Parasympatikus Anna Kubešová
[email protected]
Vegetativní nervový systém • součást periferního nervového systému • převod vzruchů mezi CNS a efektorovými tkáněmi nezávislými na kontrole vůlí • PS a S pracují ve funkční jednotě - vyšší či nižší aktivita dle momentálních potřeb organismu sympatikus - stres (″útok nebo útěk″)
parasympatikus - anabolický funkční stav
Funkční význam VNS • většina orgánů paralelně inervována S i PS
• protichůdné účinky - hladké svaly žaludku, močového
měchýře, srdce • pouze sympatikus - většina krevních cév • pouze parasympatikus - m.ciliaris
Funkční význam VNS • přenos podráždění na vláknech pomocí neurotransmiterů: - sympatický systém - noradrenergní (NA) - parasympatický systém - cholinergní (Ach)
Acetylcholin • specifický neurotransmiter cholinergního systému
• cholin + AcCoA (cholinacetyltransferáza) • hydrolýza: - acetylcholinesteráza (synaptická štěrbina)
- butyrylcholinesteráza (krevní plazma, tkáně)
2-acetoxy-N,N,N-trimethylethanaminium
Muskarinové receptory • metabotropní - spřaženy s G proteinem - M1 - neuronální, parietální buňky - M2 - neuronální, myokard, hladké svaly
- M3 - exokrinní žlázy, hladké svaly - M4 - dosud neurčeno - M5 - dosud neurčeno
Muskarinové účinky 1 Oko m.sphincter pupillae → kontrakce (mioza - snížení nitroočního tlaku) m.ciliaris → kontrakce (akomodace čočky - vidění na blízko) Srdce SA uzel → snížení frekvence (negativně chronotropní) AV uzel → snížení rychlosti vedení (negativně dromotropní) síně, komory → snížení kontraktility (negativně inotropní) Cévy vyplavení NO z endotelu → dilatace Bronchy hladké svaly → bronchokonstrikce žlázy → zvýšení sekrece (kašel, dechová tíseň)
Muskarinové účinky 2 GIT motilita → zvýšená motilita svěrače → uvolnění žlázy → zvýšená sekrece (syndrom průjmu) Močový měchýř m.detrusor → kontrakce m.sphincter → uvolňění (mikce) Žlázy slinné, slzné → slinění, slzení potní (?) → aktivovány S (ale přenašečem je Ach) CNS třes, zvýšená lokomoční aktivita, zlepšení kognitivních f-cí
Nikotinové receptory • ionotropní - spřaženy s Na/K kanálem - NN - ganglia sympatiku a parasympatiku, dřeň nadledvin - NM - nervosvalová
ploténka
Nikotinové účinky • závisí na převládající inervaci daného orgánu - arterioly (↑ sympatikus): stimulace N receptorů v gangliích → přenos vzruchu postgangliovým neuronem → vyplavení neurotransmiteru → aktivace α1 receptorů → ↑ rezistence - GIT (↑ parasympatikus): stimulace N receptorů v gangliích → přenos vzruchu postgangliovým neuronem → vyplavení neurotransmiteru → aktivace M receptorů → ↑ motilita • dřeň nadledvin → vyplavení adrenalinu a noradrenalinu
• nervosvalová ploténka → svalová kontrakce, záškuby, spasmus
Cholinomimetika Přímá • agonisté M a N receptorů • parasympatomimetika = agonisté pouze M receptorů • ACH, estery ACH, alkaloidy
Nepřímá • blokátory acetylcholinesterázy → ↑ koncentrace endogenního Ach • edrofonium, karbamáty, organofosfáty Terciální aminy - lipofilní (snadný průnik přes biologické membrány) Kvartérní aminy - hydrofilní (spolehlivější při parenterálním podání)
Přímá cholinomimetika
Acetylcholin • neselektivní - M i N receptory • nikotinové účinky až ve vyšších dávkách • nevstřebává se z GIT, neprochází HEB
• rychlá hydrolýza ACHE - krátkodobý účinek • 5-20 vteřin po i.v. bolusu
Estery acetylcholinu • vyšší odolnost vůči ACHE • kvarterní aminy (hydrofilní) → nepronikají do CNS • karbachol - M i N receptory
• betanechol - pouze M receptory
Alkaloidy • pouze M receptory • terciální aminy (lipofilní) → dobrá průchodnost do CNS • pilokarpin - alkaloid keře Pilocarpus iaborandi - využití v oftalmologii - NÚ: lokální podráždění, systémové účinky při opakovaném použití (zvracení, průjem, salivace)
• muskarin - alkaloid houby Amanita muscaria (muchomůrka červená) - toxikologický význam - antidotum: atropin
Indikace • postoperační a neurogenní ileus (betanechol) • retence moče (betanechol) • glaukom (pilokarpin, karbachol)
• vyvolání miózy při operaci katarakty (acetylcholin) • zmírnění projevů Alzheimerovy nemoci (experimentálně)
Kontraindikace • obstrukce GIT
Nepřímá cholinomimetika
Krátkodobá reverzibilní inhibice ACHE • látky, které se svojí strukturou alespoň vzdáleně podobají acetylcholinu • inhibují enzym odbourávající acetylcholin
• manifestují se muskarinové i nikotinové účinky
Edrofonium • kvartérní amin • reverzibilní iontová vazba - velmi krátký účinek (5-15 min) • diagnostika myasthenia gravis (krátkodobé zvýšení
svalové síly)
Karbamáty • doba účinku minuty až hodiny
• terciální aminy: rivastigmin (i BuCHE), fyzostigmin • kvartérní aminy: neostigmin, pyridostigmin
Kognitiva • inhibitory ACHE zpomalují progresi Alzheimerovy nemoci
• rivastigmin - inhibitor ACHE i BuCHE • galantamin, donepezil - selektivní inhibitory ACHE
Indikace • postoperační a neurogenní ileus (neostigmin) • retence moče (neostigmin) • glaukom (fyzostigmin) • myashenia gravis (neostigmin, pyridostigmin) • zvrat blokády neuromuskulární ploténky
pachykurarovými látkami • Alzheimerova choroba (rivastigmin, galantamin, donepezil)
Dlouhodobá ireverzibilní inhibice ACHE • fosforylace ACHE → nevratná blokáda hydrolytické aktivity (kovalentní vazba fosforu s enzymem je velmi stabilní)
• hydrolyzuje buď velmi pomalu nebo vůbec • nutnost syntézy nového enzymu
Organofosfáty • pesticidy, insekticidy, bojové látky (tabun, soman, sarin) • mimořádně vysoká rozpustnost v tucích (absorpce všemi přístupovými cestami)
Organofosfáty • M i N účinky - aktivita ACHE 70% → mírná intoxikace - aktivita ACHE 30% → závažná intoxikace
- nejprve příznaky periferní : dechová tíseň, porucha vidění do dálky, bradykardie, hypoteze, průjmy - později účinky centrální : dezorientace, zmatenost, kóma, křeče
Terapie • zamezit vstřebávání • atropin - blokáda muskarinových NÚ • pralidoxim - reaktivátor ACHE (hlavní podmínkou je časnost podání) • krátkodobé inhibitory ACHE (ochrana ještě
nezasažené ACHE) • umělá ventilace
Antimuskarinové a anticholinergní látky
Parasympatolytika • antimuskarinové látky = kompetitivní antagonisté acetylcholinu na muskarinových receptorech • terciální aminy - přirozené alkaloidy a jejich polosyntetická analoga - lipofilní → dobrá absorpce a široká distribuce, snadný průnik přes HEB (nežádoucí centrální účinky) • kvarterní aminy - špatná absorpce, špatný průnik přes HEB (zanedbatelné centrální nežádoucí účinky)
Alkaloidy - čeleď lilkovitých (solanaceae) • atropin - rulík zlomocný (Atropa belladonna), durman
obecný (Datura stramonium) • skopolamin - blín černý (Hyosciamus niger) Polosyntetická analoga • esterifikace přirozené báze tropinu s různými kyselinami • homatropin - tropinester kyseliny mandlové
Účinky atropinu • reverzibilní kompetitivní inhibice účinku acetylcholinu na muskarinových receptorech → inhibice malými dávkami může být překonána vyššími koncentracemi ACH nebo jinými muskarinovými agonisty
• nejcitlivější jsou slinné, bronchiální a potní žlázy • nejméně citlivá je sekrece HCl parietálními bb.žaludku
Dávka (mg)
Účinek
0,5
↓ srdeční frekvence, ↓ slinění a pocení
1,0
↑ srdeční frekvence, mírná mydriáza, zástava slinění
2,0
tachykardie, mydriáza, porucha akomodace
5,0
předchozí účinky zesíleny, poruchy polykání a mikce, zácpa, bolest hlavy, únava, suchá horká kůže
˃10
rychlý slabý tep, neostré vidění, kůže šarlatově červená, ataxie, neklid, halucinace, delirium, koma
Účinky na CNS • vyšší dávky působí excitačně → halucinace, delirium • skopolamin působí tlumivě → antiemetikum • potlačení třesu při Parkinsonově chorobě • stimulace vagových center v míše → bradykardie
Účinky na oko • vyšší aktivita m.dilatator pupillae → mydriáza • paralýza m.ciliaris → cykloplegie (ztráta akomodace na blízko) • snížená aktivita slzných žláz → suché oči • riziko glaukomatozního záchvatu
Účinky na dýchací cesty • relaxace hladkých svalů → bronchodilatace • snížení sekrece
Účinky na KVS • přechodná bradykardie (stimulace vagových center v míše) → tachykardie (SA uzel silně citlivý na inhibici M
receptorů) • bez výrazného vlivu na TK
Účinky na GIT • potlačení motility GIT, zvýšený tonus sfinkterů → obstipace • žaludeční sekrece potlačena až vlivem vyšších dávek
Termoregulace
• snížená aktivita potních žláz → ↑ tělesné teploty při vyšších dávkách • riziko atropinové horečky u dětí i při nižších dávkách
Indikace I. • parkinsonismus (biperiden, benzatropin)
• kinetózy (skopolamin) • bradykardie (atropin) • vyšetření očního pozadí • záněty v přední komoře oční (prevence synechií) • peptický vřed (pirenzepin, poldin; vyšší dávky → časté NÚ) • cholelithiáza, urolithiáza (spasmolytika) • střevní hypermotilita (kombinace atropinu s opiáty)
Indikace II. • astma (ipratropium)
• prevence laryngospasmu, bronchospasmu a hypersekrece v bronších v souvislosti s narkózou (stimulace n.vagus) → riziko pooperačních atelektáz (x retence moče, hypomotilita střev) • nadměrné pocení • otrava organofosfáty (atropinsulfát ve vysokých dávkách do objevení muskarinového účinku) • otrava muchomůrkou červenou (atropin)
Anticholinergika • antagonisté acetylcholinu na muskarinových i nikotinových receptorech Neurotropní spasmolytika • kompletní neurogenní spasmolýza hl.svalstva • špatná rozpustnost v tucích → parenterální podání • některá působí neurotropně i myotropně (blokáda Ca kanálu - otilonium) • častá kombinace navzájem nebo s analgetiky • indikace: dráždivý tračník, dystonie a spasmus hl.svalů GIT, inkontinence moče
Nežádoucí účinky • periferní účinky - suchost kůže, sliznic, tachykardie, mydriáza, poruchy vidění • centrální účinky - halucinace, obluzenost, křeče, koma
(antidotum: BZD) • antinikotinové účinky - ortostatická hypotenze (antidotum: neostigmin, sympatomimetika)
Kontraindikace • glaukom (s uzavřeným úhlem)
• hypetrofie prostaty (riziko retence moče) • paralytický ileus
Látky ovlivňující vegetativní ganglia
Látky ovlivňující vegetativní ganglia Acetylcholin
• hlavní neurotransmiter PS i S ganglií - uvolněn akčním potenciálen z pregangiového vlákna do synaptické štěrbiny • ionotropní NN receptor na postgangliové membráně - vstup Na do buněk
• gangliomimetika - téměř bez využití (kromě substituce nikotinu při odvykání kouření)
• ganglioplegika - okrajový terapeutický význam (řízená hypotenze)
Gangliomimetika • nikotin - hlavní představitel, název receptoru - alkaloid tabáku - toxikologický význam - velmi návyková látka - převládá dráždění PS ganglií → mióza, zvýšená sekrece a motilita v GIT, svalové záškuby a křeče centrálního původu (ne po inhalačním podání), uvolnění ADH (snížení diurézy) - náplasti, žvýkačky - pomáhá překonat abstinenční příznaky
Gangliomimetika • další látky: - lobelin - dimethylphenylpiperazinium - tetramethylamonium
Ganglioplegika • blokáda přenosu vzruchu v PS i S gangliích • útlum funkcí, které mají v daném systému vyšší aktivitu: - oko (PS) → mydriáza, cykloplegie - cévy (S) → vazodilatace, pokles TK, ortostatická hypotenze - AV uzel (PS) → tachykardie - GIT (PS) → obstipace - URO (PS) → retence moče • četné nežádoucí účinky - minimální využití
Prodloužená depolarizace • nikotin a lobelin (vysoké dávky) • tzv. gangliová blokáda depolarizačního typu Kompetitivní antagonisté • špatný průnik membránami, neovlivňují činnost CNS • trimetafan (klinické využití) → snížení tlaku - hypertenzní krize - plicní edém - krvácení v operačním poli • hexamethonium • tetraethylamonium
