SAMENVATTING VAN DE PRODUKTKENMERKEN 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Perindopril/Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg tabletten 2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 4,00 mg perindopril tert-butylamine, equivalent aan 3,338 mg perindopril, en 1,25 mg indapamide. Hulpstof(fen): lactosemonohydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet. Witte, langwerpige, biconvexe tablet, aan een kant bedrukt met PI. 4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie; Perindopril/Indapamide Sandoz is geïndiceerd bij patiënten bij wie de bloeddruk niet adequaat onder controle is met perindopril alleen. 4.2
Dosering en wijze van toediening
Oraal gebruik. Eén Perindopril/Indapamide Sandoz tablet eenmaal per dag bij voorkeur ’s morgens en voor een maaltijd. Zo mogelijk wordt aanbevolen de dosering van de bestanddelen afzonderlijk te verhogen. Perindopril/Indapamide Sandoz moet worden gebruikt als de bloeddruk niet adequaat onder controle is met Perindopril/Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg tabletten (waar beschikbaar). Indien klinisch geïndiceerd kan worden overwogen om direct over te schakelen van een monotherapie op de combinatie perindopril/indapamide. Ouderen (zie rubriek 4.4) De behandeling moet worden gestart na evaluatie van de bloeddrukrespons en de nierfunctie. Patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4). 1/23
Bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring lager dan 30 ml/min) is de behandeling gecontra-indiceerd. Bij patiënten met een matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-60 ml/min) wordt aanbevolen de behandeling te starten met een adequate dosering van de vrije combinatie. Bij patiënten met een creatinineklaring gelijk aan of hoger dan 60 ml/min hoeft de dosering niet te worden aangepast. De gebruikelijke medische follow-up omvat een frequente controle van het creatinine en het kalium. Patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2) Bij ernstige leverinsufficiëntie is de behandeling gecontra-indiceerd. Bij patiënten met een matige leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Kinderen en adolescenten Perindopril/Indapamide Sandoz mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten, omdat de doeltreffendheid en de veiligheid van perindopril alleen of in combinatie niet werden onderzocht bij kinderen en adolescenten. 4.3
Contra-indicaties
Voor perindopril: - Overgevoeligheid voor perindopril of een andere ACE-remmer - Voorgeschiedenis van angio-oedeem (quinckeoedeem) bij een vroegere behandeling met een ACE-remmer - Hereditair/idiopathisch angio-oedeem - Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6). - Concomitant gebruik van Perindopril/Indapamide Sandoz en geneesmiddelen die aliskiren bevatten is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of verminderde nierfunctie (GFR <60ml.min/1,73m²) ( zie rubrieken 4.5 en 5.1). Voor indapamide: -
Overgevoeligheid voor indapamide of andere sulfonamiden Ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring lager dan 30 ml/min) Hepatische encefalopathie Ernstige leverinsufficiëntie Hypokaliëmie Als algemene regel wordt dit geneesmiddel niet aangeraden in combinatie met andere geneesmiddelen dan antiaritmica die torsades de pointes veroorzaken (zie rubriek 4.5) - Borstvoeding (zie rubriek 4.6). Voor Perindopril/Indapamide Sandoz: Overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen Bij gebrek aan voldoende therapeutische ervaring mag Perindopril/Indapamide Sandoz niet 2/23
worden gebruikt bij: - dialysepatiënten - patiënten met onbehandeld gedecompenseerd hartfalen. 4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bijzondere waarschuwingen Met betrekking tot perindopril en indapamide: Lithium: De combinatie van lithium en de combinatie perindopril en indapamide wordt gewoonlijk niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Met betrekking tot perindopril: Neutropenie/agranulocytose: Neutropenie/agranulocytose, trombocytopenie en anemie werden gerapporteerd bij patiënten die angiotensine converterende enzyme-remmers kregen. Bij patiënten met een normale nierfunctie en zonder complicerende factoren treedt neutropenie zelden op. Perindopril moet buitengewoon voorzichtig worden gebruikt bij patiënten met een vasculaire collageenziekte, die een immunodepressieve therapie volgen, een behandeling met allopurinol of procaïnamide of een combinatie van die complicerende factoren, vooral als de nierfunctie al verstoord is. Bij sommige van deze patiënten traden ernstige infecties op, die in enkele gevallen niet reageerden op intensieve antibioticabehandeling. Als perindopril bij zulke patiënten wordt gebruikt, wordt geadviseerd om de wittebloedcellentelling periodiek te controleren. Patiënten moeten de instructie krijgen om elk teken van infectie te melden (bv. keelpijn, koorts). Overgevoeligheid/angio-oedeem: Angio-oedeem van het gezicht, de extremiteiten, de lippen, de tong, de glottis en/of de larynx is zelden gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met angiotensine converterende enzyme-remmers zoals perindopril. Dat kan om het even wanneer tijdens de behandeling optreden. In dergelijke gevallen moet de behandeling met perindopril meteen worden stopgezet en dient de patiënt nauwlettend geobserveerd te worden tot de symptomen volledig zijn verdwenen, voordat de patiënt wordt ontslagen. Zwellingen die beperkt blijven tot het gezicht en de lippen verdwijnen gewoonlijk zonder behandeling, hoewel antihistaminica nuttig kunnen zijn om de symptomen te verlichten. Angio-oedeem dat gepaard gaat met larynxoedeem kan fataal zijn. Bij aantasting van de tong, de glottis of de larynx met kans op luchtwegobstructie moet meteen een geschikte behandeling worden gestart, die kan bestaan uit subcutane adrenalineoplossing 1:1000 (0,3 ml tot 0,5 ml), en/of moeten maatregelen worden genomen om de luchtwegen open te houden. De incidentie van angio-oedeem is hoger bij zwarte patiënten die ACE-remmers krijgen, dan bij niet-zwarten. 3/23
Patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem dat niet werd veroorzaakt door een behandeling met ACE-remmers, lopen een hoger risico op angio-oedeem bij toediening van een ACE-remmer (zie rubriek 4.3). Intestinaal angio-oedeem werd zelden gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met ACE-remmers. Die patiënten vertoonden buikpijn (met of zonder nausea of braken); in sommige gevallen was er geen vroeger faciaal angio-oedeem en waren de C-1esterasespiegels normaal. Het angio-oedeem werd gediagnosticeerd met onderzoeken zoals een CT-scan of echografie van het abdomen of tijdens een operatie en de symptomen verdwenen na stopzetting van de ACE-remmer. Bij de differentiële diagnose van patiënten die tijdens gebruik van ACE-remmers buikpijn krijgen, moet worden gedacht aan de mogelijkheid van intestinaal angio-oedeem. Anafylactoïde reacties tijdens desensibilisatie: Er zijn geïsoleerde rapporten van patiënten die langdurige, levensbedreigende anafylactoïde reacties hebben vertoond bij toediening van ACE-remmers tijdens een desensibilisatiebehandeling met gif van Hymenopterae (bijen, wespen). Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van ACE-remmers bij allergische patiënten die een desensibilisatiekuur krijgen, en ACE-remmers moeten worden vermeden bij patiënten die een immunotherapie tegen gif krijgen. Maar die reacties konden worden voorkomen door de ACE-remmer gedurende minstens 24 uur voor de behandeling te onderbreken bij patiënten die zowel ACEremmers als een desensibilisatie nodig hadden. Anafylactoïde reacties tijdens LDL-aferese: In zeldzame gevallen hebben patiënten die ACE-remmers kregen tijdens low density lipoprotein (LDL)-aferese met dextraansulfaat een levensbedreigende anafylactoïde reactie ontwikkeld. Die reacties kunnen worden vermeden door de behandeling met ACE-remmers tijdelijk te staken vóór elke aferese. Hemodialysepatiënten: Bij patiënten die gedialyseerd worden met high-flux membranen (zoals AN 69®), kunnen anafylactoïde reacties optreden wanneer ze op hetzelfde moment met ACE-remmers behandeld worden. Bij deze patiënten moet men overwegen over te schakelen op een ander type dialysemembraan of een andere klasse antihypertensiva. Kaliumsparende diuretica, kaliumzouten: De combinatie van perindopril en kaliumsparende diuretica en kaliumzouten wordt gewoonlijk niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS): Er zijn bewijzen dat het concomitante gebruik van ACE-remmers, angiotensine IIreceptorblokkers of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie of verminderde nierfunctie (met inbegrip van acuut nierfalen) verhoogt. De dubbele blokkade of RAAS door het gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers of aliskiren is daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Indien de dubbele blokkadetherapie als absoluut noodzakelijk wordt beschouwd, mag ze enkel worden toegepast onder toezicht door een geneesheer-specialist en blijven frequente 4/23
nauwgezette controles van de nierfunctie, de elektrolyten en de bloeddruk eveneens noodzakelijk. ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers mogen niet concomitant worden toegediend aan patiënten met diabetische nefropathie. Zwangerschap: ACE-remmers mogen niet worden gestart tijdens de zwangerschap. Tenzij de voortzetting van de behandeling met een ACE-remmer noodzakelijk wordt geacht, moeten patiënten die van plan zijn om zwanger te worden, worden overgeschakeld op andere antihypertensiva waarvan de veiligheid tijdens de zwangerschap is aangetoond. Als een zwangerschap wordt gediagnosticeerd, moet de behandeling met ACE-remmers onmiddellijk worden stopgezet en, indien geschikt, een andere behandeling worden gestart (zie rubrieken 4.3 en 4.6). Met betrekking to indapamide: Als de leverfunctie gestoord is, kunnen thiazidediuretica en met thiaziden verwante diuretica een hepatische encefalopathie veroorzaken. Als dat gebeurt, moet de toediening van het diureticum onmiddellijk worden stopgezet. Fotosensibilisatie: Er werden gevallen van fotosensibilisatiereacties gerapporteerd met thiaziden en met thiaziden verwante diuretica (zie rubriek 4.8). Als er een fotosensibilisatiereactie optreedt tijdens de behandeling, wordt aanbevolen de behandeling stop te zetten. Als het diureticum opnieuw moet worden toegediend, wordt aanbevolen de zones te beschermen die aan de zon of kunstmatig UVA worden blootgesteld. Voorzorgen bij gebruik Met perindopril en indapamide: Nierinsufficiëntie: Bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) is de behandeling gecontraindiceerd. Bij sommige hypertensieve patiënten zonder vooraf bestaande duidelijke nierletsels en bij wie het bloedonderzoek wijst op een functionele nierinsufficiëntie, moet de behandeling worden stopgezet en kan ze worden hervat in een lage dosering of met slechts één bestanddeel. Bij die patiënten omvat de gebruikelijke medische follow-up frequente controle van het kalium en het creatinine, eerst na twee weken behandeling en daarna om de twee maanden tijdens de periode van stabiele behandeling. Nierinsufficiëntie werd vooral gerapporteerd bij patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende nierinsufficiëntie waaronder nierarteriestenose. Het geneesmiddel wordt gewoonlijk niet aanbevolen in geval van een bilaterale nierarteriestenose of één functionerende nier. Hypotensie en water- en elektrolytendepletie: Er is een risico op plotselinge hypotensie in geval van vooraf bestaande natriumdepletie 5/23
(vooral bij patiënten met een nierarteriestenose). Daarom moet systematisch worden gezocht naar klinische tekenen van water- en elektrolytendepletie, die kan optreden tijdens een bijkomende periode van diarree of braken. Bij dergelijke patiënten moeten de plasmaelektrolyten regelmatig worden gecontroleerd. Bij uitgesproken hypotensie moet een intraveneus infuus van isotone zoutoplossing worden toegediend. Voorbijgaande hypotensie is geen contra-indicatie voor voortzetting van de behandeling. Na herstel van een bevredigend bloedvolume en een bevredigende bloeddruk kan de behandeling worden hervat, hetzij in een lagere dosering hetzij met slechts één van de bestanddelen. Kaliumgehalte: De combinatie van perindopril en indapamide voorkomt het optreden van hypokaliëmie niet, vooral niet bij diabetespatiënten of patiënten met nierinsufficiëntie. Zoals met andere antihypertensiva die een diureticum bevatten, moet het plasmakaliumgehalte regelmatig worden gecontroleerd. Hulpstoffen: Perindopril/Indapamide Sandoz bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, lapplactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet innemen. Met perindopril: Hoest: Bij gebruik van angiotensine converterende enzyme-remmers werd een droge hoest gerapporteerd. Het is een persisterende hoest, die verdwijnt als de behandeling wordt stopgezet. In dat geval moet worden gedacht aan een iatrogene oorzaak. Als toch de voorkeur wordt gegeven aan een ACE-remmer, kan worden overwogen om de behandeling voort te zetten. Kinderen en adolescenten: De doeltreffendheid en de veiligheid van perindopril alleen of in combinatie werden niet onderzocht bij kinderen en adolescenten. Risico op arteriële hypotensie en/of nierinsufficiëntie (in geval van hartinsufficiëntie, water- en elektrolytendepletie, enz....): Een sterke stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem werd waargenomen vooral bij een sterke water- en elektrolytendepletie (strikt natriumarm dieet of langdurige behandeling met diuretica), bij patiënten bij wie de bloeddruk al laag was, in geval van nierarteriestenose, congestief hartfalen of cirrose met oedeem en ascites. Blokkade van dat systeem met een angiotensine converterende enzyme-remmer kan dus, vooral bij de eerste toediening en tijdens de eerste twee weken van de behandeling, een plotselinge daling van de bloeddruk en/of stijging van de plasmacreatininespiegel veroorzaken als gevolg van een functionele nierinsufficiëntie. De tijd tot het begin van nierinsufficiëntie is wisselend en zelden treedt die nierinsufficiëntie acuut op. 6/23
In dergelijke gevallen moet de behandeling worden gestart met een lagere dosering en moet de dosering geleidelijk worden verhoogd. Ouderen: De nierfunctie en het kaliumgehalte moeten worden gecontroleerd voor de start van de behandeling. De dosering wordt daarna aangepast aan de hand van de bloeddrukrespons, vooral in geval van water- en elektrolytendepletie, om een plotselinge hypotensie te voorkomen (zie rubriek 4.2). Patiënten met bekende atherosclerose: Hypotensie kan bij alle patiënten optreden, maar voorzichtigheid is vooral geboden bij patiënten met ischemisch hartlijden of cerebrovasculaire insufficiëntie; bij die patiënten moet de behandeling met een lage dosering worden gestart. Renovasculaire hypertensie: De behandeling van renovasculaire hypertensie is revascularisatie. Desalniettemin kunnen angiotensine converterende enzyme-remmers heilzaam zijn bij patiënten met renovasculaire hypertensie die wachten op een corrigerende chirurgie of als een dergelijke operatie onmogelijk is. Als Perindopril/Indapamide Sandoz wordt voorgeschreven aan patiënten met een bekende of vermoede nierarteriestenose, moet de behandeling worden gestart in het ziekenhuis met een lage dosering en moeten de nierfunctie en de kaliumspiegel regelmatig worden gecontroleerd, aangezien sommige patiënten een functionele nierinsufficiëntie hebben ontwikkeld, die genas na stopzetting van de behandeling. Andere risicopopulaties: Bij patiënten met ernstige hartinsufficiëntie (graad IV) of patiënten met insulineafhankelijke diabetes mellitus (spontane tendens tot een verhoogd kaliumgehalte) moet de behandeling worden gestart onder medische supervisie en met een lagere dosering. Een behandeling met bètablokkers bij hypertensieve patiënten met coronaire insufficiëntie hoeft niet te worden stopgezet: de ACE-remmer moet worden toegevoegd aan de bètablokker. Diabetespatiënten: De glykemie moet van dichtbij worden gevolgd bij diabetespatiënten die voordien werden behandeld met orale antidiabetica of insuline, namelijk tijdens de eerste maand van de behandeling met een ACE-remmer. Etnische verschillen: Zoals andere angiotensine converterende enzyme-remmers verlaagt perindopril de bloeddruk minder doeltreffend bij zwarte mensen dan bij niet-zwarten, mogelijk gezien de hogere prevalentie van een lagereninetoestand bij zwarten met hypertensie. Chirurgie/anesthesie: Angiotensine converterende enzyme-remmers kunnen hypotensie veroorzaken in geval van anesthesie, vooral als het toegediende anestheticum een stof is met een bloeddrukverlagend potentieel. Daarom wordt aanbevolen een behandeling met langwerkende angiotensine 7/23
converterende enzyme-remmers zoals perindopril zo mogelijk te onderbreken een dag voor de operatie. Aortaklep- of mitraalklepstenose/hypertrofische cardiomyopathie: Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van ACE-remmers bij een patiënt met een obstructie van het uitstroomkanaal van het linkerventrikel. Leverfalen: Zelden hebben ACE-remmers een syndroom veroorzaakt dat begint met cholestatische icterus en evolueert naar fulminante levercelnecrose en (soms) de dood. Het mechanisme van dat syndroom is niet duidelijk. Patiënten die ACE-remmers krijgen en geelzucht of een sterke stijging van de leverenzymen ontwikkelen, moeten de behandeling met de ACE-remmer stopzetten en moeten een goede medische follow-up krijgen (zie rubriek 4.8). Hyperkaliëmie : Bij sommige patiënten die met een ACE-remmer, waaronder perindopril, werden behandeld, werden serumkaliumstijgingen vastgesteld. Risicofactoren voor de ontwikkeling van hyperkaliëmie zijn nierinsufficiëntie, verslechtering van de nierfunctie, leeftijd (> 70 jaar), diabetes mellitus, bijkomende evenementen, vooral dehydratatie, acute hartdecompensatie, metabole acidose en gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica (bv. spironolacton, eplerenon, triamtereen en amiloride), kaliumsupplementen of kaliumhoudend vervangingszout, en gebruik van geneesmiddelen die het serumkalium verhogen (bv. heparine). Het gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica of kaliumhoudende vervangingszouten, vooral bij patiënten met een verminderde nierfunctie, kan leiden tot een significante stijging van het serumkalium. Hyperkaliëmie kan ernstige en soms fatale ritmestoornissen veroorzaken. Als gelijktijdig gebruik van de bovenvermelde geneesmiddelen gepast wordt geacht, is voorzichtigheid geboden en moet het serumkalium frequent worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5). Met indapamide: Water- en elektrolytenhuishouding: Natriumspiegel: Het serumnatrium moet worden gemeten voor de behandeling wordt gestart en daarna op regelmatige tijdstippen. Alle diuretica kunnen het natriumgehalte verlagen, wat ernstige gevolgen kan hebben. De daling van het natriumgehalte kan aanvankelijk asymptomatisch zijn en daarom moet het regelmatig worden gemeten. Bij oudere patiënten en patiënten met cirrose moet het serumnatrium vaker worden gemeten (zie rubrieken 4.8 en 4.9). Kaliumspiegel: Kaliumdepletie met hypokaliëmie is een belangrijk risico met thiazidediuretica en met thiaziden verwante diuretica. Het risico op daling van het kaliumgehalte (< 3,4 mmol/l) moet worden voorkomen bij bepaalde hoogrisicopopulaties zoals ouderen en/of ondervoede patiënten, ongeacht of zij al dan niet meerdere geneesmiddelen innemen, cirrosepatiënten met oedeem en ascites, coronaire patiënten en patiënten met hartfalen. 8/23
In dergelijke gevallen verhoogt hypokaliëmie de cardiotoxiciteit van hartglycosiden en het risico op ritmestoornissen. Patiënten met een aangeboren of iatrogeen lang QT-interval lopen ook een risico. Hypokaliëmie is net zoals bradycardie een factor die het optreden van ernstige ritmestoornissen, vooral torsades de pointes, in de hand werkt. Die ritmestoornissen kunnen fataal zijn. In alle gevallen is een frequentere controle van de kaliumspiegel noodzakelijk. De eerste meting van de plasmakaliumspiegel moet worden uitgevoerd tijdens de eerste week na de start van de behandeling. Als het kaliumgehalte laag is, moet dat worden gecorrigeerd. Calciumspiegel: Thiazidediuretica en met thiaziden verwante diuretica kunnen de excretie van calcium in de urine verminderen en een lichte, voorbijgaande stijging van de plasmacalciumspiegel veroorzaken. Als het serumcalcium sterk stijgt, kan dat getuigen van een nietgediagnosticeerde hyperparathyroïdie. In dergelijke gevallen moet de behandeling worden stopgezet voor de functie van de bijschildklieren wordt onderzocht. Bloedglucose: Controle van de glykemie is belangrijk bij diabetespatiënten, vooral als het kaliumgehalte laag is. Urinezuur: De tendens tot jichtaanvallen kan stijgen bij patiënten met hyperurikemie. Nierfunctie en diuretica: Thiazidediuretica en met thiaziden verwante diuretica zijn maar ten volle doeltreffend als de nierfunctie normaal is of maar licht gestoord (creatininespiegel lager dan ongeveer 25 mg/l of 220 micromol/l bij een volwassene). Bij ouderen moet de waarde van de plasmacreatininespiegel worden aangepast aan de leeftijd, het gewicht en het geslacht van de patiënt volgens de formule van Cockroft: clcr = (140 - leeftijd) x lichaamsgewicht / 0,814 x plasmacreatininespiegel waarbij: leeftijd uitgedrukt in jaar lichaamsgewicht in kg plasmacreatininespiegel in micromol/l. Die formule is geschikt voor een oudere man. Bij vrouwen moet het resultaat worden vermenigvuldigd met 0,85. Hypovolemie als gevolg van het water- en zoutverlies door het diureticum bij de start van de behandeling vermindert de glomerulaire filtratie. Dat kan resulteren in een stijging van de serumconcentraties van ureum en creatinine. Die voorbijgaande functionele nierinsufficiëntie heeft geen nadelige gevolgen bij patiënten met een normale nierfunctie, maar kan een vooraf bestaande nierinsufficiëntie verergeren. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Met perindopril en indapamide: 9/23
Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen: Lithium: Een reversibele stijging van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium en ACE-remmers. Gelijktijdig gebruik van thiazidediuretica kan de lithiumconcentraties nog doen stijgen en het risico op lithiumtoxiciteit met ACE-remmers verhogen. Gebruik van perindopril in combinatie met indapamide met lithium wordt niet aanbevolen. Maar als de combinatie van een ACE-remmer en een diureticum noodzakelijk is, moeten de serumlithiumspiegels zorgvuldig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Gelijktijdig gebruik waarbij speciale zorg vereist is: Baclofen: Potentiëring van het bloeddrukverlagende effect. Controle van de bloeddruk en de nierfunctie en zo nodig aanpassing van de dosering van het antihypertensivum. Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (met inbegrip van acetylsalicylzuur in een hoge dosering): Als ACE-remmers tegelijk met niet-steroïdale ontstekingsremmende middelen (d.w.z. acetylsalicylzuur in een ontstekingsremmende dosering, COX-2-remmers en niet-selectieve NSAID’s) worden toegediend, kan het bloeddrukverlagende effect verminderen. Gelijktijdig gebruik van ACE-remmers en NSAID’s kan het risico op verslechtering van de nierfunctie verhogen, met mogelijk acute nierinsufficiëntie, en kan het serumkalium verhogen, vooral bij patiënten die al een slechte nierfunctie hebben. De combinatie moet met voorzichtigheid worden toegediend, vooral bij bejaarden. De patiënten moeten goed worden gehydrateerd en er moet worden overwogen om de nierfunctie te controleren na het starten van een gelijktijdige behandeling en periodiek daarna. Gelijktijdig gebruik waarbij enige zorg vereist is: - Imipramineachtige (tricyclische) antidepressiva, neuroleptica: Sterker bloeddrukverlagend effect en hoger risico op orthostatische hypotensie (additief effect). - Corticosteroïden, tetracosactide: Vermindering van het bloeddrukverlagende effect (zout- en waterretentie door corticosteroïden). - Andere antihypertensiva: Gebruik van andere antihypertensiva met perindopril/indapamide kan resulteren in een verder bloeddrukverlagend effect. Met perindopril: Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen: 10/23
- Kaliumsparende diuretica (spironolacton, triamtereen, alleen of in combinatie), kalium(zouten): ACE-remmers verminderen het door diuretica veroorzaakte kaliumverlies. Kaliumsparende diuretica zoals spironolacton, triamtereen en amiloride, kaliumsupplementen of kaliumhoudend vervangingszout kunnen leiden tot een significante stijging van het serumkalium (potentieel letaal). Als gelijktijdig gebruik geïndiceerd is wegens gedocumenteerde hypokaliëmie, is toch voorzichtigheid geboden en is een frequente controle van het serumkalium en door middel van ecg’s vereist. - Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) met ACEremmers, angiotensine II- receptorblokkers of aliskiren Gegevens uit klinische trials hebben aangetoond dat de dubbele blokkade van het renineangiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) doorheen het gecombineerde gebruik van ACEremmers, angiotensine II-receptorblokkers of aliskiren gelinkt is aan een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en verminderde nierfunctie (met inbegrip van acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel RAAS-agens (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1). Gelijktijdig gebruik waarbij speciale zorg vereist is: - Antidiabetica (insuline, glykemieverlagende sulfonamiden): gerapporteerd met captopril en enalapril. Het gebruik van ACE-remmers kan het glucoseverlagende effect verhogen bij diabetespatiënten die worden behandeld met insuline of sulfonamiden. Zeer zelden treden episoden van hypoglykemie op (verbetering van de glucosetolerantie waardoor de insulinebehoefte afneemt). Gelijktijdig gebruik waarbij enige zorg vereist is: Allopurinol, cytostatica of immunosuppressiva, systemische corticosteroïden of procaïnamide: Gelijktijdige toediening met ACE-remmers kan het risico op leukopenie verhogen. Anesthetica: ACE-remmers kunnen de bloeddrukverlagende effecten van bepaalde anesthetica versterken. Diuretica (thiazide of lisdiuretica): Een vroegere behandeling met een hoge dosis diuretica kan leiden tot volumedepletie en een risico op hypotensie als een behandeling met perindopril wordt gestart. Goud: Nitritoïde reacties (symptomen zijn blozen, nausea, braken en hypotensie) werden zelden gerapporteerd bij patiënten die tegelijkertijd werden behandeld met injecteerbaar goud (natriumaurothiomalaat) en ACE-remmers zoals perindopril. Met indapamide: 11/23
Gelijktijdig gebruik waarbij speciale zorg vereist is: - Geneesmiddelen die torsades de pointes veroorzaken: Gezien het risico op hypokaliëmie is voorzichtigheid geboden bij toediening van indapamide samen met geneesmiddelen die torsades de pointes veroorzaken, zoals klasse IA-antiaritmica (kinidine, hydrokinidine, disopyramide); klasse III-antiaritmica (amiodaron, dofetilide, ibutilide, bretylium, sotalol); bepaalde neuroleptica (chloorpromazine, cyamemazine, levomepromazine, thioridazine, trifluoperazine), benzamiden (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrofenonen (droperidol, haloperidol), andere neuroleptica (pimozide); andere stoffen zoals bepridil, cisapride, difemanil, i.v. erytromycine, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, i.v. vincamine, methadon, astemizol en terfenadine. Preventie van een laag kaliumgehalte en zo nodig correctie: controle van het QTinterval. - Kaliumverlagende geneesmiddelen: amfotericine B (i.v. route), glucocorticoïden en mineralocorticoïden (systemische route), tetracosactide, stimulerende laxeermiddelen: Hoger risico op laag kaliumgehalte (additief effect). Controle van de kaliumspiegel en zo nodig correctie; bijzondere aandacht is vereist in geval van behandeling met hartglycosiden. Men moet niet-stimulerende laxeermiddelen gebruiken. - Hartglycosiden: Een laag kaliumgehalte bevordert de toxische effecten van hartglycosiden. Het kaliumgehalte en het ecg moeten worden gecontroleerd en zo nodig moet een behandeling worden overwogen. Gelijktijdig gebruik waarbij enige zorg vereist is: - Metformine: Melkzuuracidose als gevolg van metformine veroorzaakt door een mogelijke functionele nierinsufficiëntie bij gebruik van diuretica en vooral lisdiuretica. Gebruik metformine niet als de plasmacreatininespiegel hoger is dan 15 mg/l (135 micromol/l) bij mannen en 12 mg/l (110 micromol/l) bij vrouwen. - Jodiumhoudende contraststoffen: In geval van uitdroging door diuretica is er een hoger risico op acute nierinsufficiëntie, vooral bij gebruik van hoge doses van jodiumhoudende contraststof. Rehydratatie is vereist voor toediening van de jodiumhoudende verbinding. - Calcium (zouten): Risico op een verhoogd calciumgehalte door verminderde eliminatie van calcium in de urine. - Ciclosporine: Risico op verhoogde creatininespiegels zonder verandering van de circulerende spiegels van ciclosporine, ook als er geen zout- en waterdepletie is. 4.6
Zwangerschap en borstvoeding 12/23
Gezien de effecten van de afzonderlijke bestanddelen van dit combinatiepreparaat op de zwangerschap en de borstvoeding wordt Perindopril/Indapamide Sandoz niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. Perindopril/Indapamide Sandoz is gecontraindiceerd tijdens het tweede en het derde trimester van de zwangerschap. Perindopril/Indapamide Sandoz is gecontra-indiceerd tijdens de periode van borstvoeding. Daarom moet een beslissing worden genomen om de borstvoeding ofwel Perindopril/Indapamide Sandoz stop te zetten, rekening houdende met het belang van die behandeling voor de moeder. Zwangerschap Met betrekking tot perindopril: Het gebruik van ACE-remmers wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Het gebruik van ACE-remmers is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en het derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4). De epidemiologische bewijzen betreffende het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap zijn niet beslissend. Een kleine toename van het risico kan evenwel niet worden uitgesloten. Tenzij de voortzetting van de behandeling met een ACE-remmer noodzakelijk wordt geacht, moeten patiënten die van plan zijn om zwanger te worden, worden overgeschakeld op andere antihypertensiva waarvan de veiligheid tijdens de zwangerschap is aangetoond. Als een zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met ACE-remmers onmiddellijk worden stopgezet en indien nodig moet een andere behandeling worden gestart. Blootstelling aan een behandeling met ACE-remmers tijdens het tweede en het derde trimester veroorzaakt humane foetotoxiciteit (verminderde nierfunctie, oligohydramnion, tragere ossificatie van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierinsufficiëntie, hypotensie, hyperkaliëmie) (zie rubriek 5.3). Mocht er blootstelling aan ACE-remmers plaatsvinden tijdens het tweede trimester van de zwangerschap, wordt een echografie aanbevolen voor controle van de nierfunctie en de schedel. Zuigelingen van wie de moeders ACE-remmers hebben ingenomen, moeten van dichtbij worden gevolgd op hypotensie (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Met betrekking tot indapamide: Langdurige blootstelling aan thiaziden tijdens het derde trimester van de zwangerschap kan het plasmavolume van de moeder en de uteroplacentaire bloedstroom verminderen, wat foetoplacentaire ischemie en groeiachterstand kan veroorzaken. Bovendien zijn zeldzame gevallen van hypoglykemie en trombocytopenie gerapporteerd bij pasgeborenen na blootstelling tegen het einde van de zwangerschap. Borstvoeding 13/23
Perindopril/Indapamide Sandoz is gecontra-indiceerd tijdens de periode van borstvoeding. Met betrekking tot perindopril: Aangezien er geen informatie is over het gebruik van perindopril tijdens de periode van borstvoeding, wordt perindopril niet aanbevolen en gaat de voorkeur uit naar andere behandelingen met een beter bewezen veiligheidsprofiel tijdens de periode van borstvoeding, vooral bij het voeden van een pasgeborene of een premature zuigeling. Met betrekking tot indapamide: Indapamide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Indapamide is nauw verwant met thiazidediuretica, die tijdens de periode van borstvoeding in verband zijn gebracht met een vermindering of zelfs een onderdrukking van de melksecretie. Overgevoeligheid voor van sulfonamiden afgeleide geneesmiddelen, hypokaliëmie en kernicterus zijn mogelijk.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Met betrekking tot perindopril, indapamide en Perindopril/Indapamide Sandoz: Noch de twee werkzame stoffen noch Perindopril/Indapamide Sandoz beïnvloeden de alertheid, maar individuele reacties als gevolg van een lage bloeddruk kunnen bij sommige patiënten optreden, vooral bij de start van de behandeling of in combinatie met andere bloeddrukverlagende medicatie. Daardoor kunnen de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen verminderen. 4.8
Bijwerkingen
De toediening van perindopril remt de renine-angiotensine-aldosteronas en vermindert het door indapamide veroorzaakte kaliumverlies. Vier percent van de patiënten die worden behandeld met Perindopril/Indapamide Sandoz ontwikkelt hypokaliëmie (kaliumspiegel < 3,4 mmol/l). De volgende bijwerkingen zijn waargenomen tijdens de behandeling en zijn gerangschikt volgens de volgende frequentie: Zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100 tot <1/10); soms (≥1/1.000 tot <1/100); zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bloed- en lymfestelselaandoeningen: 14/23
Zeer zelden: - trombopenie, leukopenie/neutropenie, agranulocytose, aplastische anemie, hemolytische anemie. - anemie (zie rubriek 4.4) is gerapporteerd met angiotensine converterende enzyme-remmers in specifieke omstandigheden (patiënten met een niertransplantaat, patiënten in hemodialyse). Psychische stoornissen: Soms: stemmings- en slaapstoornissen. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid, vertigo. Zeer zelden: verwardheid. Oogaandoeningen: Vaak: gezichtsstoornis. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Vaak: tinnitus. Hartaandoeningen: Zeer zelden: ritmestoornissen waaronder bradycardie, ventrikeltachycardie, voorkamerfibrillatie, angina pectoris en myocardinfarct mogelijk als gevolg van te sterke hypotensie bij hoogrisicopatiënten (zie rubriek 4.4). Bloedvataandoeningen: Vaak: hypotensie, al dan niet orthostatisch (zie rubriek 4.4). Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: een droge hoest is gerapporteerd bij gebruik van angiotensine converterende enzymeremmers. Het betreft een persisterende hoest die verdwijnt als de behandeling wordt stopgezet. Bij dat symptoom moet worden gedacht aan een iatrogene etiologie. Dyspneu. Soms: bronchospasme. Zeer zelden: eosinofiele pneumonie, rinitis. Maag-darmstelselaandoeningen: Vaak: constipatie, droge mond, nausea, epigastrische pijn, anorexie, braken, buikpijn, smaakstoornis, dyspepsie, diarree. Zeer zelden: pancreatitis. Lever- en galaandoeningen: Zeer zelden: cytolytische of cholestatische hepatitis (zie rubriek 4.4). Niet bekend: in geval van leverinsufficiëntie kan er hepatische encefalopathie ontstaan (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: rash, pruritus, maculopapuleuze uitslag. 15/23
Soms: - angio-oedeem van het gezicht, de extremiteiten, lippen, slijmvliezen, tong, glottis en/of de larynx, urticaria (zie rubriek 4.4). - overgevoeligheidsreacties, vooral dermatologische, bij patiënten met een aanleg tot allergische en astmatische reacties - purpura Mogelijke verergering van een vooraf bestaande acute lupus erythematodes disseminatus. Zeer zelden: erythema multiforme, toxische epidermale necrolyse, Stevens Johnsonsyndroom. Er zijn gevallen van fotosensibilisatiereacties gerapporteerd (zie rubriek 4.4). Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: krampen. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: nierinsufficiëntie. Zeer zelden: acute nierinsufficiëntie. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: Soms: impotentie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: asthenie. Soms: zweten. Onderzoeken: - Kaliumdepletie met een bijzonder ernstige daling van de kaliumspiegel bij sommige risicopopulaties (zie rubriek 4.4). - Gedaald natriumgehalte met hypovolemie met uitdroging en orthostatische hypotensie tot gevolg. - Stijging van de urinezuurspiegel en de bloedglucosewaarden tijdens de behandeling. - Lichte stijging van de plasmaspiegels van ureum en creatinine, reversibel na stopzetting van de behandeling. Die stijging komt vaker voor in geval van nierarteriestenose, arteriële hypertensie behandeld met diuretica en nierinsufficiëntie. - Verhoogd kaliumgehalte, gewoonlijk van voorbijgaande aard. Zelden: verhoogde plasmacalciumconcentratie.
4.9
Overdosering
De meest waarschijnlijke bijwerking bij overdosering is hypotensie, soms met nausea, braken, krampen, duizeligheid, slaperigheid, verwardheid, oligurie die kan verergeren tot anurie (door hypovolemie). Er kunnen zout- en waterstoornissen (laag natriumgehalte, laag kaliumgehalte) optreden. 16/23
De eerste maatregelen die moeten worden genomen, zijn een snelle eliminatie van het/de ingenomen product(en) door maagspoeling en/of toediening van actieve kool en daarna herstel van de vocht- en elektrolytenhuishouding in een gespecialiseerd centrum tot de waarden weer normaal zijn. Als er uitgesproken hypotensie optreedt, kan die worden behandeld door de patiënt in liggende houding te leggen met het hoofd lager. Zo nodig kan een intraveneus infuus van isotone zoutoplossing worden gegeven of kan een andere methode van volume-expansie worden gebruikt. Perindoprilaat, de werkzame vorm van perindopril, kan worden uitgedialyseerd (zie rubriek 5.2). 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: perindopril and diuretica, ATC code: C09BA04 Perindopril/Indapamide Sandoz is een combinatie van perindopril tert-butylaminezout, een remmer van het angiotensine converterende enzym, en indapamide, een chloorsulfamoyldiureticum. De farmacologische eigenschappen van de combinatie zijn afgeleid van die van de twee bestanddelen apart ingenomen boven op de eigenschappen die toe te schrijven zijn aan de additieve synergetische werking van de twee producten in combinatie. Farmacologisch werkingsmechanisme Van Perindopril/Indapamide Sandoz: Perindopril/Indapamide Sandoz geeft een additieve synergie van de antihypertensieve effecten van de twee bestanddelen. Van perindopril: Perindopril is een remmer van het angiotensineconverterende enzym (ACE), dat angiotensine I omzet in angiotensine II, een vaatvernauwende stof; het enzym stimuleert voorts de secretie van aldosteron door de bijnierschors en de afbraak van bradykinine, een vaatverwijdende stof, tot inactieve heptapeptiden. Dat resulteert in: - een daling van de aldosteronsecretie, - een stijging van de plasmarenineactiviteit, aangezien aldosteron niet langer zijn negatieve terugkoppeling uitoefent, - een daling van de totale perifere weerstand met een preferentieel effect op het vaatbed in de spieren en de nieren, zonder begeleidende zout- en waterretentie of reflextachycardie, bij chronische behandeling. 17/23
De antihypertensieve werking van perindopril vindt ook plaats bij patiënten met een lage of normale renineconcentratie. Perindopril werkt via zijn actieve metaboliet, perindoprilaat. De andere metabolieten zijn inactief. Perindopril vermindert de arbeid van het hart: - door een vaatverwijdend effect op de aders, waarschijnlijk door veranderingen van het prostaglandinemetabolisme: daling van de voorbelasting, - door een daling van de totale perifere weerstand: daling van de nabelasting. In studies uitgevoerd bij patiënten met hartinsufficiëntie zijn aangetoond: - een daling van de vullingsdruk van het linker- en het rechterventrikel, - een daling van de totale vaatweerstand, - een stijging van het hartdebiet en een verbetering van de cardiale index, - een toename van de regionale bloedstroom in de spieren. Ook de resultaten van de inspanningsproef verbeterden. Van indapamide: Indapamide is een sulfonamidederivaat met een indolring, dat farmacologisch verwant is met de thiazidegroep van diuretica. Indapamide remt de reabsorptie van natrium in het corticale dilutiesegment. Het verhoogt de urinaire excretie van natrium en chloor en in mindere mate de excretie van kalium en magnesium, waardoor de diurese toeneemt en de bloeddruk daalt. Kenmerken van de antihypertensieve werking Van Perindopam: Bij patiënten met hypertensie ongeacht de leeftijd oefent Perindopril/Indapamide Sandoz een dosisafhankelijk bloeddrukverlagend effect uit op de diastolische en de systolische bloeddruk in liggende of staande houding. De bloeddrukverlagende werking houdt 24 uur aan. De bloeddruk daalt in minder dan één maand zonder tachyfylaxie; stopzetting van de behandeling heeft geen reboundeffect. In klinische studies had gelijktijdige toediening van perindopril en indapamide een synergetisch bloeddrukverlagend effect in vergelijking met toediening van perindopril of indapamide alleen. In de PICXEL-studie, een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, vergelijkende, gecontroleerde studie werd het effect van de combinatie perindopril/indapamide op LVH met echocardiografie vergeleken met dat van enalapril in monotherapie. In de PICXEL-studie werden patiënten met hypertensie en LVH (gedefinieerd als een linkerventrikelmassa-index (LVMI) > 120 g/m2 bij mannen en > 100 g/m2 bij vrouwen) gerandomiseerd naar perindopril 2 mg/indapamide 0,625 mg of enalapril 10 mg eenmaal per dag gedurende één jaar. De dosering werd op basis van de bloeddrukcontrole aangepast tot perindopril 8 mg en indapamide 2,5 mg of enalapril 40 mg eenmaal per dag. Slechts 34% van 18/23
de patiënten bleef onder behandeling met perindopril 2 mg/indapamide 0,625 mg (versus 20% met enalapril 10 mg). Op het einde van de behandeling was de LVMI significant meer gedaald in de perindopril/indapamidegroep (-10,1 g/m²) dan in de enalaprilgroep (-1,1 g/m²) in de totale gerandomiseerde patiëntenpopulatie. Het verschil in verandering van de LVMI tussen de groepen was -8,3 (95% BI (-11,5 tot -5,0), p < 0,0001). Er werd een beter effect op de LVMI behaald met hogere doseringen van perindopril/indapamide dan de doseringen die goedgekeurd zijn voor Perindopril/Indapamide Sandoz 2 mg/0,625 mg tabletten en Perindopril/Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg tabletten. Wat de bloeddruk betreft was het geraamde gemiddelde verschil tussen de groepen in de gerandomiseerde populatie respectievelijk -5,8 mmHg (95% BI (-7,9, -3,7), p < 0,0001) voor de systolische bloeddruk en -2,3 mmHg (95% BI (-3,6, -0,9), p = 0,0004) voor de diastolische bloeddruk in het voordeel van de perindopril/indapamidegroep. Van perindopril: Perindopril is actief bij alle graden van hypertensie: lichte, matige of ernstige. De systolische en de diastolische bloeddruk dalen in liggende en staande houding. De bloeddrukverlagende werking na een enkele dosis is maximaal na 4 tot 6 uur en blijft 24 uur lang gehandhaafd. Na 24 uur is er nog een hoge graad van residuele blokkade van het angiotensineconverterende enzym van ongeveer 80%. Bij patiënten die reageren wordt een normale bloeddruk bereikt na een maand en die blijft gehandhaafd zonder tachyfylaxie. Stopzetting van de behandeling heeft geen reboundeffect op de hypertensie. Perindopril heeft vaatverwijdende eigenschappen en herstelt de elasticiteit van de belangrijkste arteriële stammen, corrigeert histomorfometrische veranderingen van de resistentiearteriën en vermindert de linkerventrikelhypertrofie. Zo nodig leidt toevoeging van een thiazidediureticum tot een additieve synergie. De combinatie van een angiotensine converterende enzymer-remmer en een thiazidediureticum vermindert het risico op hypokaliëmie in vergelijking met een diureticum alleen. Twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alleen en in combinatie met Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hebben het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een angiotensine II-receptorblokker bestudeerd. ONTARGET was een studie uitgevoerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen, of diabetes mellitus type 2, die gepaard gingen met bewijzen van schade aan de eindorganen. VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie. Deze studies lieten geen significant voordelige werking zien op de nieren en/of het cardiovasculaire resultaat en de mortaliteit, maar er werd wel een verhoogd risico op 19/23
hyperkaliëmie, op acute nierproblemen en/of op hypotensie vastgesteld. Gezien de gelijkaardige farmacodynamische eigenschappen, zijn deze resultaten eveneens relevant voor de andere ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers. ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers mogen daarom niet concomitant worden gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie. ALTITUDE (Aliskiren Trial bij Diabetes Type 2 Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was een studie bedoeld om na te gaan of het voordelen had om aliskiren toe te voegen aan een standaardtherapie van een ACE-remmer of een angiotensine IIreceptorblokker bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en een chronische nieraandoening, een cardiovasculaire aandoening of beide. De studie werd vroegtijdig stopgezet omwille van het verhoogde risico op bijwerkingen. Er werden numeriek zowel meer cardiovasculaire overlijdens als beroertes vastgesteld in de aliskirengroep vergeleken met de placebogroep, en bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie; hypotensie en renale disfunctie) werden vaker gerapporteerd in de aliskirengroep dan in de placebogroep. Van indapamide: Indapamide in monotherapie heeft een bloeddrukverlagend effect dat 24 uur aanhoudt. Dat effect treedt op bij gebruik van doseringen die minimale diuretische eigenschappen hebben. De bloeddrukverlagende werking correleert met een verbetering van de arteriële compliantie en een daling van de totale en de arteriolaire perifere vaatweerstand. Indapamide vermindert de linkerventrikelhypertrofie. Als een dosis van een thiazidediureticum of van met thiaziden verwante diuretica wordt overschreden, bereikt het antihypertensieve effect een plateau, terwijl de bijwerkingen blijven toenemen. Als de behandeling ondoeltreffend is, mag de dosering niet worden verhoogd. Voorts werd aangetoond dat indapamide op korte, middellange en lange termijn bij patiënten met hypertensie: - geen effect heeft op het vetmetabolisme: triglyceriden, LDL-cholesterol en HDLcholesterol, - geen effect heeft op het koolhydraatmetabolisme, zelfs bij diabetespatiënten met hypertensie. 5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Van Perindopril/Indapamide Sandoz: Gelijktijdige toediening van perindopril en indapamide verandert hun farmacokinetische eigenschappen niet in vergelijking met aparte toediening. Van perindopril: Na orale toediening wordt perindopril snel geabsorbeerd. De piekconcentratie wordt bereikt binnen een uur. De plasmahalfwaardetijd van perindopril is één uur. Perindopril is een prodrug. Zevenentwintig percent van de toegediende dosis van perindopril bereikt de bloedbaan als de actieve metaboliet perindoprilaat. Behalve het werkzame 20/23
perindoprilaat levert perindopril nog vijf metabolieten die allemaal inactief zijn. De piekplasmaconcentratie van perindoprilaat wordt binnen drie tot vier uur bereikt. Aangezien voedselinname de omzetting in perindoprilaat en dus de biologische beschikbaarheid vermindert, moet perindopril tert-butylamine per os eenmaal daags ’s ochtends worden toegediend voor een maaltijd. Er is een lineaire relatie aangetoond tussen de dosis van perindopril en de plasmablootstelling. Het distributievolume is ongeveer 0,2 l/kg voor ongebonden perindoprilaat. De eiwitbinding van perindoprilaat aan plasmaproteïnen bedraagt 20%, vooral aan het angiotensineconverterende enzym, maar is concentratieafhankelijk. Perindoprilaat wordt in de urine uitgescheiden en de terminale halfwaardetijd van de nietgebonden fractie bedraagt ongeveer 17 uur, zodat de evenwichtstoestand wordt bereikt binnen 4 dagen. Bij ouderen en bij patiënten met hart- of nierfalen wordt perindoprilaat minder snel uitgescheiden. Het is wenselijk om de dosis aan te passen bij nierinsufficiëntie afhankelijk van de mate van nierfalen (creatinineklaring). De dialyseklaring van perindoprilaat is 70 ml/min. De kinetiek van perindopril verandert bij patiënten met cirrose: de hepatische klaring van het moedermolecuul halveert. De hoeveelheid perindoprilaat die wordt gevormd, vermindert echter niet en daarom hoeft de dosering niet te worden aangepast (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Van indapamide: Indapamide wordt snel en volledig in het spijsverteringskanaal geabsorbeerd. Bij de mens wordt de piekplasmaconcentratie ongeveer één uur na orale toediening van het product bereikt. De plasma-eiwitbinding is 79%. De eliminatiehalfwaardetijd ligt tussen 14 en 24 uur (gemiddeld 18 uur). Herhaalde toediening veroorzaakt geen accumulatie. De uitscheiding gebeurt hoofdzakelijk via de urine (70% van de dosis) en de feces (22%) in de vorm van inactieve metabolieten. De farmacokinetiek verandert niet bij patiënten met nierinsufficiëntie. 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Perindopril/Indapamide Sandoz is iets toxischer dan zijn bestanddelen. Renale verschijnselen lijken niet te worden gepotentieerd bij ratten. Maar de combinatie veroorzaakt gastrointestinale toxiciteit bij honden en de toxische effecten op de moeder lijken toe te nemen bij ratten (in vergelijking met perindopril). Die bijwerkingen werden evenwel waargenomen bij toediening van doses die overeenstemmen met een zeer grote veiligheidsmarge in vergelijking met de gebruikte therapeutische doseringen. In preklinische studies uitgevoerd met perindopril en indapamide apart werd geen genotoxisch, carcinogeen of teratogeen potentieel waargenomen. 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen Hydroxypropylbetadex 21/23
Lactosemonohydraat K25-povidon Gesilicificeerde microkristallijne cellulose Colloïdaal gehydrateerd Siliciumdioxide Watervrij colloïdaal siliciumdioxide Magnesiumstearaat 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing. 6.3
Houdbaarheid
2 jaar PVC / PVDC // Al blisterverpakking in Al zak met droogmiddel Na opening van de zak: 6 maanden 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Alu/Alu blisterverpakkingen Bewaren beneden 30 °C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. PVC / PVDC // Al blisterverpakking in Al zak met droogmiddel Bewaren beneden 30 °C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. Na opening, de zak bewaren beneden 25 °C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Alu/Alu blisterverpakkingen PVC / PVDC // Al blisterverpakking in Al zak met droogmiddel Verpakkingsgrootten Perindopril/Indapamide Sandoz 4 mg/1,25 mg tabletten Blisterverpakking met 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 100 tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen speciale vereisten 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 22/23
Sandoz N.V., Telecom Gardens , Medialaan 40, B-1800 Vilvoorde
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Alu/Alu blisterverpakkingen: BE370763 PVC / PVDC // Al blisterverpakking: BE370772 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST – GOEDKEURING VAN DE TEKST
04/2015
23/23
