GYÓGYSZEREK MEMBRÁNTRANSZPORT MECHANIZMUSAI A. TRANSZPORT MECHANIZMUSOK OSZTÁLYOZÁSA A gyógyszerek felszívódásuk, megoszlásuk és eliminációjuk során membránokon transzportálódnak keresztül. A transzport négy alapvető mechanizmus révén mehet végbe, amelyeket az alábbi táblázatban foglaltunk össze. Ezek közül a membrán lipid mátrixán keresztüli diffúzió és a karrier mediált (szállítófehérje-függő) transzport kiemelt jelentőségű, a későbbiekben ezekről részletes leírást adunk.
MEMBRÁNTRANSZPORT MECHANIZMUSOK DIFFÚZIÓ vizes (ún. aquaporin) csatornákon át Csak kisméretű, elektromos töltés nélküli, hidrofil molekulák számára hozzáférhető pl. glicerin, urea, arzénessav A legtöbb gyógyszer szempontjából ELHANYAGOLHATÓ, hiszen a legtöbb gyógyszer nem képes ezeken a csatornákon átjutni
SPECIALIZÁLT TRANSZPORT
a lipid mátrixon keresztül
karrier mediált transzport
vezikuláris transzport
A legtöbb gyógyszer esetében
Néhány gyógyszer esetében
NAGYON FONTOS
NAGYON FONTOS
a felszívódásuk során (valamint a renális és a béltraktusbeli reabszorpciójuk során)
a béltraktusbeli felszívódásuk és sejtes felvételük során
Főleg fehérjék számára elérhető (pl. LDL, transferrin), amelyeket a sejt receptor mediált endocitózis (EC) révén vesz fel.
és
nagyon sok gyógyszer és gyógyszer metabolit (savas konjugátumok) epével vagy renális tubuláris szekrécióval történő kiválasztásuk során
a vérből a szövetek felé történő
megoszlásuk során
valamint
A legtöbb gyógyszer szempontjából ELHANYAGOLHATÓ! Néhány kivétel: B12 vit-IF: rec-med EC Folsav: rec-med.EC Aminoglikozidok: adszorptív EC
MEGJEGYZÉS: A glomeruláris filtráció sok gyógyszer vizelettel történő kiválasztásában fontos mechanizmus (lásd 7. rész). Ebben a fejezetben mégsem fogjuk ismertetni, mert NEM membrán transzport mechanizmus. Glomeruláris filtráció során ugyanis a víz és a benne oldott anyagok NEM a sejtek membránján keresztül transzportálódnak, hanem a glomerulus jellegzetes, transzcelluláris vagy paracelluláris nyílásain át.
2
B. DIFFÚZIÓ A MEMBRÁN LIPID MÁTRIXÁN KERESZTÜL I. A DIFFÚZIÓ MEGHATÁROZÓI 1. A felület, amelyen keresztül a diffúzió zajlik. Minél nagyobb a felület, annál gyorsabb a diffúziós folyamat. Jelentősége lehet például tapaszokban, bőrön keresztül történő gyógyszeradagolás során, amikor a tapasz méretének változtatásával módosítható az adagolási ütem. 2. A koncentráció grádiens, vagyis a folyamat hajtóereje. A diffúzió irányát a koncentráció grádiens iránya szabja meg. A diffúzió ekvilibratív folyamat, vagyis addig van nettó anyagáramlás a membránon át, amíg a membrán két oldalán az adott vegyület koncentrációja ki nem egyenlítődik. 3. A vegyület lipid oldékonysága vagy lipofilitása. A vegyületnek oldódnia kell a lipid kettős rétegben, mialatt áthalad a membránon.
II. A LIPID OLDÉKONYSÁG MEGHATÁROZÓI 1. Ionos töltést felvenni nem képes vegyületek esetén (pl. szteroidok, digitalis származékok): a. a OH-csoportok száma pl. digoxin (3 –OH) sztrofantin (6 –OH) b. az alkil csoportok száma/mérete tesztoszteron metiltesztoszteron c. a halogén (vagy nitro) csoportok száma hidrokortizon fludrokortizon MEGJEGYZÉS: A hidroxil csoportok növelik egy vegyület oldékonyságát vízben, miközben csökkentik lipid oldékonyságát. Ezzel szemben az alkil és halogén (vagy nitro) szubsztitúciók a lipid oldékonyságnak (lipofilitásnak) kedveznek, miközben csökken a vízoldékonyság (hidrofilitás).
2. Ionos töltést felvenni képes vegyületek (azaz szerves savak és bázisok) esetén: Az 1. a., b. és c. tényezőkön kívül a lipid oldékonyság legfontosabb meghatározója: AZ IONIZÁCIÓ MÉRTÉKE
R-COO– + H+ R-NH3+
R-COOH R-NH2 + H+
Savak ionizációja: Bázisok ionizációja:
Az IONOSAN NEM TÖLTÖTT formák (R-COOH és R-NH2) lipofilek, tehát KÉPESEK átdiffundálni a lipid membránon. Az IONOSAN TÖLTÖTT formák (R-COO– és R-NH3+) hidrofilek, vagyis NEM képesek a membránon átdiffundálni. Az ionizáció mértéke Függ – a környező oldat pH értékétől – a vegyület pKa értékétől; pKa = az a pH, amelyen a molekulák fele ionizált. Számítható a Henderson-Hasselbach egyenlet alapján. Ionosan tölthető gyógyszerek diffúziója a membránon át egyenesen arányos az ionos töltés nélküli (NI) és az ionosan töltött (I) molekulák arányával. Ezt az arányt a H-H egyenlet átrendezésével egyszerűen ki lehet számolni (a táblázat alsó sora):
log
[
SAVAK esetén: − á ] = [ á ] [NI] / [I] = 10pKa–pH
−
log
[
BÁZISOK esetén: − á ] = − [ á ] [NI] / [I] = 10pH-pKa
3
C. KARRIER MEDIÁLT TRANSZPORT I. JELLEMZŐK 1. Kapacitás (Tm, Km). Mivel a transzport fehérjék funkciójához kötött, az adott transzporter maximális sebessége egyben megszabja a folyamat maximumát is (Tm). Az enzimekhez hasonlóan a transzporterek esetében is van egy olyan szubsztrát koncentráció (Km), amely mellett a transzport sebessége a maximális sebesség fele. 2. Szelektivitás bizonyos szubsztrátok (ligandumok) felé. Mivel a fehérjék képesek különbséget tenni az egyes vegyületek között, ezek a transzporterek rendelkeznek kisebb-nagyobb mértékű szelektivitással. Egyes fehérjék szelektivitása szűk (vagyis csak egy-két vegyületet ismernek fel szubsztrátként), más fehérjéké kifejezetten széles (a szubsztrátokat inkább általános kémiai tulajdonságok alapján ismerik fel). 3. Szubsztrátok közötti kompetíció. Ugyanazon transzporter által szállított különböző vegyületek egymással versengenek a fehérje aktív centrumáért. 4. Hajtóerő – ezen alapul a különböző transzporterek osztályozása.
II. OSZTÁLYOZÁS 1. FACILITÁLT DIFFÚZIÓ – a koncentráció grádiens hajtja – ekvilibratív nukleozid transzporter (ENT), glükóz transzporterek (GLUT1-GLUT12) 2. AKTÍV TRANSZPORT – a sejtben tárolt energia hajtja; mivel energia-befektetést igénylő transzport, a koncentráció grádiens ellen is végbemegy. a. Elsődleges aktív transzport – ATP hidrolízis közvetlenül hajtja Multi-drug rezisztencia transzporterek vagy ABC transzporterek (export) MDR, MRP, BCRP transzporter családok b. Másodlagos aktív transzpoprt – ATP-függő ion vagy potenciál grádiens hajtja Na+ grádiens függő transzporterek (import) – Na-függő aminosav transzporter (NAAT) – Na-függő glükóz transzporter (SGLT) – koncentratív nukleozid transzporter (CNT) – Na-függő taurokolát transzporter (NTCP)
Belül negatív membrán potenciál-függő transzporterek (import) – szerves (organikus) kation transzporterek (pl. OCT, OCTN)
c. Harmadlagos aktív transzport – ATP-függő ion és oldott anyag grádiens hajtja – szerves anion transzporterek (OAT; import) – szerves anionokat transzportáló polipeptidek (OATP; import) – peptid transzporterek (PEPT; import) – divalens metál-ion transzporter (DMT; import) – multidrug és toxin extrúziós transzporterek (MATE; export) MEGJEGYZÉS: A membrántranszportereket két szupercsaládba rendszerezik; ezek az ABC transzporterek (amelyek primer aktív transzporterek) és az SLC (solute carriers) transzporterek (amelyek facilitált diffúziót, valamint szekunder- és tercier aktív transzportot mediálnak). Ebben a jegyzetben a transzportereket az általánosan használt nevükön és nem a rendszertani nevükön (zárójelben) említjük; pl. MDR1 (= ABCB1); MRP2 (= ABCC2); OCT1 (= SLC22A1); OAT1 (= SLC22A6).
4
1. FACILITÁLT DIFFÚZIÓ JELLEMZŐK 1. Hajtóereje a koncentráció grádiens (mint a diffúzió esetén), de a facilitált diffúzióhoz kell a transzporter fehérje. A molekulákat a magasabb koncentráció felől szállítja az alacsonyabb koncentráció felé. A folyamat a koncentrációk függvényében mindkét irányba végbemehet (azaz a sejtbe be vagy onnan ki). 2. A facilitált diffúzió addig tart, amíg a membrán két oldalán a koncentrációk kiegyenlítődnek, beáll a dinamikus egyensúly (ekvilibrium). A facilitált diffúzió tehát ekvilibratív transzport (mint a diffúzió.) A facilitált diffúzió a hidrofil vegyületek számára fontos transzportforma, amelyek passzív diffúzió révén csak nagyon lassan jutnának át a membránon.
PÉLDÁK Ekvilibratív nukleozid transzporter (ENT) Az ENT szerepet játszik az alábbi vegyületek transzportjában a sejtek és a vér között: Nukleozidok: prurin és pirimidin nukleozidok (pl. citidin uridin, inozin, adenozin)
Nukleozid analógok, pl.: – Antivirális gyógyszerek: zidovudin, stavudin, lamivudin, zalcitabin, abacavir, aciklovir, ganciklovir (ezek MRP4 szubsztrátok is) – Daganatellenes szerek: floxuridin, citarabin, gemcitabin, clofarabin
Metformin (antidiabetikum): a bélhámsejtek luminális membránjában levő ENT4 révén szívódik fel a bélből (az ENT4 nem szállít nukleozidokat) MEGJEGYZÉS: Van Na+-függő másodlagos aktív nukleozid transzporter is (koncentratív nukleozid transzporter; CNT).
Glükóz transzporterek (GLUT1-GLUT12) A vérből minden sejt GLUT transzporterek segítségével veszi fel a glükózt, valamint egyes sejtek (pl. májsejtek, vese tubulussejtek) ezeken keresztül juttatják ki a glükózt a vérbe (a koncentráció grádienstől függ). Tipikus elhelyezkedések: GLUT1 a vörösvértestekben, GLUT2 a májsejtekben, GLUT4 a vázizomban, zsírsejtekben, hasnyálmirigy -sejtekben, GLUT9 a vese tubulussejtekben. Megjegyzés: A dehidroaszkorbát is GLUT transzportereken keresztül jut a sejtebe, ahol C vitaminná redukálódik. A GLUT9 a húgysavat is transzportálja. MEGJEGYZÉS: Vannak Na+-függő másodlagos aktív glükóz transzporterek is (SGLT) – lásd később.
5
2.a. ELSŐDLEGES AKTÍV TRANSZPORT (export) JELLEMZŐK 1. A primer aktív transzporterek transzmembrán fehérjék, amelyeknek van intracelluláris ATP kötő doménjük és ATPáz aktivitásuk. 2. Az ABC transzporterek hajtóerőként az ATP hidrolízis energiáját közvetlenül használják. 3. Az ABC transzporterek export fehérjék, ligandumaikat a sejtből kitranszportálják. 4. Működnek a koncentráció grádiens ellenében, vagyis koncentratív transzporterek. Az első ABC transzportereket olyan daganatokban találták, amelyek rezisztensek voltak számos daganatellenes gyógyszerrel szemben (pl. vinblastine és doxorubin). Ezek a daganatsejtek azért voltak rezisztensek, mert képesek voltak exportálni („kipumpálni”) a gyógyszereket, így ezek koncentrációja a sejten belül a hatásos szint alá csökkent. Innen ered a multi-drog rezisztencia transzporter elnevezésük. E fehérjék prototípusa az MDR1 vagy más néven a P-glikoprotein (Pgp).
PÉLDÁK – a multi-drug rezisztencia transzporter fehérjék 3 családja: MDR (multi-drug resistance proteins) család, pl. MDR1 (vagy Pgp): jellemzően nagyméretű, bázikus molekulákat transzportál, valamint néhány semlegest (pl. digoxin). A Pgp expresszálódik: Bélhámsejtek luminális membránjában: a Pgp gyógyszereket exportál a bél lumenébe Májsejtek epekanalikuláris membrájában: a Pgp néhány gyógyszert az epébe exportál Vese proximális tubulussejtek luminális membrájában: a Pgp gyógyszereket (pl. digoxin) exportál a tubuláris folyadékba Agyi kapilláris endotélsejtek luminális membránjában: a Pgp sok gyógyszert visszapumpál a vérbe, így járulva hozzá a vér-agy gát működéséhez. A Pgp-nek sok gyógyszer a szubsztrátja. Ezeknek a gyógyszereknek azonban az agyi hatásaik elhanyagolhatók, mert nem érik a hatásos koncentrációt az agyban. Példák: – Fexofenadin: szedatív hatás nélküli antihisztamin – Loperamid: opioid, lassítja a bélmotilitást, de nincs fájdalomcsillapító hatása – Vinblastine, doxorubicin: daganatgátlók, de agyi tumorok ellen nem!
MRP (multi-drug resistance-associated proteins) család, pl.: MRP2: pl. a májsejtek epekanalikuláris membránjában. Az MRP2 nagy mólsúlyú, szerves sav jellegű gyógyszereket (pl. cefoperazon, metotrexát, sztatinok) és konjugátumokat (pl. bilirubin-diglükuronid, fenolftalein-glükuronid, ezetimibe-glükuronid, arzenit-triglutation) transzportál az epébe. MRP4: pl. májsejtek szinuszoidális membránjában és a vese tubulussejtek apikális (lumen felé néző) membránjában. Az MRP4 szerves sav jellegű gyógyszereket/metabolitokat transzportál májsejtekből a vérbe és a vese tubulussejtekből a tubuláris folyadékba (pl. metotrexát, húgysav, furosemid, klóramfenikolglükuronid, valproinsav-glükuronid).
BCRP (breast cancer resistance protein) jellemzően nagyméretű, bázikus molekulákat (pl. mitoxantron, topotecan, prazosin, glibenklamid, sok tirozin-kináz gátló) transzportál valamint néhány savas jellegűt (pl. 17-ösztradiol-szulfát). A BCRP kifejeződik: Bélhámsejtek luminális membránjában: a BCRP gyógyszereket exportál a bél lumenébe Májsejtek epekanalikuláris membrájában: a BCRP (mint az MRP2) gyógyszereket (pl. sztatinok) exportál az epébe Vese proximális tubulussejtek luminális membrájában: a BCRP gyógyszereket exportál a tubuláris folyadékba Agyi kapilláris endotélsejtek luminális membránjában: a BCRP (mint a Pgp) gyógyszereket pumpál vissza a vérbe, így járulva hozzá a vér-agy gát működéséhez.
6
2.b. MÁSODLAGOS AKTÍV TRANSZPORT 1. variáció: Na+-függő transzport (import) a NaK-ATPáz által generált, befelé irányuló Na+ grádiens hajtja
Ezek a transzporterek nem közvetlenül használják az ATP-ben tárolt energiát. A funkciójuk azonban a NaK-ATPáz-tól függ, amely egy primer (ATP-t közvetlenül használó) transzporter. Működési mechanizmus: Mivel a NaK-ATPáz (1) Na+ ionokat juttat ki a sejtből, kialakul egy befelé irányuló Na+ grádiens, amely sokféle Na-függő transzportert (ún. Na+ – oldott anyag kotranszporter vagy szimporter) hajt (2).
PÉLDÁK – Epesav transzporter (NTCP, májsejtek szinuszoidális membránjában): epesavak (és -amanitin) felvétele a portális vérből a májsejtekbe – Koncentratív nukleozid transzporter (CNT): purin és pirimidin nukleozidok felvétele a vérből a sejtekbe („salvage”) – Na-függő glükóz transzporter (SGLT) SGLT1 (bélhámsejtek luminális membránjában): glükóz felszívása a bél lumenéből; SGLT2 (vese proximális tubulussejtek luminális membránjában): glükóz visszavétele a tubuláris folyadékból. E transzporter gátlói (pl. canagliflozin) glükózuriát okoznak, antidiabetikus gyógyszerek – Na-függő aminosav transzporterek: bélhámsejtek és vese proximális tubulussejtek membránjában. Aminosavak felvétele a bélből ill. visszavétele a tubuláris folyadékból (nemcsak fehérjeépítő aminosavak, hanem mások is; pl. DOPA, -metildopa, levotiroxin) – Na-jodid-szimporter (NIS): I– ionok (és más monovalens anionok, pl. SCN–, ClO4–) felvétele a vérből a pajzsmirigy sejtekbe. – Neuronális monoamin transzporterek (NET, DAT, SERT): noradrenalin, dopamin, szerotonin visszavétele a szinaptikus résből a preszinaptikus sejtbe.
7
2.b. MÁSODLAGOS AKTÍV TRANSZPORT 2. variáció: membránpotenciál-függő transzport (import) a NaK-ATPáz által generált, belül negatív membránpotenciál hajtja
Ezen transzporterek funkciója szintén a NaK-ATPáz-tól függ. Működési mechanizmus: miközben a NaK-ATPáz (1) kijuttat 3 Na+ iont, csak 2 K+ iont vesz fel a sejtbe egy nettó pozitív töltés exportja. Ennek révén részben közvetlenül, részben közvetetten (K+ csatornák nyitásakor K+ ionok áramlanak ki a sejtből a koncentráció grádiensnek megfelelően, amelyet nem követ anionok exportja) felépül egy belül negatív membránpotenciál, amely a szerves kation transzporterek hajtóereje.
PÉLDÁK Szerves kation transzporterek (OCT1, OCT2, OCT3), amelyek alacsony móltömegű szerves kationok felvételét közvetítik a vérből a sejtekbe.
OCT1 a májsejtek bazolaterális (szinuszoidális) membránjában felelős a metformin felvételéért a májba, ahol ez az antidiabetikum gátolja a glükoneogenezist.
OCT2 a vese proximális tubulussejtek bazolaterális membránjában felelős több gyógyszer tubuláris felvételéért (amely a tubuláris szekréciójuk első lépése): – az antidiabetikum metformin (a sejtből a MATE1 juttatja ki), renális exkréció része – a diuretikum amilorid (a sejtből a MATE1 juttatja ki), részben a kiválasztás része, részben így éri el a hatás helyét, a gyűjtőcsatornákat, ahol gátolja az epiteliális Na+ csatornákat. – a daganatgátló gyógyszer cisplatin, amely ennek következtében tubulussejt károsodást okozhat (a cisplatin terápia egyik nem-kívánt hatása)
OCT3: sok szövetben (pl. máj, vese, placenta, bél, stb.)
OCT szubsztrátok: H2 receptor antagonisták (cimetidin, ranitidin, famotidin), prokainamid, pindolol, metformin, amilorid, triamteren, cisplatin, imatinib. Az OCT3 részt vesz néhány kationos gyógyszer felszívódásában a bélből, valamint extraneuronális monoamin transzporter is.
8
2.c. HARMADLAGOS AKTÍV TRANSZPORT 1. variáció: Na+- és KG-függő transzport (import) ATP-függő Na+ ion és KG grádiensek hajtják
Sok transzporter (pl. OAT, OATP, PEPT, DMT, MATE) ún. harmadlagos transzporter, mert a funkciójuk egy másodlagos aktív transzportertől függ, amelyé viszont egy elsődlegestől (NaK-ATPáz). Működési mechanizmus: Az OAT1 egy szerves anion – -ketoglutarát (KG) cseretranszporter (exchanger), amelyet a kifelé irányuló KG grádiens hajt. Az KG grádienst főleg a Na+-KG kotranszporter (symporter) hozza létre, amelyet viszont a primer aktív transzporter NaK-ATPáz által generált, befelé irányuló Na+ grádiens hajt.
PÉLDÁK: a szerves anion transzporterek (OAT) Az OAT1 a vese proximális tubulussejtek bazolaterális membránjában kis mólsúlyú szerves savak felvételét végzi a sejtbe. Ezek a savas jellegű gyógyszerek vagy gyógyszer konjugátumok a sejtek apikális (luminális vagy kefeszegély) membránjában levő transzportereken keresztül jutnak a tubuláris folyadékba, pl. a primer aktív transzporter MRP4 vagy a tercier aktív transzporter OAT4 közvetítésével. Ez a kétlépéses folyamat képezi ezen vegyületek renális tubuláris szekréciójának mechanizmusát.
Sav jellegű gyógyszerek: penicillinek, kacsdiuretikumok (furosemide), tiazid diuretikumok, stb.
Gyógyszerek savas jellegű konjugátumai: klóramfenikol-glükuronid, valproinsav-glükuronid, benzoil-glicin (hippursav), szalicil-glicin (szalicilursav, ami az aszpirin fő metabolitja), stb.
9
2.c. HARMADLAGOS AKTÍV TRANSZPORT 2. variáció: Na+- és GSH-függő transzport (import) ATP-függő Na+ ion és GSH grádiensek hajtják
Feltételezett működési mechanizmus: Az OATP fehérjék szubsztrát – glutation (GSH) cseretranszporterek, amelyeket a kifelé irányuló GSH grádiens hajt. Az GSH grádienst főleg a sejten belül zajló GSH szintézis hozza létre, amelyet Na+-cisztein kotranszporter támogat a Cys felvételével. Az utóbbi transzportert viszont a primer aktív transzporter NaK-ATPáz által generált, befelé irányuló Na+ grádiens hajt.
PÉLDÁK A szerves anionokat transzportáló polipeptidek (OATP) E transzporterek neve megtévesztő, ugyanis nemcsak anionokat, hanem semleges vegyületeket, sőt kationokat is képesek transzportálni. Kifejeződnek májsejtek és vese proximális tubulussejtek bazolaterális valamint a bélhámsejtek kefeszegély membránjában. Májsejtekben (OATP1B1 és OATP1B3)
Szerves savak felvétele a szinuszoidból a sejtbe: sztatinok, fibrátok, telmisartan, methotrexate. Ezek a gyógyszerek a májsejtben biotranszformálódhatnak és kiválasztódhatnak (akár változatlanul, akár metabolitként) az epébe (az MRP2-n keresztül) vagy a vissza a vérbe (az MRP3 és 4 révén). Ez utóbbi gyógyszerek/metabolitok végül a vesén át eliminálódnak. MEGJEGYZÉS: az OATP1B1 a sztatinokat a májba irányítja (a farmakológiai hatás fő helye), ahol gátolják a koleszterin szintézisét. Ez egyben mérsékli a vázizmok sztatin expozícióját, csökkentve a sztatinok vázizom toxicitását. Az OATP1B1 fehérjét kódoló gén mutációja vagy a transzportert gátló egyéb gyógyszerek (pl. gemfibrozil) rontják a sztatinok hepatikus felvételét, ezzel jelentősen fokozzák a miotoxikus hatásuk kockázatát.
Szerves bázisok felvétele: rocuronium, rifampicin
Semleges vegyületek felvétele: digoxin, digitoxin
Hepatotoxikus ciklopeptidek felvétele (OATP1B3): a-amanitin (RNS-polimeráz II gátló), mikrocisztin (protein-foszfatáz gátló). A transzporter révén kerülnek ezek mérgek a májba, toxikus hatásuk fő helyére, ami fatális májelégtelenséghez vezethet.
A vese proximális tubulussejtekben az OATP8 felelős a digoxin felvételéért, amely azután az apikális membránban levő MDR1 (Pgp) juttat a tubuláris folyadékba (a digoxin renális tubuláris szekréciója). Bélhámsejtekben az OATP2B1 felelős sok gyógyszer felszívódásáért (pl. fexofenadin, atenolol, aliskiren). Egyes gyümölcslevek (bergamottin és naringenin tartalmuk miatt), kiváltképp a grapefruitlé, gátolják a transzportert, megzavarják ezen gyógyszerek intesztinális felszívódását.
10
2.c. HARMADLAGOS AKTÍV TRANSZPORT 3. variáció: Na+- és H+-függő transzport (import) ATP-függő Na+ ion és pH grádiensek hajtják
Működési mechanizmus Ezeket a transzportereket a befelé irányuló proton grádiens hajtja (pl. PEPT, PCFT, DMT). A H+ grádiens extracelluláris Na+ és intracelluláris H+ ionok cseréjéből származik, amelyet egy cseretranszporter végez. Ezt a transzportert viszont a primer aktív transzporter NaK-ATPáz által generált, befelé irányuló Na+ grádiens hajtja. Bél-lumen
PÉLDÁK Peptid transzporter (PEPT) bélhámsejtek luminális membránjában a fehérjeemésztésből származó dipeptideket veszi fel a bél lumenéből, valamint egyes peptidomimetikus gyógyszereket (pl. ACE gátlók, egyes -laktám antibiotikumok felszívódás per os adást követően. Proton grádiens függő folsav transzporter (PCFT) a bélhámsejtek kefeszegély membránjában: – Folát felvétele, a folsav bélből történő felszívódási folyamatának első lépése – Hem felvétele, a hemhez kapcsolt vas bélből történő felszívódásának első lépése Divalens metálion transzporter (DMT) a bélhámsejtek kefeszegély membránjában felelős a kétvegyértékű, élettani szempontból fontos fémionok felszívódásáért, pl. Fe2+ (nem hem-kötött), Ca2+, Mg2+, Mn2+, Cu2+, Zn2+. Ugyanakkor toxikus fémionok is felszívódnak rajta keresztül, pl. Cd2+, Pb2+. MEGJEGYZÉS: Háromvegyértékű fémionoknak nincs élettani szerepe, így olyan transzporter sem alakult ki, amely ezek felszívódását segítené elő. Ez a magyarázata annak, hogy a ferro ionok (Fe2+) felszívódnak a bélből, de a ferri ionok (Fe3+) nem. Ugyancsak ez a magyarázata, hogy egyes, egyébként toxikus, fémvegyületek biztonságosan használhatók gyógyszerként, hiszen a bennük lévő háromvegyértékű fémion csak elenyésző mértékben képes a szervezetbe jutni (pl. az antacidum Al(OH)3, a foszfátkötőként használt La2(CO3)3 vagy a gyomorfekély ellen használható egyes Bi sók. A fémek közül a legveszélyesebb a Cd2+, hiszen egyrészt erősebben mérgező mint akár az Pb2+ vagy a Hg2+, másrészt az emberi szervezetnek nincs hatékony eliminációs mechanizmusa. A kadmium felezési ideje az emberi testben 10-35 év!
11
2.c. HARMADLAGOS AKTÍV TRANSZPORT 4. variáció: Na+- és H+-függő transzport (export) ATP-függő Na+ ion és pH grádiensek hajtják Működési mechanizmus: A MATE H+-grádiens függő cseretranszporter (3), amely szerves kationokat exportál protonokért cserébe a tubulussejtek apikális membránján kereszttül. A pH grádiens extracelluláris Na+ és intracelluláris H+ ionok cseréjéből származik, amelyet Na+-H+ egy másik cseretranszporter végez. Ezt a transzportert viszont a primer aktív transzporter NaK-ATPáz által generált, befelé irányuló Na+ grádiens hajtja. Vér
Tubulus lumen
PÉLDÁK MATE (multidrug and toxin extrusion protein) transzporterek. Szerves kationokat exportálnak a kiválasztó sejtekből a megfelelő exkrétumokba, valamint a méhlepény trofoblaszt sejtjeiből az anyai vérbe:
A vese tubulussejtekből a tubulus lumenébe, mint sok kationos gyógyszer tubuláris szekréciójának második lépése. (Ezeket a gyógyszereket a tubulussejt az OCT2-n keresztül veszi fel, így alakul ki az OCT2-MATE1 kiválasztási tengely.
Májsejtekből az epekanalikulusokba
Placenta trofoblaszt sejtekből az anyai vérbe. Itt az OCT3-MATE1 pár végzi a szerves kation gyógyszerek visszajuttatását a magzatból.
MATE szubsztrátok: cimetidin, ranitidin, prokainamid, carbachol, pindolol, metformin, amilorid, triamteren, oxaliplatin, cisplatin (valamennyien kationok, az OCT2 szubsztrátjai is). Néhány ikerionos (zwitterion) vegyület (pl. cefalexin) is szubsztrát. MEGJEGYZÉS: Az oxaliplatin gyorsan exportálódik a vese proximális tubulussejtjeiből (PTC), ezért nem vesekárosító. A cisplatin exportja lassú, akkumulálódik a PTC-ben, és tubulus károsodást okoz.
MATE gátlók: pirimetamin, levofloxacin, ciprofloxacin, mitoxantron, irinotecan.
