Autonomní nervový systém Parasympatikus
Cholinomimetika • Napodobují stimulaci cholinergního nervového systému • Ovlivňují muskarinové (M) a nikotinové (N) receptory
M1, M3, M5 receptory
muscarinic receptor
M2, M4 receptory
muscarinic receptor
Muskarinové a nikotinové (cholinergní) receptory Receptor
M1 M2
Lokalizace
M3 M4 M5 NM
Nervy Srdce, nervy, hladké svaly Žlázy, hladké svaly CNS? CNS? Nervosvalová ploténka
NN
Receptory v gangliích
G protein Děje aktivované stimulací receptoru (postreceptorové) + IP3, kaskáda DAG + tvorby cAMP + + + -
IP3, kaskáda DAG tvorby cAMP IP3, kaskáda DAG Otevření Na+/K+ kanálu a depolarizace Otevření Na+/K+ kanálu a depolarizace
Stimulace muskarinového receptoru Orgán Oko m. sphincter pupillae m.ciliaris Srdce SA uzel Síně AV uzel Komory Cévy Dýchací cesty :svaly bronchů. Žlázy GIT
motilita Sfinktery Sekrece žlaz Močový měchýř Detrusor Trigonum a sfinkter Žlázy potní, slinné, slzné, Nazofaryngeální
Účinek Kontrakce –mióza Kontrakce- akomodace, vidění do blízka frekvence (negativně chronotropní) kontraktility (negativně inotropní) Snížená rychlost vedení (negativně dromotropní), prodl. Refrakterní periody) kontraktility (negativně inotropní) Dilatace (EDRF) – NO Bronchokonstrikce Stimulace motility Uvolnění sekrece Kontrakce Uvolnění Sekrece
N-účinky závisí na převládající inervaci daného orgánu. Cévy (arterioly) jsou inervovány zejména sympatikem, proto stimulace N receptorů v gangliích má za následek zvýšení přenosu vzruchu postgangliovým neuronem sympatiku a následnou aktivaci sympatických receptorů (α1) na příslušné efektorové buňce. Tímto mechanismem dochází ke zvýšení TK. Naopak v srdci (síních) a GIT převládá tonus parasympatiku, proto dráždění N receptorů ganglií na za následek zvýšení přenosu vzruchu postgangliovým neuronem parasympatiku a aktivaci M receptorů - zvýšená motilita GIT Stimulace nadledvin - uvolnění Adrenalinu a NA Aktivace N receptorů na neuromuskulární ploténce přímo působícími farmaky vede k záškubům až ke spazmu příčně pruhovaného svalu.
Cholinomimetika 1. přímá působící na M receptorech - estery cholinu, alkaloidy N receptorech
2. nepřímá (inhibitory ACHE) krátce-edrofonium středně a dlouho - karbamáty velmi dlouho- organofosfáty
Přímá parasympatomimetika Přímým endogenním cholinomimetikem je acetylcholin, který se uvolňuje: • v gangliích parasympatiku a sympatiku (N-účinky) • v postgangliové synapsi parasympatiku (M účinky) • na neuromuskulární ploténce (N-účinky) • v sekrečních vláknech dřeně nadledvin (N-účinky, sekrece adrenalinu) • v CNS (zejména N-účinky) Protože je rychle rozkládán acetylcholinesterázou, je jeho účinek velice krátkodobý. Pro praktické účely jsou využitelné syntetické estery cholinu, které jsou odolné vůči ACHE nebo alkaloidy. Liší se nejen kinetikou (dolností k ACHE), ale i farmakodynamickými vlastnostmi (afinitou k M a N receptorům).
Příma parasympatomimetika Účinná látka E s t e r y cholinu Acetylcholin Metacholin Betanechol Karbachol Al kaloidy Pilokarpin Muskarin Nikotin
Účinky
Farmakokinetické vlastnosti
M, N M, N M M, N
Rychle hydrolyzován ACHE, doba účinku 5-30 sek Pomaleji hydrolyzován ACHE Odolný vůči ACHE, doba účinku 0.5-2 hod Podobný betanecholu
M M N
Doba účinku 0.5-2 hod (amanita muscaria) Doba účinku 1-6 hod
Acetylcholin • • • •
špatná absorpce p.o. i s.c., neprochází HE bariérou rychlá hydrolýza AChE pokles TK, bradykardie, srdeční blokáda až zástava zčervenání, pocení, salivace, slzení, mukózní sekrece • nauzea, kašel dyspnoe • dilatace cév uvolnění EDRF (NO)
Pilocarpin • terciální N atom - zvýšená lipofilita, dobře prochází do CNS i do rohovky • M i N účinky • zejména oftalmologie - vyvolává miózu a snižuje nitrooční tlak
Karbachol • kvartérní N, neproniká do CNS, vyšší odolnost vůči AChE • stimuluje vylučování + GI trakt • atonie trávicího systému • miotikum a antiglaukomatikum • KI - obstrukce GIT
Metacholin, betanechol • kvartérní N, neproniká do CNS, vyšší odolnost vůči AChE • zvýšení GIT motility, pro překonání močové retence po anestezii či vagotomii • zjištování funkčnosti pankreatu • KI - obstrukce GIT
Symptomy intoxikace jsou snadno predikovatelné podle účinků ACH a jejich projevy závisí na selektivitě farmak: z nadměrné stimulace až excitace M receptorů vyplývá stimulace CNS, mióza, akomodace do blízka, dyspnoe (bronchokonstrikce, hypersekrece bronchiálních žlaz), průjem (hypermotilita a hypersekrece v GIT), sklon k hypotenzi (vazodilatace), bradykardie. Podobně ovlivnění N receptorů vede ke svalovým záškubům až křečím (vliv na CNS), ke zvýšení TK (stimulace N receptorů v gangliích a nadledvinách).
Indikace • poměrně úzké: • zahrnuje postoperační a neurogenní ileus, retenci moče (betanechol), • glaukom (karbachol, pilokarpin).
Nepřímá cholinomimetika - inhibitory ACHE Váží se na ACHE a podléhají rychlé hydrolýze. Alkoholová část jejich molekuly se z enzymu rychle uvolňuje, zatímco část kyselá zůstává vázána déle. Dokud se zbytek molekuly z enzymu neuvolní, působí jako inhibitor a enzym není dostupný pro hydrolýzu endogenního ACH. Důsledkem je zvýšení koncentrace ACH v blízkosti cholinergních receptorů a jeho následné M a N účinky. Kromě vlivu na ACHE závisí účinek těchto farmak také na jejich kinetických vlastnostech. Terciární aminy jsou lipofilní, proto snadno pronikají přes biologické membrány (včetně CNS a absorpce z GIT). Kvartérní aminy jsou naopak více hydrofilní, proto je jejich účinek spolehlivější při parenterálním podání.
Reverzibilní (kompetitivní) inhibitory ACHE
Účinná látka Edrofonium
Účinky M, N
Fyzostigmin
M, N
Neostigmin Pyridostigmin
M, N M, N
Farmakokinetické vlastnosti Kvarterní amín, podání parenterální doba účinku 5-15 min Karbamáty Terciární amín, účinný per os, doba účinku 0.5-2 hod Kvarterní amín, doba účinku 0.5-3 hod Podobný neost., doba účinku 4-8 hod
Indikace • Postoperační a neurogenní ileus, retence moče – neostigmin • Glaukom- fyzostigmin • Myastenia gravis – neostigmin, pyridostigmin, edrophonium • Zvrat neuromuskulární blokády (pachykurarové látky, antiacetylcholinové) • Demence Alzheimerova typu – rivastigmin, donepezil, galantamin
Význam v toxikologii - organofosfáty • přípravky využívané v zemědělství (herbicidní, pesticidní př.) • bojové chemické látky: tabun, sarin, soman (dobrý průnik kůží a mukózními membránami) • Otrava - nauzea, zvracení, cefalea, slabost, pocení, slinění, bradykardie, svalové křeče, ztížené dýchání až zástava dechu • Využití pro farmakoterapii: – Málo časté: glaukom: echothiofát – scabies: malathion
Ireverzibilní inhibitory ACHE - organofosfáty • M a N účinky – aktivita ACHE na 70% - mírná intoxikace – aktivita ACHE 30% - závažná intoxikace
Terapie otravy • • • • •
zamezit vstřebávání atropin - blokuje muskarinové NÚ umělá ventilace reaktivátory AChE - pralidoxim krátkodobé IAChE - ochrana ještě nezasažené AChE
Parasympatolytika terciární amoniové báze (farmaka s terciálním dusíkem, terciární aminy) a ty dále na: přirozené alkaloidy, které se nejčastěji v přírodě vyskytují v rostlinách z čeleďe lilkovitých (solanaceae). Patří sem atropin z rulíku zlomocného (Atropa belladonna) nebo durmanu obecného (Datura stramonium) a skopolamin vyskytující se v blínu černém (Hyosciamus niger). polosyntetické analoga jež lze získat esterifikací přirozené báze tropinu s různými kyselinami (na př. atropin je tropinester kyseliny tropové a polosyntetický derivát homatropin je tropin ester kyseliny mandlové.) kvarterní amoniové báze (obsahující kvarterní dusík, kvarterní aminy)
Mechanismus účinku Atropin způsobuje reverzibilní kompetitivní inhibici účinku ACH na muskarinových receptorech. (není selektivní při působení na jednotlivé podskupiny M receptorů) To znamená, že tato inhibice způsobená malými dávkami atropinu může být překonána vyššími koncentracemi ACH nebo ekvivalentními muskarinovými agonisty. Efektivita účinku antimuskarinových látek záleží na typu ovlivňované tkáně. Nejcitlivější na podání atropinu jsou slinné, bronchiální a potní žlázy. Nejméně citlivá je sekrece HCl parietálními buňkami žaludeční sliznice. Hladká svalovina efektorů a srdce jsou svou citlivostí uprostřed. Rozdílné citlivosti cílových struktur odpovídá závislost účinku atropinu na dávce:
Účinky atropinu dávka (mg) 0,5 1,0 2,0 5,0
>10,0
účinek zpomalení srdeční frekvence, snížení slinění (suchost v ústech) a pocení zrychlení srdeční frekvence, mírná mydriáza, zástava sekrece slin tachykardie, mydriáza a snížená schopnost oka akomodovat vidění na blízko předchozí účinky dále zesíleny, poruchy polykání, únava, bolest hlavy, poruchy mikce, snížení střevní peristaltiky (zácpa), kůže suchá a horká další zesílení účinku, tep rychlý a slabý, neostré vidění, kůže šarlachově červená, horká, suchá. Ataxie, neklid, excitace CNS(halucinace, delirium), koma
CNS účinky účinek je patrný zejména u skopolaminu, který se využívá pro svou antiemetickou složku uplatňující se při kinetoźách (předpokládá se, že muskarinový mechanismus se uplatňuje v poruchách vestibulárního aparátu). V toxických dávkách dochází naopak k excitaci CNS. potlačení třesu při Parkinsonově chorobě. Třes je považován za následek nedostatečné dopaminergní aktivity a převahu cholinergní aktivity v bazálních gangliích a ve striatu. stimulace vagových center v míše (bradykardie), jež je při zvyšování dávky vystřídána přímým antimuskarinovým účinkem na sinoatriální uzel (tachykardie)
Účinky na oko sphincter pupillae je aktivován prostřednictvím muskarinových receptorů. Tím je navozena aktivní mióza. Jsou-li M receptory inhibovány (lokálním podáním farmak s terciárním dusíkem), pak převládne aktivita m.dilatator pupillae s následnou mydriázou. zároveň dochází k paralýze m. ciliaris, k cykloplegii. Oko ztrácí schopnost akomodovat na blízko, vidění se stává neostré. Oba tyto účinky se využívají terapeuticky, jsou však potencionálně nebezpečné u nemocných trpících glaukomem pro nebezpečí vyvolání akutního glaukomatózního záchvatu (viz dále) snižuje se sekrece slz, což nemocný vnímá jako “suché oči” m.
Kardiovaskulární systém Sinoatriální uzel je ciltivý na inhibici M receptorů protože atria jsou silně inervována parasympatickými nervovými (vagovými) vlákny (rr. retardantes). Po přechodné výše zmíněné bradykardii (výraz stimulace n.vagus v prodloužené míše) dochází naopak k tachykardii ze zablokování zpomalujícího účinku vagu na srdce (antimuskarinový účinek), bez výrazného vlivu na TK. Bronchodilatace a snížení sekrece
GIT Inhibice M receptorů významně potlačuje motilitu GIT, méně pak sekreci žláz. stěny GIT orgánů jsou relaxovány, tonus i pohyby střevní jsou potlačeny. Vyprazdňování žaludku je zpomaleno, doba průchodu střevem prodloužena. Tonus sfinkterů se naopak zvyšuje. Dochází k obstipaci. Tato “paralýza” je však přechodná. Obnovení peristaltiky se projeví za 1-3 dny. žaludeční sekrece na rozdíl od sekrece slinných žlaz je potlačena až vlivem vyšších dávek
Termoregulace atropin významně potlačuje pocení - důležitý termoreguláční mechanizmus. U dospělých osob může tímto mechanismus docházet ke zvýšení tělesné teploty, pouze však v případě podání vysokých dávek. U dětí se však může projevit “atropinová horečka” již po dávkách nižších.
Indikace I. Parkinsonismus, pomocná terapie vedle látek ovlivňujících aktivně dopaminergní systém (biperiden, benzatropin, procyclidin, diethazin) Kinetózy. Používá se skolopamin, nověji jako transkutánní léková forma udržující plazmatickou hladinu účinné látky po dobu 24-48 hod. Ke zvýšení srdeční frekvence při bradykardii (atropin)
Indikace II. oční lékařství k navození mydriázy pro diagnostické účely (vyšetření očního pozadí). K tomuto účelu se používají místně látky s krátkodobým účinkem k prevenci synechií při zánětech v přední oční komoře (uveitis, iritis). Používají se látky s dlouhodobějším účinkem.
Indikace III. Gastrointestinální poruchy. V této indikaci se používají především kvarterní amoniové báze. léčba peptického vředu jako komplementární terapie. Je třeba použít vyšších dávek. Léčba je provázena nežádoucími účinky vyplývajícími z antimuskarinového vlivu. V této indikaci se používá pirenzepin GASTROZEPIN a poldin NACTON spasmolytika GIT ke konzervativní léčbě projevů cholelithiazy, urolithiázy. k ovlivnění střevní hypermotility (průjem cestovatelů), zde je zřejmě nejsilnější protiprůjmovou kombinací parasympatolytikum s opiátem. (př. atropin s difenoxylátem [REASEC], což je neanalgetický opiový derivát)
Indikace IV. pro navození bronchodilatace a snížení sekrece v bronchiálním systému: k léčbě asthmatu: ipratropium (ATROVENT), nebo ta samá látka v kombinaci s fenoterolem (BERODUAL) prevence stimulace n.vagus v souvislosti s narkózou pro nebezpečí laryngospasmu, bronchospasmu, bronchiální hypersekrece, jež mohou vyůstit v pooperační atelektázy. Zároveň však vzniká riziko retence moče a střevní hypomotility. nadměrné pocení
Indikace V. léčba otrav inhibitory ACHE (organofosfáty). Atropinsulfát se podává ve vysokých dávkách (1-2 mg) i.v. po 5-15 min. dokud se neobjeví známky antimuskarinového účinku (sucho v ústech, mydriáza) otrava houbami s rychlým nástupem příznaků otravy (15-30min po požití), s příznaky muskarinového typu (nauzea, zvracení, průjem, tachykardie, pocení, slinění až známky bronchokonstrikce. Způsobuje je Amanita muscaria (muchomůrka červená), obsahující alkaloid muskarin. Účinnou léčbu představuje atropin (1-2 mg parenterálně)
Nežádoucí účinky periferních účinky (suchost kůže a sliznic, tachykardie, mydriáza a cykloplegie) simulace až excitace CNS (halucinace, obluzenost, křeče až koma). Kůže je příznačně teplá, suchá a šarlatově červená. Tělesná teplota bývá zvýšená. Terapie je symptomatická (prevence šoku, proti křečím diazepam). Intoxikace kvarterními amoniovými bazemi se vyznačuje perifermíni účinky antimuskarinovými s minimálními projevy vyplývajícimi z ovlivnění CNS. Účinky antinikotinové se mohou naopak projevit zřetelnou ortostatickou hypotenzí. Léčba spočívá v podání neostigminu (inhibitor ACHE s kvarterním dusíkem). Zvládnutí hypotenze může vyžadovat sympatomimetikum např. fenylefrin.
Kontraindikace glaukom, zejména typ s uzavřeným úhlem hypertrofie prostaty (zesílené nebezpečí retence moče) paralytický ileus
