Paraméteres felszabadítás Valós idejű felszabadítás
Répási János
2012.10.30.
GYEMSZI-OGYI-SOTE GMP tanfolyam
Ph. Eur. - 2.6.1. Sterilitási vizsgálat Azon anyagokra kell elvégezni, amelyekre a gyógyszerkönyv megköveteli Az eredmény azt jelzi, hogy a vizsgálati mintában, a vizsgálat körülményei között nem volt kimutatható mikrobiológiai szennyezés A gyártási tétel sterilitásának igazolásához további bizonyítékok kellenek
Vizsgálati körülmények Direkt beoltás Membránszűrés táptalaj inkubálási feltételek átmegy-e a mikroorganizmus a 0,45 µm-es szűrőn membrántípus (hidrofil, hidrofób) öblítőoldat hatása a mikroorganizmusra hígítók hatása a mikroorganizmusra termék hatása a mikroorganizmusra stb.
Vizsgálati eredmény érvénytelenítése Csak akkor lehetséges, ha EM adatok valamilyen hibára utalnak Az eljárás kritikai áttekintése hibát tár fel A negatív kontrollban mikro-organizmusok növekednek Az identifikálás eredménye azt bizonyítja, hogy a mikroorganizmus nem származhat a termékből
Ismételhetőség
Ismétlés Pozitív eredmény - a termék nem felel meg Negatív eredmény - a termék megfelel a sterilitásvizsgálat követelményeinek A minta alapján mondunk ítéletet a teljes tételről DE MI A HELYZET A TÉTELLEL VALÓJÁBAN?? Steril vagy nem steril az itt a kérdés?!
Mi a helyzet a tétellel valójában? A minta eredményének kiterjesztése a tételre a tétel homogenitása a gyártás körülményei a beavatkozások a mintavételi terv alkalmassága stb.
Milyen biztonságot jelent hát a sterilitás vizsgálat? Erre még visszatérünk…
A gyógyszerkönyv jótanácsai 1.1 Általános tudnivalók A gyártó közvetett adatokból is következtethet a gyógyszerkönyvi minőségre. A megfelelés szükségessége, tehát nem zárja ki a gyártási paramétereken alapuló felszabadítást, ha az illetékes hatóságok adott körülmények között azt megfelelőnek ítélik.
5.1.1. Steril készítmények előállítása Tovább megy és egyértelműbben fogalmaz Kizárólag vizsgálattal nem dönthető el egy készítmény steril volta
validált előállítási eljárásra van szükség. Képzett személyzet Jól tisztítható, sterilezhető berendezések Megfelelő helyiség Megfelelő mikrobiológiai szennyezettségi szint Validált lépések A környezet mikrobiológiai státuszának figyelése
5.1.1. Steril készítmények előállítása Lehetőleg a végső tartályban sterilezzünk, (egyébként baktériumszűrés, aszeptikus gyártás alkalmazható) a sterilitásvizsgálat helyett a hatóság engedélyezheti a paraméteres, a gyártási dokumentáció adatain alapuló felszabadítást
Paraméteres felszabadítás (parametrikus mondja a 86/2004. (IV. 20.) Korm. rendelet az emberi felhasználásra kerülő gyógyszerek gyártásának személyi és tárgyi feltételeiről szóló 37/2000. (III. 23.) Korm. rendelet módosításáról)
EOQ : A paraméteres felszabadítás a felszabadításnak egy olyan rendszere, amely kellő biztosítékát adja annak, hogy a termék megfelel az előírt minőségnek azon információk alapján, amelyeket a gyártási folyamat során gyűjtöttünk, illetve teljesültek a specifikus GMP követelmények is
Parametrikus felszabadítás Hatósági irányelvek Ph. Eur. - Ph. Hg. VIII. EU GMP Annex 1 és 17 USP Japán gyógyszerkönyv CPMP Notes PIC/S Guidance ICH Guideline FDA
EMEA Concept Paper - 2431/98 A bizottság szerint a parametrikus felszabadítás elfogadható a Ph. Eur. 5.1.1. pontja alapján “ Methods of preparation of sterile products” Egy validált végsterilezési módszer alkalmazása esetén PR ( amely a tétel felszabadítását jelenti folyamatadatok alapján) hajtható végre, ahelyett, hogy mintákat küldenénk sterilitási vizsgálatra.
CPMP Note - CPMP/QWP/3015/99 Legtöbb tapasztalat a sterilitási teszt helyettesítésére irányul , de nyitott kapu más termékek (tabletták) felé is . A PR bevezethető meglévő forgalombahozatali engedély módosításaként, vagy új termék bevezetésekor. A kritikus paraméterek monitorozásának bizonyítania kell a validált körülmények folyamatos teljesülését
CPMP Note - CPMP/QWP/3015/99 A benyújtott dokumentumoknak bizonyítaniuk kell továbbá: hogy a gyártási folyamat megfelelően validált hogy megbízhatóan ellenőrzött hogy összefüggés van a végtermék teszt és a folyamatmonitorozás között hogy eljárások léteznek a riportálási és egyéb teendőkre a felszabadítási folyamat során
CPMP Note - CPMP/QWP/3015/99 hogy a felszabadítási, elutasítási követelmények a validációs elfogadási kritériumokon alapulnak hogy a tételek historikus adatai alátámasztják a PR-t hogy hővel történő sterilezésnél a technikai validálást megerősíti a biológiai teszt is
CPMP Note - CPMP/QWP/3015/99 Ki kell térni a ciklus típusára a rakományképzésre a ciklusparaméterekre (pl. idő, hőmérséklet, hőeloszlás, hőpenetrációs adatok, F0, biológiai indikátor típusa stb.) bioburden adatokra (karakterizálás) a termékcsomagolás integritási kérdéseire a környezetmonitorozási rendszerre a személy és anyagforgalomra stb.
Szakmai megfontolások Miért éppen a sterilitási vizsgálat? A sterilitási teszt statisztikailag nem robosztus. A megfelelő teszt eredmény semmit sem bizonyít Annak a valószínűsége, hogy a kivett minták között legalább egy fertőzött van p=1-(1-c)n ahol n a mintaszám c a fertőzöttségi arány: k/x ahol k a fertőzött egységek száma x a sterilezett tétel darabszáma
Szakmai megfontolások x elem n-ed osztályú ismétlés nélküli kombinációja:
x n Annak a valószínűsége, hogy egy fertőzött sincs a kivett minták között: „Kedvező eset” „Összes eset”
=
x −k n x n
Szakmai megfontolások Ezt kifejtve
(x−k)(x−k −1)K(x−k −n+1) : x. (x−1)L(x−k −n+1) 1. 2. 3.Kn
1. 2. 3.Ln
=
(x−k)(x−k −1)L(x−k −n+1) = x. (x−1)(x−2)L(x−n+1)
k k k k =1− 1− 1− L1− x x −1 x −2 x −n−1
Szakmai megfontolások Mivel
n<<x
n
k k k k n ( ) = 1 − 1 − L 1 − = 1 − = 1 − c x x x x
Szakmai megfontolások Így annak a valószínűsége, hogy a kivett minták között legalább egy fertőzött van:
p=1-(1-c)n
Szakmai megfontolások Ha pl. c=10-3 ( 1000-ből 1 fertőzött), akkor 20 minta esetén p=0,02 azaz 2% az esélyünk a találatra Hasonlóan belátható, hogy 95%-os találati valószínűséghez majdnem a teljes tételt meg kellene vizsgálni És akkor még ott van a fals pozitivitás problémája….sok kérdés - kevés válasz ….kerüljük a mesemondást!
Parametrikus felszabadítás Előnyök: A sterilitási teszthez felhasznált minta megtakarítása (pl. 20 db/klávciklus) Gyártási ciklusidő, a készletek csökkentése ( a sterilitási teszt időtartama ált. két hét) A vizsgálati költség eliminálása, beleértve a teszthez szükséges kit-et, egyéb anyagokat és a munkaerő árát is Azonban….
Parametrikus felszabadítás Azonban…. Amennyiben a hatóság megadta a PF jogát, a későbbiekben nincs arra lehetőség, hogy egy gyártási probléma esetén, egy ismételten elrendelt sterilitási vizsgálat alapján döntsünk a termék felszabadíthatóságáról!!
Legfontosabb kockázatok A sterilizálási ciklus kontrolljának gyengeségei A különböző státuszú termékek összekeverése (a még sterilizálás előtt álló és a már sterilizált csomagolási egységek keveredése)
A sterilezési ciklus , megbízhatósága, validált állapota Jól tervezett ciklus (pl. Fo kalkuláció), hogy elérjük a tervezett sterilitás biztonsági szintet (SAL) Hőmérséklet eloszlás mérés (üres és tele kamrával) Hőpenetrációs mérések Gőzminőség Sztenderd rakományok stb…
n
∑F n =1
o
= ∆t • 10
T 1−T 0 10
Üzem/részleg: Plant/unit: Berendezés: Equipment:
10 Infúzió üzem Code: 10 Infusion Plant AU10340, AU10350 - SBM autoklávok AU10340, AU10350 - SBM autoclaves
Rakomány: Loading:
2000 ml Zsákos Infúzió (Maximum 504 zsák / 2 raklap) 2000 ml Infusion in Sacks (Maximum 504 sack / 2 pallets)
Ciklus száma: No. of cycle:
Ciklus 11. Cycle 11.
Ciklus neve: Name of cycle:
"ZSÁKOS NORMAL" "SACK-NORMAL"
6 14 db tálca
Termékszonda - Product probe
db
Zsákelrendezés: 2 raklap 1 raklapon 14 tálca tálcánként 18 db zsák - 6 db hosszoldalon - 3 db keresztben
14. 13. 12. 11. 10. 9. 8. 7. 6. 5. 4. 3. 2. 1.
28. 27. 26. 25. 24. 23. 22. 21. 20. 19. 18. 17. 16. 15.
3 db
bal alsó sarok down in the left corner
50
Kamra profil
70
távtartó
Ha a szondák elhelyezésében vagy a rakományképzés módjában a fentiekhez képest bármilyen módosítás történik, a validáció érvényét veszti. Csak a rakomány darabszáma lehet kevesebb a jelöltnél. Készítette:
Ellenőrizte:
Rajzszám : No. of drawing: AU10340-AU10350 / 1
Made by: .....................
Checked by:.........................
Elérési út : Path: \\HS5:\VOL2\VDO\MVCS\STANDARD\STANDARD\AU10340.vsd
További biztonsági megfontolások Személy és anyagforgalom korlátozása Kényszerzár a berakó ajtó felé Autoklávok szoftverének validált állapota Ink jet jelölés - biztonság a csomagolásig Azonos kubatúrák egyidejű töltésének kerülése Standard szondaelhelyezés Alszám, kocsiszám dokumentálása Autokláv napló - mit, mikor, hogyan?
További biztonsági megfontolások
Printoutok ismételt ellenőrzése Deviációk kivizsgálása Meghibásodások, karbantartások kezelése Változáskövetés - következmények elemzése Standard járatás - havi kontroll Hőre érzékeny kémiai indikátorszalag/hőre színváltó tinta használata Tételek kontrollált átadása - átvétele csomagolásra Oktatás, képzés
Felszabadítási feltételek • Kockázati tényezők elemzése • Felszabadítási eljárás • ellenőrző lista A meghatalmazott személy akkor és csak akkor mondja rá a termékre, hogy felszabadítva, ha az valóban megfelelő minőségű!
A jövő A jövő elkezdődött… EMA - Guideline on Real Time Release Testing (formerly Guideline on Parametric Release), életbe lépett 2012 október 1. Real Time Release Testing (RTR testing): The ability to evaluate and ensure the quality of in-process and/or final product based on process data, which typically include a valid combination of measured material attributes and process controls (ICH Q8 (R)). A tétel felszabadításának alapját képezheti, de a QP-nek más aspektusokat is figyelembe kell vennie (ICH Q10)
A jövő Szoros kapcsolat a következőkkel (ICH Q8): Tudományos alapú gyógyszerfejlesztés Quality by design Design space – a kritikus minőségi attribútumok
Kockázatelemzést is mellékelni kell (ICH Q9): Az adott folyamat konzisztens volta a validálási paramétereken belül A termékkel vagy hasonló termékekkel kapcsolatos tapasztalatok Az első jóváhagyás után végrehajtott módosítások esetleges kockázatai Az azonosított kockázatok elemzésére és kontrolljára tett intézkedések stb.
PAT technikák alkalmazása A PR és a RTR koncepciók jól illeszkednek a gyógyszergyártásban és hatósági szabályozásban, napjainkban megfigyelhető, paradigmaváltási folyamatba
