OTOTOKSISITAS CISPLATIN PADA KEMOTERAPI TUMOR GANAS KEPALA DAN LEHER DI RSUP. H. ADAM MALIK MEDAN
TESIS
Oleh :
ZAINUL BAHRY SIHOTANG
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS BIDANG STUDI ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK BEDAH KEPALA DAN LEHER MEDAN 2007 Zainul Bahry Sihotang : Ototoksisitas Cisplatin Pada Kemoterapi Tumor Ganas Kepala Dan Leher Di..., 2007 USU e-Repository © 2008
2
LEMBAR PERSETUJUAN PESERTA PENELITIAN ( INFORMED CONCERN )
Yang bertanda tangan dibawah ini : Nama
:
Umur
:
Jenis Kelamin
:
Telah menerima dan mengerti penjelasan dokter tentang penelitian ” Ototoksisitas Cisplatin Pada Kemoterapi Tumor Ganas Kepala Dan Leher Di RSUP H. Adam Malik Medan ” dengan menimbang untung ruginya dan dengan kesadaran serta kerelaan sendiri saya bersedia menjadi peserta penelitian tersebut. Demikianlah surat persetujuan ini saya buat atas dasar kesadaran sendiri tanpa paksaan sipapun.
Medan,.......................2007 Yang Menyatakan
Peneliti
( ........................................... )
( dr. Zainul Bahry Sihotang )
3
DAFTAR ISI
KATA PENGANTAR ..................................................................................... i DAFTAR ISI .................................................................................................. viii DAFTAR TABEL ........................................................................................... xi BAB 1 PENDAHULUAN 1.1.
Latar Belakang ......................................................................... 1
1.2.
Perumusan Masalah .................................................................. 4
1.3.
Hipotesis Penelitian .................................................................. 4
1.4.
Tujuan Penelitian ..................................................................... 4
1.5.
Mamfaat Penelitian ................................................................... 5
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1.
Embriologi Telinga Dalam ........................................................ 6 2.1.1. Labirin Membran .......................................................... 7 2.1.1.1. Makula ............................................................ 8 2.1.1.2. Krista dan Kupula ........................................... 9 2.1.1.3. OraganCorti ..................................................... 9 2.1.2. Labirin Tulang .............................................................. 10
2.2. Anatomi Telinga Dalam ............................................................ 11 2.2.1. Labirin Tulang ................................................................ 12 2.2.1.1. Vestibulum ...................................................... 12 2.2.1.2. Kanalis Semisirkularis ..................................... 13
4
2.2.1.3. Kohlea ............................................................. 15 2.2.2. Labirin Membran .......................................................... 17 2.2.2.1. Sakulus dan Utrikulus ..................................... 17 2.2.2.2.
Kanalis Semisirkularis Membran ................... 18
2.2.2.3.
Duktus Kohlearis ............................................ 19
2.2.2.4. Organ Corti .................................................... 20 2.2.3. Vaskularisasi Telinga Dalam ......................................... 23 2.2.4. Persarafan Telinga Dalam ............................................. 24 2.3. Fisiologi Vestibular .................................................................... 24 2.4. Fisiologi Pendengaran ................................................................ 25 2.5. Ototoksisitas ............................................................................... 26 2.5.1. Ototoksisitas Akibat Penggunaan Cisplatin .................. 27 2.5.2. Perubahan Histopatologi pada Ototoksis Cisplatin ....... 28 2.6. Tumor Ganas Kepala dan Leher ................................................ 29 2.7. Kemoterapi ................................................................................. 31 2.8. Audiometri Nada Murni ............................................................. 37 2.9. Faktor Resiko ............................................................................. 40
BAB 3 METODE PENELITIAN 3.1. Rancangan Penelitian ................................................................. 42 3.2. Tempat dan Waktu Penelitian .................................................... 42 3.3. Sampel Penelitian ....................................................................... 42 3.3.1. Pemilihan Subyek Penelitian ................................. 42 3.3.2. Kriteria Subyek Penelitian ..................................... 42
5
3.3.2.1. Kriteria Inklusi ................................... 43 3.3.2.2. Kriteria Eksklusi ................................. 43 3.3.3. Besar Sampel ......................................................... 44 3.4. Kerangka Teori .......................................................................... 45 3.5. Kerangka Konsepsional ............................................................. 45 3.6. Batasan Operasional .................................................................. 46 3.7. Cara Kerja ...................................................................................46 3.8. Kerangka Kerja ...........................................................................47 3.9. Analisa Data ................................................................................48
BAB 4 HASIL PENELITIAN ....................................................................49 BAB 5 PEMBAHASAN ..............................................................................56 BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN 6.1. Kesimpulan .................................................................................61 6.2. Saran .....................................................................................................62
KEPUSTAKAN ...............................................................................................63 LAMPIRAN ......................................................................................................70
6
DAFTAR TABEL DAN GRAFIK
Tabel 4.1. Distribusi Karakteristik Subyek Penelitian ...................................... 49 Tabel 4.2. Distribusi Lokasi Tumor Ganas Kepala dan Leher .......................... 50 Tabel 4.3. Distribusi Status Pendengatran Sebelum Kemoterapi ..................... 51 Tabel 4.4. Tabel Status Pendengaran Setelah Kemoterapi Pertama ................. 51 Tabel 4.5. Tabel Status Pendengaran Setelah Kemoterapi Kedua ................... 52 Tabel 4.6. Tabel Status Pendengaran Setelah Kemoterapi Ketiga .................... 52 Tabel 4.7. Distribusi Kelompok Umur Dengan Kejadian Ototoksik ................ 53 Tabel 4.8. Distribusi Jenis Kelamin Dengan Kejadian Ototoksik .................... 53 Tabel 4.9. Hubungan Kemoterapi Cisplatin Dengan Kejadian Ototoksik ........ 54 Grafik 4.1. Grafik Status Pendengaran Prakemoterapi dan Postkemoterapi....... 54
7
ABSTRAK
Latar Belakang Ototoksitas adalah suatu keadaan dimana terjadi kerusakan pada koklea ataupun apparatus vestibularis yang diakibatkan oleh paparan dari bahan kimia termasuk obat-obatan. Cisplatin merupakan suatu antineoplastik yang sangat potensial dan digunakan secara luas terhadap kemoterapi tumor ganas kepala dan leher, namun sering menimbulkan efek samping, salah satu dari sekian banyak efek toksiknya adalah ototoksik. Ciri khas dari ototoksik ini adalah terjadinya penurunan ketajaman pendengaran yang bersifat sensorineural pada frekwensi tinggi, bilateral, cepat dan progresif dapat sementara namun umumnya menetap, pada paparan yang lebih lanjut bisa melibatkan frekwensi menengah atapun pada semua frekwensi. Insidensi dari ototoksik sangat bervariasi tergantung dari dosis dan lamanya paparan, pada beberapa penelitian terdapat perbedaan insidensi mulai dari 11% hingga 33% dan bahkan ada yang melaporkan sampai 90%. Perlu dilakukan penelitian angka kejadian ototoksik cisplatin di Departemen THT-KL FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan, oleh karena cisplatin merupakan obat standar yang diberikan untuk kemoterapi pada pada tumor ganas kepala dan leher di Departemen tersebut.
Tujuan Penelitian ini bertujuan untuk melihat angka kejadian ototoksik cisplatin pada kemoterapi tumor ganas kepala dan leher di Departemen THT-KL FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan, melihat perbedaan kejadian bila dihubungkan dengan peningkatan siklus terapi.
Metodologi Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian yang bersifat prosfektif observasional, yaitu melihat gambaran audiometri nada murni pada 22 penderita
8
sebelum di lakukan kemoterapi dan sesudah kemoterapi pertama, kedua dan ketiga.
Hasil Penelitian Dari 22 penderita sebagai subyek penelitian di temukan angka kejadian ototoksik pada kemoterapi pertama 2 penderita, pada kemoterapi kedua terjadi penigkatan menjadi 4 penderita dan pada kemoterapi ketiga ditemukan 5 penderita. Pada hasil penelitian ditemukan angka kejadian ototoksik sebanyak 5 penderita dari 22 sampel ( 22,7% ). Semua penderita laki-laki, kelompok usia terbanyak adalah umur 50-59 tahun, ototoksiknya bersifat bilateral dan menetap selama waktun periode penelitian.
Kesimpulan Terbukti ada hubungan yang signifikan antara kemoterapi cisplatin dengan kejadian ototoksik, dimana pada uji marginal homogenitas di dapatkan nilai p = 0,027, berarti p < 0,05. Kata Kunci : ototoksik, cisplatin, kemoterapi, tumor ganas kepala dan leher.
9
KATA PENGANTAR Dengan mengucapkan Bismillahirrahmanirrahim, Saya sampaikan rasa syukur Kehadirat Illahi karena dengan rahmat dan karuniaNya, saya dapat menyelesaikan penelitian ini sebagai salah satu syarat untuk memperoleh spesialis dalam bidang Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala dan Leher di Departemen THT-KL Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP H. Adam Malik Medan. Penelitian ini dilakukan secara prospektif observasional, dengan judul penelitian adalah : OTOTOKSISITAS CISPLATIN PADA KEMOTERAPI TUMOR GANAS KEPALA DAN LEHER DI RSUP. H. ADAM MALIK MEDAN. Saya menyadari bahwa tulisan ini mungkin jauh dari kesempurnaan baik isi maupun pembahasannya, oleh karena itu kami mohon kritik dan saran yang membangun untuk kemajuan ilmu pengetahuan, namun demikian saya berharap tulisan ini dapat menambah perbendaharaan tentang ototoksisitas cisplatin dibidang kemoterapi khususnya dibidang Ilmu Penyakit THT-KL. Dengan telah berakhirnya masa pendidikan, pada kesempatan yang berbahagia ini perkenankan saya menyampaikan penghargaan dan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada : Yang terhornat Bapak Rektor Universitas Sumatera Utara, yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Departemen Ilmu Penyakit Telinga Hidung Tenggorakan
10
Bedah Kepala dan Leher
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Medan. Yang terhormat Bapak Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Spesialis di Fakultas ini. Yang terhormat Bapak Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan yang telah mengizinkan dan memberikan kepada saya untuk belajar dan bekerja dilingkungan Rumah Sakit ini. Yang terhormat Prof. dr. Abdul Rachman Saragih, Sp THT-KL (K), sebagai Ketua Departemen THT-KL FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan yang telah banyak memberikan petunjuk, pengarahan serta nasehat baik sebagai Ketua Departemen, sebagai guru bahkan orang tua selama saya mengikuti pendidikan di Departemen THT-KL FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan. Yang terhormat Prof. dr. Askaroellah Aboet, Sp THT-KL (K) Sebagai Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I di Departemen THT-KL FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan, atas bimbingannya dan dorongan semangat yang diberikan sehingga menimbulkan rasa percaya diri, baik dalam bidang keahlian maupun pengetahuan umum lainnya. Yang terhormat dr. Adlin Adnan, Sp THT-KL sebagai Ketua pembimbing tesis saya. Yang terhormat DR.dr. Delfitri Munir, Sp THT-KL (K) dan dr. Hafni Sp THT-KL (K) sebagai anggota pembimbing tesis saya, yang telah banyak memberikan petunjuk, perhatian serta bimbingan sehingga saya dapat menyelesaikan tesis ini. Saya mengucapkan terimakasih dan penghargaan yang
11
setinggi-tingginya atas waktu dan bimbingan yang telah diberikan, selama perjalanan panjang saya mengikuti pendidikan hingga dalam pelaksanaan penelitian serta penulisan tesis ini. Yang terhormat para guru-guru saya di Departemen THT-KL FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan : Prof. dr. Ramsi Lutan, Sp THT-KL (K), dr. Asroel Aboet, Sp THT-KL, dr. Yuritna Haryono, Sp THT-KL(K), dr. Muzakkir Zamzam, SpTHT-KL(K), dr. T Sofia Hanum, Sp THT-KL(K), dr. Mangain Hasibuan Sp THT-KL, dr. Linda I Adenin, SpTHT-KL, dr. Ida Sjailandrawati H, SpTHT-KL, dr. Ainul Mardhiah, SpTHT-KL, dr. Rizalina A Asnir, SpTHT-KL, dr. Siti Nursiah, SpTHT-KL, dr. Andrina YM Rambe, SpTHT-KL, dr. Harry A Asroel, SpTHT-KL, dr. Farhat, SpTHT-KL, dr.Siti Hajar Haryuna, SpTHT-KL, yang telah banyak memberikan bimbingan kepada saya selama menjalani pendidikan dokter spesialis dalam ilmu dan pengetahuan di bidang THT-KL, baik secara teori maupun keterampilan, yang kiranya sangat bermamfaat bagi saya dikemudian hari, saya mengucapkan banyak terimakasih semoga mendapat balasan yang berlipat ganda dari Allah SWT. Yang terhormat Bapak Kepala Depertemen / Staf Radiologi FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan, Kepala Departemen / Staf Radiologi RS. Elisabeth Medan, Kepala Departemen / Staf Anastesiologi dan Reanimasi FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan, Kepala Departemen / Staf Patologi Anatomi FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan, yang telah memberikan bimbingan kepada saya selama menjalani stase asisten di Departemen tersebut, saya ucapkan banyak terimaksih.
12
Yang terhormat Direktur / Staf
Bagian THT RSUP Pirngadi Medan,
Direktur / Staf Bagian THT RSUD Lubuk Pakam, Direktur / Staf Bagian RS Tembakau Deli dan Kepala Rumkit I Bukit Barisan, yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk belajar dan menjalani stase asisten di Rumah Sakit tersebut, saya ucapkan banyak terimakasih. Yang terhormat dr. Arlinda Sari Wahyuni, M.Kes, Staf Departemen Ilmu Kesehatan Masyarakat / Ilmu Kedokteran Pencegahan / Ilmu Kedokteran Komonitas , yang telah banyak membantu saya di bidang statistik dan pengolahan data tesis ini. Yang Mulia Ayahanda Alm. L. Sihotang dan Ibunda Hj. Tiurlan Sitompul, yang dengan segala daya upaya telah mengasuh, membesarkan dan membimbing dengan penuh kasih sayang semenjak kecil hingga saya dewasa agar menjadi anak yang berbakti kepada orang tua, agama, bangsa dan negara. Dengan memanjatkan doa kehadirat Allah SWT, ampunilah dosa kedua orang tua saya, sayangilah mereka sebagaimana mereka menyayangin saya sewaktu kecil. Terimakasih juga saya tujukan kepada adik-adik saya yang telah memberikan dorongan semangat selama saya menjalani pendidikan. Yang terhormat kedua mertua saya alm. Drs. H. Mustafa Ramadhan Msc dan Dra. Hj. Ade Djubaedah Witiawaty serta kakak dan adik ipar yang telah memberikan dorongan semangat kepada saya sehingga pendidikan ini dapat selesai. Kepada istriku tercinta dr. Erga Radianti M serta anak-anakku tersayang Fidzah Atsil M Sihotang, Naufal Razan Sihotang, Izdihar Ramadhani Sihotang
13
dan Muhammad Faris Sihotang, tiada kata yang lebih indah yang dapat diucapkan selain
ucapan
terimakasih
yang
setulus-tulusnya
atas
perjuangan
dan
pengorbanan, kesabaran, ketabahan serta dorongan semangat yang tiada hentihentinya sehingga dengan ridho dari Allah SWT akhirnya kita sampai pada saat yang berbahagia ini. Kepada rekan-rekan sejawat peserta pendidikan keahlian Ilmu Kesehatan THT-KL, yang telah bersama-sama dalam suka dan duka, saling membantu sehingga terjalin rasa persaudaraan yang erat, penuh harapan saya rekan-rekan lebih giat lagi agar dapat menyelesaikan pendidikan ini dengan baik, semoga Allah SWT selalu memberikan rahmatNya kepada kita semua. Untuk paramedis dan karyawan Departemen THT Bedah Kepala dan Leher FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan, saya ucapkan banyak terimakasih atas bantuan dan kerjasamanya selama saya menjalani pendidikan ini. Akhirnya izinkanlah saya mohon maaf yang setulus-tulusnya atas kesalahan dan kekurangan selama mengikluti pendidikan ini, semoga segala bantuan, dorongan petunjuk yang diberikan kepada saya selama mengikuti pendidikan kiranya mendapat balasan yang berlipat ganda dari Allah SWT, Yang Maha Pengasih, Maha Pemurah dan Maha Penyayang, Amin,Amin Ya Rabbal,alamin. Medan, Desember 2007 Penulis
Dr. Zainul Bahry Sihotang
14
RIWAYAT HIDUP
1. Nama
: Kapten Kes. dr.Zainul Bahry Sihotang
2. Tempat / tanggal lahir
: Simangambat Kec. Siabu Kab. Madina / 26 Pebruari 1968
3. Alamat
: Jl. Polonia G-19 Komplek TNI-AU Lanud Medan
4. No. Telp./ HP
: (061) 4519683 / 081396460286
5. Riwayat Pendidikan 5.1 . SD Negeri II Simangambat (1974 - 1980) 5.2 . SMP Negeri Siabu (1980 - 1983) 5.3 . SMA Negeri 3 Banda Aceh (1983 - 1986) 5.4 . Sarjana Kedokteran FK. Universitas Syiah Kuala ( 1986 – 1992 ) 5.5 . Dokter FK. Universitas Syiah Kuala ( 1992 - 1997 ) 6. Riwayat Pendidikan Militer 6.1. Sekolah Perwira Prajurit Karier ABRI Angkatan II (1993 – 1994) 6.2. Kursus Orientasi Matra Angkatan XIV 1994 6.3. Sekolah Kesehatan Penerbangan dan Ruang Angkasa Angkata XVIII 2000 6.4. Dasar Pelatihan Helly Raid Skadron 465 Paskhas ( 2000 ) 7. Riwayat Pekerjaan 7.1. Dokter TNI – AU (1994 – Sekarang) 7.2. Residen THT – KL (2004 – Sekarang)
15
8. Riwayat Penugasan 8.1. Pa Dp Dan Lanud Maemun Saleh Sabang (1994-1997) 8.2. Ka Unit Poli Umum Rumkit Lanud Adi Sucipto Yokyakrta (19972000 ) 8.3. Operasi Siaga I Ambon ( 1999 ) 8.4. Ka Unit Uji Badan Rumkit Lanud Medan (2000 – 2004) 8.4. Operasi Bakti TNI / Opslihkam Aceh (2001 ) 8.5. Kakes Lanud Iskandar Muda Banda Aceh (2002 ) 9. Tanda Kehormatan 9.1. Satya Lencana Wira Karya, No. 095/TK/Tahun 1999 ( Presiden Republik Indonesia ) 9.2. Satya Lencana Kesetiaan, No. Skep/167/XII/2002 ( KASAU ) 8 . Anggota Profesi 8.1. IDI Yogyakarta (1997 - 2000) 8.2. IDI Sumatera Utara (2000 – Sekarang) 8.3. PERHATI – KL (2004 – Sekarang)
16
BAB 1 PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang Tumor ganas kepala dan leher merupakan 5% dari seluruh penyakit keganasan di Amerika Serikat (Ballenger, 1994). Pada setiap tahunnya terdiagnosa lebih kurang 40.000 kasus tumor ganas kepala leher, dari jumlah tersebut 11.500 pasien meninggal tiap tahunnya. Lebih dari 70% pasien datang dengan stadium lanjut (stadium III dan IV), secara histopatologi 90% merupakan karsinoma sel skuamosa (Lee,, 2003 ; Saini et al, 2003 ; Nagar 2004). Tumor ganas nasofaring, hidung dan sinus paranasal serta laring merupakan 3 keganasan yang paling banyak ditemukan pada tumor ganas kepala dan leher, kemudian tumor ganas telinga, esofagus/bronkus, orofaring dan mulut (Sudarwi, 1996; Munir, 2001). Penggunaan obat anti kanker dimulai sejak tahun 1946 dengan ditemukannya secara kebetulan nitrogen mustard yang dapat dipakai mengobati penyakit leukemia. Umumnya obat antikanker itu sangat toksik sehingga penggunaannya harus dengan sangat hati-hati dan atas indikasi yang tepat (Sukarja, 2000). Salah satu dari sekian banyak efek toksik yang sesuai di bagian telinga, hidung dan tenggorok adalah ototoksik yang ditandai dengan penurunan tajam pendengaran pada penderita tumor ganas kepala leher pasca kemoterapi (Riggs et al, 1998).
17
Pada beberapa tahun terakhir, berbagai penelitian telah dilakukan mengenai bermacam variasi kombinasi obat-obatan yang digunakan tidak hanya pada kekambuhan dan penyakit lanjut, tetapi juga sebagai terapi pertama untuk tumor ganas kepala leher. Problema penderita tumor ganas kepala dan leher yang dihadapi oleh mereka yang menanganinya merupakan suatu tantangan untuk pendekatan secara multidisipliner. (Ballenger, 1994 ; Vermey, 1999 ) Cisplatin merupakan suatu antineoplastik yang potensial digunakan secara luas pada berbagai penyakit keganasan. Umumnya efek samping yang dapat terjadi berupa neprotoksik dan ototoksik. Laporan angka kejadian ototoksik oleh karena obat cisplatin sangat bervariasi pada beberapa penelitian. Pengaruh penurunan pendengaran yang ditimbulkannya biasanya bilateral dan simetris walaupun mungkin bisa unilateral (Riggs at al, 1998 ; Whitworth,2004 ). Ciri khas ototoksik dihubungkan dengan gangguan pendengaran sensorineural frekuensi tinggi, walaupun dapat juga meluas ke frekuensi menengah, dapat bersifat sementara tetapi umumnya bersifat irreversible (Rademaker at al, 2006 ; Riggs at al, 1998). Hawkins (1976) menyatakan bahwa suatu ototoksisitas merupakan kecenderungan dari obat maupun substansi kimiawi yang menyebabkan gangguan fungsi dan degenerasi selular dari jaringan telinga dalam, khususnya end organ dan neuron dari koklea maupun vestibular. Sensitivitas organ telinga dalam terhadap efek toksik suatu obat telah lama dikenali sebagai efek samping pengobatan dalam dunia kedokteran (Wright at al, 1997 ; Dehne, 2001).
18
Cisplatin digunakan sebagai standar pengobatan berbagai keganasan termasuk tumor kepala dan leher, walaupun diketahui merupakan obat antikanker yang paling banyak menyebabkan ototoksik, dilaporkan insiden ototoksik 33% pada pasien yang diberikan cisplatin single dose 50 mg/m2 (Rademaker et al, 2006). Pada beberapa penelitian terdapat perbedaan insiden ototoksik mulai dari 11% sampai 33 % (Wright, 1997; Duta, 2005). Ototoksisitas akibat penggunaan cisplatin merupakan efek samping yang sangat perlu diperhitungkan sebelum menggunakannya sebagai terapi kanker, karena kondisi ini dapat menjadi permanen sehingga mengurangi kualitas hidup pasien serta menambah beban psikologi bagi si pasien maupun keluarganya. Pelaksanaan kemoterapi di departemen THT FK USU/RSUP.H.Adam malik Medan di berikan pada penderita tumor ganas kepala dan leher yang memenuhi syarat dimana indeks Karnofsky ≥ 70 % , fungsi hati, hematologi dan ginjal adekuat. Regimen terapi yang diberikan adalah kombinasi cisplatin 50-100 mg/m2, 5-fluorouracil 800 mg/m2/hari dan leucovorin 300 mg/m2/hari. Cisplatin diberikan pada hari pertama, 5-FU dan leucovorin di berikan pada hari pertama sampai hari kelima, pemberian sebanyak 3 siklus dengan interval 3-4 minggu. Berdasarkan hal tersebut di atas serta literatur yang mendasarinya, maka peneliti ingin mengetahui angka kejadian penurunan ketajaman pendengaran pada pasien tumor ganas kepala leher pasca kemoterapi dengan cisplatin di departemen THT FK USU/RSUP. H. Adam Malik Medan, sehingga di kemudian hari dapat digunakan untuk dipertimbangkan sebagai langkah mencegah dan meminimalisasi kejadian ototoksik sebagai efek samping dari kemoterapi.
19
1.2 Perumusan Masalah Cisplatin merupakan salah satu obat antikanker yang sangat potensial dan banyak digunakan pada terapi tumor ganas kepala leher namun dapat menimbulkan efek samping ototoksik. Di RSUP. H. Adam Malik Medan pemakaian cisplatin untuk terapi tumor sangat sering digunakan, terutama untuk tumor ganas kepala leher di bagian THTKL. Bagaimana angka kejadian ototoksik pada kemoterapi tumor ganas kepala dan leher yang menggunakan cisplatin di bagian THT-KL RSUP. H. Adam Malik Medan.
1.3 Hipotesis Penelitian Berdasarkan latar belakang di atas dan literatur yang mendasari penelitian ini dapat disusun hipotesis sebagai berikut : Ada hubungan terjadinya penurunan pendengaran pada kemoterapi tumor ganas kepala leher dengan memakai cisplatin.
1.4 Tujuan Penelitian 1.4.1 Tujuan Umum Mengetahui adanya kejadian ototoksik cisplatin pada kemoterapi tumor ganas kepala leher. 1.4.2 Tujuan Khusus 1.Mengetahui kelompok usia relatif terbanyak dijumpai ototoksik oleh karena cisplatin
20
2.Mengetahui distribusi jenis kelamin kejadian ototoksik oleh karena cisplatin 3.Mengetahui distribusi jenis tumor ganas kepala dan leher. 4.Mengetahui distribusi jenis kelamin pada tumor ganas kepala dan leher. 5.Mengetahui distribusi kelompok umur penderita tumor ganas kepala dan leher
1.5 Manfaat Penelitian Sebagai masukan kepada disiplin ilmu terkait terhadap efek samping cisplatin yaitu ototoksik, sehingga pemberian cisplatin sebagai kemoterapi dapat dipertimbangkan faktor resiko terjadinya penurunan pendengaran sebagai akibat ototoksis
cisplatin,
diminimalisasi.
sehingga
diharapkan
efek
samping
tersebut
dapat
21
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.1
Embriologi Telinga Dalam Telinga
dalam
adalah
organ
pertama
dari
tubuh
yang
dalam
perkembangannya telah terbentuk secara sempurna baik dalam ukuran maupun konfigurasinya yaitu pada umur kehamilan trimester kedua. Diferensiasi telinga dalam dimulai pada awal minggu ketiga, perkembangan intra uterine yang ditandai
dengan
tampaknya
plakode
auditori ektoderm pada setingkat
myelencephalon. Plakode auditori berinvaginasi membentuk lubang (pit) auditori sepanjang minggu ke 4, yang kemudian menjadi vesikula auditori (Mattox, 1991; Austin, 1997). Perkembangan prenatal dibagi dalam sejumlah periode yang terpisah, periode pertama mulai dari waktu implantasi, perkembangan blastosit di dalam dinding uterus sampai sirkulasi intra embrionik berkembang. Selama periode pendahulu ini kurang lebih 25 hari, pelapisan dari ektoderm, mesoderm, endoderm, berkembang membentuk lempeng yang mengandung notocord. Struktur berasal dari lanjutan ektoderm dan meluas sepanjang dikus embrionik dan membrana buko faringeal ke membran kloaka di mana endoderm berhubungan langsung. Periode kedua sekitar 35 hari yaitu sampai akhir minggu ke 8, disebut periode embrionik. Selama waktu ini, ada pertumbuhan yang cepat dan diferensiasi sel sehingga menjelang hari ke 56, semua sistem utama organ
22
dibentuk dan embrio mempunyai bentuk luar yang dikenal sebagai manusia (Wright, 1997).
2.1.1 Labirin Membran Labirin membran derivat dari otocyst ektoderm, merupakan bagian telinga yang pertama dibentuk, berkembang sendiri dari bagian telinga yang lain, yang merupakan derivat utama dari aparatus brankial. Mulai berdiferensiasi pada akhir minggu ke 3 dengan munculnya plakode auditori. Pada permulaan periode diferensiasi vesikula auditori (minggu ke 6), mesenkim di sekelilingnya berubah menjadi prekartilago dan pada minggu ke 9 telah menjadi tulang rawan sejati. Pertumbuhan labirin yang telah berdiferensiasi ini berlangsung dalam dinding tulang rawan tersebut melalui dua proses. Terjadi suatu regresi tulang rawan yang luas di sekeliling duktus semisirkuler disertai dengan pertumbuhan jaringan ikat ke dalam. Pada waktu yang bersamaan tulang rawan pada lengkungan kanalis semisirkularis yang sedang terbentuk tidak berdiferensiasi, sedang tulang rawan pada pinggir menyusut dibangun kembali. Kanalis superior mencapai ukuran dewasa terlebih dahulu (minggu ke 20), diikuti kanalis poterior dan terakhir kanalis semisirkularis lateral. Osiifikasi tulang rawan di sekitarnya telah dimulai kira-kira pada minggu ke 16 dan sempurna pada minggu ke 24 segera setelah labirin membranosa mencapai ukuran penuh. Sel-sel pada struktur neuroepitel labirin otik pada dasarnya sama tetapi bentuknya berbeda tergantung kepada stimulus tertentu harus diberi respons. Masing-masing organ akhir sensorik ini dibentuk oleh epitel skuamosa simpleks
23
labirin otik dan terdiri dari sel-sel rambut sensoris, sel penunjang dan suatu struktur gelatin yang terdapat di atas tempat silia sel rambut tertanam. Struktur itu ialah krista ampularis kanalis semisirkuler, makula utrikulus dan sakulus, dan organ cortis duktus koklear (Austin, 1997).
2.1.1.1 Makula Makula terbentuk dari epitel yang terletak pada bagian dimana saraf-saraf memasuki dinding dari sakulus dan utrikulus. Dua tipe sel berdiferensiasi, sel-sel sensori dengan kinolinium tunggal dan banyak stereosilia yang berproyeksi ke dalam. Ruangan dari otocyst dari sel-sel yang mendukungnya, sel yang terakhir ini tampaknya bertanggung jawab terhadap pembentukan otokonia, walaupun tahap awalnya belum dipahami sepenuhnya kemungkinan besar otokonia primitif yang mengandung kalsium yang berukuran sangat kecil adalah dihasilkan oleh sel-sel yang mendukung otokonia-otokonia ini yang menjadi nukleus untuk pengendapan lapisan multiple dari bentuk kalsipit dari kalsium karbonat, untuk menghasilkan otokonia matang dengan bentuk yang khas. Sel-sel pendukung juga menghasilkan satu matrik bergelatin, yang selanjutnya membentuk lapisan bergelatin dari membrana otokonia, yang definitif pada tahap lebih awal dari otokonia pada manusia, Matrik ini tidak ada namun pada usia 14-16 minggu, bagian-bagian individual dari makula telah mengambil bentuk dewasa dengan sel-sel sensorik
24
dan sel-sel penunjang telah dilapisi oleh membrana otokonia matang (Anson, 1991 ; Wright 1997).
2.1.1.2. Krista dan Kupula Krista ampularis terbentuk di dalam ampula pada tempat serabut saraf masuk. Ampula terletak pada lengan anterior kanalis semisirkularis superior dan lateral dan pada cabang inferior kanal semisirkuler posterior dekat asalnya dari utrikulus. Krista memulai perkembangannya pada saat yang bersamaan dengan makula, meninggi sebagai suatu penonjolan dengan lapisan gelatin yaitu kupula, membentuk suatu penutup valvula yang merentang sepanjang ampula sehingga setiap pergerakan cairan otik akan menyebabkan defleksi kupula. Krista dan kupula terbentuk sedemikian rupa sehingga penonjolannya tegak lurus arah gerakan endolimf (Austin, 1997 ; Anson, 1991).
2.1.1.3. Organ Corti Perkembangan organ Corti di dalam struktur kohlea lebih rumit karena mempunyai proses yang lebih kompleks menyangkut perubahan morfologik ketiga elemen : sel-sel rambut, sel-sel penunjang, dan membran gelatin. Sel-sel dinding kohlea tersusun berlapis pada saat duktus itu pertama kali berdiferensiasi. Kemudian dindingnya mulai menipis, hanya bagian saja yang tetap berlapis.
25
Pada minggu ke 12, kedua tipe sel dapat dibedakan dan satu lapis material gelatin yaitu membran tektorial terletak di atas permukaan bebas sel-sel tersebut. Ketika janin berusia 15 minggu, tampak suatu tipe sel, yang berlainan terlihat pada dinding duktus kohlea yang berada pada suatu jaringan ikat vaskuler yang membentuk stria vaskularis dengan epitel tipe kelenjar. Sel-sel dinding inferior melipat sedikit ke arah dalam membentuk sulkus interna, pada waktu yang sama terowongan Corti terbentuk melalui suatu proses migrasi sel. Ruang periotik telah terbentuk pada minggu ke 8, kemudian mulai bergabung dengan dinding duktus kohlea untuk membentuk membran Reissner dengan penyatuan skala vestibuli dengan skala media dan membran basiler, dan dengan penggabungan skala timpani dengan dinding inferior skala media. Pada minggu ke 20 organ Corti sudah berdiferensiasi dan sudah dapat mendengar dan konfigurasi dewasa akan terbentuk pada minggu ke 25 (Austin, 1991; Wright, 1997).
2.1.2
Labirin Tulang Prekartilago yang langsung mengelilingi labirin otik membentuk ruang
periotik melalui suatu proses deferensiasi. Proses ini terjadi pada waktu zona luar prekartilago berubah menjadi tulang rawan sejati. Kedua zona ini nyata pada minggu ke-8, dan karena selanjutnya diikuti oleh pertumbuhan labirin otik, maka zona dalam prekartilago secara bertahap bermodifikasi membentuk tiga zona; suatu lapisan dalam jaringan areolar padat
26
yang mengelilingi labirin otik, suatu lapisan tengah jaringan longgar menyerupai arakhnoid yang berisi cairan (perilimf atau cairan periotik), dan pemadatan bagian luar yang menjadi endosteum kapsul otik. Vestibulum terbentuk segera setelah skala vestibuli dan skala timpani jelas terbentuk dan kemudian ruang-ruang berkembang di sekeliling duktus semisirkular otik. Secara bertahap ruang periotik membesar dan bergabung sampai terbentuk satu labirin periotik yang berkesinambungan. Skala timpani berhubungan dengan skala duktus koklear melalui suatu lubang yang disebut helikotrema. Ruang periotik tidak mengelilingi sistem otik secara keseluruhan, karena duktus semisirkuler melekat ke dinding tulang rawan kapsul otik di sepanjang lengkungannya, duktus koklea melekat ke dinding stria, dan sakulus dan utrikulus melekat pada tempat masuknya saraf. Ruang periotik telah terbentuk secara sempurna pada bulan ke-5 kehidupan janin (Austin, 1997 ; Wright, 1997).
2.2 Anatomi Telinga Dalam Telinga dalam terletak sebelah medial dari telinga tengah dalam pars petrosa
tulang
temporial,
yang
mengandung
organ
pendengaran
dan
keseimbangan disebut juga dengan labirin (Donaldson, 1991; Dhingra, 2004). Labirin terdiri dari 2 bagian, yaitu : 1. Labirin tulang yang merupakan susunan ruangan yang terdapat dalam pars petrosa os temporalis dan merupakan salah satu tulang yang terkeras dari
27
tubuh. Labirin tulang terdiri dari vestibulum, kanalis semi sirkularis dan kohlea. 2. Labirin membran merupakan susunan kantong-kantong dan duktus yang saling berhubungan dan terdapat di dalam labiring tulang. Labirin membran terdiri dari sakulus utrikulus, kanalis semi sirkularis dan kohlea (Wright, 1997; Gulya, 2003). Diantara bagian labirin tulang dan labirin bagian membran terdapat suatu ruangan yang berisi cairan perilimfe yang melalui duktus perilimfatikus atau aquaduktus koklea berhubungan dengan sub arakhnoid. Sebagian dari cairan perilimfe berasal dari liquor serebrospinal dan sebagian lagi mendapat cairan secara infiltrasi dari darah. Resorbsi cairan dari perilimfe melalui vena-vena yang berjalan dalam ruangan perilimfe. Di dalam bagian labirin membran terdapat endolimfe, cairan ini terbentuk dari dalam stria vaskularis dan resorbsi pada sakus endolimfatikus. Antara perilimfe dan endolimfe melalui membran Reissner terdapat pertukaran ion. Selain perilimfe dan endolimfe terdapat pula kortilimfe yang banyak mengandung natrium dan endolimfe banyak kalium (Austin , 1991 )
2.2.1 Labirin Tulang 2.2.1.1 Vestibulum Vestibulum merupakan bagian sentral labirin tulang dan terletak antara kanalis semi sirkularis dan koklea, serta antara telinga tengah dan fundus meatus akustikus internus, sebelah medial dari kavum timpani.
28
Pada dinding lateral vestibulum terdapat foramen ovale yang ditutupi foot plate stapes beserta ligamentum anulare. Dinding medial vestibulum menghadap ke meatus akustikus internus dan ditembus oleh saraf. Pada dinding medial ini terdapat dua cekungan yaitu cekungan speris untuk sakulus dan cekungan elips untuk utrikulus. Di bawah cekungan elips terdapat lubang kecil akuaduktus vestibularis yang menyalurkan duktus endolimf ke fosa kranii posterior di luar durameter di belakang cekungan speris terdapat alur yang disebut vestibular crest. Pada ujung bawah alur ini terpisah untuk mencakup resesus kohlearis yang membawa serabut saraf kohlea ke basis kohlea. Serabut saraf untuk ultrikulus, kanalis semi sirkularis superior dan lateral menembus dinding tulang pada daerah yang berhubungan dengan nervus vestibularis pada fundus meatus akustikus internus. Pada dinding posterior vestibulum terdapat lima lubang kanalis semi sirkularis dan di dinding anterior vestibulum ada 2 lubang yang berbentuk elips ke skala vestibulus kohlea (Wright, 1997; Dhingra, 2003).
2.2.1.2 Kanalis Semsirkularis Terdapat 3 buah kanalis yaitu kanalis semi sirkularis superior, posterior dan lateral yang terletak di atas dan belakang vestibulum. Ketiga kanalis semisirkularis bermuara pada utrikulus. Bentuk kanalis seperti 2/3 lingkaran dengan panjang yang tidak sama, tetapi mempunyai diamater yang hampir sama yaitu ± 0,8 mm.
29
Pada salah satu ujung masing-masing kanalis ini melebar disebut ampula dan mengandung sel-sel rambut krista yang berisi epitel sensori vestibular dan terbuka ke vestibulum. Sel-sel rambut menonjol pada kupula gelatinosa, gerakan endolimfe dalam kanalis semisirkularis akan menggerakkan kupula selanjutnya akan menggerakkan silia sel-sel rambut dan merangsang reseptor. Ampula kanalis semisirkularis superior dan lateral letaknya bersebelahan pada masing-masing ujung antero lateralnya. Sedangkan ampula kanalis semi sirkularis posterior terletak di bawah dekat lantai vestibulum. Ujung kanalis superior dan posterior yang tidak mempunyai ampula bertemu dan bersatu membentuk krus komunis yang masuk ke vestibulum pada dinding posterior bagian tengah. Ujung kanalis semi sirkularis lateralis yang tidak mempunyai ampula ke vestibulum sedikit di bawah krus komunis ( Austin, 1997 ; Wright, 1997 ). Kanalis lateralis kedua telinga terletak pada bidang yang hampir sama yaitu bidang miring ke bawah dan belakang dengan sudut 30 derajat terhadap bidang horizontal bila orang berdiri. Kanalis yang lain letaknya tegak lurus terhadap kanalis lateralis sehingga kanalis superior telinga kiri letaknya hampir sejajar dengan kanalis poterior telinga kanan. Demikian pula kanalis posterior telinga kiri sejajar dengan kanalis posterior telinga kanan. Kanalis lateralis menonjol ke dinding media epitimpanum dengan apek kanalis superior dengan apek kanalis superior letaknya dekat sekali dengan lantai
30
fosa krani media. Eminensia arcuata os petrosus sering kali menutupi bagian kanalis superior (Wright, 1997).
2.2.1.3 Kohlea Koklea terletak di depan vestibulum dan berbentuk seperti rumah siput mengarah kedasar dari kanalis auditorius interna, dan sumbunya yang panjang mengarah keluar dengan membentuk sudut 300 dengan bidang horizontal. Rumah siput ini berputar 2 3/4 putaran lingkaran dengan jarak kira-kira 35 mm mengelilingi sumbu dari bagian tengah tulang yang disebut modiolus, membentuk bagian dalam dari koklea. Koklea ini disokong oleh modiolus suatu spiral lapisan tulang tipis yang melekat pada kapsula otik melalui suatu septa yang fungsinya memisahkan dan membentuk garis putaran koklea, modiolus menebal pada bagian dasarnya tetapi cepat menipis ke arah apeks. Serabut-serabut saraf VIII cabang auditorius di dalam modiolus naik keatas hingga ujung-ujungnya mencapai sel-sel rambut melalui saluran kecil di dalam lamina spiral osseosa, yakni suatu penonjolan keluar dari modiolus yang memegang pada duktus koklea dibagian sentral ( Austin, 1997 ) Dinding luar sumbu ini merupakan dinding dalam dari kanalis. Suatu tulang tipis yang berasal dari modiolus memisahkan kanalis sepanjang perjalanannya menjadi dua bagian yaitu skala timpani dan skala vestibuli. Pada pinggir bebas lamina spiralis osea menempel membran basilaris yang membentang ke dinding luar dari tulang kohlea dan memisahkan kanal ini menjadi dua bagian yaitu skala vestibuli dan skala timpani kecuali di apek
31
terdapat lubang kecil yang menghubungkan kedua bagian kanalis ini disebut helikotrema. Kohlea terdiri dari 3 saluran yaitu skala media atau duktus koklearis di tengah, skala vestibuli di bagian atas dan skala timpani di bagian bawah. Skala media dipisahkan dengan skala vestibuli oleh membran reisner dan dipisahkan dengan skala timpani oleh membran basilaris.
Gambar 1. Potongan Melintang pada Putaran Kedua Koklea. Dikutip dari Boies Skala vestibuli dan skala timpani berisi cairan perilimfa dengan konsentrasi Na+ 140 mEq/l dan K+ 5,5-6,25 mEq/l. Skala media berada di tengah dibatasi membran Reisner yang tipis, membran basilaris sempit pada basisnya, lengket pada lamina spiralis dan melebar pada apeks, berisi cairan endolimfa,
32
dengan konsentrasi Na+ 12-16 mEq/l dan K+ 140 mEq/l (Austin, 1997 ; Ekborn , 2003).
2.2.2
Labirin Membran Merupakan kantongan dan saluran yang saling berhubungan di dalam
labirin bagian tulang. Labirin otik dapat dibagi menjadi; bagian superior atau labirin vestibularis; sakus endolimfatikus; bagian inferior atau kohlea. Didalam vestibulum bagian tulang, terdapat sakulus dan utrikulus; tiga kanalis semisirkularis, bagian membran terletak di dalam kanalis bagian tulang dan duktus kohlearis (skala media) di dalam kohlea bagian tulang, labirin membran berisi cairan endolimf (Austin, 1997).
2.2.2.1 Sakulus dan Utrikulus Utrikulus terletak di bagian lekukan dinding atas dari vestibulum, sakulus jauh lebih kecil tapi strukturnya sama dan terletak di dalam lekukan bagian bawah dan di depan utrikulus. Sakulus menyokong suatu struktur makula pada dinding medilnya dalam suatu bidang vertikal yang meluas ke dinding anterior. Sakulus berhubungan dengan utrikulus melalui suatu duktus yang sempit yang juga merupakan saluran menuju sakus endolimfatikus. Makula utrikulus terletak pada bidang tegak lurus terhadap makula sakulus, Utrikulus dan sakulus seluruhnya dikelilingi oleh perilimfe kecuali pada tempat saraf masukdi daerah makula ( Liston at al, 1997 ).
33
Kedua kantong ini berhubungan secara tidak langsung dengan saluran membran yang ramping dan disebut duktus endolimfatikus. Utrikulus terbuka lebar kedalam duktus kanalikuli sakulus berhubungan bagian koklea melalui suatu penghubung sempit yaitu duktus sakular dan duktus reuniens. Duktus reuniens merupakan duktus yang menghubungkan sakulus dengan duktus koklearis (Austin 1997; Wright, 1997). Duktus endolimfatikus mula-mula melebar dan disebut sinus, sebelum menyempit untuk masuk ke akueduktus bagian tulang. Akueduktus ini melebar sedikit melalui bagian ismus dari duktus ini. pada tempat yang lebar ini duktus dikelilingi jaringan ikat vaskular dan ditutupi oleh membran berbentuk ”rugae” yang akan membentuk bagian proksimal dari sakus endolimfatikus. Bagian distal dari sakus yang relatif lebih kecil letaknya di dalam durameter yang menutupi permukaan posterior dari piramid os petrosus dan berakhir pada sinus sigmoid. Duktus utrikulus sewaktu keluar dari utrikulus membelok dengan sudut tajam membentuk seperti katup di sekitar lobang dari duktus. Katup utrikulo-endolimfatikus dibentuk sedemikian rupa sehingga memudahkan cairan endolimf masuk ke dalam dan bukan sebaliknya (Austin 1997; Wright, 1997).
2.2.2.2 Kanalis Semsirkularis Membran Bagian ini terbuka ke bagian posterior dari utrikulus melalui lima lobang yang terpisah dan letaknya tegak, ini merupakan tiga dataran pada ruang. Masing-
34
masing duktus pada semisirkularis melebar pada salah satu ujungnya yang membentuk ampula dan terletak pada saluran tulang yang melebar. Panjang sumbu dari masing-masing ampula kira-kira 2 mm.
2.2.2.3 Duktus Kohlearis Duktus kohlearis disebut juga skala media dan merupakan bagian labirin membrana kohlea, sedang bagian labirin tulang kohlea disebut skala vestibuli dan skala timpani. Bentuk duktus kohlearis ini mengikuti bentuk labirin tulang kohlea berupa dua setengah sampai dua tiga perempat putaran spiral. Pada penampang melintang duktus kohlearis terlihat berbentuk segitiga dengan dasarnya dibentuk oleh membrana basilaris yang membentang dari pinggir lamina spiralis osea ke dinding luar tulang kohlea. Atapnya dibentuk oleh membrana yang tipis disebut membrana vestibularis atau membrana Reissner yang hanya terdiri dari dua lapis sel serta membentuk sudut 45 derajat. Membrana basilaris lebih tebal oleh karena permukaan bawahnya dilapisi jaringan ikat vaskuler. Membrana basilaris melekat pada dinding luar, pada ligamentum spiralis yang dibentuk oleh penebalan periost dan beberapa jarak di atasnya melekat membran Reissner. Bagian kanal yang terletak di atas skala media disebut skala vestibuli dan yang terletak di bawah membrana basilaris disebut skala timpani.
35
Skala vestibuli dan skala timpani berisi cairan perilimf dan skala media atau duktus kohlearis berisi cairan endolimf. Pada daerah dekat basis kohlea membrana basilaris lebih sempit bila dibanding dengan daerah dekat apeks kohlea. Duktus kohlearis meluas mulai dari basis kohlea sampai ke apeks kohlea kemudian akan berakhir sebagai saluran buntu pada apeks yang disebut caecum cupulare. Skala vestibulis dan skala timpani pada apeks kohlea berhubungan satu sama lain pada helikotrema (Austin, 1997; Wright, 1997).
2.2.2.4 Organ Corti Sepanjang duktus kohlearis di atas membrana basilaris terdapat organ reseptor untuk pendengaran yang disebut organ Corti. Organ Corti merupakan suatu struktur yang kompleks yang terdiri dari tiga bagian utama yaitu sel penyangga, sel-sel sensoris yaitu sel-sel rambut dan membrana tektoria. Sel-sel rambut dibedakan atas 2 jenis yaitu sel rambut luar dan sel rambut dalam. Keduanya dipisahkan oleh terowongan Corti yang berbentuk segitiga dan berisi cairan Cortilimf yang berbeda dari endolimf. Pada permukaan sel-sel rambut terdapat stereosilia yang menutupi permukaan sel-sel sensoris tersebut secara berkelompok. Di sebelah atas sel-sel rambut terdapat membrana tektoria yang berasal dari limbus spiralis. Sel rambut dalam terletak sebelah medial dari terowongan Corti, dekat perlekatannya pada lamina spiralis, terdiri dari sederetan sel saja.
36
Sedang sel rambut luar yang terletak lateral terhadap terowongan Corti terdiri dari 3-5 deretan sel dan lebih kecil dibandingkan dengan sel rambut dalam. Ujung bebas silia dari sel rambut luar ini menempel pada permukaan bawah membrana tektoria. Sel-sel penyangga terdiri dari sel Hensen, Deiter dan Claudius bentuknya panjang pada bagian yang dekat ke sel rambut dan menjadi pendek bila menjauhi sel rambut, sehingga organ Corti berbentuk landai. Permukaan superior dari organ Corti dibentuk oleh membrana tektoria yaitu susunan suatu membran yang terdiri dari serabut gelatinosa dan matriks yang transparan. Membran tektoria di sentral disokong oleh limbus, suatu penebalan sel sisa dari lima spiralis ossea. Pada ujung lain membran ini melekat pada penyangga Hensen. Membran basilaris panjangnya kira-kira 32 mm dengan lebar yang bervariasi antara 0,08 mm sampai 0,498 mm. Pada bagian basal membrana basilaris sempit kaku, menjadi luas dan flasid di bagian apeks. Organ Corti mengandung kira-kira 15.000 sel rambut yaitu kira-kira 3.500 sel rambut dalam dan kira-kira 12.000 sel rambut luar. Dekat basis ada 3 deretan sel rambut luar, kemudian akan bertambah pada putaran tengah dan biasanya menjadi 5 deret sel pada bagian apeks (Austin,1997; Lim ,2006). Seluruh ujung rambut saraf efferen untuk pendengaran berhubungan dengan sel rambut dalam maupun sel rambut luar.
37
Gambar 2. Organ Corti. Dikutip dari Ballenger JJ
Dinding lateral duktus kohlearis terbagi menjadi dua daerah, stria vaskularis di bagian atas, penonjolan spiralis di bagian bawah, dan daerah transisi di antaranya. Sel-sel pada stria vaskularis terdiri dari 3 (tiga) lapisan dan sel-sel lapisan paling permukaan (sel marginal) sangat kaya dengan mitokondria, alat golgi, dan retikulum endoplasmik. Stria vaskularis merupakan jaringan dengan aktivitas metabolik yang tinggi dan memegang peranan penting dalam mempertahankan kompoisisi ion dan potensial elektrik pada endolimf. Stria vaskularis mempunyai kadar yang tinggi ion K+ dan Na+, ATP-ase, adenilat siklase dan karbonik anhidrase yang merupakan enzim-enzim penting
38
dalam mekanisme pemompaan secara aktif ion-ion serta transport cairan ke dalam endolimf (Austin, 1997; Wright, 1997).
2.2.3
Vaskulariasi Telingan Dalam Telinga dalam mendapat vaskularisasi dari a. labirintin cabang dari a.
Serebellaris anterior-inferior, tetapi dapat juga sebagai cabang langsung dari a. basilaris atau a. vertebralis, arteri ini tidak punya anastomosis. Arteri ini masuk meatus akustikus internus dan terpisah menjadi a. vestibularis anterior dan a. koklearis communis yang bercabang pula menjadi a. koklearis dan a. vestibulokohlearis. A. vestibularis anterior memperdarahi vestibularis, utrikulus dan sebagian duktus semisirkularis. A. vestibulokohlearis sampai di modiolus di daerah putaran basal kohlea terpisah menjadi cabang terminal vestibular dan cabang koklear. Cabang vestibular memperdarahi sakulus, sebagian besar kanalis semisirkularis dan ujung basal kohlea. Cabang kohlear memperdarahi ganglion spiralis, lamina spiralis ossea, limbus dan ligamen spiralis. A. kohlearis berjalan mengitari n. akustikus di kanalis akustikus internus, dan di dalam kohlea mengitari modiolus. Vena dialirkan ke v. labirintin yang diteruskan ke sinus petrosus inferior atau sinus sigmoideus. Vena-vena kecil melewati akuaduktus vestibularis dan kohlearis ke sinus petrosus superior dan inferior (Austin, 1997; Wright, 1997).
39
2.2.4
Persarafan Telinga Dalam N. vestibulokohlearis (n. akustikus) yang dibentuk oleh bagian kohlear dan
vestibular, di dalam meatus akustikus internus bersatu pada sisi lateral akar n. fasialis dan masuk batang otak antara pons dan medulla. Sel-sel sensoris vestibularis dipersarafi n. koklearis dengan ganglion vestibularis (Scarpa) terletak di dasar di meatus akustikus internus. Sel-sel sensoris pendengaran dipersarafi n. kohlearis dengan ganglion spiralis Corti terletak di modiolus, pada dasar meatus akustikus internus terletak ganglion vestibulare (Donaldson, 1991; Austin, 1997).
2.3
Fisiologi Vestibular Kanalis semisirkularis merupakan alat keseimbangan dinamik dan
terangsang oleh gerakan melingkar, sehingga kemana saja arah gerakan kepala, asal gerakan itu membentuk putaran, maka gerakan tersebut akan tertangkap oleh satu, dua atau oleh ketiga kanalis semisirkularis bersama-sama. Diantara ketiga kanalis semisirkularis yang paling dominan fungsinya adalah kanalis semisirkularis horizontal, hal ini karena manusia lebih banyak bergerak secara horizontal di banding vertikal. Utrikulus dan sakulus merupakan alat keseimbangan statik, yang terangsang oleh gerak percepatan atau perlambatan yang lurus arahnya dan juga oleh gravitasi. Utrikulus terangsang oleh gerakan percepatan lurus dalam bidang mendatar, sedangkan sakulus terangsang oleh gerakan percepatan bidang vertikal. Dalam keadaan diam gravitasi berpengaruh, baik terhadap utrikulus maupun sakulus.
40
Hubungan sistem vestibular dengan otot-otot mata sangat erat sekali, sehingga semua gerakan endolimfe selalu diikuti oleh gerakan mata, sehingga menimbulkan gejala pada tubuh ( Austin, 1997 ; Wright, 1997 ).
2.4
Fisiologi Pendengaran Proses mendengar diawali oleh ditangkapnya energi bunyi oleh telinga
luar yang akan diteruskan ke telinga tengah setelah menggetarkan membran timpani. Di dalam telinga tengah terdapat rangkaian tulang pendengaran ’ossicle’ yang akan mengamplifikasi getaran tersebut melalui daya ungkit tulang pendengaran dan perkalian perbandingan luas membrana timpani dan tingkap lonjong. Energi getar yang telah diamplifikasi ini akan memasuki telinga dalam yang selanjutnya akan diproyeksikan pada membran basilaris, sehingga akan menimbulkan gerak relatif antara membran basilaris dan membran tektoria. Proses ini merupakan rangsang mekanik yang menyebabkan terjadinya defleksi stereosilia sel-sel rambut, sehingga terjadi penglepasan ion bermuatan listrik dari endokoklea pada badan sel. Akibat keadaan tersebut terjadi depolarisasi sel rambut dan penglepasan neurotransmitter ke dalam sinapsis yang akan meningkatkan potensial aksi nervus auditorius. Selanjutnya sinyal elektrik yang berisi informasi akustik akan diteruskan melalui sinapsis transmisi ke nervus auditorius, nukleus auditorius dan akan
41
sampai di korteks pendengaran area 39-40 lobus temporalis untuk diterjemahkan (Soetirto, 2001).
2.5
Ototoksitas Dari sekian banyak efek samping penggunaan sitostatika pada jaringan
normal yang sesuai dibidang THT adalah ototoksik. Ototoksitas adalah suatu kerusakan pada koklea atau apparatus vestibularis yang diakibatkan oleh paparan bahan kimia (Riggs, 1998). Organ yang sering terpengaruh adalah koklea, vestibular dan stria vascularis. Obat yang mempengaruhi koklea ( cocleo toxic ) seperti: -Atibiotik golongan aminoglikosida : Sterptomisin, Neomisin, Gentamisin, Amikasin dan Kanamisin. -Antibiotik yang lain: Eritromisin, Vancomisin,Polymiksin dan klorampenikol. -Loop diuretik : Furosemide, Asam etakrinad. -Antineoplastik : Cisplatin, Nitrogen mustard, Vinkristin. - Obat-obat lain : Salisilat, Griseofulvin, Quinine. Obat yang mempengaruhi vestibulum ( vestibulotoxic ) seperti : -Sterptomisin, Vancomisin, Furosemide dan Cisplatin. Obat yang mempengaruhi stria vaskularis seperti diuretik yang bekerja pada loop renalis, karena loopdiuretik adalah inhibitor langsung dari sistem co transport Na+ , K+, Cl yang juga terdapat dalam sel-sel marginal dan sel dark pada stria vaskularis yang bertanggung jawab untuk sekresi endolimf terhadap perubahan komposisi ion dan volume cairan endolimf.
42
Obat yang mempengruhi saraf (neurotoxic ) seperti : Cisplatin dan Vincristin ( Rybak, 2005 ; Jacob, 2006). Ototoksik karena cisplatin sering diawali gejala tinitus, ditandai dengan penurunan ketajaman pendengaran bersifat sensorineural, bilateral, simetris, relatif cepat pada frekwensi tinggi dapat berkembang ke frekwensi sedang sampai rendah dan permanen walapun dapat bersifat sementara ( Wright at al, 1997 ; Tuper, 2005 ; Edmunds at al, 2006 ).
2.5.1. Ototoksitas Akibat Penggunaan Cisplatin Penggunaan cisplatin menyebabkan ototoksitas karena mempengaruhi koklea, kerusakan struktur yang menonjol pada awalnya adalah pada sel rambut luar dan stria vascularis, sehingga menyebabkan penurunan pendengaran pada frekuensi tinggi. Jika paparan berlangsung terus maka penurunan pendengaran berkembang ke frekuensi menengah sampai pada semua frekwensi dan sering akhirnya menjadi menetap (Riggs at al, 1998). Cisplatin (sis diaminadikloroplatinum) suatu kompleks logam inorganik yang bekerja analog dengan alkilator, ditemukan oleh Rosenberg. Cisplatin dapat membunuh sel pada semua tahap siklus sel dengan menghambat biosintesis DNA, mengikat DNA melalui pembuatan cross link pada ikatan utama N7 guamin dan juga terjadi interaksi kovalen dengan adenin dan sitosin sehingga menghambat perbaikan DNA (Jawetz, 1995 ; Rybak, 2006). Cisplatin
secara
farmakokinetik
akan
dihidrolisa
dan
terbentuk
monohydrate complex (MHC) yang merupakan suatu toxic biotransformation
43
product dan terjadi setelah 15 menit atau 1 jam setelah bolus injeksi, namun hal ini ditemukan variasi individual untuk terjadinya efek ototoksik (Ekborn, 2003). Efek ototoksik dapat muncul 2 hari setelah dimulainya terapi dapat juga muncul setelah 7 hari berhentinya terapi, ada beberapa literatur melakukan evaluasi audiometri 1 hari, 2 hari, 5 hari dan 14 hari setelah pemberian terapi (Cavallini, Grau, 1996).
2.5.2
Perubahan Histopatologi pada Ototoksis Cisplatin Perubahan histopatologi pada ototoksis akibat penggunaan cisplatin adalah
terjadinya timbunan cisplatin di stria vaskularis pada bagian marginal. Penimbunan konsentrasi cisplatin ini bertanggung jawab terhadap perubahan yang terjadi
pada endolimfe dan di sel rambut yang akan
mempengaruhi transport dari Na+ , K+ , Cl yang sangat penting dalam mekanisme mikrofonik pada koklea, serta adanya degenerasi sel rambut luar pada bagian basal koklea. Jika paparan terus berlanjut maka sel rambut dalam dan sel reseptor pada apeks akan terpengaruh, demikian juga stria vaskularis, ganglion spiralis dan saraf koklea. Ada dua fase perubahan morfologis yang terjadi pada koklea yaitu fase pertama terjadi gangguan sel-sel penyokong sekeliling sel-sel rambut luar, fase kedua terjadi degenerasi sel-el rambut luar yang progresif dari basal ke apeks.
44
Sel rambut dalam biasanya masih intak sampai seluruh sel-sel rambut luar telah degenerasi, pada akhirnya akan terjadi kolaps organ corti (Wolters at al, 2002 ; Hamers, 2003 ).
2.6
Tumor Ganas Kepala dan Leher Termasuk onkologi kepala-leher adalah semua tumor benigna, premaligna
dan maligna yang terdapat di atas ketinggian klavikula kecuali tumor-tumor otak dan medulla spinalis. Persamaan tertentu dalam etiologi dan cara penyebaran kemudian, juga metode pemeriksaan diagnostik, terapi dan rehabilitasi, memberi alasan untuk menggabungkan mereka menjadi satu kategori tumor yang terdapat di daerah kepala-leher yang secara anatomik dan fisiologik demikian rumitnya (Vermey, 1999). Di masyarakat masih banyak dijumpai tumor ganas telinga, hidung, tenggorokan dan kepala leher. Menurut laporan keganasan kepala leher menempati urutan ke 3 atau 4 setelah tumor ganas pada rahim dan mama. Adapun tumor ganas pada telinga, hidung, tenggorokan dan kepala leher dinamakan menurut lokasi dan tempat proses keganasannya yaitu ; tumor ganas nasofaring, tumor ganas hidung dan sinus paranasal, laring, rongga mulut, orofaring, telinga, esofagus, bronkus dan parotis (Siahaan, 1996). Pemaparan yang lama pada orang kulit putih terhadap cahaya matahari dan cuaca dapat merupakan faktor resiko untuk terjadinya tumor ganas kulit dan bibir.
45
Penggunaan tembakau dan alkohol berlebihan mempunyai peran penting dalam terjadinya tumor-tumor maligna yang berasal dari selaput lendir yang melapisi bagian atas jalan napas dan makanan ( Franzmann, 2006 ). Di samping penggunaan tembakau dan alkohol yang berlebihan pada terjadinya tumor maligna dalam selaput lendir bagian atas saluran napas dan makanan mungkin masih ada faktor-faktor lain seperti defisiensi makanan (terutama kekurangan vitamin A, betakaroten dan vitamin C), gangguan sistim imun, pemeliharaan kesehatan mulut yang tidak baik, faktor virus (human papiloma virus, HPV), disposisi genetik dan faktor-faktor pekerjaan (Stupp, 1996; Vermey at al, 1999 ; Coubergh, 1999 ). Kelompok tumor ganas kepala leher mendekati 5% dari jumlah total kasus tumor ganas di Amerika Serikat dengan insidensi 19/100.000. perbandingan lakilaki dan perempuan, 3:1 dan yang paling banyak terjadi di atas umur 40 tahun tetapi untuk tumor kelenjar ludah dan tumor nasofaring ditemukan pada kelompok umur yang lebih muda (Moufardini at al, 1987; Vermey ata al, 1999). Di Indonesia pembagian tumor ganas kepala-leher yang sering terdapat ialah : –
Nasofaring (71%)
–
Hidung dan sinus (10.7%)
–
Laring (10,1%)
–
Telinga (2,16%)
–
Esofagus (1,42%), Orofaring/tonsil (1,97%) dan rongga mulut (1,41% )
46
Diantara tumor ganas yang terdapat di bidang THT, tumor ganas nasofaring adalah yang terbanyak, menempati urutan ke 3 setelah tumor ganas cervix dan tumor ganas mamae (Munir, 2001). Pada tumor ganas kepala dan leher lebih dari 90% merupakan karsinoma sel skuamosa. Peranan kemoterapi pada karsinoma sel skuamosa kepala dan leher masih kontroversial, walaupun telah ada penelitian secara intensif. Pemakaian dari kemoterapi masih belum optimal, dan bahkan sampai akhir-akhir ini, standar pengobatan dari karsinoma sel skuamosa pada kepala dan leher adalah pembedahan, radioterapi atau kombinasi keduanya. Sedangkan kemoterapi umumnya diberikan untuk kasus rekuren atau yang telah mengalami metastase jauh sebagai terapi akhir yang sudah diakui sebagai indikasi (Smets at al,1999 ; Torre 2006 )
2.7
Kemoterapi Kemoterapi merupakan terapi sistemik dan karena itu terutama terindikasi
untuk malignitas sistemik, tumor-tumor dengan penyebaran yang telah dibuktikan atau diduga telah menyebar dan tumor yang tidak operabel (Smets at al, 1999). Kemoterapi merupakan salah satu modalitas`pengobatan selain bedah dan radioterapi yang sudah lebih dulu dikenal untuk pengobatan pada tumor ganas kepala dan leher yang sering disebut juga Cell Carcinoma of Head and Neck Cancer ( SCCHN ). Kemoterapi lebih berperan pada stadium lanjut , metastase dan relaps.
47
Kemoterapi
banyak
bersifat
paliatif
sehingga
keputusan
untuk
memberikan kemoterapi memerlukan penilaian yang lebih akurat, kombinasi modalitas pengobatan bedah, radioterapi dan kemoterapi sudah berkembang dengan baiksehingga banyak penelitian yang dilakukan dan memberikan hasil yang jauh lebih baikdibandingkan dengan pengobatan terdahulu yang hanya satu atau dua modalitas saja (Harsal, 2003 ). Pemberian kemoterapi berkembang dengan baik, pada awalnya memakai obat methotrexate dan bleomycin, yang hasilnya ternyata tidak begitu baik, sejak ditemukan cisplatin dapat memberikan hasil yang lebih baik dan sekarang banyak obat kemoterapi kombinasi yang hampir selalu memakai cisplatinuntuk keganasan kepala dan leher. Kemoterapi lebih memberikan hasil yangn tepat dengan dosis yang tepat, satu atau kombinasi obat yang baik dan pasien dengan kondisi yang memenuhi syarat ( Averdi, 1989 ). Kemoterapi digunakan untuk memusnahkan sel kanker, tumor induk dan anak sebarnya. Kemoterapi diciptakan berdasarkan perbedaan perangai sel kanker dengan sel normal. Sel hidup berkembang biak menurut siklus tertentu, demikian pula dengan sel tumor. Tidak semua sel hidup ikut dalam siklus. Sebagian terbesar dalam keadaan istirahat dan hanya sebagian kecil ikut dalam siklus. Sel yang aktif dalam siklus ini akan mengalami berbagai fase yang berurutan seperti fase persiapan sintesis DNA (G1), fase sintesis DNA (S), fase
48
pasca sintesis DNA (G2) dan fase mitosis (M). Sel-sel yang berada dalam fase inilah yang sensitif terhadap kemoterapi (Khandekar, 1994). Berbagai jenis kemoterapi bekerja pada fase tertentu saja dan ada pula yang bekerja pada beberapa fase sekaligus. Untungnya sel tumor menjalani siklus lebih lama dari sel normal, sehingga dapat lebih lama dipengaruhi oleh obat kemoterapi. Akibatnya akan lebih banyak sel tumor yang rusak, akan tetapi sebaliknya sel tumor akan bereaksi untuk melindungi dirinya dan menjadi resisten. Demikian pula makin cepat sel tumor musnah makin giat pula sel yang lain melakukan regenerasi. Hal inilah yang perlu diperhatikan untuk merencanakan pemberian kemoterapi agar didapatkan hasil yang maksimum dengan efek samping yang seringan-ringannya. Diperlukan dosis yang cukup tinggi untuk dapat merusak sel tumor sebanyak-banyaknya dengan akibat akan menimbulkan efek samping yang lebih hebat. Oleh sebab itu pemberian kombinasi beberapa obat kemoterapi lebih disukai, meskipun tidak mudah untuk menetapkan dosis yang paling efektif (Khandekar, 1994; Primrose, 1997). Kemoterapi menurut asal dan mekanisme kerjanya dapat dibagi dalam 4 golongan, yaitu : ( Salmon, 1995 ; Brokstein, 1998 ; Primose , 1997). 1. Antimetabolit,misalnya:Cytarabine,5fluorouacil,Hydroxyurea,Mercaptopurin Methotrexate, Gemcitabine.
49
2. Zat pengalkil (alkylating agent), melakukan alkilasi DNA di dalam nukleus pada posisi N7 guanin, yang menyebabkan kematian sel, rangkaian silang DNA terlihat sebagai hal yang sangat penting bagi kerja sitotoksik
obat
alkilasi, efek terkhirnya menyebabkan pecahnya ikatan gula-fosfat DNA dan sel yang bereplikasi sangat rentan terhadap obat ini. Misalnya : Busulvan, Nitrogen mustart, Cysclophosphamide, Chlorambucil, Melphalan, Cisplatin, Carboplatin, Dacarbazine, Ifofamide, Procarbazine, Thiotepa. 3. Produk alamiah (natural products) Misalnya : Vinblastine, Vincristine, Dactinomycin, Dauborubicin, Docetaxel, Doxorubin,
Bleomycin,
Etoposide,
Idarubicin,
Mitomycin,
Anthracyclin, Mitoxantrone, Paclitaxel. 4. Hormon Misalnya : Tamoxifen
Cara kerja dari masing-masing obat kemoterapi pada sel kanker tidak sama, ada yang kerjanya : 1. Menghambat atau menganggu sintesis DNA. 2. merusak replikasi DNA. 3. Mengganggu transkripsi DNA oleh RNA. 4. Mengganggu kinerja gen. Obat yang dapat menghambat replikasi sel pada fase tertentu dari siklus sel tersebut disebut cell cycle specific.
50
Sedangkan obat yang dapat menghambat pembelahan sel pada semua fase termasuk G0 disebut cell cycle nonspecific. Obat-obat yang tergolong cell cycle specific antara lain methotrexate dan 5-fluorouracil, obat-obat ini merupakan antimetaolit yang bekerja dengan cara menghambat sintesa DNA pada fase S. Obat anti kanker yang tergolong cell cycle nonspecific antara lain Cisplatin obat ini memiliki mekanisme cross-linking terhadap DNA sehingga mencegah replikasi, bekerja pada fase G1 dan G2, Doxorubin (fase S1, G2, M), 5-fluorouacil (fase G1, S, M), Bleomicin (fase G2, M), Vincristine (fase S, M) dan Methotrexate (bekerja pada beberapa fase, terutama fase G1) (Primrose, 1997).
Doxorubin 5-fluorouacil Vinblastin M Cisplatin CCNU 5-fluorouacil Methotrexate
G1
G2
S Doxorubin CCNU 5-fluorouacil Vincristine Vinblastine
Gambar 3. Siklus Spesifik Obat Dikutip dari Scott-Brown’s
Bleomycin Cisplatin BCNU Doxorubin
51
Cara pemberian kemoterapi menurut prioritas indikasinya dapat dilakukan sebagai berikut : a. Kemoterapi neoajuvan, upaya menerapkan kemoterapi ajuvan pada tumor ganas kepala dan leher
telah dimulai sejak tahun delapan puluhan.
Pemberian kemoterapi neoajuvan ini diharapkan dapat mengecilkan tumor namun tetap mempertahankan vaskularisasi tumor sambil mengendalikan metastase mikro. Kentungannya adalah preservasi dari organ dan mutilasi yang berlebihan dapat dihindari (Reksodiputro, 2002 ). b. Kemotrapi ajuvan pada radioterapi, tujuan pemberian kemoterapi ajuvan adalah untuk mencegah kekambuhan loko-regional maupun metastase jauh. c.
Kemoradiasi secara konkomittan dan pemberian kemoterapi
sebagai radiosensitizer, untuk mempertinggi hasil pengobatan pada penderita dalam stadium lanjut diberikan kombinasi radiasi dengan kemoterapi secara konkomitten. Cara ini diharapkan dapat membunuh sel kanker, dengan cara membuat sel kanker yang resisten memnjadi sensitif terhadap redioterapi. Kelemahannya adalah meningkatnya toksisitas terhadap pengobatan ini. Untuk menghindari efek toksik yang dikemukakan diupayakan memberi kemoterapi dengan dosis yang lebih rendah yang tujuannya hanya semata-mata meningkatkan sensitifitas sel terhadap radioterapi.
52
Umumnya hanya digunakan satu macam sitostatika saja. Cisplatin dan 5 FU telah lama dikenal sebagai obat yang mampu meningkatkan sensitifitas terhadap radioterapi (Reksodiputro, 2002 )
2.8
Audiometri Nada Murni Walaupun pemeriksaan audiometri nada murni tidak sepenuhnya objektif,
tetapi sampai sekarang masih merupakan yang paling banyak dipakai untuk keperluan klinis oleh karena prosedurnya yang sederhana namun dapat banyak memberi informasi tentang keadaan sistim pendengaran. Jenis penurunan tajam pendengaran dapat dibagi menjadi : 1) penurunan tajam pendengaran konduktif atau Conductive Hearing Loss (CHL), yang disebabkan karena gangguan konduksi kebisingan ke telinga bagian dalam, hal ini terjadi karena kelainan telinga luar dan telinga tengah. 2) penurunan tajam pendengaran perseptif dalam (koklea dan retrokoklea) pada saraf pendengaran. 3) penurunan tajam pendengaran campuran atau Mixed Hearing Loss (MHL) yang terjadi karena kombinasi antara penurunan tajam pendengaran konduksi dan perseptif. Untuk mengetahui kelainan ini digunakan Audiometri nada murni, yaitu suatu alat ukur untuk mengukur kemampuan seseorang untuk mendengar bunyi nada murni dari beberapa frekuensi (125 Hz, 250 Hz, 100 Hz, 500 Hz, 1000 Hz, 2000 Hz, 4000 Hz, 8000 Hz) serta dapat diatur intensitasnya (dB) mulai -10 dB sampai 100 dB.
53
Alat ini digunakan untuk mengukur ketajaman pendengaran melalui hantaran udara dan hantaran tulang pada tingkat nilai ambang, sehingga didapatkan gambaran audiogram yang berupa kurva hantaran udara dan hantaran tulang (Yellim, 1991; Felman, 1997). Dari audiogram dapat dilihat apakah pendengaran normal atau tuli. Jenis ketulian, tuli konduktif, tuli sensorineural atau tuli campur. Derajat ketulian dihitung dengan menggunakan indeks Fletcher, yaitu : Ambang dengar (AD) = AD 500 Hz + AD 1000 Hz + AD 2000 Hz 3
Menurut kepustakaan terbaru frekuensi 4000 Hz berperan penting untuk pendengaran, sehingga perlu turut diperhitungkan, sehingga derajat ketulian dihitung dengan menambahkan ambang dengar 4000 Hz dengan ketiga ambang dengar di atas, kemudian dibagi 4. Ambang dengar (AD) = AD 500 Hz + AD 1000 Hz + AD 2000 Hz 4
Dapat dihitung ambang dengar hantaran udara (AC) atau hantaran tulang (BC). Interpretasi hasil berdasarkan International Standard Organization tentang derajat gangguan pendengaran : (Soetirto at al, 2001). •
0-25 dB
•
26-40 dB = gangguan pendengaran ringan
•
41-60 dB = gangguan pendengaran sedang
•
61-90 dB = gangguan pendengaran berat
= pendengaran normal
54
•
>90 dB
= gangguan pendengaran sangat
Dari hasil pemeriksaan audiogram nada murni disebut ada gap apabila antara Air Conduction (AC) dan Bone Conduction (BC) terdapat perbedaan lebih atau sama dengan 10 dB, minimal pada 2 frekwensi yang berdekatan. Dalam menentukan derajat ketulian, yang dihitung hanya ambang dengar hantaran udara (AC ) saja. Gambaran audiogram nada murrni pada ototoksis menunjukkan ciri khas dimana terjadi penurunan tajam pendengaran pada frekwensi tinggi,bersifat sensorineural, bilateral dan simetris relatif cepat dan progresif, namun dapat juga meluas ke frekwensi menengah dan akhirnya pada semua frekwensi, dapat terjadi sementara maupun menetap. ( Tuper, 2005 ; Chen, 2006 )
Gambar 4 Gambaran audiogram ototoksik
55
2.9
Faktor Resiko Faktor resiko yang dapat berpengaruh untuk terjadinya ototoksis cisplatin
antara lain : 1. Bila pemberian dosis tinggi atau dengan meningkatnya jumlah siklus, pemberian dengan dosis tinggi ataupun pada pengulangan terapi untuk siklus berikutnya akan mebuat efek kumulasi dari cisplatin sebagai akibatnya akan meningkatkan insidens dari ototoksik, dapat mencapi 91 %, dan bila dibandingkan dengan dosis rendah insidensinya hanya 12% ( Domenech, 1990 ; Dutta, 2005 ). 2. Usia, anak-anak dan usia lanjut lebih besar resikonya dibandingkan usia produktif. Pada masa anak-anak maturasi sel-selnya masih belum sempurna sehingga terus mengalami pertumbuhan, obat kemoterapi sendiri tidak hanya membunuh sel-sel tumor melainkan dapat juga membunuh sel-sel yang normal terutama sel-sel yang mengalami pertumbuhan dengan menghambat biosintesis DNA-RNA, dan efek langsung cisplatin dapat menghambat grouwth hormon pada DNA. Selain daripada itu kemoterapi cisplatin dapat menyebabkan penurunan berat badan melebihi 10% setelah kemoterapi sehingga malnutrisi pada anak-anak dapat terjadi ( Crist, 2000). Pada usia lanjut telah terjadi degenerasi sel termasuk degenerasi dari koklea. Hal ini akan menghasilkan kerusakan pada telinga tengah dan atrofi serat nervus akustikus dan penurunan sel-sel pada frekwensi tinggi ( Goodhil, 1979 ; Li, 2003 ).
56
3. Penyakit sistemik, adanya kelainan fungsi ginjal, kadar haemoglobin yang rendah, kolesterol dan gula darah yang tinggi dapat beresiko lebih besar. Penyakit sistemik dan gangguan dari fungsi ginjal dapat menyebabkan biotransformasi dan ekskresi dari cisplatin terganggu sehingga terjadi efek kumulasi toksik, sedangkan pada kadar haemoglobin yang rendah berakibat kurangnya oksigenasi sehingga terjadi hipoksia jaringan dan akhirnya terganggu metabolisme dari sel-sel organ pada koklea dan memudahkan terjadi ototoksik. Pada kolesterol yang tinggi dapat menimbulkan arteriosklerosis yang menyebabkan penyempitan pembuluh darah sehingga terjadi hipoksia jaringan. Kadar gula darah yang tinggi dapat menyebabkan mikroangiopati pada pembuluh darah kapiler sehingga memudahkan terjadi mikrotrombi, yang mempermudah terjadinya ototoksik ( Wright, 1997 ; Edmunds, 2006 ). 4. Keadaan dehidrasi, radioterapi, sudah terpapar dengan bising, faktor adanya infeksi sebelumnya, merupakan keadaan yang dapat menyebabkan resiko terjadinya ototoksik pada kemoterapi dengan cisplatin ( Wrihgt, 1997 ; Bauman, 2003 ). 5. Pemberian bersamaan dengan obat-obat sinergis untuk ototoksik, seperti obat golongan diuretik, aminoglikosida, salisilat dan yang lainnya( Bauman, 2003 ; Funk, 2005 )
57
BAB 3 METODE PENELITIAN
3.1 Rancangan Penelitian Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian prospektif dan bersifat observasional.
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian Tempat
:
Pengambilan sampel dilakukan di Departemen THT-KL
FK-USU/RSUP. H. Adam Malik Medan. Waktu Penelitian : mulai bulan Juni s/d Desember 2007
3.3 Sampel Penelitian 3.3.1
Pemilihan subyek, sampel seluruh penderita tumor ganas kepala leher yang mendapat kemoterapi dengan cisplatin. Sampel diambil secara berurutan) (consecutive sampling) yaitu setiap pasien yang memenuhi kriteria penelitian dimasukkan dalam penelitian sampai kurun waktu tertentu sehingga jumlah penderita yang diperlukan terpenuhi.
3.3.2
Kriteria Subyek Penelitian, terdiri dari
kriteria inklusi dan kriteria
eksklusi. Pemilihan subyek pada penelitian ini diupayakan agar mendapatkanpenderita yang cukup realistik sehingga hasilnya diharapkan dapat digeneralisasi untuk populasi yang lebih luas.
58
3.3.2.1. Kriteria inklusi : Kriteria inklusi merupakan persyaratan umum yang nharus dipenuhi oleh subyek agar dapat diikutsertakan kedalam penelitian. Kriteria inklusi pada penelitian ini adalah: a. Seluruh penderita tumor ganas kepala dan leher yang dilakukan kemoterapi dengan cisplatin. b. Umur usia 15 tahun sampai 70 tahun (menghindari tidak kooperatifnya sampel saat audiometri nada murni, umur 15 tahun kebawah masuk kebagian onkologi anak ). c. Memenuhi kriteria protokol pemberian kemoterapi di bagian THT-KL FK USU / RSUP H. Adam Malik Medan. d. Bersedia ikut serta dalam penelitian
3.3.2.2. Kriteria eksklusi Kriteria eksklusi meliputi subyek yang pada keadaan tertentu tidak dapat diikutsertakan pada penelitian, dengan mempertimbangkan hal-hal diatas maka kriteria eksklusi untuk penelitian ini adalah : a. Penderita yang sedang mendapat obat-obatan yang bersifat ototoksik. b. Penderita dengan hasil pemeriksaan audiometri nada murni awal terdapat gambaran ototoksik c. Penderita tidak kooperatif saat pemeriksaan. d. Penderita yang menolak ikutserta dalam penelitian. e. Penderita yang drop out dari kemoterapi sampai siklus ketiga.
59
3.3.3
Besar sampel berdasarkan rumus proposional adalah sebagai berikut :
n=
Z 2α .P(1 − P ) d2
dimana :
n = jumlah sampel Z = Kepercayaan 95% nilainya 1,96 P = Proporsi = 33% d = Ketepatan pengukuran 0,15
n=
(1,96)2 .0,15(1 − 0,15) ) (0,15)2
n=
3,84.0,127 0,0225
n = 21,6 orang
n = 22 orang
Jumlah sampel penelitian adalah 22 orang
60
3.4 Kerangka Teori
Cisplatin
Degenerasi − OHC (outer hair cells) − Striavascularis − IHC (inner hair cells)
Monohydrate Complex MHC
Ototoksik
3.5. Kerangka Konsepsional
Kemoterapi Cisplatin
Ototoksik Audiometri pada siklus I, II, III
Tumor Ganas Kepala Leher
− − − −
Usia Hb RFT Variabilitas Individual
61
3.6. Batasan Operasional 1. Ototoksitas adalah kerusakan dari koklea atau vestibular oleh karena paparan bahan kimia (Riggs, 1990). 2. Diagnosa ototoksik berdasarkan gambaran audiometri nada murni di mana terjadi penurunan pendengaran biasanya bilateral dan simetris pada frekwensi tinggi, walaupun dapat meluas ke frekwensi sedang dan dapat bersifat permanen (Wright, 1997). 3. Tumor ganas kepala leher, di Indonesia mulai yang tersering meliputi : tumor ganas nasofaring, hidung dan sinus paranasal, laring, telinga, oesophagus, orofaring/tonsil dan rongga mulut (Munir, 1990). 4. Usia dihitung dalam tahun dengan pembulatan ke bawah dan umur menurut ulang tahun terakhir, perhitungan berdasarkan pada kalender masehi. 5. Pemeriksaan audiometri dilakukan di RSUP H Adam Malik Medan dengan alat Interacustic AA 222 buatan Denmark
3.7. Cara Kerja 1. Persiapan Mencari dan mengumpulkan kepustakaan, dan menyusun status penelitian. 2. Pelaksanaan dan Pengumpulan Data Data diambil dari seluruh penderita tumor ganas kepala leher yang masuk dalam kriteria inklusi. Dilakukan pemeriksaan audiometri nada murni sebelum kemoterapi dilakukan. Kemudian dilakukan kembali audiometri nada murni setelah 5 hari post kemoterapi siklus ke satu, dua dan siklus ke tiga.
62
3.8. Kerangka Kerja Sampel Kriteria inklusi
Kriteria eksklusi Tumor Ganas Kepala Leher
Audiometri Nada Murni
Kemoterapi Siklus I Post kemoterapi 5 hari 3-4 minggu
Audiometri Nada Murni
Kemoterapi Siklus II Post Kemoterapi 5 hari 3-4 minggu
Audiometri Nada Murni
Kemoterapi Siklus III Post Kemoterapi 5 hari Audiometri Nada Murni
63
3.9.Analisa Data Data yang diperoleh dianalisa dengan metode statistik marginal homgenitas test yaitu mengamati perubahan terjadinya ototoksik dari sebelum
dilakukan kemoterapi dibandingkan dengan setelah dilakukan kemoterapi ke tiga, dengan bantuan program Windows SPSS (Statistical Program for Social Science) versi 11,5.
64
BAB 4 HASIL PENELITIAN Penelitian dilakukan di Departemen THT-KL FK USU / RSUP
H
Adam Malik Medan, penelitian dilaksanakan sejak Juni 2007 sampai Desember 2007.
Didapatkan 22 penderita tumor ganas kepala leher yang dikemoterapi
dengan cisplatin dan sesuai kriteria sampel penelitian.
Variabel
Jumlah
%
17 5
77,3 22,7
<40 40-49 50-59 >60
6 6 8 2
27,3 27,3 36,4 9,1
Batak Jawa Melayu Padang Aceh Nias
11 5 3 1 1 1
50,0 22,7 13,6 4,5 4,5 4,5
Petani Wiraswasta PNS
14 7 1
63,6 31,8 4,5
Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan
Usia
Suku
Pekerjaan
Tabel 4.1. Distribusi Karakteristik Subjek Penelitian
65
Dari tabel 4.1. diketahui subjek penelitian tumor ganas kepala dan leher paling banyak berjenis kelamin laki-laki yaitu 17 penderita dari 22 sampel (77,3% ), perempuan 5 penderita dari 22 sampel (22,7% ), perbandingan laki-laki dan perempuan 3,4 : 1. Golongan penderita terbanyak pada usia 50 sampai 59 tahun yaitu 8 penderita dari 22 sampel, usia termuda 27 tahun dan yang paling tua 69 tahun. Suku batak merupakan kelompok suku terbanyak yaitu 11 penderita dari 22 sampel ( 50% ). Berdasarkan jenis pekerjaan didapatkan pekerjaan terbanyak adalah bertani yaitu 14 penderita dari 22 sampel ( 63,6% ).
Tabel 4.2 Distribusi Lokasi Tumor Ganas Kepala Leher
Lokasi Tumor
Jumlah
Tumor Nasofaring Tumor Kavum Nasi Tumor Laring Tumor Telinga Tumor Lidah Tumor Palatum Jumlah
%
13 3 1 2 2 1
59,1 13,6 4,5 9,1 9,1 4,5
22
100,0
Dari tabel 4.2. ditemukan lokasi terbanyak tumor ganas kepala leher adalah pada nasofaring yaitu 13 penderita dari 22 sampel ( 59,1% ), kemudian diikuti tumor pada kavum nasi dan sinus paranasal 3 penderita (13,6% ), tumor telinga 2 penderita (9.1),tumor lidah 2 penderita (9,1% ),tumor laring 1 penderita (4,5% ) dan tumor palatum 1 penderita (4,5% ).
66
Tabel 4.3. Distribusi Status Pendengaran Sebelum Kemoterapi Status Pendengaran
Normal Tuli Konduktif Tuli Sensorineural Tuli Campur Ototoksik
Jumlah
Jumlah
Persen
5 14 2 1 0
22,7 63,6 9,1 4,5 0
22
100,0
Dari tabel 4.3. didapatkan status pendengaran sebelum kemoterapi yang terbanyak adalah tuli konduktif yaitu 14 penderita ( 63,% ), sedangkan yang normal ditemuka 5 penderita (22,7% ). Tabel 4.4. Tabel Status Pendengaran Setelah Kemoterapi Pertama Status Pendengaran
Jumlah
Normal Tuli Konduktif Tuli Sensorineural Tuli Campur Ototoksik
Jumlah
Persen
5 12 2 1 2
22,7 54,5 9,1 4,5 9,1
22
100,0
Dari tabel 4.4. Status pendengaran setelah kemoterapi yang pertama ditemuka 2 penderita yang mengalami ototoksik ( 9,1% ), tuli konduktif 12 penderita (54 % ), tuli sensorineural 2 ( 9,1% ), tuli campur 1 penderita (4,5% ) dan yang normal 5 penderita (22,7 % )
67
Tabel 4.5. Tabel Status Pendengangaran Setelah Kemoterapi Kedua.
Status Pendengaran Normal Tuli Konduktif Tuli Sensorineural Tuli Campur Ototoksik
Jumlah
Jumlah
Persen
4 11 2 1 4
18,2 50,0 9,1 4,5 18,2
22
100,0
Dari tabel 4.5. Status pendengaran setelah kemoterapi kedua ditemukan 4 penderita yang mengalami ototoksik (18,2% ), normal 4 penderita (18,2% ), tuli konduktif 11 penderita ( 50% ), tulisensorineural 2 (9,1) dan tuli campur 1 (4,5%).
Tabel 4.6. Tabel Status Pendengaran Setelah Kemoterapi Ketiga
Status Pendengaran Normal Tuli Konduktif Tuli Sensorineural Tuli Campur Ototoksik
Jumlah
Jumlah
Persen
4 10 2 1 5
18,2 45,5 9,1 4,5 22,7
22
100,0
Dari tabel.4.6. Status pendengaran setelah kemoterapi ditemukan yang menderita ototoksik 5 (22,7% ), normal 4 ( 18,2% ), tuli konduktif 10 (45,5% ), tuli sensorineural 2 (9,1% ) dan tuli campur 1 (4,5% ).
68
Tabel 4.7. Distribusi Kelompok Umur DenganKejadian Ototoksik Tidak Ototoksik
Ototoksik
Umur Jumlah
Persen
Jumlah
Persen
<40 40-49 50-59 >/ = 60
5 5 5 2
5 29,4 29,4 11,8
1 1 3 0
20 20 60 0
Jumlah
17
100
5
100
Dari tabel 4.7. ditemukan umur yang terbanyak mengalami ototoksik adalah umur antara 50 sampai 59 yaitu 3 penderita (60%), untuk umur dibawah 40 tahun 1 penderita (20% ), umur 40 sampai 49 1 penderita (20% ) sedangkan diatas 60 tahun tidak ditemukan. Tabel 4.8. Distribusi Jenis Kelamin Dengan Kejadian Ototoksik Tidak Ototoksik
Jenis Kelamin
Ototoksik
Jumlah
Persen
Jumlah
Persen
Laki-laki
12
70,6
5
100
Perempuan
5
29,4
0
0
Jumlah
17
100
5
100
Dari tabel 4.8 jenis kelamin yang mengalami ototoksik adalah laki-laki yaitu 5 penderita ( 100% ), perempuan tidak ditemukan.
69
Grafik 4.1. Grafik Status Pendengaran Prakemoterapi dan Postkemoterapi 16 14
12 10
Kelompok
8
normal 6 tuli konduktif 4
Frekuensi
tuli sensori 2
tuli campuran ototoksik
0 prakemo
post kemo 2 post kemo 1
post kemo 3
Grafik 4.1 pada prakemoterapi status pendengaran ditemukan pendengaran normal 5 penderita, tulikonduktif 14 penderita, tuli sensorineural 2 penderita dan tuli campur 1 penderita, kemoterapi pertama ditemukan 2 kejadian ototoksik, kemoterapi kedua ditemukan 4 penderita dan pada kemoterapi ketiga ditemukan 5 penderita, terdapat peningkatan angka kejadian dengan bertambahnya siklus kemoterapi. Tabel 4.9. Hubungan Kemoterapi Cisplatin dengan Kejadian Ototoksik Kejadian
Pra kemo
Post kemo 3
n
%
n
%
Normal
5
22,7
4
18,5
Tuli konduktif
14
63,7
10
45,5
Tuli sensori neural
2
9,1
2
9,1
Tuli campuran
1
4,5
1
4,5
ototoksik
0
5
22,7
Test marginal homogeneity
p = 0,027
70
Dari
tabel 4.9 hubungan kemoterapi cisplatin dengan angka kejadian
ototoksik, pada uji marginal homogenitas dari sebelum kemoterapi dengan sesudah kemoterapi ke tiga didapatkan hasil p = 0,027, yang berarti p < 0,05 ada hubungan yang signifikan antara kemoterapi cisplatin dengan angka kejadian ototoksik.
71
BAB 5 PEMBAHASAN
Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui angka kejadian ototoksik di Departemen THT-KL FK USU / RSUP H Adam Malik Medan. Penelitian ini dilakukan sejak Juni 2007 sampai Desember 2007. Berdasarkan perhitungan besar sampel minimal , dilakukan penelitian pada 22 penderita tumor ganas kepala dan leher yang dikemoterapi dengan cisplatin dan memenuhi kriteria sampel penelitian, kemudian dilakukan pemeriksaan audiometri sebelum kemoterapi dan sesudah kemoterapi siklus satu, dua dan tiga. Pada tabel 4.1 terlihat kelompok jenis kelamin penderita terbanyak adalah laki-laki sebanyak 17 penderita ( 77,3% ), perempuan 5 penderita (22,7% ), perbandingan laki-laki dan perempuan adalah 3,4 : 1. Masna (1976 ) penelitiannyan di Denpasar mendapatkan jenis kelamin laki-laki 139 penderita (76,37% ), perempuan 43 penderita (23,62% ). Monfardini (1987 ) dalam penelitiannya di Amerika Serikat mendapatkan perbandingan laki-laki dan perempuan adalah 3 : 1.
Siahaan (1995 ) dalam penelitiannya di Semarang
mendapatkan penderita terbanyak laki-laki ( 67,27% ), perempuan ( 34% ). Lukmantya (1996 ) di Malang mendapatkan penderita terbanyak jenis kelamin laki-laki 133 penderita dari 210 sampel (62,86% ). Duta ( 2005 ) di India mendapatkan penderita terbanyak laki-laki 50 penderita dari 60 sampel (83,3% ). Hasil yang didapat peneliti terlihat jenis kelamin laki-laki yang terbanyak , dan ini hampir sama dengan hasil penelitian yang dilakukan oleh beberapa
72
peneliti yang lain. Tingginya persentase laki-laki dibandingkan perempuan kemungkinan disebabkan oleh faktor kebiasaan dari laki-laki yang berbeda dengan perempuan, dimana laki-laki lebih terbuka untuk mendapatkan paparan dari berbagai bahan-bahan karsinogen, baik akibat dari pekerjaan maupun lingkungan yang didapatinya. Pada tabel 4.1 kelompok umur terbanyak adalah 50-59 tahun sebanyak 8 penderita ( 36,4% ), yang paling sedikit diatas 60 tahun, umur termuda 27 tahun 1 penderita dan umur tertua 69 tahun 1 penderita. Harjono ( 1985 ) di Surabaya dalam penelitiannya mendapatkan kelompok umur terbanyak adalah 40 sampai 60 tahun ( 67,3% ). Siahaan ( 1995 ) di Semarang mendapatkan kelompok umur terbanyak adalah 40 sampai 59 tahun ( 48,61% ). Sudarwi (1966 ) dalam penelitiannya di Semarang mendapatkan kelompok umur terbanyak adalah pada dekade ke 5 ( 29,1% ), dekade ke 4 ( 25% ) sedangkan dekade ke 7 (8,4% ). Nagar ( 2004 ) di India mendapatkan kelompok umur terbanyak adalah 55 tahun ( 75% ). Hasil yang didapat peneliti terlihat kelompok umur terbanyak hampir sama dengan yang diteliti oleh Harjono, Siahaan dan Sudarwi,dan tidak berbeda jauh dengan peneliti lainnya. Perbedaan umur oleh masing-masing peneliti lebih didasari oleh cara pengelompokan umurnya. Pada penelitian ini distribusi kelompok suku terbanyak adalah suku Batak 11 penderita (50% ), kemudian suku Jawa 5 penderita ( 22,7% ). Hal ini dimungkinkan oleh karena proporsi jumlah penduduk di wilayah tempat
73
penelitian yaitu di RSUP H Adam Malik Medan mayoritas adalah suku Batak dan Jawa. Berdasarkan distribusi kelompok pekerjaan penderita yang terbanyak adalah petani yaitu 14 penderita (63,8% ), kemudian wiraswasta 7 penderita (31 % ), kemudian Pensiunan pegawai negeri 1 penderita. Siahaan (1995 ) di Semarang pada penelitiannya mendapatkan jenis pekerjaan penderita terbanyak adalah petani (38,54% ) kemudian pekerja buruh / tukang (14,93% ), PNS / ABRI (12,85% ). Lukmantya ( 1996 ) di Malang mendapatkan jenis pekerjaan terbanyak penderita adalah petani ( 45,71 % ). Melihat dari angka kejadian yang ditemukan peneliti dimana pekerjaan penderita terbanyak adalah petani, hal ini menunjukkan bahwa penderita yang datang berobat ketempat penelitian ( RSUP H Adam Malik Medan ) adalah golongan sosio ekonomi rendah yang sangat rentan terhadap kekurangan gizi dan defisiensi vitamin yang merupakan faktor resiko terjadinya suatu keganasan. Umumnya penderita merupakan rujukan dari Rumah Sakit daerah, hal ini dimungkinkan karena adanya kebijakan pemerintah terhadap masyarakat yang kurang mampu dapat dilayani secara gratis di RSUP H Adam Malik Medan. Kemungkinan lain yang menyebabkan penderita terbanyak adalah petani adalah faktor lingkungan, kontak terhadap zat karsinogen seperti bahan –bahan insektisida pertanian, sangat besar pengaruhnya terhadap kejadian tumor ganas kepala dan leher. Pada tabel 4.2 terlihat lokasi terbanyak tumor ganas kepala dan leher adalah di nasofaring 13 penderita (59,1% ), kemudian diikuti tumor pada kavum
74
nasi dan sinus paranasal 3 penderita ( 13,6% ), tumor telinga 2 penderita (9,1% ), tumor lidah 2 penderita (9,1% ) dan tumor laring serta palatum masing-masing 1 penderita. Lukmantya (1996 ) di Malang mendapatkan lokasi terbanyak adalah nasofaring 93 penderita dari 210 sampel (44,29% ), kemudian laring 24 penderita (11,43% ), tonsi 17 ( 8,1% ) , hidung dan sinus paranasal, lidah dan telinga. Hutagalung (1995) di Yokjakarta mendapatkan lokasi terbanyak di nasofaring 45,35%. Pada penelitian lain Harjono menemukan lokasi terbanyak nasofaring (65,37% ), Masna (60,43% ), seperti yang dikutif oleh Lukmantya (1996 ). Hasil dari peneliti yang terbanyak lokasinya di nasofaring kemudian menyusul kavum nasi dan sinus paranasal, tumor telinga dan palatum. Untuk tumor laring peneliti berbeda dari penelitian lain dimana umumnya tumor laring menempati urutan kedua atau ketiga setelah tumor kavum nasi dan sinus paranasal, hal ini dimungkinkan oleh karena tumor laring sebelum dilakukan kemoterapi dilakukan biopsi mikrolaring kemudian ada yang dilakukan laringektomi, proses tersebut di RSUP H Adam Malik Medan dapat mengalami keterlambatan untuk dilakukan kemoterapi, sebenarnya kasus tumor laring selama waktu penelitian ada 3 penderita tapi yang berhasil dilakukan kemoterapi hanya 1 penderita. Pada tabel 4.3 di temukan status pendengaran penderita sebelum di kemoterapi yang terbanyak adalah tuli konduktif 14 penderita (63,6% ), normal 5 penderita (22,7% ) , tuli sensorineural 2 ( 9.1% ) dan tuli campur 1 (4.5% ). Hal
75
ini dimungkinkan oleh karena penderita lebih banyak tumor nasofaring yang mungkin telah meluas ke lateral kearah tuba Eustachius, dimana penderita datang dengan stadium lanjut,yang dapat menyebabkan gangguan pendengaran berupa tuli konduktif, maupun tuli sensorineural. Pada penelitian terlihat angka kejadian ototoksik setelah kemoterapi pertama ditemukan 2 penderita dari 22 sampel (9,1% ), stelah kemoterpi kedua mengalami peningkatan menjadi 4 penderita (18,2% ), dan setelah kemoterapi ketiga didapatkan angka kejadian ototoksik 5 penderita dari 22 sampel (22,7% ). Helson (1978) di Inggris seperti yang dikutif oleh Wright ( 1997 ) menemukan insiden ototoksik oleh karena cisplatin bervariasi mulai dari 11% sampai dengan 91%, sangat tergantung dengan dosis pemberian dan lama pemakaian. Insiden ototoksik ini akan meningkat pada anak-anak dan orang yang lebih tua. Dutta (2005 ) di India dari 60 penderita yang mendapat kemoterapi menemukan insiden ototoksik pada dosis tinggi 33 % dan bila diberikan dosis rendah insidennya turun menjadi 12%. Kelompok umur terbanyak kejadian ototoksik yang ditemukan oleh peneliti adalah pada umur 50-59 tahun yaitu 3 penderita dari 5 penderita ototoksik (60% ). Hal ini sesuai dengan literatur bahwa pada anak- anak dan orang tua insidennya meningkat, diman fungsi hati dan ginjal pada anak-anak dan orang tua lebih rentan terhadap paparan obat-obatan kemoterapi seperti cisplatin. Jenis kelamin penderita ototoksik pada penelitian ini hanya pada laki-laki. Hal ini dimungkinkan karena laki-laki merupakan sampel terbanyak dari penelitian ini. Kemungkinan yang lain dimana faktor resiko terjadinya ototoksik dapat
76
dipengaruhi oleh faktor stresor pekerjaan dan kebiasaan hidup seperti merokok. Peneliti belum menemukan di literatur mengenai hubungan jenis kelamin dengan kejadian ototoksik Pada tabel 4.9 hubungan kemoterapi cisplatin dengan angka kejadian ototoksik, dilakukan uji marginal homogenitas dari sebelum kemoterapi dengan sesudah kemoterapi ketiga dengan cispaltin, di dapatkan hasil p = 0,027, yang berarti p < 0,05 ada hubungan yang signifikan antara kemoterapi cisplatin dengan angka kejadian ototoksik. Dapat disimpulkan bahwa terbukti ada hubungan ototoksik dengan kemoterapi cisplatin.
77
BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN
6.1. Kesimpulan Berdasarkan
hasil penelitian yang dilakukan pada 22 sampel dapat
disimpulkan sebagai berikut : 1. Distribusi berdasarkan jenis kelamin pada tumor ganas kepala dan leher ditemukan paling banyak laki-laki 17 penderita (77,3% ). 2. Kelompok umur terbanyak adalah pada umur 50 sampai 59 sebanyak 8 penderita (22,7% ). 3. Berdasarkan pekerjaan paling banyak penderita petani 14 penderita (63% ). 4. Tempat lokasi tersering
dari tumor ganas kepala dan leher adalah
nasofaring yaitu 13 penderita (59% ), kemudian dibawahnya tumor pada kavum nasi dan sinus paranasal. 5. Sebelum dilakukan kemoterapi status pendengaran penderita terbanyak adalah tuli konduktif 14 penderita (63,6% ). 6. Kelompok umur terbanyak kejadian ototoksik adalah pada umur 50-59 tahun sebanyak 3 penderita (60% ). Semua angka kejadian ototoksik pada penelitian ini bersifat bilatral, selama waktu penelitian dari siklus satu, dua dan tiga sifat ototoksiknya menetap tidak ditemukan penderita yang timbul ototoksik kembali menjadi normal.
78
7. Jenis kelamin terbanyak angka kejadian ototoksik adalah laki-laki 5 penderita (100 % ), tidak ditemukan jenis kelamin perempuan. 8. Terbukti ada hubungan yang signifikan antara kemoterapi cisplatin dengan kejadian ototoksik, dimana pada uji marginal homogenitas di dapatkan nilai p = 0,027, berarti p < 0,05.
6.2. Saran
1. Mempersiapkan sebaik mungkin pasien yang hendak dikemoterapi untuk menghindari faktor resiko terjadinya ototoksik. 2. Perlu penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang lebih banyak untuk mendapatkan suatu kesimpulan yang lebih representatif.
79
KEPUSTAKAAN
Austin FD.1997, Anatomi dan Embriologi. Dalam Ballenger JJ. Penyakit Telinga, Hidung, Tenggorok, Kepala dan Leher. Edisi 13. Jilid Dua. Binarupa Aksara.pp.101-32. Anson BJ et al, 1991, Embryology of the Ear , in Otolaryngology, Vol I, Third Edition, WB Saunders Company USA, pp.3-20 Averdi R, 1989, Penggunaan Sitostatika pada Tumor Ganas, Telinga Hidung dan Tenggorok , dalam Tumor, Telinga, Hidung, Tenggorok. Diagnosis dan Penatalaksanaan, FK UI, Jakarta, pp 95-106. Brockstein BE,1998, Vokes EE. Principles of Chemotherapy in Treating Head and Neck Cancer. In Bailey BJ, Head & Neck Surgery Otolaryngology. Second Edition. Philadelphia. Lippincott Raven. pp. 1377-79. Cavallini
C.
Cisplatin
Ototoxicity
and
OAES.
Available
at
:
http://www.otoemissions.org/biophysics/ototoxicity.html. Chen WC et al, January 2006 Sensorineural Hearing Loss in Combined Modality Treatment of Nasopharyngeal Carcinoma in American Cancer Society Coebergh WWJ, Vandenbroucke PJ, 1999, Aspek Epidemiologi Kanker , dalm Van De Velde CJH, Bosman FT, Wagener DJTH, Onkologi, Edisi ke 5 Gadjah Mada University Press, pp. 37-50. Crist WM, 2000, Penyakit Neoplasma dan Tumor , dalam Nelson Ilmu Kesehatan Anak, Edisi 15, Vol 3, Penerbit Buku Kedokteran EGC, pp1758-68
80
Dehne at al, 2001, Cisplatin Ototoxicity : Involvement of Iron and Enhanced Formation of Superoxide Anion Radicals, in Toxicology and Applied Pharmacology, pp. 27-34 Dhingra PL, 2004, Anatomy of The Ear ,in Diseases of Ear ,Nose and Throat, Third Edition, Elsevier New Delhi, pp. 3-15 Domenech J, Carulla M, 1990, High- Frequency Audiometric Assessment Of Cisplatin-Induced Hearing Loss, Departement of ORL, Faculty of Medicine, University of Barcelona., pp. 1367-68. Donaldson AJ, Duckert LG, 1991, Anatomy of The Ear, in Paparella MM, Otolaryngology, Vol.I, Third Edition WB Saunders Company USA,pp.3956 Dutta A, Venkatesh MD, Kashyap RC, 2005, Study of The Effects of Chemotherapy on Auditory Function, Indian Journal of Otolaryngology and Head Neck Surgery, Vol. 57, No.3, pp 226-8 Edmunds
AL.
Inner
Ear.
Ototoxicity.
Available
at
:
http://www/emedicine.com/emedicine_specialities.html. Ekborn A, 2003, Cisplatin Induced Ototoxicity, Pharmacokinetics, Predietion and Prevention. Department of Otorhinolaryngology and Head & Neck Surgery Karolinska Hospital. Stockholm. Pp.13-16. Feldman AS, Grimes CT, 1997,
Audiologi, Dalam Ballenger JJ. Penyakit
Telinga, Hidung, Tenggorok, Kepala dan Leher. Edisi 13. Jilid Dua. Binarupa Aksara, pp. 273-80.
81
Funk E, 2005, Ototoxicity, in Bobby R Alford Department of OtolaryngologyHead and Neck Surgery, June 23.
Franzmann E at al, 2006, Oncology of Head and Neck Tumors, in Otolaryngology Basic Science and Clinical Review, Thieme New York , pp. 137-48 Gulya AJ, 2003, Development Anatomy of The Temporal bone and Skull Base , in Glasscock and Shambought Surgery of The Ear, Fifth Edition, BC Decker Inc, pp. 3-31 Grau JJ. 1996, Calcium Supplementation and Ototoxicity in Patients Receiving Cisplatin. In J. Clin. Pharmacol. Vol. 42.pp. 233-235. Hamers FPT at al, 2003, Cisplatin Ototoxicity Involves Organ of Corti, Stria Vascularis and Spiral Ganglion: Modulation by Msh and ORG 2766, in Audiology and Neurootology, Dec, pp. 305-315. Harsal A, 2003, Kemoterapi Pada Keganasan Kepala dan Leher , dalam Makalah Lengkap Simposium Bedah Kepala dan Leher , Jakarta,pp. 1-4 Hutagalung M, Cakra IGM, Dhaeng Y, 1996, Tinjauann Lima Besar Tumor Ganas THT di RSUP Dr. Sardjito Selama Lima Tahun(1991-1995) dalam Kumpulan Naskah Ilmiah Tahunan Perhati Malang , pp 952-962. Jacob LCB at al, 2006, Auditory Monitoring in Ototoxicity, in Rev Bras Otorinolaringolgy, pp.836-44. Khandekar JD, 1994, Kemoterapi pada Kanker Kepala Leher. Dalam Ballenger JJ. Penyakit Telinga Hidung Tenggorok, Kepala dan Leher. Jilid I. Edisi 13. Binarupa Aksara. pp. 839-42.
82
Li Y, Womer RB, Silber JH, 2003, Predicting Cisplatin Ototoxicity in Children: the Influence of Age and the Cumulative Dose, European Journal of Cancer, October, pp. 2445-2451. Liston SL, Duvall AJ, 1994, Embriology,Anatomy dan Fisiology Telinga, dalam Boies Buku Ajar Penyakit THT, Edisi 6, Penerbit Buku Kedokteran EGC, pp. 27-37 Lim DJ, 2006, Ultrastructure Anatomy of The Cochlea, in Otolaryngology Basic Science and Review Thieme New York ,pp. 315-30 Lukmantya H, 1996, Pola Tumor Ganas , dalam Kumpulan Naskah Ilmiah Tahunan Perhati, Malang, pp.1067-73 Lundberg BW, 2003, Chemotherapy of Head and Neck Cancer. In Lee KJ. Essensial Otolaryngology Head & Neck Surgery. Eight Ed. Int Ed. McGraw-Hill. Pp. 371-376. Mattox DE, Nager GT, Levin LS, 1991, Congenital Aural Atresia :Embriology Patology, Classification Genetics and Surgical Management, in Paparella MM ,Otolaryngology, Third Edition Vol.3 WB Saunders Company , pp.1991-3 Monfardini at al, 1987, Head and Neck Tumor, in Mannual of Adult and Pediatric Medical Oncology , Springer Verlay. Berlin, pp. 274-8 Munir M, 2001, Tumor Leher dan Kepala. Dalam Buku Ajar Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok, Kepala Leher. Edisi Kelima. Jakarta. FKUI. Pp. 132-37.
83
Nagar YS, Singh S, Datta NR, 2004, Chemo-reiradiation in Present / Recurrent Head and Neck Cancer, in Japanese Journal of Clinical Oncology, pp. 61-8 Primose WJ, 1997, The Principles of Chemotherapy. In. Scott-Brown’s Otolaryngology. Sixth Ed. Butterworth Henemann. Great Britain. pp. 1/22/1-1/22/6. Rademaker JM, et al, 2006, Relationship Between Cisplatin Administration and the Development of Ototoxicity. In Journal of Clinical Oncology. Vol. 24. No. 6. pp. 918-924. Reksodiputro HA, 2002, Nasofaring,
Konsep Multimodalitas Dalam Penanganan Kanker
dalam
Simposium
Perkembangan
Multimodalitas
Penatalaksanaan Kanker Nasofaring dan Pengobatan Suportif, Jakarta. Riggs LC, 1998, Ototoxicity. In Bailey BJ. Head & Neck SurgeryOtolaryngology. Second Edition. Philadelphia. Lippincott Raven. pp. 2165-2168. Rybak LP, Toulitas JS,Campbell, 2006, Ototoxicity, in Otolaryngology Basic Science and Clinical Review, Thieme New York, pp. 129-36. Saini A, et al, 2003, Chemotherapy for Head and Neck Cancer. In : Principles and Practice of Head and Neck Oncology. New York. Martin Dunitz. Pp. 7983. Salmon SE, et al, 1995 Kemoterapi Kanker. Dalam Katzung BG. Farmakologi Dasar dan Klinik. Edisi 3. Penerbit Buku Kedokteran EGC.pp. 794-804
84
Siahaan KDM, Wiratno, 1996, Distribusi Tumor Ganas THT dan Kepala Leher di RSUP Dr. Kariadi Semarang tahun 1991-1995, dalam Kumpulan Naskah Ilmiah Tahunan Perhati, Malanag, pp.964-70 Smets LA, et al, 1999, Prinsip-prinsip Kemoterapi. Dalam : Onkologi. Edisi 5. Gajah Mada University Press. Pp. 217-221. Stupp R, Vokes EE, 1996 Head and Neck Cancer , in Current Cancer Therapeutics, Second Edition ,Churchil Livingstone, pp. 154-8 Sudarwi A, Amriyatun, 1996 Faktor-Faktor resiko terjadinya 3 keganasan di kepala dan leher , dalam Kumpulan Naskah Ilmiah Tahunan Perhati, Malang, pp. 989-96 Sutirto I, et al. 2001 Gangguan Pendengaran dan Kelainan Telinga. Dalam : Buku Ajar Ilmu Kesehatan Telinga, Hidung, Tenggorok Kepala Leher. Edisi Lima. Jakarta. FKUI, pp. 9-19 Toure J. Head and Neck Cancer : Squamous Cell Carcinoma. Available at : http://www.emedicine.com/specialities.htm. Tuper G, Ahmad N, Seidman M, 2005 Mechanisme of Ototoxicity, in Hearing and Hearing Disoders; Research and Diagnostic, Departement of Otolaryngology , Head and Neck Surgery , Henry Ford Health System, Vol 9, No. 1 pp. 2-10 Vermey at al, 1999, Tumor Kepala Leher, dalam Van DE Velde CJH, Bosman FT, Wagener DJTH, Onkologi, Edisi ke 5 Gadjah Mada University Press, pp. 249-54
85
Walters FLC, et al, 2002, Co Treatment with Melanotan-II Apoten Melanocortin, Does Not Protect Against Cisplatin Ototoxicity. In : Hearing Research. No. 172. pp. 110-111. Whitworth CA at al, 2004, Protecion Againts Ototoxicity by Adenosin Agonist, in Biochemical Pharmacology, pp. 1801-07 Wright A , 1997, Anatomy and Ultrastructure of The Human Ear , Basic Science, in Scott Brown,s Otolaryngology, Sixth Edition, Vol. 1, Buterworth, pp. 1/1/1- 1/1/49.
Wright A, 1997, Ototoxicity. In : Scott-Brown’s Otolaryngology. Sixth Edition. Butterworth Heinemann. Great Britain. pp. 3/20/1-10. Yellin MW, 1991, Hearing Measurement in Adult, in Paparella MM, Otolaryngology , Vol. II, Third Edition , WB Saundres Company, Philadelphia , pp. 961-9
86
Lampiran 1
STATUS PENELITIAN
Identitas Penderita
− No. Urut Penelitian
: ................................
− Tanggal Berobat
: ................................
− No. MR.
: ................................
− Nama
: ................................
− Umur
: ................................
− Jenis Kelamin
: ................................
− Suku
: ................................
− Pekerjaan
: ................................
− Alamat
: ................................
− No. Telp./HP.
: ................................
Anamnesis
Keluhan : Riwayat penyakit : Riwayat gangguan pendengaran
= +/–
Riwayat penggunaan obat ototoksik
= +/–
Riwayat trauma kepala
= +/–
Riwayat gangguan pendengaran pada keluarga
= +/–
87
Pemeriksaan Fisik Telinga
Kanan
Kiri
− Daun telinga
Normal / Abnormal Normal / Abnormal
− Liang telinga
Normal / Abnormal Normal / Abnormal
− Membran timpani
Utuh / Perforasi
Utuh / Perforasi
Bulging + / –
Bulging + / –
Hiperemis + / –
Hiperemis + / –
Hidung
Kanan
Kiri
Lapang / Sempit
Lapang / Sempit
Normal/Edema/Hipertropi
Normal/Edema/Hipertropi
− Septum
Normal / Deviasi
Normal / Deviasi
− Mukosa
Hiperemis + / –
Hiperemis + / –
Rhinoskopi anterior − Kavum nasi − Konka inferior
Orofaring :
Diagnosa :
Pemeriksaan Audiometri Nada Murni (Sebelum Kemoterapi)
Telinga kanan Hantaran udara
= ……… dB
Hantaran tulang
= ……… dB
88
Telinga kiri Hantaran udara
= ……… dB
Hantaran tulang
= ……… dB
Pemeriksaan Laboratorium Darah (Sebelum Kemoterapi)
Hb Ureum Kreatinin KGD
Kemoterapi I =
Gejala tinitus = +/-
- Audiometri Nada Murni (Pasca Kemoterapi I)
Telinga kanan Hantaran udara
= ……… dB
Hantaran tulang
= ……… dB
Telinga kiri Hantaran udara
= ……… dB
Hantaran tulang
= ……… dB
89
– Pemeriksaan Laboratorium Darah : − Hb − Ureum − Kreatinin − KGD
Kemoterapi Siklus II
Gejala tinitus = +/-
- Audiometri Nada Murni (Pasca Kemoterapi II)
.1. Telinga kanan Hantaran udara
= ……… dB
Hantaran tulang
= ……… dB
Telinga kiri Hantaran udara
= ……… dB
Hantaran tulang
= ……… dB
– Pemeriksaan Laboratorium Darah : − Hb − Ureum − Kreatinin − KGD
90
Kemoterapi Siklus III
Gejala tinitus = +/-
- Audiometri Nada Murni (Pasca Kemoterapi II)
1. Telinga kanan Hantaran udara
= ……… dB
Hantaran tulang
= ……… dB
Telinga kiri Hantaran udara
= ……… dB
Hantaran tulang
= ……… dB
– Pemeriksaan Laboratorium Darah : − Hb − Ureum − Kreatinin − KGD
