1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Aurorix 150 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 150 mg moclobemide. Elke tablet bevat 148 mg lactose Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Ovaalvormige cilindrische biconvexe filmomhulde tablet, deelbaar in twee, lichtgeel, met "150" gemerkt 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties Majeure depressie. Sociale fobie. De diagnostische criteria van de DSM-IV voor sociale fobie bij volwassenen zijn : A. Blijvende en intense schrik voor één of meer sociale situaties of prestatiesituaties, waarin de patiënt in contact komt met personen, met wie hij niet vertrouwd is, of kan worden blootgesteld aan een eventuele aandachtige observatie door anderen. De patiënt is bang te handelen (of angstsymptomen te vertonen) op een onzekere of vernederende manier. B. De blootstelling aan de geduchte sociale situatie veroorzaakt nagenoeg stelselmatig een angst die de vorm kan aannemen van een paniekaanval, veroorzaakt of in de hand gewerkt door de situatie. C. De patiënt erkent het overdreven of onredelijke karakter van de schrik. D. Sociale of prestatiesituaties worden vermeden of beleefd met een intense angst en ontreddering. E. Het ontwijken, de angstige anticipatie of het lijden in de geduchte sociale of prestatiesituatie(s) verstoren aanzienlijk de gewoonten van het individu, zijn beroeps(school)activiteiten, zijn sociale activiteiten of zijn betrekkingen met anderen, ofwel gaat het feit deze fobie te hebben gepaard met een uitgesproken gevoel van lijden. F. Bij personen jonger dan 18 jaar bedraagt de duur minstens 6 maanden. G. De schrik of het ontwijkingsgedrag is niet toe te schrijven aan de rechtstreekse fysiologische effecten van een substantie (bijv. een substantie die aanleiding geeft tot abusus, of een geneesmiddel), noch aan een algemene medische aandoening en worden niet beter verklaard door een andere mentale stoornis (bijv. paniekstoornis met of zonder agorafobie, scheidingsangst, schrik voor een misvorming (dysmorfie) van het lichaam, indringende stoornis van de ontwikkeling of schizoïde persoonlijkheid). H. Als de patiënt een algemene medische aandoening of een andere mentale stoornis vertoont, is de onder A beschreven schrik onafhankelijk van deze stoornissen, bijv. de patiënt is niet bang te stotteren, te beven in geval van een ziekte van Parkinson, of een abnormaal eetgedrag te vertonen bij anorexia nervosa of boulimie (boulimia nervosa). 4.2. Dosering en wijze van toediening Majeure depressie Aanvangsdosis : 300 mg per dag (in twee innamen) na de maaltijden. Deze dosis kan worden verhoogd tot 600 mg per dag naargelang de ernst van de depressie. De aanbevolen dagdosis van moclobemide kan dus schommelen tussen 300 en 600 mg per dag. Aangezien de biologische beschikbaarheid tijdens de eerste week van de behandeling toeneemt (zie rubriek 5.2 Farmacokinetische eigenschappen), mag de dosis pas daarna worden verhoogd. In functie van de individuele respons van de patiënt kan de dagdosis worden verlaagd tot 150 mg. Bij een gepaste dosis zou het effect normaal moeten intreden in 2 tot 3 weken. Als de respons onvoldoende is, mag de dosis worden verhoogd tot de maximale dosis (600 mg/dag); indien dan nog geen effect optreedt, zou de behandeling moeten worden onderbroken. Indien de respons voldoende is, zou de behandeling gedurende minstens 4 weken met dezelfde dosis moeten worden voortgezet. 1/9
Vervolgens zou de dosis doorgaans traag tot de helft moeten worden verminderd, behalve als de symptomen weer optreden. De behandeling zou bij voorkeur moeten worden voortgezet tot de patiënt gedurende 4 tot 6 maanden symptoom vrij is. Daarna zou de dosis progressief moeten worden verminderd. Sociale fobie De aanvangsdosis bedraagt 300 mg per dag; op de vierde dag wordt de dosis verhoogd tot 600 mg per dag. Aangezien de efficiënte dosis 600 mg per dag bedraagt, wordt het afgeraden de dosis van 300 mg per dag langer dan drie dagen te geven. De aanbevolen dosis bedraagt 600 mg per dag in twee innamen. De behandeling met 600 mg per dag wordt 8 tot 12 weken voortgezet teneinde de doeltreffendheid van het geneesmiddel te evalueren. Sociale fobie kan een chronische aandoening zijn; het is dan ook redelijk te overwegen de behandeling voort te zetten bij de patiënten die erop reageren. De resultaten van lange-termijn studies tonen aan dat de doeltreffendheid van moclobemide bij langdurige behandeling gehandhaafd blijft. De patiënten moeten periodiek worden geherevalueerd om uit te maken of het nodig is de behandeling voort te zetten. Bijzondere posologievoorschriften Bejaarde patiënten De dosis moet niet speciaal worden aangepast bij bejaarden. Pediatrische patiënten Aurorix mag niet worden gebruikt bij pediatrische patiënten omdat er te weinig klinische ervaring bestaat in deze groep. Nierinsufficiëntie De dosis moet niet speciaal worden aangepast bij patiënten met nierinsufficiëntie. Leverinsufficiëntie Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie worden de gewenste plasmaspiegels bekomen door de dagdosis van Aurorix tot de helft of tot een derde te verlagen. Patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die de activiteit van het microsomiale monooxygenase inhiberen Zoals in het geval van patiënten die behandeld worden met cimetidine worden de gewenste plasmaspiegels bekomen door de dagdosis van Aurorix tot de helft of tot een derde te verlagen (zie rubriek 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie en rubriek 5.2 Farmacokinetische eigenschappen. Wijze van toediening De filmomhulde tabletten van Aurorix zijn bestemd voor orale toediening. De dosis moet na de maaltijd worden ingenomen. 4.3. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen Acute verwardheidstoestanden. Gelijktijdige toediening van Aurorix met de volgende geneesmiddelen is gecontraïndiceerd:selegiline, buprion, triptans, pethidine, tramadol, dextromethorfaan, linezolide, tranylcypromine, fenelzine, nialamide. Zie de rubrieken 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik en 4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie. Aurorix mag niet worden gebruikt bij pediatrische patiënten omdat er te weinig klinische ervaring bestaat bij pediatrische patiënten. 4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bijzondere waarschuwingen Net zoals andere antidepressiva kan de behandeling met Aurorix bij depressieve patiënten met schizofrene en schizo-affectieve psychose een verergering van de schizofrene symptomen veroorzaken. Indien mogelijk moet de behandeling met langwerkende neuroleptica bij deze patiënten worden voortgezet. 2/9
Tijdens de behandeling met Aurorix moeten over het algemeen geen speciale voedingsbeperkingen in acht worden genomen. Aangezien bepaalde patiënten overgevoelig zijn, wordt toch aanbevolen grote hoeveelheden voedingsmiddelen die zeer rijk zijn aan tyramine, te vermijden. Zeer rijpe of overrijpe kazen, die gemakkelijk herkenbaar zijn aan hun sterke geur en hun uitgesproken zoute en pikante smaak dienen vermeden te worden of slechts in geringe hoeveelheden (< 50 g) geconsumeerd te worden. In geval van ernstige leverinsufficiëntie dient de posologie tot de helft of tot een derde verminderd te worden. Moclobemide mag niet gelijktijdig met irreversibele mono-amine-oxidase-inhibitoren (selegiline, tranylcypromine, fenelzine, nialamide) toegediend worden. De behandeling met moclobemide mag gestart worden 48 uren na het stopzetten van een behandeling met een irreversibele MAO-inhibitor op voorwaarde dat de voedingsbeperkingen nog gedurende een bijkomende periode van 14 dagen gevolgd worden, of, zonder voedingsbeperkingen, na een latentieperiode van 15 dagen na het stopzetten van een behandeling met een irreversibele MAO-inhibitor. Bij patiënten die Aurorix nemen, dienen andere geneesmiddelen die de werking van serotonine verhogen, zoals SSRI, mirtazapine en vele andere antidepressiva met voorzichtigheid toegediend te worden. Dit geldt in het bijzonder voor clomipramine (zie rubriek 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). De reden hiervoor is dat, in geïsoleerde gevallen, een associatie opgetreden is met ernstige symptomen, o.a. hyperthermie, verwardheid, hyperreflexie en myoclonus, die wijzen op serotoninerge hyperactiviteit. Indien dergelijke associaties van symptomen optreden, zal de patiënt nauwgezet gevolgd worden door een arts (en indien nodig gehospitaliseerd) en een aangepaste behandeling ingesteld worden. Een behandeling met een tricyclisch of een ander antidepressivum mag onmiddellijk na het stopzetten van Aurorix begonnen worden (d.w.z. zonder dervingsperiode) en vice versa, op voorwaarde dat dezelfde voorzichtigheid in acht genomen wordt. Wanneer op Aurorix wordt overgeschakeld, mag de dosis van 300 mg per dag gedurende de eerste week niet worden overschreden (zie rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening). Overgevoeligheidsverschijnselen, zoals huiduitslag en oedeem, kunnen bij gevoelige personen voorkomen. Aurorix bevat lactose. Patiënten die zeldzame erfelijke problemen van galactose intolerantie, congenitale alactasie of een glucose en galactose malabsorptiesyndroom vertonen, dienen dit geneesmiddel niet in te nemen. Patiënten dienen te weten dat ze in geval van een heelkundige ingreep de anesthesist op de hoogte moeten brengen van de inname van dit geneesmiddel. Ernstige ongewenste effecten op het centraal zenuwstelsel werden gerapporteerd in zeer zeldzame gevallen van behandeling met Aurorix samen met dextromethorfaan. Aangezien antitussiva en geneesmiddelen tegen verkoudheid dextromethorfaan kunnen bevatten, mogen deze niet worden ingenomen zonder voorafgaande consultatie van de arts, zodat analoge geneesmiddelen, die geen dextromethorfaan bevatten, voorgeschreven kunnen worden (zie rubriek 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). Theoretische farmacologische beschouwingen laten blijken dat mono-amine-oxidase-inhibitoren een hypertensieve reactie kunnen uitlokken bij patiënten met thyreotoxicose of feochromocytoom. Bij gebrek aan ervaring met Aurorix bij dergelijke patiënten is voorzichtigheid geboden vooraleer moclobemide voor te schrijven. Fytotherapeutische produkten op basis van Sint-Janskruid (Hypericum) moeten met voorzichtigheid worden gebruikt wanneer ze worden gecombineerd met moclobemide omdat deze associatie de serotonineconcentratie kan doen stijgen. Zelfmoord / zelfmoordgedachten of klinische verergering Depressie is geassocieerd met een verhoogd risico van zelfmoordgedachten, zelfbeschadiging en zelfmoord (zelfmoord-gerelateerde gedragingen). Het risico blijft aanhouden tot een significante remissie optreedt. Gezien het mogelijk is dat tijdens de eerste paar weken of langer, geen verbetering optreedt, zouden patiënten van nabij moeten gevolgd worden totdat er zulke verbetering optreedt. Uit de algemene klinische ervaring blijkt, dat het risico van zelfmoord kan toenemen tijdens het vroege stadium van herstel. Andere psychiatrische condities waarvoor Aurorix is voorgeschreven, kunnen ook geassocieerd zijn 3/9
met een verhoogd risico op zelfmoord-gerelateerde gebeurtenissen. Bovendien kunnen deze condities samengaan met een majeure depressieve aandoening. Dezelfde voorzorgsmaatregelen als tijdens de behandeling van patiënten met een majeure depressie, zouden toegepast dienen te worden bij de behandeling van patiënten met een andere psychiatrische aandoening. Het is geweten voor patiënten met een voorgeschiedenis van zelfmoord-gerelateerde gebeurtenissen, of deze met een significante mate van zelfmoord-ideatie voor het starten van behandeling, dat zij een hoger risico lopen op zelfmoordgedachten en zelfmoordpogingen, en zouden daarom zorgvuldig moeten opgevolgd worden tijdens de behandeling. Een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische studies met antidepressiva bij patiënten met psychiatrische aandoeningen toonde een verhoogd risico op zelfmoordgedrag aan, vergeleken met placebo, bij patiënten van minder dan 25 jaar oud. Nauw toezicht op patiënten, en meer bepaald deze met een hoog risico, dient te gebeuren tijdens de behandeling, vooral in de vroege fase en daaropvolgende dosisverhogingen. Patiënten (en de verzorgers van deze patiënten) moeten gewaarschuwd worden voor de behoefte voor het opvolgen van klinische verergering, zelfmoordgedrag en gedachten en ongewone veranderingen in het gedrag en moeten onmiddellijk om medisch advies vragen indien deze symptomen zich voordoen. Het kan nodig zijn om de posologie te verminderen of om een tijdelijke symptomatische behandeling in te stellen als bij het begin van de behandeling slapeloosheid, zenuwachtigheid of agitatie optreden. Ingeval van manische of hypomanische reacties of bij het verschijnen van de eerste symptomen ervan (grootheidswaanzin, hyperactiviteit (met inbegrip van van logorroe), impulsief gedrag zonder limieten) zal de behandeling met moclobemide worden onderbroken en een alternatieve behandeling worden ingesteld. 4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Moclobemide wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door de polymorfe enzymen CYP2C9 en CYP2D6. Zie rubriek 5.2. Farmacokinetische eigenschappen. Voorzichtigheid is geboden in geval van gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die door CYP2C19 worden gemetaboliseerd omdat moclobemide een inhibitor is van dit enzyme. De plasmaconcentratie van deze geneesmiddelen (zoals de protonpompinhibitoren, zoals omeprazol, fluoxetine en fluvoxamine) kan stijgen wanneer ze samen met moclobemide worden toegediend. Op gelijkaardige wijze inhibeert moclobemide het metabolisme van omeprazol bij patiënten die een extensief metabolisme vertonen, wat resulteert in een verhoging van de plasmaconcentraties van omeprazol. Moclobemide mag niet gelijktijdig toegediend worden met irreversibele mono-amine-oxidaseinhibitoren (selegiline, linezolide, tranylcypromine, fenelzine, nialamide). Met de behandeling met moclobemide mag gestart worden 48 uren na het stopzetten van een behandeling met een irreversibele MAO-inhibitor op voorwaarde dat de voedingsbeperkingen nog gedurende een bijkomende periode van 14 dagen gevolgd worden, of, zonder voedingsbeperkingen, na een latentieperiode van 15 dagen na het stopzetten van een behandeling met een irreversibele MAOinhibitor. Bij dieren potentieert Aurorix de effecten van de opiaten. Derhalve lijkt een aanpassing van de dosering van deze geneesmiddelen noodzakelijk voor de opiaten, zoals morfine, fentanyl en codeine. Combinatie met pethidine is gecontraïndiceerd wegens het verhoogde risico op een serotoninergisch syndroom (verwarring, koorts, convulsies, ataxia, hyperreflexie, myoclonus, diarree). Klinisch-farmacologische studies tonen aan dat de interactie van moclobemide met tyramine veel geringer is dan de interactie van de irreversibele mono-amine-oxidase-inhibitoren, vooral wanneer het geneesmiddel op het einde van de maaltijd wordt ingenomen. Daarom wordt trouwens aanbevolen Aurorix na de maaltijd in te nemen. Toch wordt aanbevolen voedingsmiddelen, die grote hoeveelheden tyramine bevatten, te mijden, gezien de overgevoeligheid van sommige personen (zie ook rubriek 4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Het samen toedienen van Aurorix met triptanen is gecontraindiceerd omdat het krachtige agonisten zijn van de serotoninereceptor en omdat ze worden gemetaboliseerd door mono-amine-oxydasen (MAOs) en door verschillende enzymen van het type cytochroom P-450 en ook omdat de plasmaconcentraties van de triptanen verhogen. Dit is o.a. het geval voor sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan, almotriptan, naratriptan, frovatriptan en eletriptan. Het samen toedienen van Aurorix met tramadol is gecontraindiceerd. 4/9
De dagelijkse dosis van moclobemide moet met de helft of met een derde worden verminderd bij patiënten waarvan het levermetabolisme sterk geïnhibeerd wordt door een geneesmiddel dat de mixed function oxidase microsomiale activiteit blokkeert zoals cimetidine (zie rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening). Het is mogelijk dat het farmacologisch effect van langs algemene weg toegediende sympathicomimetica wordt gepotentieerd en verlengd bij gelijktijdige behandeling met Aurorix. Bij patiënten die Aurorix nemen, dienen andere geneesmiddelen die de werking van serotonine verhogen, zoals SSRI, mirtazapine en vele andere antidepressiva met voorzichtigheid toegediend te worden. Dit geldt in het bijzonder voor antidepressiva zoals venlafaxine, fluvoxamine, clomipramine, citalopram, escitalopram, paroxetine, sertraline, buprion. De reden hiervoor is dat, in geïsoleerde gevallen, een associatie opgetreden is van ernstige symptomen, o.a. hyperthermie, verwardheid, hyperreflexie en myoclonus, die wijzen op serotoninerge hyperactiviteit. Indien dergelijke associaties van symptomen optreden, zal de patiënt nauwgezet gevolgd worden door een arts (en indien nodig gehospitaliseerd) en een aangepaste behandeling ingesteld worden. Een behandeling met een tricyclisch of een ander antidepressivum mag onmiddellijk na het stopzetten van Aurorix begonnen worden (d.w.z. zonder dervingsperiode) en vice versa, op voorwaarde dat dezelfde voorzichtigheid in acht genomen wordt. Wanneer op Aurorix wordt overgeschakeld, moet de halfwaardetijd van SSRI worden geverifieerd en mag de dosis van 300 mg per dag gedurende de eerste week niet worden overschreden (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Over het algemeen wordt een interval van 14 dagen aanbevolen om over te schakelen van een irreversibele MAO-inhibitor naar moclobemide (zoals febelzine, tranylcypromine). Het gelijktijdig gebruik van Sint-Janskruid (Hypericum) wordt niet aanbevolen omdat het de concentratie van serotonine in het algemeen zenuwstelsel kan doen stijgen. Geïsoleerde gevallen van ernstige neveneffecten ter hoogte van het centraal zenuwstelsel werden gerapporteerd na gelijktijdige toediening van Aurorix en dextromethorfaan. Aangezien antitussiva en geneesmiddelen tegen verkoudheden dextromethorfaan kunnen bevatten, mogen deze niet ingenomen worden zonder voorafgaande consultatie van de arts en, indien mogelijk, dienen alternatieven die geen dextromethorfaan bevatten, voorgeschreven te worden (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Gegevens van klinische studies suggereren dat er geen interactie bestaat tussen moclobemide en hydrochlorothiazide, dat wordt gebruikt bij patiënten met hypertensie, noch met orale contraceptiva, digoxine, fenprocoumon en alcohol. Aangezien sibutramine een inhibitor is van de reabsorptie van serotonine en van noradrenaline, die het effect van de MAO-inhibitoren zou kunnen doen stijgen, wordt de associatie met moclobemide niet aanbevolen. Voorzichtigheid is geboden wanneer trimipramine of maprotiline samen met moclobemide worden toegediend want de plasmaconcentraties van deze monoamine reuptake inhibitoren kunnen stijgen. Het gelijktijdig gebruik van dextropropoxyfeen is niet aanbevolen omdat moclobemide de effecten van dextropropoxyfeen kan versterken. Het samen toedienen van Aurorix samen met selegiline of met linezolid is tegenaangewezen. 4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Voortplantingsstudies bij dieren hebben geen foetotoxiciteit aangetoond maar de schadeloosheid van Aurorix bij zwangere vrouwen staat niet vast. Daarom moet het risico voor de foetus worden afgewogen tegen het verhoopte nuttig effect voor de moeder. Borstvoeding Hoewel slechts zeer kleine hoeveelheden Aurorix in de moedermelk terechtkomen (ongeveer 1/30ste van de dosis die de moeder inneemt, na correctie in functie van het lichaamsgewicht), moet het verwachte voordeel van de voortzetting van de behandeling tijdens de periode van de borstvoeding worden afgewogen tegen het eventuele risico voor het kind. 4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Tijdens de behandeling met Aurorix hoeft men zich doorgaans niet te verwachten aan een daling van 5/9
het prestatievermogen bij activiteiten die de volle aandacht vergen (met een wagen rijden bijv.). Toch moeten de individuele reacties tijdens de beginfase van de behandeling worden gecontroleerd. 4.8 Bijwerkingen In de hierna volgende orgaanklassen worden de bijwerkingen opgesomd in de volgorde van hun frequentie (verwacht aantal patiënten die de bijwerking zullen vertonen) waarbij de volgende categorieën gebruikt worden: Zeer vaak (> 1/10) Vaak (> 1/100, < 1/10) Soms (> 1/1.000, < 1/100) Zelden (> 1/10.000, 1/1.000) Zeer zelden (< 1/10.000) Niet bekend (de frequentie kan op basis van de beschikbare gegevens niet bepaald worden) Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zelden: verminderde eetlust*, hyponatriemie* Psychische stoornissen Zeer vaak: slaapstoornissen Vaak: agitatie, angst, zenuwachtigheid Soms: Zelfmoordideatie, verwardheid (deze effecten verdwijnen snel na het onderbreken van de therapie) Zelden: zelfmoordgedrag, illusies* Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak: duizeligheid, hoofdpijn Vaak: parestesieën Soms: dysgeusie Oogaandoeningen Zelden: gezichtsstoornissen Bloedvataandoeningen Vaak: hypotensie Zelden: flush Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: droge mond, nausea Vaak: braken, diarree, verstopping Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: rash Zelden: oedeem, pruritus, urticaria Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: irritatie Zelden: asthenie Onderzoeken: Zelden: Serotoninergisch syndroom* (wanneer het samen wordt toegediend met geneesmiddelen die het serotoninegehlte doen stijgen, zoals de SSRI en verschillende andere antidepressiva Verhoging van de leverenzymen zonder klinische sequellen * De asterix duidt aan dat de bijwerkingen niet gerapporteerd werden in het kader van klinische studies, maar wel na commercialisatie Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten Afdeling Vigilantie, EUROSTATION II, Victor Hortaplein, 40/ 40, B-1060 Brussel, Website: www.fagg.be. e-mail:
[email protected] 6/9
4.9. Overdosering SymptomenEen overdosis van Aurorix alleen veroorzaakt over het algemeen eerder lichte en reversibele symptomen van het centraal zenuwstelsel alsook tekens van maag- en darmirritatie. Behandeling De behandeling bestaat uit een ondersteuning van de vitale functies. Zoals dit het geval is met andere antidepressiva, kan een overdosis van Aurorix samen met andere substanties (bijv. middelen die op het centraal zenuwstelsel inwerken) het leven in gevaar brengen. De patiënt moet bijgevolg in het ziekenhuis worden opgenomen en nauwlettend worden gevolgd om een passende behandeling te kunnen instellen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie : antidepressivum, mono-amine-oxidase-inhibitor. ATC-code : N06AG02 Moclobemide is een antidepressivum, dat inwerkt op de mono-aminerge neurotransmitters in de hersenen door reversibele inhibitie van het mono-amine-oxidase (MAO), bij voorkeur (in vitro experimenten) van het MAO type A. Daardoor vermindert het metabolisme van noradrenaline, van dopamine en van serotonine, waardoor de extracellulaire concentraties van deze neuromediatoren stijgen. Door zijn stimulerend effect op het humeur en op de psychomotorische activiteit vermindert Aurorix symptomen zoals dysforie, vermoeidheid, de afwezigheid van energie en de onmogelijkheid om zich te concentreren. Deze effecten zijn meestal te zien binnen de eerste week van de behandeling. Aurorix vermindert ook de symptomen van sociale fobie. Hoewel Aurorix geen sedatieve eigenschappen heeft, verbetert het de kwaliteit van de slaap bij het merendeel van de depressieve patiënten binnen enkele dagen. Aurorix vermindert niet de alertheid. Bij dierexperimenteel onderzoek op korte en lange termijn bleek moclobemide weinig toxisch te zijn. Er werd geen cardiale toxiciteit vastgesteld. In zeldzame gevallen werd een stijging van de leverenzymen vastgesteld zonder dat klinische symptomen optreden. 5.2. Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Na orale toediening wordt moclobemide uit het maag-darmkanaal volledig geresorbeerd in de portale circulatie. Wegens het eerste-passage-effect in de lever vermindert de hoeveelheid actief bestanddeel dat op systemisch vlak beschikbaar is (biologische beschikbaarheid). Tijdens de eerste week van de behandeling (doses van 300 tot 600 mg per dag) treedt echter een verzadiging van deze metabole processen op; dit heeft tot gevolg dat de biologische beschikbaarheid volledig wordt. De piekplasmaconcentratie wordt binnen het uur na de toediening bereikt. Bij herhaalde toediening stijgt de plasmaconcentratie van moclobemide tijdens de eerste week om vervolgens te stabiliseren. Een verhoging van de dagdosis resulteert in een stijging van de steady state plasmaconcentraties en deze stijging is hoger dan men verhoudingsgewijze zou verwachten.
7/9
Distributie Dank zij zijn lipofiele eigenschappen diffundeert moclobemide zeer sterk in het lichaam; het schijnbaar distributievolume (Vss) bedraagt ongeveer 1,0 l/kg. De plasma-eiwitbinding (vooral albuminebinding) is relatief laag (50 %). Onbeduidende hoeveelheden worden in de moedermelk uitgescheiden. Biotransformatie Moclobemide wordt nagenoeg volledig gemetaboliseerd vooraleer het wordt geëlimineerd. De metabolisatie gebeurt grotendeels door oxydatiereacties van de morfolinefractie van de molecule. De afbraakprodukten, die in vitro of bij dierexperimenteel onderzoek een farmacologische activiteit hebben, komen slechts in zeer lage concentraties voor in de systemische circulatie bij de mens. Moclobemide wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door de polymorfe enzymen CYP2C19 en CYP2D6. Het metabolisme van het geneesmiddel kan bijgevolg worden verstoord bij patiënten met een zwak metabolisme hetzij van genetische oorsprong hetzij door inname van geneesmiddelen (metabole inhibitoren). Twee studies die werden opgezet om het belang van deze effecten te kennen hebben gesuggereerd dat, omwille van het bestaan van multipele alternatieve metabole wegen, er over het algemeen geen klinisch effect is en dat het dus niet nodig is om de posologie aan te passen (zie rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening). Eliminatie Moclobemide wordt snel uit het lichaam geëlimineerd. De klaring uit het bloed bedraagt ongeveer 2050 l/uur. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd na herhaalde toediening (300 mg tweemaal per dag) bedraagt ongeveer 3 uur en ligt bij de meeste patiënten tussen 2 en 4 uur. Minder dan 1 % van de dosis wordt door de nieren in onveranderde vorm uitgescheiden. Ook de metabolieten worden door de nieren geëlimineerd. Farmacokinetische eigenschappen in bijzondere populaties Bejaarde patiënten De parameters van de absorptie en de eliminatie blijven ongewijzigd bij bejaarde patiënten. Patiënten met verminderde nierfunctie Een nieraandoening verandert de eliminatiekarakteristieken van moclobemide niet. Patiënten met verminderde leverfunctie Het metabolisme van moclobemide wordt verminderd in geval van gevorderde leverinsufficiëntie (zie de rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening). 5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek De preklinische gegevens, die gebaseerd zijn op conventionele studies van farmacologische veiligheid, van toxiciteit na eenmalige of multipele dosering, van genotoxiciteit, carcinogeniciteit en toxiciteit op het vlak van de reproductie, brachten geen bijzondere problemen aan het licht voor de mens die verband zouden houden met moclobemide. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen Tabletkern Lactose Maïszetmeel Polyvidon Natriumzetmeelglycolaat Magnesiumstearaat Tabletomhulsel Hypromellose Ethylcellulose Polyethyleenglycol 6000 Talk Titaandioxide (E171) Geel ijzeroxide (E172) 6.2. Gevallen van onverenigbaarheid 8/9
Niet van toepassing. 6.3. Houdbaarheid 5 jaar 6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren bij kamertemperatuur (15-25°C). 6.5. Aard en inhoud van de verpakking Alu/PVC blisterverpakkingen, in een doos met 100 tabletten of in een Unit-Dose ziekenhuisverpakking met 100 tabletten. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Meda Pharma n.v. – Terhulpsesteenweg 166 – 1170 Brussel 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE157482 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 februari 1992 Datum van de laatste hernieuwing: 04 augustus 2008 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Goedkeuringsdatum: 03/2015
9/9
