2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

1.3.1.1 Summary of Product Characteristics

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Venlafaxin Retard Sandoz 37,5 mg capsules met verlengde afgifte, hard Venlafaxin Retard Sandoz 75 mg capsules met verlengde afgifte, hard Venlafaxin Retard Sandoz 150 mg capsules met verlengde afgifte, hard

2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Venlafaxin Retard Sandoz 37,5 mg capsules met verlengde afgifte, hard: Elke capsule met verlengde afgifte bevat 37,5 mg venlafaxine (in de vorm van venlafaxinehydrochloride). Venlafaxin Retard Sandoz 75 mg capsules met verlengde afgifte, hard: Elke capsule met verlengde afgifte, hard bevat 75 mg venlafaxine (in de vorm van venlafaxinehydrochloride). Venlafaxin Retard Sandoz 150 mg capsules met verlengde afgifte, hard: Elke capsule met verlengde afgifte, hard bevat 150 mg venlafaxine (in de vorm van venlafaxinehydrochloride). Voor een volledig lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Capsules met verlengde afgifte, hard. Venlafaxin Retard Sandoz 37,5 mg capsules met verlengde afgifte, hard Lichtgrijze, harde gelatinecapsules met daarin witte tot crèmekleurige bolletjes. Venlafaxin Retard Sandoz 75 mg capsules met verlengde afgifte, hard Lichtroze, harde gelatinecapsules met daarin witte tot crèmekleurige bolletjes. Venlafaxin Retard Sandoz 150 mg capsules met verlengde afgifte, hard Bruin-rode, harde gelatinecapsules met daarin witte tot crèmekleurige bolletjes. 4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

4.2

Majeure depressieve episodes. Dosering en wijze van toediening

Venlafaxin Retard Sandoz capsules met verlengde afgifte moeten worden ingenomen samen met voedsel. De capsules moeten in hun geheel worden ingeslikt. Venlafaxin Retard Sandoz


capsules met verlengde afgifte worden éénmaal per dag ingenomen, op ongeveer hetzelfde moment, ofwel ‘s morgens, ofwel ‘s avonds. Patiënten die op dit moment worden behandeld met kortwerkende venlafaxine in tabletvorm kunnen worden overgeschakeld naar de meest gelijkwaardige dosis ( mg/dag) van Venlafaxin Retard Sandoz capsules met verlengde afgifte. Bij overschakeling kan een individuele dosisaanpassing nodig zijn. Majeure depressieve episodes De doeltreffende dosis voor de behandeling van depressie ligt gewoonlijk tussen 75 mg en 225 mg. De behandeling moet worden gestart met 75 mg, éénmaal per dag. Er zal een zeker effect worden gezien na 2-4 weken behandeling met een adequate standaarddosering. Als de klinische respons onvoldoende is, kan de dosis worden verhoogd tot 150 mg en daarna tot 225 mg. Patiënten die geen respons vertonen, kunnen baat hebben bij een hogere dosering, tot 375 mg, maar de ervaring met hoge dosissen is nog beperkt. Hoge dosissen moeten altijd worden toegediend onder nauwlettende supervisie. De dosis dient te worden verhoogd met tussenpozen van ongeveer 2 weken of meer, met minimaal 4 dagen tussen elke verhoging. Als er na 2 tot 4 weken geen respons wordt gezien, zal voortzetting van de behandeling geen baat hebben. Onderhouds-/voortgezette/verlengde behandeling Over het algemeen wordt aangenomen dat bij een acute episode van majeure depressie een medicamenteuze behandeling nodig is gedurende 4-6 maanden. Bij sommige patiënten zal langer moeten worden behandeld (zie rubriek 5.1). De arts moet regelmatig het nut van een langetermijnbehandeling van Venlafaxin Retard Sandoz capsules met verlengde afgifte herevalueren voor elke patiënt afzonderlijk. Patiënten met een verhoogd zelfmoordrisico (zie ook rubrieken 4.4 en 4.9): Patiënten met een verhoogd zelfmoordrisico moeten nauwlettend worden gecontroleerd op het ontstaan of verergeren van zelfmoordgebonden gedrag (zie rubrieken 4.4 en 4.9) en er mag slechts een beperkt aantal capsules worden verstrekt, om het risico van overdosering te beperken. Er moet worden overwogen deze patiënten een maximale voorraad van twee weken te geven bij het opstarten van de behandeling en bij elke dosisaanpassing, tot er verbetering optreedt. Stopzetten van de behandeling Het is bekend dat er ontwenningsverschijnselen kunnen optreden na antidepressiva. Daarom wordt aanbevolen de behandeling geleidelijk en onder toezicht af te bouwen, wanneer deze langer dan één week is gegeven, om het risico van ontwenningsverschijnselen tot een minimum te beperken. Voor patiënten die langer dan 6 weken zijn behandeld met Venlafaxin Retard Sandoz capsules met verlengde afgifte, wordt een geleidelijke afbouw van de dosis over een periode van ten minste 2 weken aangeraden. In klinische studies is de dagdosis met 75 mg per week afgebouwd. De tijd die nodig is voor dosisvermindering kan van patiënt tot patiënt verschillen, afhankelijk van de gebruikte dosering en de duur van de behandeling. Indien er onaanvaardbare symptomen optreden na verlaging van de dosis of stopzetting van 2/17


de behandeling, kan worden overwogen om terug te keren naar de vorige dosis. Daarna kan de dosis opnieuw worden afgebouwd in kleinere stappen. Bijzondere bevolkingsgroepen Bij patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie wordt een dosisvermindering aangeraden. De behandeling moet worden gestart met kortwerkende venlafaxine in tabletvorm om de gepaste dosis te bepalen. Nierinsufficiëntie Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <30 ml/min) of patiënten met hemodialyse moet de dosis worden verminderd met 50%. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Venlafaxin Retard Sandoz capsules met verlengde afgifte aan patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring tussen 30-80 ml/min) en een dosisvermindering moet worden overwogen. Leverinsufficiëntie Bij patiënten met matige leverinsufficiëntie moet de totale dagdosis worden verminderd met 50%. De dosis moet per patiënt worden bepaald en bij sommige patiënten kan het nodig zijn de dosis met meer dan 50% te verlagen. Er zijn geen gegevens over patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, maar voorzichtigheid is geboden en een dosisvermindering van meer dan 50% moet worden overwogen. Het mogelijke voordeel moet worden afgewogen tegen het risico van de behandeling bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Oudere patiënten en patiënten met cardiovasculaire aandoeningen / hypertensie Bij ouderen en bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen / hypertensie wordt aanbevolen te starten met de laagste doeltreffende dosis. Wanneer de dosis per patiënt wordt bepaald, moet de patiënt nauwlettend worden gecontroleerd indien de dosis moet worden verhoogd. Kinderen Aangezien de veiligheid en de doeltreffendheid niet is aangetoond bij kinderen en adolescenten jonger dan 18, wordt het gebruik van Venlafaxin Retard Sandoz capsules met verlengde afgifte in deze leeftijdsgroep niet aangeraden (zie rubriek 4.4). 4.3 -

Contra-indicaties Overgevoeligheid voor venlafaxine of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige behandeling met monoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers). Venlafaxine mag niet worden gebruikt in combinatie met een MAO-remmer of binnen minstens 14 dagen na stopzetting van de behandeling met een MAO-remmer. Er moet een interval van minimaal 7 dagen worden aangehouden tussen het stopzetten van venlafaxine en het opstarten van een MAO-remmer (zie rubriek 4.5). 3/17


-

4.4

Venlafaxine mag niet worden gebruikt bij patiënten met een bekend zeer hoog risico van ernstige cardiale ventrikelaritmie (zoals patiënten met een significante linkerventrikeldisfunctie, NYHA-klasse III/IV) of ongecontroleerde hypertensie (zie rubriek 4.4). Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 Venlafaxine mag niet worden gebruikt voor de behandeling van kinderen en adolescenten jonger dan 18. Zelfmoordgebonden gedrag (zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten) en vijandigheid (vooral agressie, antagonistisch gedrag en woede) zijn in klinische studies vaker gezien bij kinderen en adolescenten die werden behandeld met antidepressiva dan in de groep die werd behandeld met een placebo. Indien, op basis van de klinische noodzaak, toch wordt beslist om te behandelen, moet de patiënt nauwlettend worden gecontroleerd op het ontstaan van suïcidale symptomen. Verder zijn er geen gegevens over de veiligheid op lange termijn bij kinderen en adolescenten met betrekking tot de groei, het volwassen worden en de cognitieve en gedragsontwikkeling. Diabetes Bij diabetespatiënten kan een behandeling met een SSRI/SNRI de diabetesinstelling beïnvloeden. Het kan nodig zijn de dosis insuline en/of orale antidiabetische middelen aan te passen. Ontwenningsverschijnselen bij stopzetten van de behandeling Hoewel antidepressiva geen echte afhankelijkheid veroorzaken, komen vaak verschillende soorten symptomen voor na plotse stopzetting van een langetermijnbehandeling (zie rubriek 4.8). Het risico van ontwenningsverschijnselen is afhankelijk van verschillende factoren, met inbegrip van de duur van de behandeling, de dosering en de snelheid van de dosisafbouw. Duizeligheid, gevoelstoornissen (met inbegrip van paresthesie), slaapstoornissen (met inbegrip van slapeloosheid en intense dromen), agitatie of angst, nausea en/of braken, tremor, verwardheid, zweten, hoofdpijn, diarree, palpitaties, emotionele instabiliteit, prikkelbaarheid en visuele stoornissen zijn beschreven. Deze symptomen treden meestal op binnen de eerste paar dagen na stopzetting van de behandeling, maar er zijn zeer zeldzame meldingen van dit soort symptomen bij patiënten die per ongeluk één dosis hadden overgeslagen. Over het algemeen zijn deze symptomen in tijdsduur beperkt en verdwijnen ze binnen 2 weken, hoewel ze bij sommige patiënten langer kunnen duren (2-3 maanden of langer). Er wordt daarom aangeraden de behandeling met venlafaxine geleidelijk af te bouwen als het geneesmiddel niet langer nodig is (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.8). Zelfmoord/zelfmoordgedachten of klinische verergering Bij depressie is er een verhoogd risico aanwezig van zelfmoordgedachten, zelfverwonding en zelfmoord (zelfmoordgebonden gebeurtenissen). Dit risico blijft bestaan tot een significante remissie wordt bereikt. Aangezien verbetering kan uitblijven in de eerste paar weken of langer van de behandeling, moeten de patiënten nauwlettend worden gecontroleerd tot deze 4/17


verbetering er wel is. Uit algemene klinische ervaring is bekend dat het risico van zelfmoord kan toenemen tijdens de vroege stadia van herstel. Het is bekend dat patiënten met een voorgeschiedenis van zelfmoordgebonden gebeurtenissen en patiënten met een significante mate van zelfmoordgedachten voor aanvang van de behandeling een groter risico lopen van zelfmoordgedachten of zelfmoordpogingen. Daarom dienen ze nauwlettend te worden gecontroleerd tijdens de behandeling. Uit een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische studies met antidepressiva bij volwassen patiënten met psychiatrische aandoeningen is gebleken dat er een groter risico is van zelfmoordgedrag bij behandeling met antidepressiva dan bij behandeling met een placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar. Tijdens de medicamenteuze behandeling moeten de patiënten, en in het bijzonder de patiënten met een verhoogd risico, nauwlettend worden gecontroleerd, vooral in het begin van de behandeling en na dosisveranderingen. Patiënten (en hun verzorgers) moeten worden gewaarschuwd dat ze moeten letten op klinische verergering, zelfmoordgedrag of –gedachten en ongewone gedragveranderingen en onmiddellijk medische hulp moeten vragen wanneer deze symptomen optreden. Acathisie / psychomotorische onrust Het gebruik van SSRI’s/SNRI’s is in verband gebracht met het ontstaan van acathisie, wat wordt gekenmerkt door een subjectief onaangename of vervelende onrust en behoefte aan beweging, waarbij de patiënt vaak niet kan stilzitten of -staan. Acathisie treedt meestal op tijdens de eerste weken van de behandeling. Bij patiënten met deze symptomen kan dosisverhoging schadelijk zijn. Manie/hypomanie zijn beschreven bij een klein aantal patiënten met emotionele instabiliteit die werden behandeld met antidepressiva, met inbegrip van venlafaxine. Voorzichtigheid is net als bij andere antidepressiva geboden als venlafaxine wordt gegeven aan patiënten met een voorgeschiedenis van manie. Insulten komen zeer zelden voor. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met epilepsie of een organisch hersensyndroom. Deze patiënten moeten regelmatig worden gecontroleerd. Indien nodig moet een neuroloog worden geraadpleegd. Bij patiënten met levercirrose en patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie is de renale klaring van venlafaxine en de actieve metabolieten verminderd, zodat de halfwaardetijd langer is. Daarom kan het nodig zijn de dosis te verlagen of het dosisinterval te verlengen. Bij deze patiënten is dezelfde omzichtigheid geboden bij het gebruik van venlafaxine als bij het gebruik van andere antidepressiva. Uit ervaring met het geneesmiddel dat reeds in de handel is, is bekend dat er zeer weinig spontane meldingen zijn geweest van SIADH-secretie (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion) bij oudere patiënten die werden behandeld met venlafaxine. Hoewel de gerapporteerde voorvallen op hetzelfde moment optraden als de behandeling met venlafaxine, is niet bekend of er een verband is met venlafaxine. Hyponatriëmie is zelden beschreven bij behandelingen met antidepressiva, met inbegrip van behandelingen met selectieve serotonine5/17


antidepressiva. Meestal betrof het oudere patiënten, patiënten die worden behandeld met diuretica of patiënten met dehydratatie door andere oorzaken. In verband met de behandeling met venlafaxine zijn er zeldzame gevallen van hyponatriëmie beschreven, meestal bij ouderen; de situatie verbeterde na stopzetting van het geneesmiddel. Voorzichtige toediening en regelmatige nauwlettende controles zijn nodig wanneer venlafaxine wordt gebruikt bij ouderen, in het bijzonder bij patiënten die worden behandeld met diuretica of patiënten die om een of andere reden kampen met volumetekort. Een voorzichtige dosering en regelmatige controles zijn nodig in de volgende gevallen: - Mictiestoornissen (zoals prostaathypertrofie, hoewel de kans op problemen erg klein is, aangezien venlafaxine maar een licht anticholinerg effect heeft); - Gesloten-hoekglaucoom, verhoogde intraoculaire druk (de kans op problemen is klein, aangezien venlafaxine maar een licht anticholinerg effect heeft); - Lage of hoge bloeddruk; - Hartaandoeningen, zoals geleidingsstoornissen, angina pectoris en een recent myocardinfarct, waarbij ook de normale voorzorgen in acht moeten worden genomen. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen. Cardiovasculaire aandoeningen, hoge of lage bloeddruk Een dosisafhankelijke bloeddrukstijging is vaak beschreven in klinische studies, in het bijzonder bij patiënten die werden behandeld met een dagdosis van meer dan 200 mg. Blijvende bloeddrukstijging kan negatieve gevolgen hebben. Daarom wordt bloeddrukmeting aangeraden bij patiënten die worden behandeld met venlafaxine. Bij patiënten met een blijvend bloeddrukstijging (ernstige en ongecontroleerde hypertensie) tijdens de behandeling met venlafaxine, kan worden overwogen de dosis te verminderen of de behandeling stop te zetten. Het hartritme kan stijgen, in het bijzonder bij hoge dosissen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten van wie de onderliggende aandoeningen problematisch zouden kunnen worden bij verhoging van het hartritme. Er zijn significante veranderingen in de regeling van de bloeddruk (hyper- en hypotensie) en hartgeleidingsstoornissen waargenomen, vooral bij oudere patiënten, en er is een mogelijk verband beschreven tussen venlafaxine en acute myocardischemie. Daarom moet venlafaxine met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met myocardischemie, acute cerebrovasculaire aandoeningen of andere bekende hartaandoeningen die het risico van ventrikelaritmie kunnen verhogen. Er zijn significante wijzigingen in het elektrocardiogram gezien bij 0,8% van de patiënten die werden behandeld met venlafaxine tegenover 0,7% van de patiënten die werden behandeld met een placebo. Significante veranderingen in de PR-, QRS- of QTc- (gecorrigeerde QT) intervallen zijn in klinische studies zelden gezien bij patiënten die werden behandeld met venlafaxine. In placebogecontroleerde klinische studies zijn klinisch significante stijgingen in de serumconcentratie van cholesterol gevonden bij 5,3% van de patiënten die gedurende minimaal 3 maanden werden behandeld met venlafaxine en bij 0% van de patiënten die een placebo kregen.

6/17


Tijdens langetermijnbehandeling met Venlafaxine moet de cholesterolconcentratie in het bloed worden gemeten. Wanneer er hypercholesterolemie optreedt, moet worden overwogen over te schakelen op een ander antidepressivum. Bij de behandeling van een bipolaire depressie is er een risico dat patiënten in een manische fase komen. In dat geval moet worden overwogen om de behandeling stop te zetten. Er is geen ervaring met de behandeling van patiënten met schizofrenie. Patiënten die worden behandeld met venlafaxine kunnen een verhoogd risico hebben van huid- of slijmvliesbloedingen. Venlafaxine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die snel dit soort bloedingen ontwikkelen. Bij rash, urticaria of eender welke andere allergische reactie moet de behandeling met venlafaxine worden stopgezet. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Monoamino-oxidaseremmers Venlafaxine mag niet tegelijkertijd met MAO-remmers worden gebruikt. Er zijn bijwerkingen, ook ernstige en fatale bijwerkingen, beschreven wanneer een behandeling met venlafaxine werd gestart kort nadat een behandeling met een MAO-remmer werd beëindigd en wanneer een behandeling met een MAO-remmer werd gestart kort nadat een behandeling met venlafaxine werd beëindigd. De volgende interactiegebonden bijwerkingen zijn beschreven: tremor, myoclonus, zweten, nausea, braken, blozen, vertigo, maligne neuroleptisch syndroom, zoals hyperthermie, serotoninesyndroom, epileptische insulten en overlijden. Bij een combinatie van venlafaxine met selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s)/MAO-remmers kunnen, hoewel zeer zelden, symptomen ontstaan die worden gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, myoclonus, autonome instabiliteit, veranderd bewustzijn en in ernstige gevallen delier en coma. Daarom mag venlafaxine niet gelijktijdig worden gebruikt met MAO-remmers en moet een interval van minimaal 14 dagen worden gerespecteerd na stopzetting van de MAO-remmer. Bij overschakeling van Venlafaxin Retard Sandoz op een MAO-remmer moet een interval van 7 dagen worden gerespecteerd. Bij opstarten van een behandeling met venlafaxine 14 dagen na een MAO-remmer, wordt aanbevolen te starten met een éénmalige dagdosis van 37,5 mg tabletten gedurende de eerste paar dagen. Er is geen systematisch onderzoek gedaan naar het risico van het gebruik van venlafaxine in combinatie met andere geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel beïnvloeden, met uitzondering van de geneesmiddelen die hieronder worden vermeld. Op basis van het bekende werkingsmechanisme van venlafaxine en vanwege de kans op een serotoninesyndroom wordt voorzichtigheid aangeraden bij gelijktijdige toediening van venlafaxine en geneesmiddelen die invloed hebben op de transmitters van het serotoninerge zenuwstelsel (zoals triptanen of selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s).

7/17


Bij gezonde vrijwilligers zijn geen interacties vastgesteld na een éénmalige dosis lithium, diazepam en ethanol tijdens een behandeling met venlafaxine. Maar zoals met alle geneesmiddelen die invloed hebben op het CZS, moet aan patiënten worden aangeraden alcoholconsumptie te vermijden tijdens de behandeling met venlafaxine. Wanneer venlafaxine werd gegeven in steady state, leidde gelijktijdige orale toediening van haloperidol tot een daling van de totale renale klaring van haloperidol, wat aanleiding gaf tot een toename van de OOC en een stijging van de Cmax voor haloperidol. De halfwaardetijd bleef ongewijzigd. Het mechanisme achter deze vaststellingen is niet bekend. Het metabolisme van imipramine en de metaboliet 2-OH-imipramine werd niet beïnvloed door venlafaxine, hoewel de totale renale klaring van 2-hydroxydesipramine verminderde en de OOC en de Cmax van desipramine waren gestegen met ongeveer 35%. Cimetidine remde het first-passmetabolisme van venlafaxine, maar had geen significant effect op de vorming of eliminatie van O-desmethylvenlafaxine (ODV), dat in veel grotere hoeveelheden aanwezig is in de systemische circulatie. Daarom lijkt een dosisaanpassing niet noodzakelijk bij gelijktijdige toediening van Venlafaxin Retard Sandoz en cimetidine. Voor oudere patiënten of patiënten met leverdisfunctie zou de interactie mogelijk sterker kunnen zijn en bij deze patiënten is klinisch toezicht raadzaam wanneer venlafaxine wordt gecombineerd met cimetidine. Er is weinig klinische ervaring met het gelijktijdig gebruik van venlafaxine en elektroconvulsietherapie (ECT). Aangezien langdurige insultactiviteit is beschreven bij gelijktijdig gebruik met SSRI-antidepressiva, is voorzichtigheid geboden. Er zijn gestegen clozapineconcentraties beschreven en die zijn tijdelijk in verband gebracht met bijwerkingen, met inbegrip van insulten, nadat venlafaxine was toegevoegd. Venlafaxine moet met zorg worden gebruikt bij patiënten die gelijkertijd worden behandeld met geneesmiddelen die het risico van bloedingen verhogen, zoals anticoagulantia, salicylzuurderivaten en niet-steroïdale anti-inflammatoire/antireumatische geneesmiddelen (NSAID’s). Verlenging van de protrombinetijd, de partiële tromboplastinetijd of de international normalized ratio (INR) zijn beschreven wanneer venlafaxine werd toegediend aan patiënten die warfarine innamen. Er is geen onderzoek gedaan naar de doeltreffendheid en de veiligheid van een behandeling met venlafaxine in combinatie met geneesmiddelen voor gewichtsverlies, met inbegrip van fentermine. Gelijktijdig gebruik van venlafaxine en geneesmiddelen voor gewichtsverlies wordt afgeraden. Venlafaxine is niet geïndiceerd voor gewichtsverlies in monotherapie of in combinatie met andere geneesmiddelen. In in-vitrostudies is aangetoond dat venlafaxine hoofdzakelijk in de lever wordt gemetaboliseerd tot O-desmethylvenlafaxine door het iso-enzym CYP2D6 en tot N8/17


desmethylvenlafaxine door het iso-enzym CYP3A3/4. Interactie tussen venlafaxine en CYP2D6-enzymremmende geneesmiddelen kan niet worden uitgesloten. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van venlafaxine en CYP2D6enzymremmende geneesmiddelen (zoals quinidine, paroxetine, fluoxetine, perfenazine, haloperidol, levomepromazine). Aangezien venlafaxine een competitieve remmer zou kunnen zijn van het metabolisme van andere geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2D6, is voorzichtigheid geboden als venlafaxine wordt gebruikt in combinatie met dit soort geneesmiddelen, omdat de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen zouden kunnen stijgen. Houd rekening met CYP2D6-polymorfisme bij het voorschrijven van venlafaxine. Hoge concentraties venlafaxine kunnen worden verwacht bij patiënten met een traag CYP2D6-metabolisme (7% van de Europese bevolking). Verder kan bij gelijktijdige inname van een CYP3A3/4-enzymremmer (zoals ketoconazol, itraconazol, ritonavir) de concentratie van venlafaxine stijgen door metabole interactie. Studies wijzen erop dat venlafaxine een remmer is van CYP2D6. Venlafaxine had in-vitro geen remmende werking op CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 en CYP2C19. Dit is bevestigd in in-vivostudies met de volgende geneesmiddelen: alprazolam (CYP3A4), cafeïne (CYP1A2), diazepam (CYP3A4 en CYP2C19) en tolbutamide (CYP2C9). 4.6

Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap Uit gegevens over een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen is niet gebleken dat venlafaxine negatieve effecten heeft op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus. Er zijn hoge concentraties venlafaxine gemeten in het vruchtwater. Uit dierexperimenteel onderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Venlafaxine mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij bij strikte noodzaak. Wanneer venlafaxine langdurig wordt gebruikt, tot aan de geboorte, kunnen ontwenningsverschijnselen optreden bij de neonatus. Borstvoeding Venlafaxine en de actieve metabolieten worden uitgescheiden in moedermelk. Het effect op het kind is niet duidelijk. Daarom moet worden beslist om voort te gaan/te stoppen met het geven van borstvoeding of voort te gaan/te stoppen met de behandeling met venlafaxine, rekening houdend met de voordelen die borstvoeding heeft voor het kind en de voordelen van de behandeling met venlafaxine voor de moeder. 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Venlafaxine heeft weinig tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het autorijden en het uitvoeren van taken waarvoor precisie nodig is. 9/17


4.8

Bijwerkingen

Het is vaak moeilijk om een onderscheid te maken tussen bijwerkingen en de symptomen van depressie. Het optreden van veel van deze bijwerkingen is dosisafhankelijk. Indeling van de frequentie: Zeer vaak: ≥ 1/10 Vaak: ≥ 1/100 tot < 1/10 Soms: ≥ 1/1.000 tot < 1/100 Zelden: ≥ 1/10.000 tot < 1/1.000 Zeer zelden: < 1/10.000, onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens) Onderzoeken Zelden: verlengde bloedingstijd. Hartaandoeningen Soms: aritmie (met inbegrip van tachycardie). Zeer zelden: verlenging van het QT- en QRS-interval, ventrikelfibrillatie, ventrikeltachycardie (met inbegrip van torsade de pointes), hartdecompensatie, hartfalen. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden: trombocytopenie Zeer zelden: bloeddiscrasie (met inbegrip van agranulocytose, aplastische anemie, neutropenie en pancytopenie) Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid, hoofdpijn, gestegen spiertonus, paresthesie, sedatie, tremor Soms: myoclonus. Zelden: serotoninesyndroom, maligne neuroleptisch syndroom (MNS), convulsies, acathisie, Zeer zelden: extrapyramidale reacties (met inbegrip van dystonie en dyskinesie), tardieve dyskinesie. Oogaandoeningen Vaak: accommodatiestoornissen, mydriase, abnormaal zicht, Zeer zelden: gesloten-hoekglaucoom. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: tinnitus. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: geeuwen. Zeer zelden: pulmonale eosinofilie met symptomen zoals dyspnoe en pijn op de borst. 10/17


Maag-darmstelselaandoeningen Vaak: verminderde eetlust, constipatie, nausea, braken, anorexia, droge mond, dyspepsie. Soms: bruxisme, veranderde smaakwaarneming, diarree. Zeer zelden: pancreatitis Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: problemen met urineren (meestal onderbroken urineren). Soms: urineretentie. Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: zweten (met inbegrip van nachtelijk zweten) Soms: dermatitis, alopecia, fotosensibiliteitsreacties, rash. Zeer zelden: erythema multiforme, syndroom van Stevens-Johnson, jeuk, pruritus, urticaria. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer zelden: rhabdomyolyse. Endocriene aandoeningen Zeer zelden: verhoogde prolactineconcentratie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: verhoogde plasmaconcentratie van cholesterol (in het bijzonder na een langetermijnbehandeling en mogelijk bij gebruik van hoge dosissen), gewichtsverlies, Soms: hyponatriëmie, gewichtstoename, Zelden: syndrome of inappropriate antidiuretic hormone (SIADH) Bloedvataandoeningen Vaak: hypertensie, vasodilatatie (meestal blozen), ecchymose, mucosabloeding, Soms: hypotensie, orthostatische hypotensie, syncope, Zelden: hemorragie (met inbegrip van hersenbloeding), gastro-intestinale bloeding. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: zwakte/vermoeidheid, asthenie. Immuunsysteemaandoeningen Soms: hyperfotosensibiliteit, Zeer zelden: anafylaxie. Lever- en galaandoeningen Soms: abnormale leverfunctietests. Zelden: hepatitis. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak: ejaculatiestoornissen, erectiestoornissen, verminderd libido. Soms: menorragie. 11/17


Psychische stoornissen Vaak: insomnia, somnolentie, nervositas, agressie, abnormale dromen, orgasmestoornissen (mannen). Soms: apathie, hallucinaties, agitatie, orgasmestoornissen (vrouwen). Zelden: manie of hypomanie, psychomotorische onrust/acathisie (zie rubriek 4.4). Zeer zelden: delirium. Ongekende frequentie: Er werden gevallen van zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag gerapporteerd tijdens of kort na stopzetting van de behandeling met venlafaxine. In klinische studies bij kinderen zijn de volgende bijwerkingen beschreven met een frequentie die vergelijkbaar is met die bij volwassen patiënten: abdominale pijn, agitatie, anorexia, gewichtsverlies, verhoging van de bloeddruk en het cholesterolgehalte, dyspepsie, ecchymose, neusbloeding en myalgie. Ontwenningsverschijnselen die kunnen optreden na stopzetting van een SSRI-behandeling Na stopzetting van venlafaxine (in het bijzonder wanneer dit plots gebeurt) worden frequent ontwenningsverschijnselen gezien. Duizeligheid, gevoelstoornissen (met inbegrip van paresthesie), slaapstoornissen (met inbegrip van insomnia en intense dromen), agitatie of angst, nausea en/of braken, tremor en hoofdpijn zijn de reacties die het vaakst zijn beschreven. Over het algemeen zijn deze symptomen licht tot matig, maar bij sommige patiënten kunnen ze intens zijn en/of langer duren. Daarom wordt aangeraden om de behandeling met venlafaxine geleidelijk af te bouwen als deze niet langer nodig is (zie rubrieken 4.2 en 4.4). 4.9

Overdosering

De ervaring na het in de handel brengen heeft meldingen opgeleverd van mortaliteit bij patiënten die per ongeluk een overdosering innamen van venlafaxine in combinatie met alcohol en/of andere geneesmiddelen. De symptomen die worden beschreven na overdosering zijn o.a. veranderingen in het niveau van bewustzijn (van somnolentie tot coma), maar ook agitatie, gastro-intestinale klachten, zoals braken, diarree, tremor, wijzigingen in het elektrocardiogram (ecg) (verlenging van het QT-interval, bundeltakblok, QRS-verlenging), sinus- en ventrikeltachycardie, bradycardie, hypotensie of (lichte) hypertensie en epileptische insulten. Behandeling bij overdosering: verzeker een goede luchtweg, oxigenatie en ventilatie. Kort na het inslikken van grote hoeveelheden kan een maagspoeling worden uitgevoerd of geactiveerde kool worden toegediend in combinatie met natriumsulfaat. De verdere behandeling is symptomatisch. Controle van het hartritme en de vitale tekens wordt aanbevolen. Braken uitlokken wordt niet aangeraden, omdat er een risico is van aspiratie. Er is geen bekend voordeel van geforceerde diurese, dialyse, hemoperfusie of uitwisselingstransfusie. In retrospectieve analyses in het Verenigd Koninkrijk (VK) is onderzoek gedaan naar het percentage mortaliteit door overdosering van antidepressiva per miljoen voorschriften. In deze analyses was het percentage voor venlafaxine hoger dan voor SSRI’s, maar lager dan dat 12/17


voor tricyclische antidepressiva. In deze analyses is niet gecorrigeerd voor risicofactoren van zelfmoord. Een epidemiologische studie bij patiënten die antidepressiva kregen voorgeschreven in het VK, toonde aan dat venlafaxine wordt voorgeschreven aan patiënten met een hogere bestaande belasting met risicofactoren van zelfmoord dan de patiënten aan wie SSRI’s worden voorgeschreven. Deze patiënten moeten dus nauwlettend worden gecontroleerd op de aanwezigheid of verergering van zelfmoordgebonden gedrag (zie rubrieken 4.2 en 4.4). 5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Andere antidepressiva. ATC-code: N06A X16 Werkingsmechanisme: Venlafaxine is een structureel nieuw antidepressivum dat chemisch niet verwant is aan tricyclische, tetracyclische of andere beschikbare antidepressiva. Het is een racemisch mengsel met twee actieve enantiomeren. Het mechanisme van de antidepressieve werking van venlafaxine bij mensen wordt in verband gebracht met de potentialisering van neurotransmitteractiviteit in het centrale zenuwstelsel. In preklinische studies is aangetoond dat venlafaxine en de belangrijkste metaboliet, ODV, krachtige remmers zijn van de heropname van serotonine en noradrenaline. Venlafaxine is ook een zwakke remmer van de heropname van dopamine. Uit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat tricyclische antidepressiva de β-adrenerge responsiviteit verlagen na chronische toediening. Venlafaxine en ODV daarentegen verlagen de β-adrenerge responsiviteit na zowel een acute (éénmalige dosis) als chronische toediening. Venlafaxine en ODV zijn zeer gelijkaardig met betrekking tot hun algemene werking op de heropname van neurotransmitters. Venlafaxine heeft in-vitro vrijwel geen affiniteit voor muscarine, cholinerge, H1-histaminerge of α1-adrenerge receptoren in de hersenen van de rat. De farmacologische activiteit bij deze receptoren kan verband houden met verschillende bijwerkingen die kunnen optreden met andere antidepressiva, zoals anticholinerge, sedatieve en cardiovasculaire bijwerkingen. Venlafaxine heeft geen monoamino-oxidase (MAO)-remmende activiteit.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie Minimaal 92% van een éénmalige orale dosis venlafaxine wordt geabsorbeerd. De absolute biologische beschikbaarheid van venlafaxine bedraagt ongeveer 45%. Na toediening van venlafaxine wordt de piekplasmaconcentratie van venlafaxine en ODV bereikt binnen respectievelijk 6,0 ± 1,5 en 8,8 ± 2,2 uur. De halfwaardetijd van de capsules met verlengde afgifte bedraagt 15 ± 6 uur en de absorptiegraad is beperkt. Distributie 13/17


Venlafaxine en O-desmethylvenlafaxine zijn voor respectievelijk 27% en 30% gebonden aan plasmaproteïnen. Metabolisme Venlafaxine ondergaat een uitgebreide first-passmetabolisering in de lever, hoofdzakelijk door CYP2D6, waardoor de belangrijkste metaboliet ODV ontstaat. Venlafaxine wordt ook gemetaboliseerd tot N-desmethylvenlafaxine, gekatalyseerd door CYP3A3/4, en tot andere minder belangrijke metabolieten. Bij patiënten met een zwak CYP2D6-metabolisme wordt een 2-3 keer hogere blootstelling aan venlafaxine en een 2-3 keer lagere blootstelling aan de actieve metaboliet ODV bereikt. Eliminatie Venlafaxine wordt hoofdzakelijk via metabolisering geëlimineerd. De plasmaklaring van venlafaxine bedraagt 1,3 l/u/kg en voor de actieve metaboliet ODV 0,4 l/h/kg. Door de lange absorptiehalfwaardetijd is de uiteindelijke eliminatiehalfwaardetijd van venlafaxine 15 uur en dus langer dan de werkelijke eliminatiehalfwaardetijd van 5 uur (ODV 11 uur). Venlafaxine en de metabolieten worden hoofdzakelijk via de nieren uitgescheiden. Ongeveer 87% van een dosis venlafaxine wordt binnen 48 uur in de urine aangetroffen als ongewijzigd venlafaxine, ongeconjugeerd ODV, geconjugeerd ODV of andere, minder belangrijke metabolieten. Bijzondere bevolkingsgroepen Leeftijd en geslacht van de patiënt hebben geen significante invloed op de farmacokinetiek van venlafaxine. Er is geen accumulatie van venlafaxine of ODV gezien na chronische toediening aan gezonde vrijwilligers. De halfwaardetijd van venlafaxine en de actieve metaboliet O-desmethylvenlafaxine (ODV) is langer bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie. Toediening van venlafaxine samen met voedsel heeft geen invloed op de absorptie van venlafaxine of op de daaropvolgende vorming van ODV. 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In uitgebreide onderzoeken bij mensen zijn geen mutagene effecten aangetoond van venlafaxine en de belangrijkste metaboliet. Uit langetermijnstudies bij ratten en muizen is geen bewijs van carcinogenese gebleken. In reproductietoxiciteitstudies zijn geen teratogene effecten gezien bij konijnen, maar wel embryotoxische effecten bij ratten. Een lager geboortegewicht en meer doodgeboortes en mortaliteit bij de jongen zijn gezien bij dosissen die net boven de maximale dagdosis voor mensen liggen. Dierexperimenteel onderzoek met betrekking tot reproductietoxiciteit heeft bij ratten gewezen op een lager gewicht van de jongen, meer doodgeboorten en meer overlijdens van de jongen gedurende de eerste 5 dagen van het zogen. De oorzaak van deze mortaliteit is onbekend. In vergelijking met een klinische dosis van 375 mg/dag zijn er geen veiligheidsmarges. Het potentiële risico voor mensen is onbekend. Er is een lagere fertiliteit vastgesteld in een studie waar zowel mannelijke als vrouwelijke ratten O-desmethylvenlafaxine kregen toegediend. Het potentiële risico voor mensen is onbekend. 14/17


In-vitro is een partiële blokkering van de cardiale natriumkanalen vastgesteld bij micromolaire concentraties. Het verband met het optreden van aritmie en ventrikelfibrillatie na overdosering of remming van het venlafaxinemetabolisme is onduidelijk. 6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Inhoud capsule: Pelletkern: Microkristallijne cellulose, Hypromellose Pelletomhulsel: Ketostearylalcohol, Ethylacrylaat-methylmethacrylaat copolymeer, Nonoxynol, Macrogol, Talk Omhulsel capsule: Venlafaxin Retard Sandoz 37,5 mg capsules met verlengde afgifte, hard: Gelatine Zwart ijzeroxide (E172), Titaniumdioxide (E171) Venlafaxin Retard Sandoz 75 mg capsules met verlengde afgifte, hard: Gelatine Rood ijzeroxide (E172), Geel ijzeroxide (E172), Titaniumdioxide (E171) Venlafaxin Retard Sandoz 150 mg capsules met verlengde afgifte, hard: Gelatine Rood ijzeroxide (E172), Geel ijzeroxide (E172), Titaniumdioxide (E171) 6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid

30 maanden. 15/17


6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

PVC/PVDC//aluminiumblisterverpakkingen. HDPE-fles met PP-dop. Verpakkingsgrootten: Blisterverpakkingen: 7, 10, 12, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 en 100 x 1 capsules met verlengde afgifte. Flessen: 60, 100, 250 en 500 capsules met verlengde afgifte. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen <en andere instructies>

Geen bijzondere vereisten. 7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sandoz N.V. Telecom Gardens Medialaan 40 1800 Vilvoorde België 8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Venlafaxin Retard Sandoz 37,5 mg capsules met verlengde afgifte, hard PVC/PVDC/AL- Blisterverpakkingen: BE317301 HDPE-fles: BE317317 Venlafaxin Retard Sandoz 75 mg capsules met verlengde afgifte, hard PVC/PVDC/AL- Blisterverpakkingen: BE317326 HDPE-fles: BE317335 Venlafaxin Retard Sandoz 150 mg capsules met verlengde afgifte, hard PVC/PVDC/AL- Blisterverpakkingen: BE317344 HDPE-fles: BE317353 9. AFLEVERINGSWIJZE Op medisch voorschrift

16/17


10.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

11. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Maart 2009

17/17

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Recommend Documents