-30

-20

-10

0

10

20

40 min supine

End 30

40

50

60

70

80

50 min supine time [min]

1. ábra:

A HUT (és LBNP) kísérleti protokoll sematikus ábrája

(H = vérvételek időpontja hormon meghatározásokhoz, D = vérvételek időpontja haematocrit és denzitás méréshez, vízszintes nyíl = hemodinamikai paraméterek és mellkasi bioimpedancia monitorozás).

Vizsgálati módszerek A mellkasi bioimpedancia (Z0) vizsgálatára és a hemodinamikai paraméterek monitorozására impedancia cardiographot (modell ICG-M401, ASKIT Kft., Budapest) alkalmaztunk. A módszer elvét mások részletesen leírták (5, 27, 36). Röviden: két 0,4

11

mA és 100 kHz nagyságú, stabilizált váltóáramot adó elektródapárt helyezünk az oldalsó középvonalban a nyakra, a supraclavicularis árok fölé mintegy 5 cm-el, valamint a mellkasfalra, szintén az oldalsó középvonalban, a processus xiphoideus magasságában. Tőlük 5 cm-re (egymás felé) másik két, úgynevezett regisztráló elektródapár kerül még felhelyezésre. A generált és a regisztrált áram jellemzőiből a közrefogott testrész bioimpedanciája kalkulálható, mely jelentős mértékben függ az adott testrész folyadéktartalmától. A mellkasi bioimpedanciát és az ebből származtatott paramétereket az általunk választott beállítás mellett a készülék 12 sec-os időintervallumokban szolgáltatta. A vizsgálathoz öntapadós, Ag/AgCl elektródákat használtunk (Red Dot, 3M, St. Paul, USA). Ugyanilyen elektródákat alkalmaztunk a folyamatos EKG-monitorozáshoz (standard Einthoven-elvezetések) is. A szívfrekvenciát (HR; bpm) a computer az RR intervallumok alapján on-line kalkulálta. Az artériás vérnyomás meghatározása automata oscillometerrel (modell 1846 SX, Critikon, Tampa, FL, USA) történt. Systoles és diastoles vérnyomást mértünk, ebből artériás középnyomást számítottunk (SBP, DBP, MAP; Hgmm) percenként 3-4 alkalommal. Számítások Az artériás középnyomás (MAP; Hgmm) és pulzusnyomás (PP; Hgmm) számítása a következők szerint történt:

MAP = DBP +

SBP − DBP 3

(1. egyenlet)

PP = SBP − DBP

(2. egyenlet)

Impedancia alapján kalkulált hemodinamikai paraméterek. Az ICG-M401 impedancia cardiograph által folyamatosan regisztrált adatokból az IKX 3.3 software (ASKIT Kft., Budapest) on-line kalkulálta a mellkasi bioimpedanciát (Z0), az impedancia maximális változását [(dZ/dt)max] és a bal kamrai ejectios időt (LVET). A verővolumen (SV) számítás Kubicek (27) szerint történt:

12

(

2

SV(ml) = c ×  L  × LVET × dZ dt  Z0 

)

max

(3. egyenlet)

ahol c a vér rezisztenciájára jellemző állandó (Ohm x cm), L a regisztráló elektródák távolsága (cm), Z0 a mellkasi (alap) bioimpedancia (Ohm), LVET a bal kamrai ejectios idő (sec) és (dZ/dt)max a mellkasi bioimpedancia első deriváltjának maximuma (Ohm x sec-1). A verővolumen-index (SVI; ml x m-2), szívindex (CI; l x min-1 x m-2) és teljes perifériás vascularis rezisztencia-index (TPRI; dyn x sec x cm-5 x m-2) szintén meghatározásra került. A TPRI számítása az artériás középnyomás (MAP) és a szívindex (CI) felhasználásával történt. Kubicek eredeti modellje szerint a mellkasban végbemenő folyadékmennyiség és következményes impedancia változás döntően a szív működésével kapcsolatos. Az orthostaticus manőverek azonban önmagukban is igen jelentős változásokat okoznak a mellkasi erek teltségében, ami felveti a módszer hitelességének kérdését az alkalmazott kísérleti helyzetben. Igen kevés irodalmi adat segít ezen kérdés megválaszolásában (36). Az IKX 3.3 software az általunk alkalmazott beállításnál 8 másodpercig gyűjtötte az adatokat, majd az azt követő 4 másodpercben azok feldolgozása történt. Így egészében 12-másodperces időablakok keletkeztek, az adott hemodinamikai paraméter percenként 5 alkalommal meghatározott átlagával.

Haematocrit (Htc) leolvasás egy mintából négyszer történt (a kapillárisokat 10 percig, 10.000/min fordulatszámmal centrifugáltuk).

A vér- (BD) és a plazmasűrűség (PD) meghatározására (0,2 ml-es mintákból) a mechanikus oscillatio elvén működő, nagy pontosságú denzitometert használtunk (modell 602 M, Paar KG, Graz, Austria). A módszer lényegét korábban leírták (20). A mintát tartalmazó U-alakú üvegcső rezonancia-frekvenciáját méri a készülék és ez konvertálható sűrűségértékekké. A meghatározást ultratermosztáttal szabályozott hőmérsékletű, 37,00 ± 0,02 °C-os környezetben végeztük (Hetofrig, Heto, Denmark). Annak a folyadéknak a sűrűsége (FD; g/l), mely a transvascularis folyadék filtratio/reabsorptio során az érpályából távozik (filtratio), illetve oda visszakerül (reabsorptio), a megfelelő plazmasűrűség (PD) és haematocritérték (Htc) alapján a következők szerint számítható (22):

13

FD = PDd – {[Htcd(1-Htcc)] / [Htcc-Htcd]} x (PDc-PDd)

(4. egyenlet)

ahol c haemoconcentratiot, d haemodilutiot jelez. Az a folyadékmennyiség, amely a keringésből az extravascularis térbe került (FV; %), azaz mintegy “elveszett” a keringésből, ugyancsak számítható a plazmadenzitás változásának felhasználásával és a plazmatérfogat (PV) százalékában adható meg az alábbiak szerint (22):

FV = 100 x [(PDd-PDc) / (PDc-FD)] x PVd (% PVd)

(5. egyenlet)

Hormonmeghatározások A cortisolszintet enzimoimmunoassay (EIA), a catecholaminokat nagy nyomású liquid chromatographia (HPLC), a többi hormonszintet pedig radioimmunoassay (RIA) módszerével határoztuk meg az alábbiak szerint:

•

Plazma-reninaktivitás (PRA): angiotensin-I RIA segítségével meghatározva (RENCTK, Sorin Biomedica, Italy) (15) és azon ng-ban kifejezett angiotensin-II mennyiséggel jellemezve, mely 1-órás inkubációt követően a plazma 1 ml-ében létrejön (ng/ml/h),

•

Aldosteron: módosított RIA (2) (AldoCTK-2, Sorin Biomedica, Italy),

•

Cortisol: direkt meghatározás EIA segítségével (KBF2145, Medix Biotech Inc., CA, USA),

•

Adrenomedullin: ADM specifikus és szenzitív RIA (Phoenix Pharmaceuticals),

•

Catecholaminok: HPLC módszer (46) (Chromsystems, FRG).

Statisztikai analízis A táblázatokban (1-6.) abszolút értékeket tűntettünk fel, a stimulust megelőző 5 perc, a manőver alatti utolsó 5 perc és az azt közvetlenül követő első 5 perc paramétereinek átlagát. A HUT- illetve LBNP-manőver előtti utolsó 5 perc átlagát 100%-nak tekintettük, majd később minden további változót ezzel hasonlítottunk össze, mint relatív értéket (= %). Az ábrák ezen relatív értékek felhasználásával készültek, továbbá ezek segítségével hasonlítottuk össze a stimulus okozta változásokat a nyugalmi

14

kontroll (HUT-0°, LBNP-0) azonos protokollfázisaiban mért paramétereivel. Az egyes intervallumok adatainak homogenitását Shapiro-Wilk féle W-teszttel analizáltuk. A kísérleti hypothesis vizsgálatára Student féle t-próbát használtunk (HUT-12°, HUT-30°, HUT-53°, HUT-70° versus HUT-0° adatai az azonos protokollfázisban, valamint LBNP-15, LBNP-35, LBNP-55, LBNP-65 versus LBNP-0 ugyancsak az azonos protokollfázisban). A változást akkor tekintettük szignifikánsnak, ha p < 0,05. A szemléltetésére un. „box-plot” ábrákat szerkesztettünk, ahol a „box” az átlag ± SEM bemutatására szolgál, a pálcák (whiskers) pedig a 95%-os konfidencia intervallumot reprezentálják. Így az egymást nem átfedő pálcák szignifikáns különbséget jeleznek. A statisztikai analízis a Statistica (version 5.0, StatSoft, Inc., Tulsa, USA) software segítségével készült.

15

Eredmények

HUT-vizsgálatsorozat (a) HUT-manőver alatti változások (az utolsó 5 perc adatai)

Hormonszintek (a 27. percben): a noradrenalinszint 19, 44, 80 és 102%-kal növekedett, míg az adrenalin- és aldosteronszint 30, 41, 64, 68%-kal, illetve 29, 62, 139, 165%-kal emelkedett HUT-12°, HUT-30°, HUT-53° és HUT-70° hatására. A plazmareninaktivitás 41, 91 és 89%-kal, a vasopressinszint 27, 47 és 59%-kal, az adrenomedullin-szint 23, 38 és 70%-kal nőtt a HUT-30°, HUT-53° és HUT-70° manőver végére (a 27. percben) (2-3. ábra, 1-2. táblázat).

Hemodinamikai és mellkasi bioimpedancia értékek (25-30 perc adatai): a HR, MAP, és Z0 nem változott HUT-12° alatt, míg 5, 26 és 45%-kal (HR), 5, 7 és 10%-kal (MAP), valamint 8, 13 és 16%-kal (Z0) nőtt a HUT-30°, HUT-53° és HUT-70° manőver végére a nyugalmi kontrollhoz (HUT-0°) viszonyítva. A PP szűkült HUT-53° és HUT70° hatására 4, illetve 10%-kal (4-5. ábra, 3. táblázat).

Denzitásváltozások (a 27. percben): a haematocrit (Htc) 0,2; 1,7; 6,3 és 7,2%kal nőtt HUT-12°, HUT-30°, HUT-53° és HUT-70° hatására, a vérsűrűség (BD) és a plazmasűrűség (PD) 2,3 és 3,0 g/l-rel, illetve 1,7 és 1,8 g/l-rel nőtt HUT-53° és -70° során a nyugalmi kontrollhoz (HUT-0°) viszonyítva (4. és 6. ábra, 4. táblázat). Az extravascularis térbe filtrált folyadékmennyiségét (FV) a plazmadenzitás fenti változásaiból számítottuk (5. egyenlet) és a plazmatérfogat (PV) százalékában az 5. táblázatban adtuk meg. A filtrált folyadék számított (4. egyenlet) sűrűsége (FD) 1008,4

± 3,1 g/l volt (HUT-70°). Dózis-hatás összefüggések Hormonszintek: a noradrenalin-, adrenalin-, a plazma-reninaktivitás, a vasopressin- és az adrenomedullin-szint növekedése lineáris módon követte a billenthető asztal dőlésszögének változását (a szög szinuszának változását), míg az aldosteronértékek növekedése exponentialis jelleget mutatott (3. és 7. ábra). Az állás dőlésszögéhez (90°) extrapolálva (sin = 1,0) a következő relatív hormonszint-változások kalkulálhatók: aldosteron +180%, noradrenalin és PRA +100%, adrenalin +75% és vasopressin +60%.

Hemodinamikai és mellkasi bioimpedancia-értékek: az azonos kísérleti protokollok 25-30. perce között észlelt relatív változásokat, a manővert közvetlenül

16

megelőző 5 perc adataival összevetve (melyet 100%-nak tekintettünk), a HUT-12°-nál intenzívebb stimulus hatására a HR exponentialisan nőtt a dőlésszög szinuszával, a MAP és Z0 linearis emelkedést mutatott (5. és 7. ábra).

Denzitásváltozások: a Htc, BD és PD növekedés exponentialis jelleggel követte a dőlésszög szinuszának növekedtét (6. ábra). (b) HUT-manővert követő “korai” változások (első 5 perc)

Hormonszintek [(+2) perc]: a noradrenalin-, adrenalin-, PRA-, AVP-, adrenomedullinés aldosteronszint magasabb volt a HUT-12°, -30°, -53° és -70° manőver befejeztét követően is, mint HUT-0° után (2-3. ábra).

Hemodinamikai és mellkasi bioimpedancia-értékek (a 30 perces tiltet követő 5. percben): a HR alacsonyabb volt valamennyi manővert követően, mint amit a HUT-0° után észleltünk, míg a MAP és a Z0 magasabb volt a HUT-30°, -53° és -70° stimulust követően a HUT-0° után mért értékekkel egybevetve (5. ábra).

Denzitás-változások [(+2) perc]: a Htc, BD és PD értékek magasabbak voltak a HUT-30°, -53° és -70° stimulust követően, mint HUT-0° után. (6. ábra). (c) HUT-manővert követő “késői” változások (20-50 perccel HUT után)

Hormonszintek [(+50) perc]: a noradrenalin, adrenalin, PRA, AVP és adrenomedullin ekkor már nem mutatott eltérést, de az aldosteronszint 26, 53, 55 és 90%-kal volt magasabb (HUT-12°, HUT-30°, HUT-53° és HUT-70° után), mint HUT-0°-t követően (1. táblázat).

Hemodinamikai és mellkasi bioimpedancia-értékek [(+20) perc]: az ekkor mért HR, MAP és Z0 nem tért el szignifikánsan az azonos protokollfázisban HUT-0° után mért értékektől.

Denzitásváltozások [(+50) perc]: a Htc-, BD- és PD-értékek nem tértek el szignifikás mértékben valamennyi HUT-manőver esetén az azonos protokollfázisban HUT-0° után mért értékektől és ezáltal érdemi filtrált folyadékmennyiség (FV) sem volt kalkulálható (5. táblázat).

17

LBNP-vizsgálatsorozat (a) Változások LBNP alatt: a szívfrekvencia és Z0 nem változott LBNP-15 során, de emelkedett valamennyi intenzívebb szívás hatására. Az artériás középnyomás emelkedett LBNP-55 és -65 hatására, de nem változott LBNP-15 és -35 során. Az impedancia alapján számított verőtérfogat- és perctérfogatindex csökkent, a teljes perifériás rezisztencia pedig emelkedett valamennyi stimulus során. (8. ábra, 6. táblázat)

Dózis-hatás összefüggések (dose-responses): Elemzésükhöz itt is az azonos kísérletsorozatok adataiból számított relativ értékeket használtuk. Az LBNP-stimulus utolsó 5 perce során mért értékeket, a stimulust közvetlenül megelőző 5 perc értékeivel, mint 100%-kal vetettük egybe. LBNP-15 intenzitás felett a szívfrekvencia és a Z0 lineárisan emelkedett, az artériás középnyomás pedig ugyancsak a szívásintezitás arányában nőtt. A verővolumen-index csökkenése sigmoid görbe alakkal követte a növekvő szíváserősséget. A szívindex leginkább a mérsékelt stimulusintenzitás hatására esett (LBNP-15 és LBNP-35), a perifériás vascularis rezisztencia pedig hasonlóképpen ugyanekkor fokozódott leginkább. (9. ábra, 6. táblázat) (b) Változások LBNP után (első 5 perc): a szívfrekvencia és az impedanciából számított szívindex alacsonyabb volt mint a kontrollkísérletben (0/a) valamennyi LBNP-intenzitást követően, míg a Z0, az artériás középnyomás és a perifériás rezisztencia magasabb maradt LBNP ≥ -35 Hgmm esetén. A verőtérfogat-index nem mutatott szignifikáns eltérést LBNP után 0/a-val összehasonlítva (10. ábra). (c) A változások időbeni lefolyása (time-courses): A regisztrált hemodinamikai paraméterek többsége nem mutatott szignifikáns időbeli változást a kontrollvizsgálat (0/a) során, míg a szívindex folyamatosan csökkent, a rezisztencia pedig folyamatosan emelkedett. A szívfrekvencia, a Z0 és az artériás középnyomás folyamatosan emelkedett az LBNP hatására, míg a verővolumen-index és a szívindex folyamatos csökkenést mutatott. A szívindex és a perifériás vascularis rezisztencia 10-20 perc elteltével egyensúlyi állapotba került, ugyanakkor a szívfrekvencia a Z0 és a verővolumen-index még 30 perc elteltével sem jutott egyensúlyi helyzetbe (8. ábra).

18

Megbeszélés A humán cardiovascularis szabályozás egyik meghatározó próbatétele a függőleges testhelyzet és ebből adódóan a nehézségi erő hatásainak és következményeinek elviselése. A keringésszabályozásnak alapvetően két, a gravitáció által kiváltott hatást kell kompenzálnia. Egyrészt, a függőleges testhelyzet a teljes keringő vértérfogat mintegy 10%-ának szinte azonnali átrendeződését eredményezi az alsó végtagok és a medence irányába. Ez a 10% vérmennyiség (mintegy 500 ml) aktuálisan nem áll rendelkezésre a szív pumpatevékenységéhez. Másrészt, függőleges helyzetben az agy magasabb pozícióba kerül mint a szív. Ezáltal a pumpaműködésnek a hydrostatikai nyomás ellen dolgozva kell a cerebrumot megfelelő perfusióval ellátni és így a kritikus hypoxiától megóvni (51). A gravitáció okozta orthostaticus stressz olyan élettani változásokat eredményez és olyan adaptív mechanizmusok láncolatát hívja életre, melyek együttesen a keringés fenntartását célozzák (14, 16). Mindezen mechanizmusok vizsgálatára a cardiovascularis szabályozás kutatásában, továbbá az orvosi űrkutatásban experimentális módszerek használatosak. A passzív orthostasis (head-up tilting, HUT), a centrifugálás (hyper-G), valamint a szimulált orthostasis (lower body negative pressure, LBNP), de akár a passzív állás is hasonló orthostaticus stresszt teremt, amely a vér fent leírt átrendeződését eredményezi a mellkas felől caudalis irányba. Mindez centrális hypovolaemiát hoz létre és ezáltal stimulust jelent a baroreceptorok számára (22). A kialakult hypovolaemia mértéke függ az orthostasis nagyságától és időtartamától. Ezáltal a baroreceptorok számára okozott stimulus is különböző, így az orthostaticus stressz, mint experimentális módszer alkalmas a baroreceptor mechanizmus tanulmányozására. A passzív állás esetén már számolni kell az “izompumpa” szerepével is, amely még a nyugalmi álló helyzetben is hatékonyan támogatja a keringést (postural sway). Az izompumpa meghatározó jelentősége már igen régen ismert. Head-up tilt helyzetben akár 10 min-1-el is csökkenthető az orthostasis által okozott tachycardia, ha a kísérleti alany akaratlagosan felváltva megfeszíti majd elernyeszti lábai izomzatát (4). Már szintén nem újkeletű és részint hazai vizsgálatokon is alapul az a megfigyelés, mely szerint az orthostaticus szabályozás reflex mechanizmusa integrációjában szerepe lehet a cerebellum, a vestibularis apparátus és a baroreceptor működés interakcióinak (8, 9, 12, 13).

19

A lower body negative pressure (LBNP) által okozott caudalis irányú folyadék átrendeződés nagyon hasonló a head-up tilting (HUT) által okozotthoz. Az LBNP mintegy szimulálja a passzív orthostasis hatásait (“szimulált orthostasis”). Néhány lényeges, alapvető különbség azonban megállapítható. LBNP során a vákuumkamrában létrehozott subatmosphericus nyomás fokozatosan tevődik át a felületes szövetek és erek irányából a mélyebben fekvő szövetekre (58). Mérések szerint a nyomásváltozás mintegy 95%-a észlelhető a subcutan szövetekben és 80-90%-a a subcutis alatti izomzatban (38). A nyomásváltozás közvetítése a mélyebb szövetek felé érdemben függ a szövetek jellemzőitől, állapotától. Ezért LBNP során a subatmosphericus nyomás csak fokozatosan és változó mértékben hat az alsó testfél ereire, ugyanakkor a head-up tilting hatására azonnali, egységes, longitudinalis nyomásgrádiens alakul ki az egész érrendszerben. LBNP során, a HUT-manőverrel ellentétben, semmiféle gravitáció okozta effektussal nem kell számolni, így nincsen cranio-caudalis vér redistributio a tüdőben (pulmonalis térfogatérzékelők) és az artériás baroreceptor-régióban sem csökken a transmuralis nyomás azáltal, hogy a billentés hatására a baroreceptorok (carotis sinus, aortaív) magasabb pozícióba kerülnek, mint maga a szív. Az általunk használt vákuumkamrában nem lábtámasz, hanem egy nyereg akadályozta meg a kísérleti alany “becsúszását” az LBNP kamrába, így még azzal a minimális izompumpa aktivitással sem kell számolnunk, mint a passzív billentés (HUT) során. Az is evidens, hogy az LBNP alatt kevésbé változik a mellkasi és hasi szervek, valamint a rekeszizom helyzete, mint HUT alatt. Az LBNP igazi elterjedését az űrkutatás hozta, hiszen legfőbb erénye, miszerint gravitációtól független körülmények között is orthostaticus stresszt teremt, éppen az űreszközökön volt jól kihasználható a súlytalanság körülményei között. A két orthostaticus stressz módszer (HUT és LBNP) tehát egészen eltérő mechanizmussal, de mégis lényegében hasonló adaptív változásokat ébreszt a szervezetben a keringés stabilizálására. Különböző mértékű orthostasist teremtve elméletileg külön stimulálhatjuk a keringési rendszer alacsony és magas nyomású részében elhelyezkedő receptorokat. A cardio-pulmonalis

(alacsony

nyomású)

baroreceptor-régió

nyomásterhelésének

csökkentése elsősorban a perifériás vascularis rezisztenciát növeli és hatására csökken az alkar és a splanchnikus régió vérátáramlása (10, 24, 34, 57), ugyanakkor az artériás (magas nyomású) baroreceptor-régió nyomásterhelésének csökkentése elsődlegesen

20

tachycardiát eredményez (1, 6, 37, 55). Mások megkérdőjelezik a baroreceptor mechanismusok ilyen jellegű szétválasztását (28). Habár az LBNP (-15 Hgmm-ig) nem befolyásolja a szívfrekvenciát és az artériás középnyomást, már e mérsékelt intenzitású stimulus hatására is csökken az artéria carotis communisok diastoles átmérője az újabban elvégzett transcutan ultrahang-vizsgálatok adatai szerint (28). Mindez megkérdőjelezi a feltételezést, miszerint az LBNP -15 Hgmm-ig szelektíve csak a cardiopulmonalis receptorokat aktíválná. Úgy tűnik, az artériafal deformitása legalább olyan jelentőséggel bír, mint maga a vérnyomás változása (34). Ugyanakkor mégis, igen nagyszámú irodalmi adat szerint a head-up tilting (HUT) manőver 10-30° dőlésszögig és a lower body negative pressure (LBNP) -10-15 Hgmm szívásintenzitásig csökkenti a centrális vénás nyomást és a szív előterhelését (preload), de nem változik hatására sem a szívfrekvencia sem az artériás vérnyomás (6, 26, 28, 29). A meredekebb dőlésszög pedig mindíg tachycardiát okoz és hypotensiv lehet (39). A passzív orthostasis (head-up tilting, HUT), legáltalánosabban a HUT-70° hatására, mintegy 26-43%-kal nő a szívfrekvencia, 30-45%-kal csökken a verőtérfogat és 16-27%-kal esik a szívindex (30, 50, 56). A teljes perifériás vascularis rezisztencia 30-40%-kal, a diastoles vérnyomás 12-17%-kal és az artériás középnyomás 2-10%-kal növekszik. A systoles vérnyomás többnyire nem változik, ugyanakkor a pulzusnyomás szinte mindíg “szűkül” (17, 30, 50, 56). A mi eredményeink (szívfrekvencia 45%-kal, artériás középnyomás 10%-kal nőtt, pulzusnyomás 10%-kal csökkent) jó összhangban állnak a fenti irodalmi adatokkal. Fiatal, egészséges felnőtteken közel linearis összefüggés mutatható ki az orthostaticus stimulus nagysága (HUT szöge, LBNP szívás mértéke) és a mellkasi vértérfogat, a pitvarok átmérője és a centrális vénás nyomás között (10, 41, 42). Természetesen a hatás függ az orthostaticus stimulus időtartamától is (7, 39). A korábbi LBNP vizsgálatok 5-10 perces, -40, -50 Hgmm-es LBNP hatására 2045%

szívfrekvencia-emelkedést,

25-50%

verőtérfogat-csökkenést

és

30-45%

perctérfogat-csökkenést mértek. A systoles vérnyomás úgy tűnt, jelentősebben csökken, mint a diastoles, így a pulzusnyomás szűkülését lehetett LBNP vizsgálatoknál is megfigyelni. A vizsgálatok döntő többségében csökkent (maximum 12%-kal) az artériás középnyomás (2, 5, 10, 11, 29, 30, 36, 39).

21

Az általunk végzett szimulált orthostasis vizsgálatsorozatban az LBNP nem volt hypotensiv egészen -65 Hgmm intenzitásig, így a vérnyomás változása nem játszhatott döntő szerepet a baroreflex-afferentációban. A pulzusnyomás szűkült ugyan, de változása nem érte el a szignifikáns mértéket (6. táblázat). Az orthostaticus terhelés kezdetekor észlelt artériás középnyomás értékek feltűnően alacsonyak (3. és 6. táblázat), feltehetően azért, mert a mért értékek fiatal, egészséges fiatalemberek vérnyomás adatai igen hosszú (40-60 perces) nyugalmi, hanyatt fekvést követően. Meglepő, hogy a szívindex jelentősebben csökkent a mérsékelt szívás (-15 és -35 Hgmm) hatására, mint az intenzívebb stimulus (-55 és -65 Hgmm) következtében, míg a verőtérfogatcsökkenés arányban maradt a szívás erősségével. Mindez valószínűleg a magasabb szívásintenzitás során tapasztalt jelentősebb tachycardia következménye (9. ábra). A teljes perifériás rezisztencia nem mutatott szisztematikus, dózisfüggő növekedést, sőt kisebb stimulusintenzitásnál inkább tűnt fokozottnak (nem szignifikáns mértékben), mint LBNP -55 és -65 esetén. Mivel a szívindex csökkenésének mélypontja is az alacsonyabb szívásintenzitás mellett volt megfigyelhető, feltételezzük, hogy a teljes perfúzió nem csupán stabil maradt, hanem még kissé javult is az intezívebb szívás hatására (9. ábra). Az artériás középnyomás nőtt LBNP-55 és -65 esetén és meghaladta a szívást megelőző értékeket hasonlóan egy másik vizsgálathoz, ahol LBNP-30 alatt ugyancsak artériás vérnyomás-emelkedést tapasztaltak (41). Az LBNP-vizsgálatok során végzett hemodinamikai mérések és következtetések egy része az impedancia cardiographia módszerén alapszik. A verőtérfogat, a szívindex és a perifériás rezisztencia egyaránt csupán származtatott paraméterek az egyetlen elsődlegesen mért változóból, a mellkasi bioimpedanciából. Így nem zárható ki annak a lehetősége sem, hogy a Kubicek formula (3. egyenlet) alapján számított verőtérfogat (és ezáltal természetesen a perctérfogat és a vascularis rezisztencia is) hibás az alkalmazott metodika korlátai és vitatott megbízhatósága miatt. Lehetséges tehát, hogy a nyugalmi kontrollvizsgálat (LBNP-0) során észlelt folyamatos szívindex-csökkenés (8. ábra) is metodikai hiányosság következménye, melynek eredményeként ugyancsak hibás lehet a számított perifériás rezisztencia-növekedés. Kubicek eredeti, a mellkas elektromos modellezésére szánt feltételezése (két, coaxiális, változatlan átmérőjű vezető, stabil elektromos mező) valószínűleg túl egyszerű annak a komplex vascularis és interstitialis folyadék átrendeződésnek követésére, amely szimulált orthostasis hatására kialakul

22

(27). Ugyanakkor számos más vizsgálat alkalmasnak találta az impedancia cardiographiát, mint módszert a perctérfogat mérésére és eredményeit reprodukálni is lehetett a különböző fiziológiai intervenciók okozta hemodinamikai változások észlelésében (36). Munkánkban igyekeztünk részben szeparáltan stimulálni az alacsony és magas nyomású baroreceptor-rendszert, továbbá dózis-hatás összefüggéseket is kerestünk négy különböző mértékű HUT- és LBNP-manővert alkalmazva azonos kísérleti személyeken. Mindehhez “tachycardiát nem okozó” (HUT-12°), “közepes intenzitású” (HUT-30° és HUT-53°) és “nagy intenzitású” (HUT-70°, sin 70° = 0,94) head-up tilting manővert választottunk. Az orthostaticus terheléssel az asztal dőlésszögének szinusza mutat összefüggést (6, 26, 40). Az LBNP-vizsgálatsorozathoz a fentiekhez hasonlóan négy különböző szívásintenzitást választottunk, így -15 Hgmm-t, mint „nem-hypotensiv”, -35 Hgmm-t, mint „intermedier”, -55 Hgmm-t, mint a „passzív állással egyenértékű” és -65 Hgmm-t, mint „nagy intenzitású” stimulust (6, 10, 26, 39). Az alkalmazott dőlésszögek szinusza és a választott subatmosphericus nyomások értéke egymással azonos arányban volt. A jelen kísérletsorozathoz folyamatos, 30 perces orthostaticus stimulust (HUT, LBNP) választottunk elsősorban a változások időbeni alakulásának megfigyelése céljából. Az egymással azonos arányban megválasztott stimulusintenzitások (a HUT dőlésszögének szinusza versus a subatmosphericus nyomás nagysága) dózis-hatás összefüggések elemzésére, továbbá a különböző orthostaticus stressz módszerek összehasonlítására adtak még alkalmat. Kísérlet közben ezért nem változtattuk az asztal dőlésszögét, illetve a szívásintenzitást és nem használtuk az irodalomban gyakorta leírt repetitív stimulálás módszerét sem. A legtöbb korábbi vizsgálat egyetlen dőlésszöget vagy egyetlen szívásintenzitást választott és így nem adott lehetőséget a dózis-hatás összefüggések szisztematikus, összehasonlító elemzésére. Az orthostaticus terhelés aktíválta cardiopulmonalis és artériás baroreceptor reflex

aktivitást

nyilvánvalóan

befolyásolják

a

szervezet

további

“védelmi

mechanizmusai” is, így a folyadékháztartást reguláló hormonalis változások (42, 47) vagy a vénás rendszer kapacitása, mely alapvetően meghatározza a vénás visszaáramlást (48). Lehetséges, hogy a cardiopulmonalis receptorok valamilyen módon befolyással bírnak az artériás baroreflex-mechanizmusra, mivel a carotis baroreceptorok „lower

23

body

negative

pressure”,

illetve

„head-down

tilting”

által

történő

aktivációja/deaktivációja során fokozott válasz észlelhető, jelezvén a centrális „térfogat szenzorok” moduláló szerepét az artériás vérnyomás szabályozásában (40, 44, 57). Az passzív orthostasis (HUT) - csökkentve a centrális vénás nyomást és az artériás baroreceptor tónust - egyúttal katecholaminkiáramlást okoz, aktiválja a reninangiotensin-aldosteron rendszert és esetenként növeli a vasopressinszintjét (41, 42, 47). Mindezek a humoralis változások csökkentik a szervezet folyadékveszteségét, vasoconstrictiot eredményeznek és stabilizálják a keringést az orthostasis okozta terhelés során. A keringő noradrenalin döntően a szimpatikus idegvégződésekből származik, az adrenalint pedig a mellékvesék szecernálják. Jelen munkánkban már mérsékelt orthostaticus terhelés (HUT-12° és HUT-30°) során is korai és szignifikáns noradrenalinszint-emelkedés (+19% és +44%) volt igazolható, melyet feltehetően a cardiopulmonalis baroreceptor aktiváció okoz azáltal, hogy reflexesen fokozza a szimpatikus tónust (25). Az intenzívebb orthostaticus terhelés (HUT-53° és HUT-70°) ennél kifejezettebb szimpatikus aktivációt eredményez jelentősebb noradrenalinszint emelkedéssel (+80% és +102%). Az “adrenalinválasz” kevébé volt intenzív, mint vártuk volna a fent leírt “noradrenalinválasz” láttán (+68% HUT-70° hatására), de az adrenalinszintje már a legenyhébb stimulus nyomán is szignifikáns mértékben nőtt. A korai és jelentős noradrenalinszint emelkedéssel egybevetve a plazma reninszint az orthostaticus stressz hatására csak mintegy 20 perc elteltével növekedett (26) és alacsony intenzitású stimulus (HUT vagy LBNP) nem is eredményezett szignifikáns renin- és aldosteron-változásokat a korábbi vizsgálatok adatai szerint (26). Jelen munkánkban már kis intenzitású orthostaticus stimulus (HUT) során is szignifikáns

változásokat

demonstráltunk,

ami

felveti

a

cardiopulmonalis

baroreceptorok szerepét a renin-aldosteron-rendszer neurális szabályozásában. A vasopressint az egyik leghatékonyabb vasoconstrictor ágensnek ismerjük, de szerepét az artériás vérnyomás orthostaticus terhelés során megfigyelt regulálásában jelentéktelennek ítélték az eddigi vizsgálók (41, 42). A korábbi adatokkal ellentétben, jelen munkánkban, az orthostaticus stimulus intenzitásától függő vasopressinszintemelkedést regisztráltunk HUT-30°, -53° és -70° hatására. A cortisolszint nem mutatott szignifikáns változást a kísérletek során, jelezvén a vizsgálatokat esetleg kísérő emotionális stressz hiányát.

24

Az újabban felfedezett, 52 aminosavból álló adrenomedullint (ADM) hatékony vasorelaxans és natriureticus peptidnek ismerjük (23, 43), mely tulajdonságai által valószínűleg fontos szerepe lehet a cardiovascularis szabályozásban. A plazma ADMszintje emelkedik tartós fizikai terhelés hatására, továbbá nagyobb fokú keringési elégtelenség, hypervolaemia és szimpatikus aktiváció során is (53). Mindössze egyetlen olyan vizsgálatot találtunk az irodalomban, mely az adrenomedullin orthostasis során megfigyelt viselkedését elemzi (33). Saját adataink szerint HUT ≥ 30° esetén a stimulus nagyságával arányban növekedett az adrenomedullin-szint. Az ADM-szint növekedése gyors volt, már 2 perccel a stimulus kezdetét követően megfigyeltük és a manőver végére (27. perc) a kezdeti növekedés mintegy megduplázódott. A vízszintes testhelyzetbe kerülés után (post-HUT) az adrenomedullin-szint ugyancsak gyorsan visszatért nyugalmi értékéhez. Ezen adatok alapján is nyilvánvaló, hogy az adrenomedullinnak fontos szerepe van a keringés passzív orthostasis során megfigyelt stabilizálásában. A mellkasi bioimpedancia (Z0) érzékeny indikátora a mellkas (részint intra-, részint extravascularis) folyadéktartalmának (35). A HUT-manőver megkezdése után azonnal emelkedik az impedancia, jelezvén az intravascularis folyadék-redistributio azonnali elindulását, majd az impedancia további, lassú növekedése már döntően a transvascularis folyadékáramlás következménye. A haematocrit, valamint a vér- és plazmadenzitásának

változását

az

egész

testben

végbemenő

folyadék

filtratio/reabsorptio okozza, de szerepe lehet benne a vérkeringés és az érpálya “microvascularis” területei közötti vérátrendeződésnek is (29). Másrészről, a transcapillaris folyadékcsere - a filtrált folyadék alacsony fehérjetartalma miatt - szintén befolyással kell legyen a plazmasűrűségre (22). A filtrált folyadéksűrűség (FD) számításaink szerint (4. egyenlet) 1008,4 ± 3,1 g/l volt és jól egyezett a korábbi vizsgálatok adataival (20). Kísérleteinkben a vér- és plazmasűrűség egymással párhuzamosan, a mellkasi bioimpedanciához hasonlóan növekedett a 30 perces passzív orthostasis tartama alatt. A mellkasi bioimpedancia növekedése és a vizsgáló asztal dőlésszögének szinusza között linearis összefüggés volt. Az impedancia- és denzitásértékek egyaránt egy azonnali és gyors változást mutattak a passzív orthostasis kezdete (és befejezése) után (első 2-3 perc), melyet egy lassúbb, exponentialis jellegű változás követett a stimulus végéig.

25

Vizsgálati eredményeink valamennyi hormonszint, a mellkasi bioimpedancia és az artériás középnyomás változását tekintve nagyrészt linearis jelleggel követték az asztal dőlésszögének szinuszát. Ugyanakkor, meglepetésre, a filtratios paraméterek (haematocrit, vér- és plazmasűrűség) stimulusfüggő, linearis jellegű növekedése csak mintegy HUT-20°-nál kezdődött (6. ábra). Feltételezzük, hogy az LBNP-stimulus kezdetén korábban megfigyelt, átmeneti haemodilutio (21) kiegyenlíti a kis stimulusintenzitásnál

várható

enyhe

haemoconcentratiot,

míg

a

meredekebb

dőlésszöggel végzett passzív orthostasis haemoconcentratiot okozó hatása már kétségtelenül dominál. A szívfrekvencia-növekedés, a várakozásnak megfelelően, különösen

magasabb

stimulusintenzitásnál

már

nem linearis,

sokkal

inkább

exponentialis jellegű. A jelen munka másik célkitűzése a passzív és szimulált orthostasist követő hemodinamikai állapot és endocrin státusz megfigyelése volt. A HUT-manőver befejezése után „post-stimulus bradycardia“ és szignifikáns mértékben emelkedett artériás középnyomás volt kimutatható. A mellkasi bioimpedancia (Z0) ugyancsak meghaladta az orthostaticus stimulust megelőző értékét, amely jele lehet egy relatív mellkasi szöveti folyadékveszteségnek az orthostasist követő korai időszakban (35, 40). Egy korábbi vizsgálat (35) ugyancsak csökkent plazma- és centrális vértérfogatot írt le 30 perccel a 60 perces hosszúságú HUT-50° manőver után (haematocrit,

99

Tcm jelölt

vörösvérsejt-megoszlás, mellkasi bioimpedancia mérés módszereivel). Hasonló Z0 értékeket mértünk mi is, annak jeleként, hogy a mellkas interstitialis folyadéktartalma valóban csökkent lehet az orthostaticus terhelést követő percekben. A szimulált orthostasis vizsgálatsorozatban az LBNP-stimulust követően hasonló „post-stimulus” állapotváltozás volt megfigyelhető, mint HUT után. A szívás leállítása után „post-LBNP bradycardia” alakult ki, továbbá növekedett az artériás középnyomás (7) és a perifériás vascularis rezisztencia. A mellkasi bioimpedancia változatlan maradt a nyugalmi kontrollvizsgálat (LBNP-0, 8-9. ábra) során, ami ellene szól a fentebb leírt feltételezésnek, miszerint a nyugalmi kontroll során csökkenő szívindex és növekvő vascularis rezisztencia (8. ábra) az impedancia cardiographia metodikai hiányosságából származna. Ezért feltételezhetjük, hogy ezek a szívindex- és rezisztenciaváltozások a cardiovascularis rendszer egyfajta adaptációját kísérik a hosszas, nyugalmi, hanyatt fekvő testhelyzetben és így valós összehasonlítási alapot

26

kínálnak az LBNP-vizsgálatokhoz. Szívás során (hasonlóan a HUT-vizsgálatokhoz) a mellkasi bioimpedancia folyamatosan növekedett (8. ábra) és a stimulus után is magasabb maradt, mint azt megelőzően. Még ha az anatómiai helyzetet (rekeszállás) változatlannak is tekintjük az LBNP előtt és után, a mellkas folyadéktartalma minden bizonnyal változott és ez befolyásolhatja a verőtérfogat Kubicek szerinti számítását. A szívást követően is magasabb mellkasi bioimpedancia indikátora a csökkent mellkasi folyadékmennyiségnek (35, 40, 45), ugyanakkor mindezt ha részben is, de eredményezheti a gátolt folyadékáramlás, melyet a vákuumbox zárására használt mandzsetta is okozhat. Ez utóbbi feltételezés igazolására két nyugalmi (szívás nélküli) kontrollvizsgálat sorozatot is végeztünk, egyszer a mandzsetta zárásával (LBNP-0/a), máskor a mandzsetta felhelyezése nélkül (LBNP-0/b), de az eredmények nem különböztek érdemben, így a feltételezést elvethettük. A kérdés tehát továbbra is nyitott, vajon hogyan befolyásolja a verőtérfogat Kubicek szerinti számítását a tartós mellkasi bioimpedancia-emelkedés, melyet az LBNP hatására létrejött mellkasi dehydratio okoz? Az impedancia cardiographia módszerével számított verőtérfogat esetleges hibájának kompenzálására olyan számításokat is végeztünk, ahol az LBNP-t követő vascularis rezisztencia meghatározására az LBNP-t megelőző perctérfogat értékeket használtuk. A „post-LBNP” vascularis rezisztencia azonban ezzel a számítással is emelkedett

volt,

összhangban

az

egyidejű

artériás

vérnyomás-emelkedéssel.

Ugyanakkor, a „post-LBNP” verőtérfogat-értékek nem különböztek szignifikánsan az azonos nyugalmi kontrollértékektől (0/a, 0/b, 10. ábra). Mindez növelni látszik a számított „post-LBNP” verőtérfogat adatok hitelességét a szívás befejezése után is hosszan fennmaradó mellkasi bioimpedancia-emelkedés ellenére, ami egyúttal természetesen a kapott perctérfogat- és érellenállás-értékek hitelességét is növeli. Másrészről, a szívfrekvencia már a csekély intenzitású HUT-12° után is alacsonyabb volt a stimulust megelőző értékeknél (“post-stimulus bradycardia”). Mindez azt sugallja, hogy a cardiopulmonalis baroreceptorok még enyhe, tachycardiát sem okozó intenzitású ingerlése is valamiféle cardiovascularis állapotváltozást (resetting) eredményez a stimulust követően. Hasonló módon a „post-LBNP bradycardia“ már a szintén csekély intenzitású LBNP-15 után is megfigyelhető volt, emelkedett „post-LBNP” artériás középnyomással és változatlan vascularis rezisztenciával. Mindez úgyszintén a cardiovascularis

27

adaptációs mechanizmus megváltozását (resetting) jelezheti már olyan alacsony intenzitású cardiopulmonalis baroreceptor-stimulálás mellett is, amely még tachycardiát sem okoz. Egy korábbi, lépcsőzetesen emelkedő, majd csökkenő intenzitású LBNP-t alkalmazó vizsgálat a „cardiovascularis hysteresis” jelenségéről számolt be, ahol a szívfrekvencia-, a verőtérfogat-, a perctérfogat- és a perifériás érellenállás-változások szignifikáns mértékben különböztek a protokoll ascendáló és descendáló fázisában, feltehetően részint transvascularis folyadékvándorlás következtében (54). Számos tényezőnek lehet szerepe a hemodinamikai paraméterek e “poststimulus” állapotváltozásában, eltolódásában. Így a vénás kapacitáserek átmérőjének egészen csekély változása is szignifikáns homeostatikus hatással bír a szív előterhelése (cardiac preload) és ezáltal utóterhelése (cardiac afterload) és az artériás vérnyomás kialakításában (11, 18, 19). Tudjuk továbbá azt is, hogy a passzív (HUT) és szimulált (LBNP) orthostasis enyhe, de azonnali venoconstrictiot eredményez (11). A centrális hypovolaemia által okozott hormonális változások szerepe ugyancsak meghatározó lehet és nyilvánvalóan nemcsak a stimulus idején, hanem az orthostaticus stressz megszűntét követően is (42). A hosszabb, elnyújtottabb élettani hatással bíró humoralis tényezők, különös tekintettel a renin-angiotensin-aldosteron rendszerre, amely csak jelentős késéssel tér vissza az orthostaticus stimulust megelőző szintre (42), ugyancsak szerepet játszhatnak a jelen vizsgálatban megfigyelt artériás vérnyomás- és érellenállásemelkedés létrejöttében, melyet a reflexes úton mediált “post-stimulus bradycardia” követ. Következtetések: Összegezve, a különböző intenzitású passzív és szimulált orthostasis által okozott hormonális,

mellkasi

bioimpedancia-,

vér/plazmadenzitás-

és

hemodinamikai

változások sajátos dózis-hatás összefüggéseket mutatnak. A nehézségi erő okozta orthostaticus stressz számos fiziológiai változást eredményez és olyan adaptív mechanizmusok bonyolult láncolatát hívja életre, melyek közös célja a keringés funkcionális igényeket kielégítő fenntartása.

•

A mellkasi bioimpedancia, a hormonszintek és az artériás középnyomás linearisan követi a dőlésszög szinuszát és a subatmosphericus nyomás nagyságát.

28

•

Ugyanakkor a vértérfogat-paraméterek és a szívfrekvencia egy küszöb elérése után kezd csak változni (20°-nál meredekebb döntés, -20 Hgmm-nél intenzívebb szívás).

•

A katecholaminok és az aldosteron szintje már a legkisebb stimulusra (HUT-12°) növekszik.

•

A vasopressinnek és az adrenomedullinnak fontos szerepe lehet a keringés orthostasis során megfigyelt stabilizálásában.

•

A renin-angiotensin-aldoszteron-rendszer szabályozásában minden bizonnyal részt vesznek a cardiopulmonalis receptorok.

•

Az LBNP nem volt hypotensiv hatású egészen -65 Hgmm-es szívásig.

•

A szívfrekvencia deprimált marad néhány percre még a legenyhébb orthostaticus terhelés után is (“post-stimulus bradycardia”), ugyanakkor az artériás középnyomás meghaladja a stimulus előtti értékekeket ≥ HUT-30° és LBNP ≥ -35 Hgmm esetén.

•

A cardiovascularis rendszer ellenőrzéséért felelős élettani mechanizmusok megváltoznak (resetting) a 30 perces időtartamú és különböző intenzitású passzív és szimulált orthostasist követő percekben.

29

Köszönetnyilvánítás A kísérleteket a Karl Franzens University, School of Medicine, Institute of Physiology, Graz, Austria, valamint az Institute for Adaptive and Spaceflight Physiology (IAP), Graz, Austria, laboratóriumaiban az Austrian Ministry for Sciences and Research (BMWF), az Austrian Research Fund (FWF) és az Austrian Society for Aerospace Medicine and Life Sciences (ASM), Vienna támogatásával végeztük. A szerző hálás köszönetet mond Prof. Dr. Helmut G. Hinghofer-Szalkay-nak, Prof. Dr. Romics Lászlónak, Prof. Dr. Kollai Márknak, Prof. Dr. Karádi Istvánnak, Prof. Dr. Fenyvesi Tamásnak és Prof. Dr. Andreas Rössler-nek, akik lehetőséget teremtettek és ösztönzést adtak számára a tudományos munkához. A szerző hálás köszönetet mond továbbá Dr. Kempler Pálnak, Dr. Jánoskuti Líviának, Dr. Gyenes Gábornak, Dr. Keltai Katalinnak, Dr. Szombathy Tamásnak, továbbá Ulrike Marauli, Andreas Rothaler, Bernhard Wronski, Hermann Scharfetter és Erich Kvas-nak kiváló technikai, metodikai és statisztikai segítségükért és nem utolsó sorban családjának tudományos munkája támogatásáért.

30

Irodalomjegyzék 1. Abboud FM, Eckberg DL, Johannsen UJ, Mark AL. Carotid and cardiopulmonary baroreceptor control of splanchnic and forearm vascular resistance during venous pooling in man. J Physiol (Lond), 286:173-184, 1979. 2. Abraham GE, Garza R, Manlimos FS. Radioimmunoassay of steroids. In Handbook of Radioimmunoassay. Ed: Abraham GE, M Dekker Inc, New York, 591, 1977. 3. Aratow MS, Fortney M, Watenpaugh DE, Crenshaw AG, Hargens AR. Transcapillary fluid responses to lower body negative pressure. J Appl Physiol, 74:2763-2770, 1993. 4. Asmussen E, Christensen EW, Nielsen M. Puls-Frequenz und korperstelling. Scand

Arch Physiol, 81:190, 1939. 5. Bernstein DP. Continuous real time monitoring of stroke volume and cardiac output by thoracic electrical bioimpedance. Crit Care Med, 14:898-900, 1986. 6. Blomqvist CG, Stone HL. Cardiovascular adjustments to gravitational stress. In: Shepherd JT, Abboud FM (eds). Peripheral Circulation and Organ Blood Flow. Handbook of Physiology, The Cardiovascular System, American Physiological Society, Bethesda, sect 2, vol 3, chapt 28, pp 1025-1063, 1983. 7. Brown E, Goei JS, Greenfield ADM, Plassaras GC. Circulatory responses to simulated gravitational shifts of blood in man induced by exposure of the body below the iliac crests to sub-atmospheric pressure. J Physiol (Lond), 183:607-627, 1966. 8. Doba N, Reis DJ. Changes in regional blood flow and cardiodynamics evoked by electrical stimulation of the fastigial nucleus in the cat and their similarity to orthostatic reflexes. J Physiol (Lond), 227:729-747, 1972.

31

9. Doba N, Reis DJ. Cerebellum: role in reflex cardiovascular adjustment to posture.

Brain Res, 39:495-500, 1972. 10. Ebert TJ, Hughes CV, Tristani FE, Barney JA, Smith JJ. Effect of age and coronary heart disease on the circulatory responses to graded lower body negative pressure.

Cardiovasc Res, 16:663-669, 1982. 11. Epstein SE, Beiser GD, Stampfer M, Braunwald E. Role of the venous system in baroreceptor-mediated reflexes in man. J Clin Invest, 47:139-152, 1968. 12. Erdélyi A, Mitsányi A, Tóth T. Tonic vestibular modulation of cardiovascular function: facts, hypotheses and perspectives. In: Kovách AGB, Sándor P, Kollai M (eds). Cardiovascular Physiology, Neural Control Mechanisms. Adv Physiol Sci, 9:95-104, 1981. 13. Erdélyi A. Vestibular control of somato-vegetative integration: a new interpretation of orthostatic compensation. In: Lissák K (ed). Recent developments of neurobiology in Hungary. Akadémiai Kiadó, Budapest, 9:137-184, 1982. 14. Fonyó A. Az orvosi élettan tankönyve. Medicina, Budapest, 1999. 15. Freedlender AE, Goodfrien TL. Renin and the angiotensins. In Methods of Hormone Radioimmunoassay. Eds: Jaffe BM, Behrman HR, Academic Press, New York, 889, 1979. 16. Guyton AC, Hall JE. Textbook of medical physiology. Saunders, Philadelphia, 1996. 17. Hainsworth R, Al-Shamma YM. Cardiovascular responses to upright tilting in healthy subjects. Clin Sci, 74:17-24, 1988.

32

18. Henriksen O. Local reflex in microcirculation in human subcutaneous tissue. Acta

Physiol Scand, 97:447-456, 1976. 19. Henriksen O, Sejrsen P. Local reflex in microcirculation in human skeletal muscle.

Acta Physiol Scand, 99:19-26, 1977. 20. Hinghofer-Szalkay H. Method of high-precision microsample blood and plasma densitometry. J Appl Physiol, 60:1082-1088, 1986. 21. Hinghofer-Szalkay H, König EM, Sauseng-Fellegger G, Zambo-Polz C. Biphasic blood volume changes with lower body suction in humans. Am J Physiol, 263(Heart Circ Physiol 32):H1270-H1275, 1992. 22. Hinghofer-Szalkay H, Sauseng-Fellegger G, Greenleaf JE. Plasma volume with alternating tilting: effect of fluid ingestion. J Appl Physiol, 78:1369-1373, 1995. 23. Hirata Y, Hayakawa H, Suzuki Y, Ikenouchi H, Kohmoto O, Kimura K, Eto T, Kangawa K, Matsuo H, Omata M. Mechanism of adrenomedullin-induced vasodilation in the rat kidney. Hypertension, 25:790-795, 1995. 24. Hirsch AT, Levenson DJ, Cutler SS, Dzau VJ, Creager MA. Regional vascular responses to prolonged lower body negative pressure in normal subjects. Am J

Physiol, 257(Heart Circ Physiol 26):H219-H225, 1989. 25. Jacobs MC, Goldstein DS, Willemsen JJ, Smits P, Thien T, Lenders JWM. Differential effects of low- and high-intensity lower body negative pressure on noradrenaline and adrenaline kinetics in humans. Clin Sci, 90:337-343, 1996. 26. Julius S, Cottier C, Egan B, Ibsen H, Kiowski W. Cardiopulmonary mechanoreceptors and renin release in humans. Fed Proc, 42:2703-2708, 1983.

33

27. Kubicek WG, Patterson RP, Witsoe DA. Impedance cardiography as a noninvasive method of monitoring cardiac function and other parameters of the cardiovascular system. Ann NY Acad Sci, 170:724-732, 1970. 28. Lacolley PJ, Pannier BM, Slama MA, Cuche JL, Hoeks APG, Laurent S, London GM, Safar ME. Carotid arterial haemodynamics after mild degrees of lower-body negative pressure in man. Clin Sci, 83:535-540, 1992. 29. Lee JS. Microvascular volume changes induced by exercise, heat exposure, or endotoxin injection. Am J Physiol, 267:H1142-H1150, 1994. 30. Loeppky JA, Greene ER, Hoekenga DE, Caprihan A, Luft UC. Beat by beat stroke volume assessment by pulsed Doppler in upright and supine exercise. J Appl

Physiol, 50:1173-1182, 1981. 31. Lukaski HC, Bolonchuk WW, Hall CB, Siders WA. Validation of tetrapolar bioelectrical impedance method to assess human body composition. J Appl Physiol, 60:1327-1332, 1986. 32. Lundvall J, Bjerkhoel P. Failure of hemoconcentration during standing to reveal plasma volume decline in the erect posture. J Appl Physiol, 77:2155-2162, 1994. 33. Mallamaci F, Zoccali C, Parlongo S, Cutrupi S, Triperi G, Postorino M. Plasma adrenomedullin during acute changes in intravascular volume in hemodialysis patients. Kidney Int, 54:1697-1703, 1998. 34. Mark AL, Mancia G. Cardiopulmonary baroreflexes in humans. In: Shepherd JT, Abboud FM (eds). The cardiovascular system. Handbook of Physiology, American Physiological Society, Bethesda, sect 2, vol 3, part 2, chapt 21, pp 795-813, 1983.

34

35. Matzen S, Perko G, Groth S, Friedman DB, Secher NH. Blood volume distribution during head-up tilt induced central hypovolemia in man. Clin Physiol, 11:411-422, 1991. 36. Mehlsen J, Bonde J, Stadeager C, Rehling M, Tango M, Trap-Jensen J. Reliability of impedance cardiography in measuring central haemodynamics. Clin Physiol, 11:579-588, 1991. 37. Murray RH, Thompson LJ, Bowers JA, Albright CD. Hemodynamic effects of graded hypovolemia and vasopressor syncope induced by lower body negative pressure. Am Heart J, 76:799-811, 1968. 38. Musgrave FS, Zechman FW, Mains RC. Changes in total leg volume during LBNP.

Aerospace Med, 40:602, 1969. 39. Musgrave FS, Zechman FW, Mains RC. Comparison of the effects of 70° tilt and several levels of lower body negative pressure on heart rate and blood pressure in man. Aerospace Med, 42:1065-1069, 1971. 40. Nagaya K, Wada F, Nakamitsu S, Sagawa S, Shiraki K. Responses of the circulatory system and muscle sympathetic nerve activity to head-down tilt in humans. Am J Physiol, 268(Regulatory Integrative Comp Physiol 37):R1289-1294, 1995. 41. Norsk P, Bonde-Petersen F, Warberg J. Influence of central venous pressure change on plasma vasopressin in humans. J Appl Physiol, 61:1352-1357, 1986. 42. Norsk P, Ellegaard P, Videbaek R, Stadeager C, Jessen F, Johansen LB, Kristensen MS, Kamegai M, Warberg J, Christensen NJ. Arterial pulse pressure and vasopressin release in humans during lower body negative pressure. Am J Physiol, 264(Regulatory Integrative Comp Physiol 33):R1024-1030, 1993.

35

43. Nuki C, Kawasaki H, Kitamura K, Takenaga M, Kangawa K, Eto T, Wada A. Vasodilator effect of adrenomedullin and calcitonin gene-related peptide receptors in rat mesenteric vascular beds. Biochem Biophys Res Commun, 196:245-251, 1993. 44. Pawelczyk JA, Raven PB. Reductions in central venous pressure improve carotid baroreflex responses in conscious men. Am J Physiol, 257(Heart Circ Physiol 26):H1389-1395, 1989. 45. Perko G, Schmidt JF, Warberg J, Secher NH. Pharmacological manipulation of cardiovascular responses to lower body negative pressure. Eur J Appl Physiol, 73:459-464, 1996. 46. Pluto R, Bürger P. Normal values of catecholamines in blood plasma determined by HPLC with amperometric detection. Int J Sports Med, 9:75-78, 1988. 47. Rowell LB. Human cardiovascular adjustments to exercise and thermal stress.

Physiol Rev, 54:75-159, 1974. 48. Samueloff SL, Browse NL, Shepherd JT. Response of capacity vessels in human limbs to head-up tilt and suction on lower body. J Appl Physiol, 21:47-54, 1966. 49. Shi X, Potts JT, Foresman BH, Raven PB. Carotid baroreflex responsiveness to lower body positive pressure-induced increases in central venous pressure. Am J

Physiol, 265(Heart Circ Physiol 34):H918-922, 1993. 50. Smith JJ, Bush JE, Wiedmeier VT, Tristani FE. Application of impedance cardiography to study of postural stress. J Appl Physiol, 29:133-137, 1970. 51. Smith JJ (ed). Circulatory response to upright posture. CRC Press, Boston, 1990. 52. Smith JJ, Porth CJM. Posture and the circulation: the age effect. Exp Gerontol, 26:141-162, 1991.

36

53. Tanaka M, Kitamura K, Ishizaka Y, Ishiyama Y, Kato J, Kangawa K, Eto T. Plasma adrenomedullin in various diseases and exercise-induced change in adrenomedullin in healthy subjects. Intern Med, 34:728-733, 1995. 54. Tomaselli CM, Frey MAB, Kenney RA, Hoffler GW. Hysteresis in response to descending and ascending lower-body negative pressure. J Appl Physiol, 63:719725, 1987. 55. Tripathi A, Mack G, Nadel ER. Peripheral vascular reflexes elicited during lower body negative pressure. Aviat Space Environ Md, 60:1187-1193, 1989. 56. Tuckman J, Schillingford J. Effect of different degrees of tilt on cardiac output, and blood pressure in normal man. Br Heart J, 28:32-39, 1966. 57. Victor RG, Leimbach WN. Effects of lower body negative pressure on sympathetic discharge to leg muscles in humans. J Appl Physiol, 63:2558-2562, 1987. 58. Wolthuis RA, Bergman SA, Nicogossian AE. Physiological effects of locally applied reduced pressure in man. Physiol Rev, 54:566-595, 1974.

37

Az értekezés témájában megjelent saját közlemények 1. Hinghofer-Szalkay H, László Z, Rössler A. Is there "cardiovascular drift" during and after simulated orthostasis in humans? Journal of Gravitational Physiology, 2:P19-20, 1995. 2. László Z, Rössler A, Wronski B, Hinghofer-Szalkay H. Central hemodynamic changes with graded simulated orthostatic loading (lower body negative pressure) in healthy men. Proceedings: 9th International Conference on Electrical Bioimpedance, Heidelberg, Germany, 26-30 Sept 1995, pp. 200-203. 3. Scharfetter H, Wirnsberger G, László Z, Holzer H, Hinghofer-Szalkay H, Hutten H. Influence of ionic shifts and postural changes during dialysis on volume estimations with multifrequency impedance analysis. Proceedings: 9th International Conference on Electrical Bioimpedance, Heidelberg, Germany, 26-30 Sept 1995, pp. 241-244. 4. Hinghofer-Szalkay H, Rössler A, László Z, Wronski B. Gravitations- und Raumfahrtphysiologie. Wiener Medizinischer Wochenschrift, 145:286, 1995. 5. Hutten H, Scharfetter H, László Z, Hinghofer-Szalkay H. Einfluß orthostatischer Effekte auf die Genauigkeit impedanzspektroskopischer Volumenschätzverfahren in der Dialyse. Biomedizinische Technik, 41:262-263, 1996. (IF: 0,319) 6. Scharfetter H, Monif M, László Z, Lambauer T, Hutten H, Hinghofer-Szalkay H. Effect of postural changes on the reliability of volume estimations from bioimpedance spectroscopy data. Kidney International, 51:1078-1087, 1997. (IF: 4,071) 7. Roessler A, Hinghofer-Szalkay H, Noskov V, László Z, Polyakow VV. Diminished plasma cGMP during weightlessness. Journal of Gravitational Physiology, 4(2):101-102, 1997.

38

8. László Z, Rössler A, Hinghofer-Szalkay H. Cardiovascular changes during and after different LBNP levels in men. Aviation Space and Environmental Medicine, 69(1):32-39, 1998. (IF: 0,587) 9. Rössler A, László Z, Kvas E, Hinghofer-Szalkay HG. Plasma hyaluronan concentration: no circadian rhythm but large effect of food intake in humans.

Europen Journal of Applied Physiology, 78:573-577, 1998. (IF: 1,045) 10. Hinghofer-Szalkay H, László Z, Rössler A, Haditsch B, Rothaler A, Unterlerchner M, Wöllik U. LBNP-induced changes in plasma cGMP with and without head down tilt bed rest. Journal of Gravitational Physiology, 6(1):P105-106, 1999. 11. Rössler A, László Z, Haditsch B, Hinghofer-Szalkay HG. Orthostatic stimuli rapidly change plasma adrenomedullin in humans. Hypertension, 34(5):1147-1151, 1999. (IF: 4,913) 12. László Z, Kempler P, Jánoskuti L, Keltai K, Szombathy T, Rössler A, HinghoferSzalkay H. Szimulált orthostasis. Cardiologia Hungarica, 28(2):47-51, 1999. 13. László Z, Rössler A, Hinghofer-Szalkay HG. Szimulált orthostasis okozta haemodinamikai változások. Lege Artis Medicinae, 10(5):422-431, 2000. 14. László Z, Rössler A, Hinghofer-Szalkay HG. Megváltozott cardiovascularis és humoralis környezet passzív orthostasis után. Magyar Belorvosi Archivum, 53: 381390, 2000. 15. László Z, Rössler A, Hinghofer-Szalkay HG. Cardiovascular and humoral readjustment after different levels of head-up tilt in humans. Aviation Space and

Environmental Medicine, 72(3): 193-202, 2001. (IF: 0,536)

39

16. László Z, Rössler A, Hinghofer-Szalkay HG. Cardiovascular and hormonal changes with different angles of head-up tilt in men. Physiol Res, 50: 71-82, 2001. (IF: 0,616) 17. Rössler A, Noskov V, László Z, Gharib C, Polyakow VV, Koslovskaya I, Hinghofer-Szalkay HG. Permanent depression of plasma cGMP during long-term space flight. Physiol Res, 50: 83-90, 2001. (IF: 0,616) 18. László Z, Rössler A, Hinghofer-Szalkay HG. Cardiovascularis és humoralis adaptáció passzív orthostasis során. Orvosi Hetilap, 142(17): 887-893, 2001.

40

Az értekezés témájában elhangzott saját előadások 1. Hinghofer-Szalkay H, Rössler A, László Z, Wronski B. Gravitations- und Raumfahrtphysiologie. Wissenschaftliche Gesellschaft der Arzte in der Steiermark,

Informationsblatt, 132(5):3, 1994. 2. László Z, Rössler A, Wronski B, Hinghofer-Szalkay H. Individual strategies of blood pressure defense during simulated orthostatic loading in men. Noninvasive

Cardiology, 4(4):12A, 1995. 3. Hinghofer-Szalkay H, László Z, Rössler A. Is there "cardiovascular drift" during and after simulated orthostasis in humans? Abstracts: 16th Annual Gravitational Physiology Meeting 19-24 March 1995, Reno, Nevada, USA, p. 40. 4. László Z, Rössler A, Wronski B, Hinghofer-Szalkay H. Haemodinamikai változások ”lower

body

suction”

alkalmazásával

egészséges

emberben.

Cardiologia

Hungarica, 24(Suppl.1):63, 1995. 5. László Z, Rössler A, Wronski B, Hinghofer-Szalkay H. Hemodynamic changes with graded simulated orthostatic loading in humans. Cardiologia Hungarica, 24(Suppl.3):21, 1995. 6. Rössler A, László Z, Wronski B, Hinghofer-Szalkay H. Graded simulated orthostasis: endocrinological responses in healthy humans. Abstracts: International Symposium on Cold and Heat Stress in Humans, Tatranské Matliare, Slovakia, 1821 May 1995, p. 46. 7. László Z, Rössler A, Wronski B, Hinghofer-Szalkay H. Graded simulated orthostasis: central hemodynamics in healthy humans. Abstracts: International Symposium on Cold and Heat Stress in Humans, Tatranské Matliare, Slovakia, 1821 May 1995, p. 42.

41

8. László Z, Rössler A, Wronski B, Hinghofer-Szalkay H. Keringési változások emberben különböző mértékű “lower body negative pressure“ manőver mellett. Abstract könyv: Impedancia Kardiográfia, II. Országos Konferencia, Dombóvár, 1995 október 27, 16-17. 9. Scharfetter H, Hinghofer-Szalkay H, László Z, Wirnsberger GH, Hutten H, Holzer H. Orthostatisch bedingte Meßartefakte beim Einsatz impedanzspektroskopischer Volumenschätzverfahren in der Dialyse. Nieren- und Hochdruckkrankheiten, 25(7):323-324, 1996. (IF: 0,238) 10. László Z, Rössler A, Hinghofer-Szalkay H. Szelektív baroreceptor stimuláció különböző

intenzitású

„lower

body

suction“

alkalmazásával.

Cardiologia

Hungarica, 25(Abstracts):23, 1996. 11. Scharfetter H, Wirnsberger GH, László Z, Hinghofer-Szalkay H, Hutten H, Holzer H. Impedance-spectroscopy after postural changes. Abstracts: 33rd Congress of the European Renal Association (ERA), European Dialysis and Transplant Association (EDTA), 18-21 Jun 1996, Amsterdam, The Netherlands, p. 290. 12. László Z, Rössler A, Hinghofer-Szalkay HG. Egyéni keringést fenntartó mechanizmusok szimulált orthostasis során. Magyar Belorvosi Archivum, 49(Suppl.2):172, 1996. 13. Kvas E, Rössler A, László Z, Hinghofer-Szalkay HG. Comparison of heart rate fluctuation parameters with postural changes in humans. Experimental Biology 97, 6-9 April 1997, New Orleans, Louisiana, USA, The FASEB Journal, 11(3):A46, 1997. (IF: 13,771) 14. Rössler A, Kvas E, László Z, Hinghofer-Szalkay HG. Circadian rhythm of hyaluronan in serum during bedrest and controlled food intake. Experimental Biology 97, 6-9 April 1997, New Orleans, Louisiana, USA, The FASEB Journal, 11(3):A45, 1997. (IF: 13,771)

42

15. László Z, Rössler A, Hinghofer-Szalkay HG. Dose-response analízis különböző mértékű

szimulált

orthostasis

alkalmazásával.

Cardiologia

Hungarica,

26(Suppl.3):76, 1997. 16. László Z, Rössler A, Hinghofer-Szalkay H. Dózis-hatás vizsgálat szimulált orthostasis során. Abstract könyv: Impedancia Kardiográfia, III. Országos Konferencia, Dombóvár, 1997 november 7, 17. 17. Hinghofer-Szalkay H, László Z, Roessler A. Quantitative hemodynamic responses to actual (head-up tilt) and simulated (LBNP) gravitational stress. Abstracts: XIth Conference on Space Biology and Aerospace Medicine, Session S-16: Mechanisms of cardiovascular regulation in microgravity, June 22-26, 1998, Moscow, pp. 367368. 18. Roessler A, László Z, Hinghofer-Szalkay HG. Dose response increase in adrenomedullin during different levels of passive head up tilt. Abstracts: XIth Conference on Space Biology and Aerospace Medicine, Session S-10: Metabolism and its regulation during space flight, June 22-26, 1998, Moscow, pp. 383-384. 19. László Z, Rössler A, Hinghofer-Szalkay H. A passzív orthostasis hatásai. Magyar

Belorvosi Archivum, 53(Suppl.3):111, 2000. 20. László Z, Rössler A, Hinghofer-Szalkay HG. A passzív orthostasis cardiovascularis és humoralis hatásai. Abstract könyv: Impedancia Kardiográfia, IV. Országos Konferencia, Dombóvár, 2000. december 1, 11.

43

1. táblázat Hormonértékek (átlag ± SEM; n = 7) a különböző dőlésszög mellett végzett HUT-manőverek előtt, alatt és után; HUT0 = nyugalmi kontrollvizsgálat; pre-HUT = 10 perccel a HUT kezdete előtt; HUT alatt = a manőver 2. és 27. percében; post-HUT = 2 és 50 perccel HUT után; (PRA = plazma-reninaktivitás). Hormonok

Cortisol (nMol/l)

Aldosteron (pg/ml)

PRA (ng/ml/h)

Vasopressin (pg/ml)

HUT (°) 0 12 30 53 70 0 12 30 53 70 0 12 30 53 70 0 12 30 53 70

pre-HUT min (-10) 378 ± 46 362 ± 58 344 ± 51 343 ± 45 326 ± 52 101 ± 15 117 ± 22 81 ± 10 121 ± 20 129 ± 18 0,74 ± 0,14 0,91 ± 0,16 0,65 ± 0,08 0,79 ± 0,18 0,78 ± 0,13 2,55 ± 0,37 2,67 ± 0,27 3,16 ± 0,41 2,93 ± 0,26 2,41 ± 0,31

HUT alatt min 2 357 ± 45b 345 ± 55b 325 ± 52 317 ± 41 318 ± 47 107 ± 13 122 ± 24 85 ± 10 118 ± 18b 147 ± 14b,c 0,70 ± 0,10 0,93 ± 0,17 0,63 ± 0,06 0,68 ± 0,10b 0,81 ± 0,10b,c 2,51 ± 0,42 2,90 ±0,35 3,18 ± 0,47b,c 3,42 ± 0,33b,c 3,26 ± 0,48b,c

HUT alatt min 27 301 ± 41a 291 ± 52a 282 ± 44a 301 ± 39a 303 ± 57 93 ± 14 142 ± 23a 136 ± 36 262 ± 41a,c 371 ± 55a,c 0,70 ± 0,13 0,92 ± 0,19 0,90 ± 0,19 1,43 ± 0,32a,c 1,70 ± 0,31a,c 2,37 ± 0,39 3,00 ± 0,27a 4,06 ± 0,58a,c 4,29 ± 0,38a,c 3,59 ± 0,41a,c

post-HUT min (+2) 295 ± 40a 279 ± 51a,b 268 ± 43a,b 276 ± 37a,b 295 ± 54 97 ± 15 148 ± 24a 138 ± 36 249 ± 36a,c 369 ± 73a,c 0,68 ± 0,11 0,96 ± 0,19 0,90 ± 0,15c 1,33 ± 0,31a 1,75 ± 0,33a,c 2,51 ± 0,36 3,00 ± 0,30a 3,79 ± 0,50a,c 4,01 ± 0,42a,c 3,48 ± 0,38a

post-HUT min (+50) 254 ± 37a 258 ± 34a 219 ± 29a, b 198 ± 28a,b 226 ± 33a,b 116 ± 20 135 ± 12 135 ± 22a 178 ± 21a,b,c 239 ± 39a,b,c 0,69 ± 0,12 0,77 ± 0,13 0,55 ± 0,06 0,72 ± 0,14b 0,83 ± 0,14b 2,31 ± 0,30 2,96 ± 0,37 3,19 ± 0,56c 3,25 ± 0,42c 2,79 ± 0,31

a = (p<0,05) min 0-hoz hasonlítva, b = (p<0,05) min 27-hez hasonlítva, c = (p<0,05) HUT0 azonos protokollfázisához hasonlítva

1

2. táblázat Hormonértékek (átlag ± SEM; n = 7) a különböző dőlésszög mellett végzett HUT-manőverek előtt, alatt és után; HUT0 = nyugalmi kontrollvizsgálat; pre-HUT = 10 perccel a HUT kezdete előtt; HUT alatt = a manőver 2. és 27. percében; post-HUT = 2 és 50 perccel HUT után; (ADM = adrenomedullin). Hormonok

Noradrenalin (pg/ml)

Adrenalin (pg/ml)

ADM pmol/l

HUT (°) 0 12 30 53 70 0 12 30 53 70 0 12 30 53 70

pre-HUT min (-10) 244 ± 19 264 ± 38 227 ± 15 261 ± 39 212 ± 20 51,0 ± 5,4 46,4 ± 3,8 47,9 ± 4,2 44,2 ± 8,9 39,3 ± 3,9 5,3 ± 0,3 4,8 ± 0,4 4,4 ± 0,6 4,8 ± 0,6 3,3 ± 0,3

HUT alatt min 2 254 ± 20 288 ± 41a,b 285 ± 15a,b 450 ± 66a,c 388 ± 41a,c 52,7 ± 5,0 54,7 ± 4,2 52,6 ± 4,4b 57,5 ± 9,4a 58,8 ± 6,4a 5,4 ± 0,4 5,2 ± 0,5 5,0 ± 0,7c 5,7 ± 0,6c 4,3 ± 0,4c

HUT alatt min 27 247 ± 15 315 ± 38a 325 ± 12a,c 482 ± 96a,c 421 ± 32a,c 49,6 ± 6,6 56,4 ± 3,2a 65,1 ± 8,7a 68,1 ±11,1a 65,1 ± 9,7a 5,3 ± 0,4 5,3 ± 0,3 5,4 ± 0,7c 6,6 ± 0,5c 5,6 ± 0,5c

post-HUT min (+2) 260 ± 13 274 ± 32b 263 ± 16b 351 ± 48a,b 320 ± 27a,b 50,7 ± 5,7 50,3 ± 3,2b 55,4 ± 8,7 49,9 ± 6,4b 52,0 ± 5,3a,b 5,2 ± 0,4 5,0 ± 0,4 4,6 ± 0,7 5,5 ± 0,5b,c 4,3 ± 0,4b,c

post-HUT min (+50) 258 ± 9 293 ± 43 239 ±37 260 ± 40b 240 ± 26b 48,9 ± 6,0 54,6 ± 3,8 43,9 ± 5,7b 44,5 ± 8,9b 53,0 ± 4,4b 4,9 ± 0,4 4,6 ± 0,3 4,4 ± 0,5 4,8 ± 0,6 3,5 ± 0,4

a = (p<0,05) min 0-hoz hasonlítva, b = (p<0,05) min 27-hez hasonlítva, c = (p<0,05) HUT0 azonos protokollfázisához hasonlítva

2

3. táblázat Haemodinamikai paraméterek (átlag ± SEM) a különböző dőlésszög mellett végzett HUT-manőverek előtt, alatt és után; HUT0 = nyugalmi kontrollvizsgálat; (HR = szívfrekvencia; MAP = artériás középnyomás; PP = pulzusnyomás; Z0 = mellkasi bioimpedancia).

HR (min-1)

MAP (Hgmm)

PP (Hgmm)

Z0 (Ohm)

HUT (°)

pre-HUT min (-5)-0

HUT alatt min 25-30

post-HUT min 30-(+5)

0 12 30 53 70

65,6 ± 2,5 66,2 ± 2,6 66,7 ± 2,7 68,5 ± 2,8 67,6 ± 2,6

66,9 ± 2,2 65,6 ± 2,3 71,5 ± 2,5 87,0 ± 3,8a,c 99,0 ± 4,1a,c

67,2 ± 2,1 65,9 ± 1,4 65,3 ± 2,4b 67,6 ± 2,4b 65,9 ± 3,3b

0 12 30 53 70

71,9 ± 3,8 67,0 ± 2,9c 67,4 ± 3,0c 69,5 ± 3,6 67,6 ± 2,9c

70,6 ± 3,6 67,0 ± 3,1c 69,3 ± 3,1a 73,4 ± 4,5a 72,6 ± 3,9a

71,0 ± 3,8 66,5 ± 3,0c 68,0 ± 3,1c 70,5 ± 3,7b 71,1 ± 3,3a

0 12 30 53 70

51,4 ± 2,0 50,1 ± 2,1 52,3 ± 2,1 53,9 ± 1,6 52,6 ± 2,5

51,6 ± 2,3 50,0 ± 1,2 52,0 ± 1,3 51,7 ± 0,9 47,7 ± 2,2a

52,4 ± 2,5 51,4 ± 1,4 52,2 ± 1,8 54,9 ± 1,5 52,5 ± 2,0

0 12 30 53 70

23,4 ± 2,8 23,1 ± 1,9 22,9 ± 1,4 22,8 ± 1,7 23,8 ± 1,6

23,3 ± 3,0 23,6 ± 2,0a 24,8 ± 1,6a 25,6 ± 2,0a,c 27,6 ± 1,4a,c

23,4 ± 2,9 23,3 ± 2,0b 23,5 ± 1,5a,b 23,8 ± 1,8a,b 25,0 ± 1,6a,b

a = (p<0,05) min 0-hoz hasonlítva, b = (p<0,05) min 27-hez hasonlítva, c = (p<0,05) HUT0 azonos protokollfázisához hasonlítva

1

4. táblázat Haematokrit-, vér- és plazmasűrűség-értékek (átlag ± SEM) a különböző dőlésszög mellett végzett HUT manőverek előtt, alatt és után; HUT0 = nyugalmi kontroll vizsgálat; (Htc = haematokrit; BD = vérsűrűség; PD = plazmasűrűség).

Htc (%)

BD (g/l)

PD (g/l)

HUT (°)

pre-HUT min 0

HUT alatt min 27

post-HUT min (+2)

0 12 30 53 70

40,2 ± 0,6 39,1 ± 0,6 37,4 ± 0,8c 39,3 ± 0,9 40,7 ± 0,7

40,5 ± 0,8 39,4 ± 0,8a 38,3 ± 1,2a,c 42,0 ± 1,1a,c 43,9 ± 1,1a,c

40,5 ± 0,8 39,4 ± 0,8b,c 38,3 ± 1,2a,c 41,7 ± 1,3a 44,0 ± 1,1a,c

0 12 30 53 70

1046,7 ± 0,4 1045,9 ± 0,5 1044,5 ± 0,6c 1046,1 ± 0,7 1047,2 ± 0,5

1046,9 ± 0,6 1046,2 ± 0,7a 1045,3 ± 0,9a,c 1048,5 ± 0,7a,c 1050,2 ± 0,7a,c

1047,0 ± 0,7 1045,9 ± 0,6c 1045,3 ± 1,0a,c 1048,3 ± 0,9a,c 1050,3 ± 0,6a,c

0 12 30 53 70

1019,0 ± 0,2 1018,3 ± 0,2c 1017,7 ± 0,2c 1018,2 ± 0,2c 1018,2 ± 0,2c

1019,1 ± 0,3 1018,3 ± 0,3c 1018,3 ± 0,3a,c 1019,8 ± 0,3a,c 1020,0 ± 0,3a,c

1019,1 ± 0,2 1018,2 ± 0,3b,c 1018,3 ± 0,2a,c 1019,5 ± 0,3a,c 1020,2 ± 0,4a,c

a = (p<0,05) min 0-hoz hasonlítva, b = (p<0,05) min 27-hez hasonlítva, c = (p<0,05) HUT0 azonos protokollfázisához hasonlítva

2

5. táblázat Relatív plazmatérfogat-veszteség (PV; átlag ± SEM) különböző intenzitású HUTmanőver alatt (min 27) és után (min +50) a stimulust megelőző értékekhez hasonlítva (min 0).

PV veszteség (%)

HUT (°)

HUT alatt min 27

HUT után min (+50)

0 12 30 53 70

0,4 ± 0,5 1,6 ± 0,4 3,4 ± 0,8 9,2 ± 1,1 11,0 ± 0,7

-0,5 ± 0,8 0,9 ± 0,4 0,7 ± 1,0 0,4 ± 1,3 0,0 ± 0,5

3

6. táblázat Haemodinamikai paraméterek (abszolút értékek, átlag ± SEM) különböző intenzitású LBNP-manőver előtt, alatt és után (HR, szívfrekvencia; SVI, verővolumen-index; CI, szívindex; TPRI, teljes perifériás rezisztencia-index; MAP, artériás középnyomás; PP, pulzusnyomás; Z0, mellkasi bioimpedancia).

LBNP (Hgmm)

HR (min-1)

SVI (ml x m-2)

CI (l x min-1 x m-2)

TPRI (dyn x sec x cm-5 x m-2)

MAP (Hgmm)

PP (Hgmm)

Z0 (Ohm)

LBNP előtt min (-5)-0

LBNP alatt min 25-30

LBNP után min 30-(+5)

0 -15 -35 -55 -65

64,5 ± 0,3 68,6 ± 0,6 63,2 ± 0,5 67,6 ± 0,6 66,4 ± 0,5

62,6 ± 0,5 67,0 ± 0,6 76,8 ± 0,6 96,5 ± 0,8 102,8 ± 0,5

64,5 ± 0,4 65,9 ± 0,6 61,0 ± 0,4 60,4 ± 0,6 62,3 ± 0,4

0 -15 -35 -55 -65

41,7 ± 0,4 44,0 ± 0,5 48,1 ± 0,3 47,8 ± 0,5 41,4 ± 0,5

41,1 ± 0,4 38,9 ± 0,6 34,4 ± 0,5 30,6 ± 0,3 24,8 ± 0,2

39,8 ± 0,5 43,0 ± 0,5 45,5 ± 0,4 46,1 ± 0,5 39,8 ± 0,5

0 -15 -35 -55 -65

2,67 ± 0,02 2,99 ± 0,03 3,02 ± 0,03 3,20 ± 0,03 2,73 ± 0,03

2,54 ± 0,02 2,56 ± 0,02 2,59 ± 0,03 2,92 ± 0,02 2,52 ± 0,02

2,55 ± 0,02 2,81 ± 0,03 2,76 ± 0,03 2,74 ± 0,02 2,47 ± 0,03

0 -15 -35 -55 -65

642 ± 11,4 615 ± 10,7 548 ± 7,0 534 ± 11,4 603 ± 8,5

661 ± 9,1 728 ± 14,8 652 ± 9,2 616 ± 12,9 694 ± 9,8

666 ± 8,8 639 ± 12,7 629 ± 7,1 658 ± 9,1 725 ± 8,5

0 -15 -35 -55 -65

71,2 ± 0,8 75,1 ± 0,8 69,1 ± 0,5 72,9 ± 0,9 69,1 ± 0,5

70,9 ± 0,7 75,4 ± 0,8 69,9 ± 0,5 76,3 ± 0,9 74,1 ± 0,6

71,0 ± 0,7 72,4 ± 0,7 72,4 ± 0,5 77,8 ± 0,6 75,3 ± 0,6

0 -15 -35 -55 -65

53,4 ± 2,1 48,7 ± 2,7 50,2 ± 3,6 51,3 ± 3,0 50,4 ± 1,9

51,7 ± 2,1 46,2 ± 2,6 49,4 ± 3,5 50,3 ± 3,8 50,2 ± 2,4

52,0 ± 1,9 48,5 ± 2,8 49,2 ± 3,0 48,8 ± 2,4 51,5 ± 1,7

0 -15 -35 -55 -65

23,6 ± 0,1 23,6 ± 0,1 24,0 ± 0,1 23,5 ± 0,2 23,2 ± 0,1

23,6 ± 0,1 23,9 ± 0,2 25,2 ± 0,3 25,5 ± 0,2 25,4 ± 0,1

23,5 ± 0,1 23,8 ± 0,2 24,9 ± 0,1 25,1 ± 0,2 25,2 ± 0,1

4

2. ábra A plazma-hormonkoncentrációk változása különböző dőlésszögű HUT alatt és után (átlag ± SEM) a pre-HUT-értékekhez (100%) hasonlítva (PRA = plazma-reninaktivitás; Epi = adrenalin; NE = noradrenalin; Aldo = aldosteron; AVP = vasopressin).

180

240

PRA (%)

220

Epi (%)

170 160

200

150

180

140

160

130

140

120

120

110

100

100

80

90

100

Cortisol (%)

95

NE (%)

220 200

90

180

85 80

160

75

140

70

120

65

100

60

80

55

350

Aldo (%)

AVP (%)

170 160

300

150 250

140

200

130 120

150

110 100

100

50

90 -20

0

20

40

60

80

-20

time [min] HUT70

0

20

40

60

time [min] HUT53

HUT30

1

HUT12

Rest

80

3. ábra A hormonszintek változása különböző dőlésszögű (HUT-0°, -12°, -30°, -53°, -70°) manőver hatására (üres négyszögek) és a HUT-manővert követő állapot (szürke négyszögek); a min 27 (HUT alatt) és a min (+2) (HUT után) időpontokban levett vérminták hormonszintjeit szemléltetik a négyszögek, melyet a stimulust megelőző min (–10) (HUT előtt) értékekkel (ezeket 100%-nak tekintettük) hasonlítottuk össze (relatív változások); a négyszögek (boxes) az átlag ± SEM ábrázolására szolgálnak, a pálcák (whiskers) a 95%-os konfidencia intervallumot reprezentálják; az egymást nem átfedő pálcák szignifikáns különbséget jelentenek, a Student féle t-próba 0,01 szignifikanciaszintjén; (PRA = plazma-reninaktivitás). Az abszcissza skálabeosztása a HUT-manőver dőlésszögének szinuszát követi (0-1 sin α, azaz sin 12°, 30°, 53°, 70° = 0,21; 0,50; 0,80; 0,94). 240

Norepinephrine

%

200

160

120

80 0°

12°

30°

53°

70°

sine of tilting angle

Epinephrine 180 160

%

140 120 100

0°

12°

30°

53°

70°

80

sine of tilting angle

250

PRA

%

200

150

100 0°

12°

30°

53°

70°

sine of tilting angle

2

400

Aldosterone

240

%

320

160

80 0°

12°

30°

53°

70°

sine of tilting angle

180

Vasopressin

%

150

120

90

60

0°

12°

30°

53°

70°

sine of tilting angle

3

4. ábra A vértérfogat változásának indikátorai (bal oldali oszlop: BD = vérsűrűség; Hct = haematocrit; PD = plazmasűrűség), továbbá a szívfrekvencia (HR); mellkasi bioimpedancia (Z0); és artériás középnyomás (MAP) viselkedése HUT alatt és után (átlag ± SEM; a pre-HUT-értékekhez (100%) hasonlítva. 160 3,5

BD (g/l)

3,0

HR (%)

150

2,5

140

2,0

130

1,5

120

1,0 110

0,5 0,0

100

-0,5

90 123

4,0

Hct (units)

3,5

Z0 (%)

120

3,0

117

2,5

114

2,0

111

1,5

108

1,0 105

0,5

102

0,0

99

-0,5

110

2,0

PD (g/l)

MAP (%)

108

1,5 106 1,0

104 102

0,5

100 0,0

-0,5 -20

98

0

20

40

60

80

-10

time [min] HUT70

0

10

20

30

40

time [min] HUT53

HUT30

4

HUT12

Rest

50

96 60

5. ábra A mellkasi bioimpedancia és a hemodinamikai paraméterek változása különböző dőlésszögű (HUT-0°, -12°, -30°, -53°, -70°) manőver hatására (üres négyszögek) és a HUT-manővert követő állapot (szürke négyszögek); a min 25-30 (HUT alatt) és a min 30-(+5) (HUT után) időintervallumokban mért adatokat szemléltetik a négyszögek, melyet a stimulust közvetlenül megelőző min (-5)-0 (HUT előtt) értékekkel (ezeket 100%-nak tekintettük) hasonlítottuk össze (relatív változások); a négyszögek (boxes) az átlag ± SEM ábrázolására szolgálnak, a pálcák (whiskers) a 95%-os konfidencia intervallumot reprezentálják; az egymást nem átfedő pálcák szignifikáns különbséget jelentenek, a Student féle t-próba 0,01 szignifikanciaszintjén; (Z0 = mellkasi bioimpedancia; HR = szívfrekvencia; MAP = artériás középnyomás; PP = pulzusnyomás). Az abszcissza skálabeosztása a HUT-manőver dőlésszögének szinuszát követi (0-1 sin α, azaz sin 12°, 30°, 53°, 70° = 0,21; 0,50; 0,80; 0,94).

117

Z0

%

111

105

99 0°

12°

30°

53°

70°

sine of tilting angle

HR 140

120 110 100

0°

12°

30° sine of tilting angle

5

53°

70°

90

%

130

MAP

110

102

98

94

0°

12°

30°

53°

70°

sine of tilting angle

PP 102

98 %

%

106

94

90

0°

12°

30° sine of tilting angle

6

53°

70°

86

6. ábra A haematocrit, a vér- és plazmadenzitás változása különböző dőlésszögű (HUT-0°, 12°, -30°, -53°, -70°) manőver hatására (üres négyszögek) és a HUT manővert követő állapot (szürke négyszögek); a min 30 (HUT alatt) és a min (+2) (HUT után) időpontok adatait szemléltetik a négyszögek, melyet a stimulust közvetlenül megelőző min 0 (HUT előtt) értékekkel (ezeket 100%-nak tekintettük) hasonlítottuk össze (relatív változások); a négyszögek (boxes) az átlag ± SEM ábrázolására szolgálnak, a pálcák (whiskers) a 95%-os konfidencia intervallumot reprezentálják; az egymást nem átfedő pálcák szignifikáns különbséget jelentenek (Student féle t-próba, p < 0,01; Hct = haematokrit; BD = vérsűrűség; PD = plazmasűrűség). Az abszcissza skálabeosztása a HUT-manőver dőlésszögének szinuszát követi (0-1 sin α, azaz sin 12°, 30°, 53°, 70° = 0,21; 0,50; 0,80; 0,94). Hct 108

%

106 104 102 100 0°

12°

30°

53°

70°

sine of tilting angle

BD 100,3

%

100,2

100,1

100,0 0°

12°

30°

53°

70°

sine of tilting angle

100,20

PD

%

100,14

100,08

100,02

99,96

0°

12°

30° sine of tilting angle

7

53°

70°

7. ábra Dózis-hatás összefüggések HUT alatt és után (átlag ± SEM) a pre-HUT-értékekhez (100%) hasonlítva. Az abszcissza a HUT-manőver dőlésszöge szinuszát jelzi (sin 12°, 30°, 53°, 70° = 0,21; 0,50; 0,80; 0,94). PV = számított plazmatérfogat-csökkenés.

0 220 -2 200

NE (%)

PV (%)

-4

180

-6

160

-8

140 120

-10

100

-12

180

350

160

Epi (%)

Aldo (%)

300 250

140

200

120

150 100 100

160

225

AVP (%)

PRA (%)

200

140 175 120

150 125

100

100 150

115

Z0 (%)

HR (%)

140

110 130 105

120 110

100

100

Rest HUT12

HUT30

HUT53 HUT70

8

Rest

HUT12

HUT30

HUT53 HUT70

8. ábra A

hemodinamikai

paraméterek

időbeni

változása

LBNP-stimulus

során.

A

szívfrekvencia (HR), verővolumen-index (SVI), szívindex (CI), teljes perifériás rezisztencia-index (TPRI), artériás középnyomás (MAP) és a mellkasi bioimpedancia (Z0) változása különböző intenzitású szívás hatására (0, -15, -35, -55, -65 Hgmm LBNP). Relatív értékek %-ban kifejezve, ahol a szívást közvetlenül megelőző 5 perc adatait tekintettük 100%-nak.

% 160

HR

LBNP

150 140 130 120 110 100 90

SVI LBNP

% 100 90 80 70 60

% 105

CI

100

95

90

85

9

%

TPRI

125 120 115 110 105 100 95

%

MAP

108 105 102 99 96 -20 0/a Z

-10

0 -15

10

20 -35

30 -55

+10

+20 [min] -65 % 110

0

108 106 104 102 100

-20

-10

0

10

20

30

+10

+20 [min]

10

9. ábra LBNP okozta „dózis-hatás” összefüggések a szívfrekvencia (HR), verővolumen-index (SVI), szívindex (CI), teljes perifériás rezisztencia-index (TPRI), artériás középnyomás (MAP) és a mellkasi bioimpedancia (Z0) esetén. A négyszögek (boxes) az átlag ± SEM ábrázolására szolgálnak, a pálcák (whiskers) a 95%-os konfidencia intervallumot reprezentálják. Relatív értékek, ahol az LBNP-t megelőző 5 percet tekintettük 100%nak (szürke négyszögekkel jelölve) és hasonlítottuk össze az LBNP utolsó 5 percében mért értékekkel (üres négyszögekkel ábrázolva), különböző szívás intenzitás (0/a, 0/b, 15, -35, -55, -65 Hgmm) esetén.

%

HR

150

135

120

105

90

0/a

0/b

-15

-35

-55

-65

%

SVI

105 95 85 75 65

0/a

0/b

%

-15

-35

-55

-65

55

CI

102 98 94 90 86 82

0/a

0/b

-15

-35

-55

-65

11

% 123

TPRI

117

111

105

99

0/a %

0/b

-15

-35

-55

-65

93

MAP

108

105

102

99

96 0/a

0/b

-15

-35

-55

-65

LBNP-level %

Z0

111

108

105

102

99 0/a

0/b

-15

-35

-55

-65

LBNP-level

12

10. ábra Az LBNP leállítását követően észlelt szívfrekvencia (HR), verővolumen-index (SVI), szívindex (CI), teljes perifériás rezisztencia-index (TPRI), artériás középnyomás (MAP) és mellkasi bioimpedancia (Z0). A négyszögek (boxes) az átlag ± SEM ábrázolására szolgálnak, a pálcák (whiskers) a 95%-os konfidencia intervallumot reprezentálják. Relatív értékek, ahol az LBNP-t megelőző 5 percet tekintettük 100%-nak (szürke négyszögekkel jelölve) és hasonlítottuk össze az LBNP leállítását közvetlenül követő 5 percben mért értékekkel (üres négyszögekkel ábrázolva), különböző szívás intenzitás (0/a, 0/b, -15, -35, -55, -65 Hgmm) esetén.

% 105

HR

102 99 96 93 90 87

0/a

0/b

-15

-35

-55

-65

%

SVI

102

99

96

93

0/a

0/b

-15

-35

-55

-65

90

13

%

CI

102 99 96 93 90 87 84 0/a

0/b

-15

-35

-55

-65

%

TPRI

123

117

111

105

99

0/a

0/b

% 111

-15

-35

-55

93

-65

MAP

108 105 102 99 96 93

0/a

0/b

-15

-35

-55

-65

LBNP-level % 110

Z0

108 106 104 102 100

0/a

0/b

-15

-35

-55

-65

98

LBNP-level

14