Paraneoplastische encephalomyelitis: een belangrijke diagnose

Stagewerk door Barbara Brouwers 2006

Paraneoplastische encephalomyelitis: een belangrijke diagnose. Inleiding

Het kleincellig longcarcinoom (small cell lung carcinoma : SCLC), dat 18 % uitmaakt van alle longkankers, is de tumor, die het frequentst aanleiding geeft tot paraneoplastische aandoeningen met betrekking tot het neurologisch systeem. Paraneoplastische syndromen (PNS) komen voor bij 2 à 3 % van de patienten met een SCLC. (1). Het is een agressieve tumor die ondanks zijn meestal goede gevoeligheid aan chemotherapie, vaak binnen de 2 jaar recidiveert. De 5-jaarsoverleving bedraagt zo’n 5 %. (2) Paraneoplastische neurologsiche syndromen zijn zeldzame neurologische aandoeningen veroorzaakt door een neoplasie zonder metastasering, of rechtstreekse invasie ervan in het neurologisch systeem, en ook niet veroorzaakt door andere gerelateerde mechanismen bijvoorbeeld

toxiciteit

van

kankerbehandeling,

cerebrovasculaire

aandoeningen,

coagulopathie, infectie of andere toxische of metabole oorzaken en nutritionele tekorten.(3) Hoewel ze vrij zeldzaam zijn, is het belangrijk deze syndromen snel en correct te diagnosticeren. Dit omwille van verschillende redenen : -Ze zijn veel frequenter dan vroeger aangenomen werd en worden waarschijnljik te vaak gemist. -Ze gaan de diagnose van een maligiteit vaak vooraf. (Gaande van 60 tot 84% van de patienten met een neurologisch PNS! ) Vroegtijdigere diagnose betekent dus snellere tumorbehandeling. Bij patienten, waarbij reeds de diagnose van een tumor werd gesteld, gaat een PNS in 87% een progressie of recidief vooraf. (4, 5, 6). -Gezien de pathogenese nog niet volledig begrepen is, en er nog geen bewezen efficiënte behandeling bestaat voor deze syndromen, geeft een vroegtijdige diagnose van zowel de tumor als de complicatie, met snelle tumor-behandeling, nog steeds het meeste kans op herstel.(7)

We beschrijven het geval van een patient met een SCLC, waarbij een paraneoplastische limbische encephalitis (PLE) werd vermoed op basis van klinische presentatie en technische onderzoeken. Autopsie kon deze diagnose naderhand niet bevestigen.

Toch proberen we aan de hand van een litteratuurstudie te benadrukken dat deze aandoening frequenter voorkomt dan men denkt, en het belangrijk is ze zo snel mogelijk te herkennen. Het actief op zoek gaan naar een nog asymptomatische tumor, vooral een SCLC, na de diagnose van een PLE, vervroegt de tumordiagnose. Daarom probeert dit artikel een overzicht te geven van het klinische beeld en de noodzakelijke investigaties bij een paraneoplastische limbische encephalitis/encephalomyelitis.

Ziektegeschiedenis In november 2004 wordt onze aldus 70-jarige patient opgenomen owv een insult, 2 maal opgetreden die avond, waarbij hij bewusteloos in elkaar zakte op zijn stoel, met de ogen in revulsie en armen in de lucht geheven. Bij verdere anamnese vermeldt hij een sterke vermagering de laatste weken ondanks goede eetlust. Cardiologische investigaties zijn op dat ogenblik negatief, CT schedel normaal, en duplex van de halsvaten ook negatief. Het enige dat we kunnen weerhouden is een hyponatremie van 123 mEQ/l (ref : 132-152 mEQ/l). Het klinisch neurologisch onderzoek is normaal. Zijn vrouw vermeldt wel dat hij een 4-tal jaar voordien een gelijkaardige episode zou hebben doorgemaakt. Op het moment van deze eerste opname bestaat er een rookstop sinds 2 jaar, hij heeft een totaal van 25 pakjaren. Zijn medische voorgeschiedenis is niet relevant. Medicatie : Cozaar 1x/dag, Doc Simvastatine 20, 1x/dag. Als verder investigaties worden bloedname (controle ionogram, CEA), RX thorax en NMR schedel aangeraden, maar de patient laat deze onderzoeken niet onmiddellijk uitvoeren. In januari 2005 wordt hij weer gehospitaliseerd owv retrosternale pijn, niet uitstralend. Hij is nog 2kg extra vermagerd over de laatste maand. Bij klinisch onderzoek bemerkt men bronchiaal ademen rechts basaal. Er is nog steeds hyponatremie van 126 mEQ/l, en het CEA bedraagt 0.7 ng/ml (ref : 0,0-5,0 ng/ml). Op RX thorax en CT thorax stelt men een ruimte-innemend proces (RIP) vast in de rechter middenkwab met volledige atelectase van deze kwab en mediastinale adenopathieën. APO van dit RIP via bronchoscopie bekomen, wijst uit dat het om een SCLC gaat. Ter verdere staging wordt er een CT schedel uitgevoerd, waarop geen argumenten voor intracraniële verwikkelingen te vinden zijn, een echo bovenbuik die normaal is, en een botscintigrafie die metastasen thv het linker SIG, de posterieure boog van rib 5 rechts en thv D8 aantoont. Punctie van het pleuravocht bevat maligne cellen. 6 kuren carboplatinum-etoposide worden gepland, elke kuur met 3 weken interval. Reeds op dit moment wordt een eerste PNS syndroom vastgesteld, zijnde het ‘syndrome of inappropriate ADHsecretion’ of SIADH, wat de hyponatremie verklaart, en wordt succesvol behandeld met ureum per os. Chemotherapie wordt gestart in februari 2005. Men ziet een goede partiële respons : de tumor wordt kleiner, het pleuravocht verdwijnt en de klieren nemen af in grootte. Er is ook gewichtstoename. In de loop van de chemotherapie echter, wordt de patient depressief, wat op dat moment aan het pas overlijden van zijn vrouw wordt geweten. Ook krijgt hij last van dysfagie, epigastrische pijnen en braakneigingen, hoofdpijn en opnieuw gewichtsverlies. Wat later klaagt hij ook van diplopie. Investigaties van deze klachten dmv gastroscopie, CT thorax en CT hersenen blijven allemaal negatief en ze worden dus geïnterpreteerd als nevenwerkingen van de chemotherapie of als symptomen van de depressie.

In juli 2005 komt de patient op consultatie owv acute verwardheid sinds een aantal dagen met stoornissen van het recente geheugen. Hij is heel onrustig, stelt voortdurend dezelfde vragen, vergeet wat tegen hem wordt gezegd en kan geen namen van personen meer onthouden. Hij kan onmogelijk nog alleen thuis functioneren. Anamnestisch zijn er nog steeds de diplopieklachten, voor de rest voelt hij zich veel beter. Klinisch neurologisch onderzoek toont sterke desoriëntatie in tijd met geheugenstoornissen, vooral van het korte termijnsgeheugen. Er zijn geen fatische noch praxisstoornissen. Er is een abducensparese links, de overige craniale zenuwen zijn normaal. De peesreflexen zijn normaal, bilateraal symmetrisch. Ook coordinatieproeven zijn normaal, en er is geen nekstijfheid. Het EEG is licht vertraagd. NMR schedel toont cortico-subcoricale atrofie, met perivasculaire leucomalacie. Er zijn geen contrastcapterende letsels aanwezig, en geen argumenten voor metastasering. Een lumbaalpunctie geeft de voglende resultaten : eiwit : 716mg/l. IgG 88mg/l, IgG-index 1.49. Er is intrathecale IgG-synthese, want er zijn een 10-tal extra oligoclonale banden in het CSV. Bijkomend onderzoek van het serum wijst op een 8-tal corresponderende banden in CSV en serum. Men zoekt naar auto-antistoffen in het CSV : (anti-Hu, anti-YO, anti-Ri) en de patient blijkt anti-Hu’s aan te maken. Op dit moment wordt de diagnose van een paraneoplastische anti-Hu gemedieerde limbische encephalitis gesteld. Medrol wordt opgestart. De patient wordt opgenomen voor behandeling met een kuur intraveneuze immunoglobulines, 400 mg/kg, gedurende 5 dagen.(Multigam). Zo er een stabiliserend effect of verbetering wordt vastgesteld na de eerste kuur, is er gepland deze om de drie maanden te herhalen. Bij opname is de neurologische status nog verslechterd. Bij de reeds gekende abducens parese links is er nu ook een perifere facialisparese rechts, met paresthesieën in het trigeminusgebied rechts, dysartrie, dysfagie en een beperkt atactisch rechter hemibeeld. (Kracht in de rechter arm is veel minder dan links.) Het EEG is licht vertraagd temporaal bilateraal, zonder epileptische activiteit. Een nieuwe lumbaal punctie wordt uitgevoerd om alsnog meningitis carcinomatosa uit te sluiten. Ze bevat slechts 2WBC/mm³, eiwit 71 mg/dl. Anatomopathologisch onderzoek van dit staal kan geen uitsluitsel geven over de al dan niet maligne aard van de cellen. Het wordt geprotocoleerd als klasse 3, zijnde ‘verdachte’ cellen. CT thorax toont terug een lichte tumorprogressie : adenopathieën caudaal van de rechter hoofdstambronchus. Kort na deze eerste kuur immunoglobulines wordt de patient terug opgenomen owv sterke achteruitgang, en een pneumonie thv de rechter middenkwab, waardoor ernstige dyspnee en respiratoire insufficiëntie. Deze pneumonie is vermoedelijk een retro-obstructief fenomeen, tgv de adenopathieën. Ook de neurologische toestand van de patient is sterk achteruit gegaan. Hij is moeilijk te onderzoeken, er is nog weinig communicatie mogelijk. De patient overlijdt enige dagen later. Autopsie toont verrassend genoeg een massieve intracerebrale metastasering zonder argumenten voor een paraneoplastische encephalomyelitis. (zie afbeelding 1)

Afbeelding 1: Tumorpopulatie rond intracerebraal bloedvat. Geen argumenten voor limbische encephalitis.

Bespreking

Hoewel reeds vanaf 1960 in de litteratuur casussen zijn beschreven waarbij het retrospectief gezien waarschijnlijk om een paraneoplastische limbische encephalitis ging, werd dit ziektebeeld, en de relatie ervan met een maligniteit, voor het eerst beschreven door Corsellis en zijn collega’s is 1968. (Corselli’s et al, 1968) Toen wist men nog niets over de pathogenese van deze aandoening. Limbische encephalitis maakt deel uit van een brede groep van paraneoplastische neurologische syndromen, die niet altijd even goed afgelijnd zijn. De symptomatologie kan sterk verschillen van patient tot patient, vermits de aantasting van het zenuwstelsel zich mogelijks ook uitbreidt buiten het limbisch systeem en zelfs buiten het centraal zenuwstelsel. Er kan aantasting van de dorsale streng ganglia, het cerebellum, de hersenstam, het limbisch

systeem, de motor neuronen of het autonome zenuwstelsel optreden in variabele mate. Als dit gebeurt spreekt men van een pareneoplastische (pan)encephalomyelitis. (PEM) (8). PLE, wat de eerste werkhypothese was bij onze patient, is een specifieke vorm van zo’n PEM. Het tast het limbisch systeem aan, waardoor de patient typische symptomen ontwikkelt. Het meest opvallende is de verstoring van het recente geheugen. Verder is er vaak extreme verwardheid,

en

psychiatrische

symptomen

(hallucinaties,

depressie,

persoonlijkheidsveranderingen, slaapstoornissen, gedragsproblemen, agitatie, angst en depressie). Mogelijks treden er ook stuipen, myoclonieën, sensorische ataxie en hersenstam en ruggenmergsymptomen op, vooral dan wanneer er een uitbreiding tot een encephalomyelitis plaatsvindt. Wat start als PLE, evolueert vaak tot PEM, vooral bij patienten met auto-antistoffen type anti-Hu (zie verder in dit artikel). (5, 7) Bij onze patient werd de diagnose van PLE pas vermoed na ernstige deterioratie van de neurologische toestand, maar achteraf gezien konden de epileptische aanvallen, de diplopie, de dysfasie en de depressie mogelijks allemaal ingepast worden in deze diagnose. Het feit dat hij vier jaar voordien ook gestuipt zou hebben, had een argument kunnen zijn om dit symptoom niet toe te schrijven aan de encephalitis, vermits een SCLC, vier jaar asymtomatisch, een zeldzaamheid is. Anderzijds zou het een mooie illustratie kunnen geweest zijn van hoe een dergelijk immuunfenomeen een anders zeer agressieve tumor kan onderdrukken in zijn groei. Onze patient evolueerde naar wat wij dachten een PEM te zijn. In de litteratuur is inderdaad ook terug te vinden dat een kleine subgroep van patienten geisoleerde epileptische aanvallen of psychiatrische symptomen vertonen, voor het full-blown beeld van PEM duidelijk wordt. (5)

PEM is een zeldzame aandoening. Ze heeft een subacute start (ontwikkelt zich over een aantal dagen à maanden), en is vaak lethaal. Het gaat om een paraneoplastisch fenomeen, wat wil zeggen dat het een syndroom op afstand is dat veroorzaakt wordt door een maligniteit elders in het lichaam. Het meest frequent gaat het om longtumoren, vooral SCLC (in 70% van de gevallen), zoals bij onze patient. Andere neoplasieën worden minder vaak aangetroffen. Frequent worden er nog nieuwe associaties vastgesteld. Men ziet oa PEM geassocieerd met niet-kleincellige longtumoren, tumoren van de blaas, maligne thymoma, testiculaire carcinomata, colon of niertumoren, borsttumoren of zelfs de ziekte van Hodgkin. (5, 7) Men dacht oorspronkelijk dat PEM meer zou voorkomen bij mannen. Maar gezien de proportie aangetaste vrouwen schommelt naargelang de nationaliteit van de onderzochte

populatie heeft men vastgesteld dat het voorkomen van PEM gekoppeld is aan het voorkomen van SCLC, en dus niet aan het geslacht. Vrouwen zouden zelfs een iets grotere kans hebben op het ontwikkelen van een PEM. (6, 9).

Pathogenese (4, 10)

Wat betreft de pathogenese van PEM en andere neurologische PNS, blijven er nog veel vraagtekens. Dat het gaat om een immuungemedieerd proces wordt nu als meest plausibele theorie aangenomen. Er worden bij de meeste patienten auto-antistoffen aangetroffen, (tabel 1), bij een PEM is dat meestal anti-Hu. (5, 7) Tabel 1 : Meest frequente paraneoplastiche neurologische syndromen bij een SCLC en de geassocieerde auto-antistoffen. (NB : sommige antistoffen hebben 2 namen, deze zijn vermeld, gescheiden door een “/”)

De hypothese die nu algemeen aanvaard wordt is de volgende : De cellen van de tumor exprimeren een bepaald onco-neuraal antigen, dat een immuunrespons opwekt. Bijvoorbeeld het

Lambert Eaton Myastenic Syndrome (LEMS) Paraneoplastic Cerebellar Degeneration (PCD)

Anti-VGCC

Anti-Yo / APCA-1 Anti-Tr / PCA-TR Anti-Hu / ANNA-1 PCD + LEMS Anti-VGCC Paraneoplastic Anti-Hu / ANNA-1 Encephalomyelitis/Subacute Anti-CV2 Sensory Neuronopathy Paraneoplastic opsoclonus- Anti-Ri / ANNA-2 Anti-Hu / ANNA-1 myoclonus Paraneoplastic Limbic Anti-Hu / ANNA-1 Anti-Ma1 Encephalitis Anti-Ma2 Anti-Ta Paraneoplastic retinopathy Anti-Recoverine / Anti-CAR Paraneoplastic Stiff Man Anti-Amphiphysine Syndrome (PSMS)

Hu-antigen bij een PEM. Dit antigen is een proteine dat onder normale omstandigheden, voorkomt in het zenuwstelsel. In de tumorcellen betreft het dus een ectopische expressie. Het gen dat codeert voor dit antigen is niet gemuteerd in deze tumorcellen, het is exact hetzelfde als in het CZS. Maar het CZS, net als bijvoorbeeld de testis, is een immuungeprivilegieerd orgaan, dankzij de BBB. Daarom dat de ectopische expressie van het onco-neuraal antigen in de eerste plaats een immuun-respons kàn opwekken. (7, 10) Wanneer tumorcellen in apoptose gaan, worden ze gefagocyteerd door dendritische cellen, die nadien migreren naar de lymfeknopen. Hier wordt het Hu antigen aangeboden aan zowel Bcellen als T-cellen. Het immuunsysteem herkent dit antigen niet als lichaamseigen, antigenspecifieke B- en T-cellen worden geactiveerd, en vormen antistofproducerende plasmacellen en cytotoxische T-cellen. Hun werking is tweërlei : ze remmen de groei van de tumor, en/of vallen delen van het zenuwstelsel aan, door interactie met identieke neurale antigenen.

Antistoffen, net zoals T-cellen, penetreren doorheen de BBB (serum/CSV : 1/800). Het is nog nooit bewezen, maar men denkt wel dat ze ook kunnen opgenomen worden in de neuronen, en zo tot apoptose leiden. Dit mechanisme kan geen verklaring bieden voor de grote neurale schade, maar zou een rol spelen als ‘trigger’ in het eerder T-cel gemedieerd proces van destructie. Elke tumorcel van hetzelfde histologische type exprimeert hetzelfde antigen, alle cellen van een SCLC exprimeren dus hetzelfde Hu-antigen. Heel wat meer patienten met een SCLC, dan deze met een PEM (1/1000), produceren ook antistoffen tegen dit antigen (+/- 17%) (de antiHu’s). Omgekeerd kan niet bij iedere patient met PEM dergelijke antistofproductie aangetoond worden. (Wat waarschijnlijk ook een verklaring is van het beperkte succes van onze behandelingsmethodes die zich hierop richten.) Dieren immuniseren, zodat ze anti-Hu aanmaken, of hen recombinant anti-Hu toedienen, veroorzaakt geen PEM(10). En hoewel geactiveerde T-cellen kunnen gedetecteerd worden in het CSV, zijn deze cellen alléén, onvoldoende om de pathogenese te kunnen verklaren. Net zoals antistofproductie kan voorkomen zonder PEM, kunnen circulerende geactiveerde T-cellen aangetroffen worden bij SCLC-patienten zonder PEM. Er zijn dus bijkomende factoren nodig om een PEM te veroorzaken. Bij gezonde personen passeren T-cellen vaak transient in het CSV, waar ze slechts tijdelijk verblijven en maar in heel klein aantal aanwezig zijn. Bij SCLC-patienten gebeurt dus hetzelfde. Deze T-cellen kunnen sequentieel, eerst door de perivasculaire, en nadien door dieper gelegen antigen-presenterende cellen in het zenuwstelsel worden aangetrokken. In het CZS is de concentratie MHC-presenterende cellen wel zeer laag, zodat een derde factor noodzakelijk is, namelijk de inductie ervan door cytokines. (10)

Samengevat : Tumorcellen veroorzaken een productie van geactiveerde T-cellen en antistoffen. Inefficiente penetratie van deze antistoffen tot in de neuronen, heeft apoptose tot gevolg. De apoptotische fragmenten worden gepresenteerd, door antigenpresenterende cellen, aan de T-cellen aanwezig in het CZS, die geactiveerd worden. Deze T-cellen zijn op hun beurt dan weer een stimulus voor een intrathecale gemedieerde immuunrespons tegen de onconeurale antigenen. Dergelijke activatie van T-cellen gaat ook gepaard met inflammatie, wat cytokines genereert, die op hun beurt weer de permeabiliteit van de BBB verhogen, de expressie van MHC klasse I moleculen in het CZS verhogen, en verdere activatie van T-cellen stimuleren.

Hu-antigenen.

Een immuunrespons gericht tegen het Hu-antigen, veroorzaakt apoptose van neuronen. Dit antigen moet dus een cruciale functie hebben in de overleving van deze neuronen. Wat is precies deze functie? Er bestaan 4 homologe Hu-proteinen: HuA of HuR, een niet-neuronaal homoloog, HuB of He1-N1, HuC en HuD. Deze laatste twee komen zowel in neuronen als in een SCLC tot expressie. Het zijn RNA bindende proteinen die zich zowel in het cytoplasma als de nucleus van bepaalde neuronen bevinden, en ‘shuffelen’ tussen de twee dmv een Hu nucleocytoplasmic shuttling motif (HNS) (10). Onderzoek in vivo en in vitro heeft al verschillende activiteiten van deze proteïnen vastgesteld, maar hoe deze correleren hun functie is nog niet gekend. De Hu-proteinen binden oa aan het 3’ untranslated AU-rich elements (AREs) in het RNA. Men vermoedt dat ze zo een belangrijke rol spelen in mRNA stabiliteit, translatie, en localisatie in de neuronen, waardoor ze essentieel zijn in neuronale ontwikkeling, differentiatie en overleving. Anti-hu’s (=ANNA-1 = type1 antineuronal nuclear autoantibody), zijn gericht tegen epitopen die zich bevinden in de twee eerste RNA-bindende domeinen van de Hu-proteines, met als gevolg dat ze waarschijnijk RNA-binding kunnen verhinderen en zo de functie van de Huproteinen ondermijnen. Anti-Hu’s veroorzaken dus celdood, omdat ze cruciale epitopen van cruciale proteinen als target hebben. (10)

Het belangrijkste om uit dit pathogenetische mechanisme te onthouden, is dat een PEM een immuunrespons van het lichaam is tegen een tumor. Oorspronkelijk is dit een zeer goede reactie, want het zorgt voor een minder snelle tumorprogressie. Hoewel de anti-Hu-titer niet rechtstreeks gecorreleerd is met de evolutie van de immuunrespons omdat antistofproductie niet de enige factor is die meespeelt in de pathogenese, stelt men toch vast, dat patienten mèt anti-Hu’s, een veel beperktere tumorstaging vertonen, en dit zowel bij diegenen met PEM als diegenen zonder PEM. Ontdekken hoe deze immuunreactie gepotentieerd kan worden, zonder dat andere organen hiervan het slachtoffer worden, zou een hele vooruitgang kunnen betekenen in tumorbehandeling! Onze patient had dan wel geen PEM, hij had wel aangetoonde anti-Hu-productie in het CSV. Achteraf kunnen we niet weten wanneer zijn longtumor ontstaan is, en of deze antistofproductie de tumorgroei heeft vertraagd, maar we kunnen wel vaststellen dat de respons op chemotherapie zeer goed was (wat ook vaker voorkomt bij anti-Hu-seropositieve

patienten, zie verder), en dat na de onderdrukking van de immuunrespons dmv iv immuunglobulines en inname van corticoïden, de tumor terug opflakkerde. Tumorprogressie werd reeds vastgesteld na de start van Medrol (op CT thorax zag men terug vergroting van de mediastinale lymfeklieren), en na de behandeling met immuunglobulines, stierf de patient aan een complicatie veroorzaakt door tumorprogressie. Deze vaststellingen onderbouwen nogmaals het feit dat het pathogenetisch mechanisme van een paraneoplastisch syndroom een zeer krachtige verdediging van het lichaam tegen de tumor is, die spijtig genoeg ook een negatieve werking heeft bij het ontstaan van een PNS.

Diagnose.

Dat de diagnose van een PEM een intensieve zoektocht moet inleiden naar een maligniteit ( in de eerste plaats een SCLC), om dit dan zo snel mogelijk te behandelen, werd reeds benadrukt.(6) Men heeft vastgesteld dat tumorbehandeling al of niet in combinatie met immunotherapie een onafhankelijke predictor is van verbetering of stabilisatie van de neurologische toestand. De factoren die onafhankelijk geassocieerd zijn met mortaliteit zijn:

o Leeftijd > 60 jaar. o Rankin score bij diagnose >3. (zie afbeelding 3) o >1 gebied in het zenuwstelsel aangetast. o Het niet behandelen van de tumor.

Rankin Score omschrijving 0 Asymptomatische patient. 1 Symptomen die niet interfereren met levensstijl. 2 Symptomen die een zeker restrictie van de normale levensstijl veroorzaken, maar die volledige zelfstandigheid niet verhinderen. 3 Symptomen die significant interferen met levensstijl of die volledige zelfstandigheid verhinderen. 4 Symptomen die volledige zelfstandigheid duidelijk verhinderen, hoewel de patient geen voortdurend toezicht behoeft. 5 Ernstige gebrekkigheid met volledige afhankelijkheid en noodzaak van voortdurend toezicht.

Tabel 2 : Rankin score

O.b.v. een case-report (11) besluit men dat het ook in de palliatieve setting nog nuttig is anti-Hu’s te bepalen, en tumorbehandeling te starten, wanneer de patient neurologisch er erg slecht aan toe is. Seropositieve patienten sterven

namelijk

neurologische

veel

complicaties

vaker

van

dan

van

tumorprogressie, in vergelijking met seronegatieve patienten.

Bij patienten met een klinisch vermoeden van PLE/PEM, wordt aangeraden de volgende onderzoeken uit te voeren (6, 7) :

1. MRI van de hersenen met en zonder contrast. 2. Testen van paraneoplastische antistoffen in serum en cerebrospinaal vocht (CSV). 3. Lumbaalpunctie voor uitsluiten van metastatische cellen en opsporen van inflammatoire afwijkingen (oligoclonale banden, intrathecale IgG-synthese, pleiocytose) 4. EEG vooral bij patienten met acute verwardheid van ongekende oorsprong. 5. PET-scan bij patienten waarbij de klassieke radiologische onderzoeken negatief blijven.

1. CSV en bloedname

Cerebrospinaal vocht (CSV)-analyse draagt op twee manieren bij tot de diagnose van een PEM : -

Afwezigheid van maligne cellen in het CSV in combinatie met afwezigheid van tekening van de meningen op MRI pleit tegen leptomeningeale metastasen (meningitis carcinomatosa).

-

Inflammatoire veranderingen (pleiocytose, intrathecale IgG-synthese, oligoclonale banden ) ondersteunt de diagnose van een inflammatoire of immuun-gemedieerde neurologische pathologie.

Bij een PEM treft men in het CSV een milde pleiocytose aan (30 à 40 WBC/mm³), en ook een gestegen proteine-gehalte (50 à 100 mg/dl). Zowel het IgG gehalte als de IgG-index is gestegen, wat wijst op intrathecale productie van antistoffen. Bij electroforese van het CSV kan men oligo-clonale banden vinden. Een bloedname met eiwitelectroforese kan ‘matched’ oligoclonale banden aantonen. Dit betekent dat er zowel antistoffen aanwezig zijn in het CSV als in het serum. Verdere identificatie van de antistoffen

is ook nodig dmv

immunohistochemische technieken en western blot analysis. Men vindt mogelijks antineuronale of onconeurale antistoffen (cfr tabel 1) Deze antistoffen zijn een enorme hulp in het

diagnosticeren van paraneoplastische syndromen, maar zijn niet enkel aanwezig bij PEM. Ze zijn dus niet pathognomonisch. Hun aanwezigheid geeft een sterk argument in de richting van de diagnose, wanneer ze correleren met de kliniek van een PEM, hun afwezigheid kan de diagnose niet uitsluiten. Wat precies hiervan de reden is (beperkingen van technische onderzoeken waardoor niet alle antistoffen worden gedetecteerd, dan wel verschillen in pathogenese), is nog niet helemaal gekend. Recent heeft men ook een nieuwe groep antistoffen ontdekt, cfr behandeling. Er wordt aangeraden, wanneer men anti-Hu antistoffen aantreft bij een patient zonder gekende neoplasie, intensief te gaan zoeken naar een SCLC. Zeker wanneer het risicoprofiel van de patient hier suggestief voor is ( ouder dan 50 jaar, roker/-ster). Het gestegen eiwitgehalte in het CSV persisteert, terwijl vaak de pleiocytose vooral duidelijk is in het begin van de aandoening, en verdwijnt na een aantal weken à maanden. Ze bestaat vooral uit T-cellen, en slechts voor een kleine 10% uit B-cellen en natural killer cellen. (4)

2. EEG

Het EEG is een heel sensitief onderzoek, en kan op verschillende manieren afwijkend zijn bij een patient met PLE/PEM. De meest frequente afwijking is een vertraging van het EEG vooral temporaal. Bij patienten met epileptische insulten is het ook mogelijk epileptische activiteit vast te stellen in de temporale regio. Het EEG is weliswaar niet specifiek. Het belangrijkste besluit dat men kan trekken uit de resultaten van dit onderzoek is de aanwezigheid van cerebrale dysfunctie, meestal vooral wat de temporale regio betreft. In het geval van klinisch paroxysmale fenomen, kan het ook helpen de natuur hiervan te verduidelijken. Meer kan men uit dit onderzoek niet afleiden. (12)

3. Beeldvorming

CT behoort tot de noodzakelijke beeldvorming, maar dan eerder voor het uitsluiten van andere oorzaken van de symptomatologie. Op CT (met of zonder contrast) zijn meestal geen afwijkingen te zien.(13) MRI is een heel belangrijk onderzoek. Bij de start van een PLE zijn er geen afwijkingen te vinden. 43% van de patienten zal ook altijd een normale MRI blijven behouden. (7) Een kleine 60% (13) zal een hyperintens signaal beginnen te vertonen in het mediale deel van de temporaalkwab(ben) op T2-gewogen beelden (best te zien op coronale beelden). Dit zijn

zelden contrastcapterende letsels. Thuerl et al (14) stelden echter vast dat bij het gebruik van FLAIR-images (fluid attenuated inversion recovery : dit zijn T2-gewogen beelden waarbij het hyperintens signaal van het CSV werd geneutraliseerd ), dit percentage veel groter wordt. (82%!) Bij een vermoeden van PLE moet men dus zeker coronale T2-gewogen beelden, en FLAIR-opnames aanvragen. De verklaring voor deze letsels zou de inflammatie in deze gebieden zijn. Het gaat hier niet om cytotoxisch oedeem. (15) T1-gewogen beelden vertonen meestal geen afwijkingen, of soms een hypo-intens signaal temporaal. Na eventuele genezing, al dan niet met neurologische sequellen, kan men een atrofie van de regio vaststellen. Het MRI-beeld kan ook volledig terug normaliseren. Bij verdere evolutie naar PEM kunnen deze letsels zich uitbreiden naar andere delen van het zenuwstelsel. MRI kan evenwel ook hier volledig normaal blijven.

4. FDG-PET

Op PET-scan ziet men bij een patient met PLE, een zone van hypermetabolisme in de mediale temporale kwab(ben). Naarmate de ziekte vordert, neemt het metabolisme toe, en enkel in het eindstadium, neemt het terug fors af. Deze evolutie loopt gelijk met het oplopen van serumen CSV-titers van onconeurale antistoffen, en nadien afname ervan, en verbetering van de symptomen.(16, 17) Wat precies het onderliggend mechanisme van dit verhoogd metabolisme is, is nog niet geweten. 50% van de onderzoekers vermoedt dat ontsteking hiervan de oorzaak is, de andere 50% wijdt het eerder aan epileptische activiteit. Dat het MRI-beeld stabiel blijft over verloop van de ziekte, terwijl het PET-beeld verandert, en dit samen met de stijging van antistoftiter, doet eerder vermoeden dat het om ontsteking zou gaan. Hiermee bevestigen Sheid et al, dat PET een groot belang zou kunnen hebben in het stagen van de ziekte, en het voorspellen van prognose, therapeutisch potentieel en lange termijn uitkomst. (16, 17) Zolang er hypermetabolisme is, is er mogelijkheid om, indien therapie aanslaat, volledig herstel na te streven, terwijl hypometabolisme wijst op destructie en dus irreversiebele schade, met neurologische sequellen bij herstel. (16) Een tweede belangrijke rol voor PET is het opsporen van een maligniteit bij vermoeden van een PLE/PEM, wanneer routine-investigaties dmv RX, CT en echo negatief blijven.(3, 6) Dit is zo in 50 à 60 % van de gevallen bij een SCLC. Eerst zoekt men dan naar andere mogelijke tumoren maar indien ook hier geen diagnose kan worden gesteld, wordt aangeraden een PET-scan uit te voeren. In de meeste studies heeft PET minstens 90% sensitiviteit en

specificiteit in de detectie van maligne intrathoracale letsels. PET is dus een goede methode voor de diagnose van een longcarcinoom, en vooral bij mediastinaal aangestaste klieren, wat bij de meeste patienten met een SCLC het geval is. (6) Vals positieve resultaten kunnen veroorzaakt worden door infecties of inflammatie. Vals negatieve resultaten zijn extreem zeldzaam. Ze treden eventueel op bij tumoren met extreem trage groei of met een diameter < 1cm. Bij een negatief resultaat wordt aangeraden het onderzoek te herhalen na 6 maand.

De diagnose van een PEM is vaak moeilijk te stellen. Zoals reeds vermeld zijn de paraneoplastische antistoffen niet pathognomonisch, en vindt men niet bij alle patienten met een PNS een maligniteit. Daarbij presenteren niet alle patienten zich met de typische symptomatologie en kan deze symptomatologie bovendien ook afkomstig zijn van allerhande metastatische of niet-metastatische complicaties van kanker. (7) De diagnose van een PLE geassocieerd met een SCLC wordt toegekend aan alle patienten die aan de volgende criteria beantwoorden (5, 7) :

1. Een compatibel klinisch beeld. 2. Minder dan 4 jaar interval tussen tumor-diagnose en start van de neurologische symptomen. 3. Exclusie van andere neuro-oncologische complicaties (metastatische, metabole, infectieuze, vasculaire of therapie-gebonden oorzaken die mogelijks ook de neurologische symptomen kunnen verklaren.) 4. Ten minste één van de volgende 3 criteria : -

CSF met inflammatoire abnormaliteiten maar negatieve cytologie.

-

MRI met letsel (hoge intensiteit) op T2 gewogen beelden, of atrofie op T1gewogen beelden in 1 of beide temporale kwabben.

-

EEG met uni- of bilaterale trage golf abnormaliteiten of epileptische activiteit in de temporale kwabben.

Indien een patient hier niet aan voldoet is het nog niet uitgesloten dat hij lijdt aan een PEM. Een panel van neurologen (18) stelde criteria op om paraneoplastische syndromen te classificeren als ‘zeker’ (definite) of ‘mogelijk’ (possible). Ze baseren zich hiervoor op het

onderscheid tussen de ‘klassieke neurologische syndromen’ die heel frequent geassocieerd zijn met kanker en de andere PNS, en het onderscheid tussen de ‘goed

Klassieke neurologische syndromen

gekarakteriseerde’ antistoffen (well-characterised :

Encephalomyelitis, Limbic encephalitis, Subacute cerebellar degeneration,

Anti-Hu, Anti-Yo, Anti-CV2, Anti-Ri, Anti-Ma2, Anti-

Opsoclonus-myoclonus, Subacute sensory

amphiphysine), en de ‘partieel gekarakteriseerde’

neuronopathy, Chronic gastrointestinal

antistoffen (partially characterised : Anti-Tr, ANNA3,

pseudo-obstruction, Lambert-Eaton

PCA2, Anti-Zic4, Anti-mGluR1) (NB : deze indeling

myasthenic syndrome, Dermatomyositis

gebeurt op basis van een aantal eigenschappen van de antistoffen. Verder onderzoek naar de minder gekende antistoffen kan hier verandering in brengen). De criteria worden samengevat in een flow-chart.(afbeelding 2) Ze zijn slechts beperkt bruikbaar in een individuele setting, maar zijn noodzakelijk om een internationaal eenvormige classificatie te hebben met het oog op verder studies.

Afbeelding 2 Autopsie

Een zekerheidsdiagnose bekomt men enkel wanneer een autopsie kan worden uitgevoerd bij de patient post-mortem. De anatomopathologische kenmerken van een PLE zijn: -

Extensief verlies van neuronen met reactieve gliose.

-

Perivasculaire lymfocytaire cuffing, minder uitgesproken bij langdurige gevallen.

-

Microgliale proliferatie.

-

Intra-neuronale neerslag van antistoffen (4, 19)

Deze aantasting treedt vooral op in de grijze stof van het limbisch systeem, en bij verdere uitbreiding ook van andere gebieden, maar kan zich bij heel ernstige aantasting ook uitbreiden naar de witte stof.

Differentieel diagnose

Symptomen die doen denken aan PLE/PEM kunnen ook veroorzaakt worden door verschillende andere pathologieën, o.a. metastasen, systemische lupus erythematosus, wernicke-korsakoff encephalopathie, toxiciteit van medicatie, metabole stoornissen, herpes simplex encephalitis, …

Behandeling

Er bestaan gevallen waarin spontane verbetering of genezing optreedt. Men zou kunnen speculeren dat het hier gaat om een overwinning van de tumor door het immuunsysteem. Ook zou het kunnen gaan om een auto-immune limbische encephalitis, zonder dat er ooit een tumor geweest is. Dit maakt het evalueren van het effect van mogelijke behandelingen moeilijker. Er zijn gevallen waarin nooit een tumor wordt ontdekt. Vaak gaat het dan om een tumor die te klein is om met de klassieke methoden te detecteren. Het succes van elke vorm van behandeling hangt sterk af van de reeds opgelopen neuronale schade. Hypometabolisme op PET komt overeen met irreversiebele schade, waarvan zeker sequellen zullen overblijven na behandeling. De tot nu toe beste optie is agressieve tumorbehandeling (chemotherapie met eventueel radiotherapie), om zo de bron van de antigenen weg te nemen. Dit is ook de enige therapievorm waarvan men heeft vastgesteld dat ze een independente predictor is van stabilisatie of verbetering van de neurologische toestand. (6, 9, 20) Er wordt zelfs gespeculeerd, wanneer bij een patient met klinisch vermoeden van PEM, en positieve anti-Hu’s, geen maligniteit gevonden wordt, het nuttig zou zijn toch te starten met chemotherapie, om zo nietdetecteerbare tumoren voor de zijn (zeker bij patienten met een belangrijk risicoprofiel voor SCLC, zie terug). Dit moet natuurlijk eerst in studieverband gebeuren, voor men een uitspraak kan doen over het nut of de winst hiervan.(6, 20)

Ook te vermelden is dat patienten met anti-Hu’s niet alleen vaker een lagere tumorstaging hebben, maar ook beter reageren op chemotherapie. (21) Een tweede mogelijkheid, gezien de immuun-gemedieerde aard van het syndroom, is het onderdrukken van het immuunsysteem, hetzij door immunosuppressieve medicatie, plasmaexchange of intraveneuze immuunglobulines. Deze behandelingsmodaliteit blijkt evenwel effectiever bij PNS die enkel het perifeer zenuwstelsel aantasten, dan wel het CZS, zoals bij PLE/PEM (22). Dit zou te maken hebben met het feit dat immuunmodulatie of –suppressie beter werkt bij een auto-immuun fenomeen gericht tegen antigen op het cel-oppervlak, dan wel tegen een antigen binnenin de cel. Er zijn geen vaste schema’s beschikbaar. Meestal worden combinaties gebruikt van plasmaexchange, intraveneuze immunoglobulines en immunosuppressieve medicaties zoals corticosteroïden, cyclofosfamide of Tacrolimus. Men behandelt in ‘kuren’, waarbij succes bij een eerste kuur, de aanwijzing is voor een volgende kuur met 3 weken interval, gaande tot 3 kuren. Als bij de 3e kuur nog steeds verbetering optreedt, wordt een onderhoudstherapie ingesteld om de 6 maanden. (4) Chemotherapie heeft duidelijk meer kans op slagen dan immunotherapie. (7). Dit laatste moet vooral overwogen worden bij PEM patienten als chemotherapie niet mogelijk is omdat men geen tumor kan detecteren, of omdat de PEM zich ontwikkelt tijdens of na tumor-therapie.(6)

Bij een PEM zijn de resultaten van zowel tumor-behandeling, als immunotherapie beperkt : <10% van de patienten vertoont neurologische verbetering ondanks aggressieve tumorbehandeling en verschillende immunosuppressieve therapieën.(22) Eén van de verklaringen is dat het antigen zich meestal intracellulair bevindt. Een tweede is dat de neurologische schade meestal al grotendeels irreversiebel is wanneer men behandeling start.

De prognose van een PEM is niet goed. De mediane overleving vastgesteld door Candler et al (9) is 30 maanden. (Daarbij komt nog de slechte overlevingskansen van iemand met een SCLC.) Ondanks vele pogingen bekomt men dus toch nog zeer weinig resultaat met de huidige behandelingsprincipes. Een misschien belangrijk gegeven in dit kader is dat een subgroep van patienten met limbische encephalitis, wél veel beter scoort wat outcome betreft na deze behandeling. Het gaat om diegenen, met antistoffen gericht tegen cel-oppervlakeiwitten. Deze groep kan nog verder worden opgesplitst in patienten met ‘novel neuropil antibodies’, een nieuw ontdekte groep antigenen thv de neuropil in het limbisch systeem, en de patienten met auto-immune limbische encephalitis, met antistoffen gericht tegen het

VGKC (voltage-gated potassium channels). De eerste groep patienten hebben een echt paraneoplastisch syndroom, en men vindt dus meestal een geassocieerde tumor, maar ze reageren veel beter op tumorressectie en immuunsuppressie dan de PEM’s met anti-Huantistoffen. Dit zou verklaard worden door het feit dat de antigenen in deze gevallen, oppervlakkig liggen. De tweede groep is een groep zonder tumoren, maar met een auto-immune vorm van LE, die ook zeer goed reageert op immunotherapie. (uiteraard wordt hier geen chemotherapie gestart, vermits het hier niet gaat om een paraneoplastisch syndroom.) (17, 23) Hoewel de eerste groep vermoedelijk minder frequent voorkomt dan de anti-Hu geassocieerde PLE, en de tweede groep niet behoort tot de paraneoplastische syndromen, is het belangrijk deze twee types van limbische encephalitis te vermelden, omdat ze opvallend veel beter reageren op immuunsuppressie en/of tumorbehandeling. Het is dus belangrijk het onderscheid te kunnen maken, met oog op maximale therapie. Daarbij, zou het zeer leerrijk zijn te kunnen achterhalen waarom precies de respons op therapie zo verschilt afhankelijk van de localisatie van het antigen in de cel, en zouden we misschien al een stapje dichter kunnen komen bij een efficiente behandeling van PEM en andere paraneoplastische syndromen.

Besluit

Met deze beschrijving van de huidige kennis over paraneoplastische limbische encephal(omyel)itis heeft dit artikel de bedoeling bekendheid te geven aan een tot nog toe vrij ongekend syndroom. Vooral omdat het vroegtijdig onderkennen van het probleem de kansen op herstel zowel wat betreft de onderliggende tumor als de neurologische symptomen, aanzienlijk vergroot. Er blijven nog veel open vragen over de verschillende PNS, en verder onderzoek zal zowel de diagnostiek als de behandeling nog verder bijschaven. Dit kan echter enkel wanneer artsen attentief zijn voor het klinisch beeld, de juiste investigaties uitvoeren, en hun patienteninformatie op een gestandardiseerde en eenduidige manier kunnen uitwisselen.

Samenvatting

Paraneoplastische encephalomyelitis behoort tot een grote groep paraneoplastische neurologische syndromen, en komt zeer frequent voor als complicatie van een kleincellig longcarcinoom. Het is een reactie van het immuunsysteem die de tumorgroei probeert te remmen, maar die tegelijk aanleiding kan geven tot destructie van belangrijke neuronen, waardoor bepaalde neurologische symptomen ontstaan. Vroege diagnose kan een verschil betekenen in prognose voor de patient, vooral omdat dit syndroom vaak optreedt nog voor de tumor symptomatisch wordt. Vermits het echter gaat om een relatief ongekend probleem worden kliniek, pathogenese, behandeling, prognose, en noodzakelijke investigaties ter diagnose van dit syndroom op een overzichtelijke manier besproken. Zowel onderzoek van het cerebrospinaal vocht met ook bepaling van onconeurale antistoffen, detectie van deze antistoffen in het bloed, beeldvorming met CT en MRI, EEG en eventueel PET zijn noodzakelijk om een paraneoplastische encephalomyelitis correct te diagnosticeren en om casussen op een gestandardiseerde manier weer te geven met oog op toekomstig wetenschappelijk onderzoek. Met dit onderzoek hoopt men dan de diagnostische middelen en methodes nog te verfijnen, en ook een behandeling te vinden met een groter succespercentage dan de huidige therapieën.

___________________________________________ Abstract

The early diagnosis of a paraneoplastic limbic encephalitis, a particular manifestation of paraneoplastic encephalomyelitis, could improve the patient’s prognosis by suggesting the presence of an asymptomatic malignancy, most frequently a small cell lung carcinoma. Active search for this neoplasm, especially in high-risk patients, and earlier tumour-treatment must follow the diagnosis of this paraneoplastic syndrome. A clinical picture of memory loss, and other psychiatric or neurologic symptoms, should encourage other investigations such as cerebrospinal fluid analysis, blood sample analysis, EEG, MRI and PET to detect limbic encephalitis/encephalomyelitis. We describe the clinical picture that must alert physicians, and which investigations to plan.

Dankbetuiging Dank aan mijn stagewerkpromotor Dr. Govaerts uit het Heilig Hart ziekenhuis te Tienen.

LITERATUUR 1.

J. Dalmau, M.R. Rosenfeld. Paraneoplastic neurologic syndromes : In : D. L. Kasper, A. S. Fauci, D. L. Longo, E. Braunwald, S. L. Hauser, J. L. Jameson. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16th Edition. McGraw-Hill Publishing Division, 2005: 571.

2.

J. D. Minna. Neoplasms of the lung : In : D. L. Kasper, A. S. Fauci, D. L. Longo, E. Braunwald, S. L. Hauser, J. L. Jameson. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16th Edition. McGraw-Hill Publishing Division, 2005: 506.

3.

C. Giannopoulou : Navigating the paraneoplastic neurological syndromes. Eur J Nucl Med 2003;30 : 333-338.

4.

R. Darnell, J.B. Posner : Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. N Engl J Med 2003;349 : 1543-1554.

5.

S. Alamowithc, F. Graus, M. Uchuya, R. René, E. Bescansa, J.Y. Delattre. Limbic encephalitis and small cell lung cancer. Clinical and immunological features. Brain 1997;120:923-928.

6.

F. Graus, F. Keime-Guibert, R. René, B. Benyaia, T. Ribalta, C. Ascaso, et al. Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis : analysis of 200 patients. Brain 2001;124:1138-1148.

7.

S. Humayun Gultekin, Myrna R. Rosenfeld, Raymond Voltz, Joseph Eichen, Jerome B. Posner, Joseph Dalmau. Paraneoplastic limbic encephalitis : neurological symptoms, immunological findings and tumour association in 50 patients. Brain 2000;123:1481-1494.

8.

S. T. Dekosky, D. I. Kaufer, O. L. Lopez. The dementias : In : W. G. Bradley, R. B. Daroff, G. M. Fenichef, J. Jankovic. Neurology in clinical practice. Volume II. The neurological disorders. 4e editie. Philadelphia : Butterworth, Heinemann, 2004: 1946.

9.

P. M. Candler, R. E. Hart, M. Barnett, R. Weil, J. H. Rees : A follow up study of patients with paraneoplastic neurological disease in the United Kingdom. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75 : 1411-1415.

10. K. Musunuru, R. B. Darnell : Paraneoplastic neurologig disease antigens : RNA-binding proteins and signalling proteins in neuronal degeneration. Annu Rev Neurosci 2001;24 : 239-262. 11. Claire A Douglas, John Ellershaw. Anti-Hu antibodies may indicate a positive response to chemotherapy in paraneoplastic syndrome secondary to small cell lung cancer. Palliative Medicine 2003;17:638-639. 12. N. D. Lawn, B. F. Westmoreland, M. J. Kiely, V. A. Lennon, S. V. Vernino : Clinical, magnetic resonance imaging, and electroencephalographic findings in paraneoplastic limbic encephalitis. Mayo Clin Proc 2003;78 : 1363-1368. 13. V. Adjenou, C. Chapiron, E. Asquier, C. Vinikoff, E. Lemarie, L. Brunereau : Imaging neurological complications from bronchogenic carcinoma. J Radiol 2004 ;85 : 599-609. 14. C. Thuerl, K. Müller, J. Laubenberger, B. Volk, M. Langer : MR Imaging of autopsy-proved paraneoplastic limbic encephalitis in Non-Hodgkin Lymphoma. Am J Neuroradiol 2003;24 : 507-511. 15. R.N. Sener : MRI an Diffusion MRI in nonparaneoplastic limbic encephalitis. Computerized Medical Imaging and Graphics 2002;26 : 339-342.

16. R. Scheid, T. Lincke, R. Voltz, Y. von Cramon, O. Sabri : Serial 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography and magnetic resonance imaging of paraneoplastic limbic encephalitis. Arch Neurol 2004;61 : 1785-1789. 17. B. M. Ances, R. Vitaliani, R. A. Taylor, D. S. Liebeskind, A. Voloschin, D. J. Houghton, et al : Tratment-responsive Limbic Encephalitis identified by neuropil antibodies : MRI and PET correlates. Brain 2005 ;128 : 1764-1777. 18. F. Graus, J.Y. Delattre, J. C. Antoine, J. Dalmau, B. Giometto, W. Grisold, et al : Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004 ;75 : 1135-1140 19. J. Dalmau, H. M. Furneaux, M. K. Rosenblum, F. Graus, J.B. Posner : Detection of anti-Hu antibody in specific regions of the nervous system and tumor from patients with paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuronopathy. Neurology 1991;41 : 1757-64. 20. P. Sillevis Smitt, J. Grefkens, B. de Leeuw, M. van den Bent, W. van Putten, H. Hooijkaas, et al : Survival and outcome in 73 anti-Hu positive patients with paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuronopathy. J Neurol 2002;249: 745-753. 21. F. Graus, J. Dalmau, R. René, M. Tora, N. Malats, J.J. Verschuuren, et al : Anti-Hu antibodies in patients with small-cell lung cancer : association with complete response to therapy and improved survival. J Clin Oncol 1997;15(8) : 2866-2872. 22. E.J. Dropcho : Update on paraneoplastic syndromes. Curr Opin Neurol 2005;18 : 331-336.

23. A.Vincent, C. Buckley, J. M. Schott, I. Baker, B-K. Dewar, N. Detert, et al : Potassium channel antibody-associated encephalopathy : a potentially immunotherapy-responsive form of limbic encephalitis. Brain 2004;127 : 701-712.