Osteoporóza a její aktuální léčba MUDr. Angelika Lapčíková Seminář farmaceutů Brno 29.11.2012
Definice, incidence, důsledky
OSTEOPORÓZA
Osteoporóza je běžná nemoc se zvýšeným rizikem zlomenin v celém skeletu Definice osteoporózy: •
Systémové onemocnění skeletu charakterizované úbytkem kostní hmoty a poškozením mikroarchitektury kostní tkáně, s následným zvýšením fragility kostí a náchylností ke zlomeninám
•
Jejím typickým projevem je, že úbytek kostní hmoty převáží nad její novotvorbou “Osteoporóza je jedna z nejběžnějších a nejvíce ohrožujících chronických onemocnění, je to globální zdravotnický problém.” International Osteoporosis Foundation
“Osteoporóza vystavuje milióny žen zvýšenému riziku zlomenin, potenciálním životním změnám a dlouhodobým oslabujícím účinkům.” WHO
Boyle WJ, et al. Nature 2003;423: 337-342
Zdravá kost
Osteoporóza
Kostní hmota rychle ubývá s nástupem menopauzy Dosažení maxima kostní hmoty
Maximum kostní hmoty
Nástup menopauzy *
Úbytek kosti
Kostníí hmota
Tvorba > Resorpce
Resorpce > Tvorba
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Věk (roky) • Během tohoto časového období probíhá menopauza Lanham-New SA. Proc Nutr Soc. 2008;67: 163-176; Burger H, et al. Am J Epidemiol 1998;147: 871-879; Recker R, et al. J Bone Miner Res 2000;15:1965-1973; Sambrook P, et al. Baillieres Clin Rheumatol 1993;7: 445-457; Weaver CM, et al. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 7th ed. 2008:206-208.
Osteoporóza postihuje každý rok více než 200 miliónů lidí po celém světě1 •
Hlavní komplikací osteoporózy je zlomenina kyčle1
•
Riziko zlomeniny kyčle, obratle a zápěstí během života se odhaduje na 40 % a je podobně vysoké jako riziko onemocnění koronárních cév2 (ročně po celém světě, krát 1000)
30 % všech postmenopauzálních žen trpí osteoporózou1
Předpokládané zlomeniny kyčle
•
Celosvětově zvyšující se prevalence zlomeniny kyčle3 Muži
3000
Ženy
2000 1000 0 2000
2025
2050
1. Reginster J-Y and Burlet N. Bone. 2006;38:S4-S9; 2. WHO Scientific Group. WHO Technical Report Series: 921. 2003:1; National Osteoporosis Foundation. Available at: www.iofbonehealth.org/facts-and-statistics. 3. Gullberg B, et al. Osteoporos Int 1997;7:407-413.
Hospitalizovanost na vybrané dg. v ČR v r. 1998 a 2004 30000
25 645
24 470
25000
18 781 20000
12 472
15000 10000 5000 0 Fr femuru
UZIS 1998,2004
IM
akutní CMP
Ca prsu
Statistika • V ČR - cca 19000 hospitalizací pro fr. prox. části femuru • Pouze 1/5 pac. po fr. krčku femuru je adekvátně léčena!! • Operační a následná léčba fr. krčku femuru stojí cca 80000,- Kč, tj. přes 1,5 miliardy za rok • Po 70. roce je vysoká pravděpodobnost vzniku komprese obratle u každé druhé ženy
Pacienti 1rok po zlomenině kyčle (%)
Důsledky zlomenin - stav po 1 roce po fr. kyčle
80%
40% 30% 20%
Úmrtí během 1. roku
Trvalá invalidita
Cooper C et al, Am J Med 1997; 103 (2A): 12s-19s
Neschopnost Částečná samostatné závislost chůze na dopomoci
Zlomeniny kyčle vedou k významné klinické,sociální a ekonomické zátěži • Zlomeniny kyčle jsou spojeny s významným zvýšením mortality, dokonce i ve věkové skupině pod 65 let1 • 40 % žen, které utrpí zlomeninu kyčle, nebude už nikdy schopno samostatné chůze, a pouze méně než 20 % se zotaví natolik, aby mohlo vykonávat stejné činnosti jako před zlomeninou2 • Zlomeniny kyčle jsou nejdůležitějším faktorem ekonomické zátěže osteoporózy, včetně hospitalizací – tyto zlomeniny představují 14 % případů zlomenin, ale 72 % nákladů na zlomeniny v USA3 1. Center JR, et al. Lancet 1999;353:878-882; 2. Cooper S. Am J Med 1997;103:12S-19S; 3.Burge et al. J Bone Miner Res 2007;22:465–475.
Léčebné postupy u osteoporózy a adherence pacientů Méně než 50 % pacientů setrvá v léčbě osteoporózy více než 1 rok Pacienti začínající léčbu Nežádoucí účinky
Nedostatek motivace
Bezpečnostní rizika
Náklady
Adherence
Zdravotní problémy
Nepohodlné dávkování
Nedostatek výsledků
Jiné překážky
Pacienti pokračující v terapii Siris E.S. et al. Am. J. Med. 2009; 122: S3-S13
Nízká adherence je spojena se zvýšeným rizikem zlomenin Nízké
Riziko zlomenin podle úrovně adherence
Vysoké p < 0,0001
p = 0,0002 Zvýšené riziko zlomenin
1,4 1,2
p = 0,12 1.09
1.18
1.21
50-< 80 %
< 50%
1
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 > 90 %
Vysoká
80-90 %
Úroveň adherence
Nízká
Huybrechts KF, et al. Bone. 2006;38:922-928.
Data 38 000 žen z databáze řízené péče
®
Signální dráha RANKL / RANK / OPG
DENOSUMAB (PROLIA ) – MECHANISMUS ÚČINKU
Dráha RANKL/RANK/OPG se účastní regulace přestavby kosti RANK ligand je hlavním mediátorem tvorby, funkce a přežívání osteoklastů Prekurzory osteoklastů
RANK
RANK ligand RANK
Diferenciované osteoklasty RANK
RANK
RANK ligand
Aktivované osteoklasty
Osteoblasty
Boyle WJ, et al. Nature 2003;423:337-342. Kostenuik PJ, et al. Curr Pharm Des 2001;7:613-635.
OPG (osteoprotegerin) - přirozený endogenní inhibitor RANK ligandu CFU-M
prekurzor osteoklastu
RANKL RANK OPG
Hormony růstové faktory cytokiny
Inhibice tvorby, funkce a přežívání osteoklastů osteoblasty
tvorba kosti
inhibice nadměrné kostní resorpce
OPG zabraňuje nadměrné vazbě RANKL na RANK a inhibuje tvorbu, funkci a přežívání osteoklast homeostáza kosti Adaptováno dle: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.
1
Snížení hladiny estrogenu zvyšuje tvorbu RANK ligandu a tím i resorpci kosti RANK ligand
Prekurzory osteoklastů
RANK RANK
Diferenciované osteoklasty
RANK
OPG
RANK
Estrogenů Snížení hladiny estrogenů zvyšuje tvorbu RANK ligandu
Aktivované osteoklasty
Osteoblasty
Upraveno dle: Boyle WJ, et al. Nature 2003;423:337-342. Kostenuik PJ, et al. Curr Pharm Des. 2001;7:613-635.
Denosumab se váže na RANK ligand a inhibuje osteoklastogenezi nezralý osteoklast před fúzí
CFU-GM
RANKL RANK OPG Denosumab
Hormony (např. estrogeny), růstové faktory, cytokiny
Inhibice tvorby, funkce a přežívání osteoklastů osteoblasty
tvorba kosti
inhibice kostní resorpce
Denosumab působí podobným fyziologickým mechanismem jako OPG CFU-GM : Colony Forming Unit Granulocytes - Macrophage, progenitorová buňka granulocytů a makrofágů Zákaz kopírování a distribuce
Farmakologické vlastnosti denosumabu • Plně humánní monoklonální protilátka(Mab) - imunoglobulin izotypu IgG2
nízké
nízké riziko imunogenicity
• Vysoká afinita pro lidský RANKL • Vysoká specificita pro RANKL – Neváže se s TNFα, TNFβ, TRAIL ani CD 40L Superfamily“)
• Neutralizující protilátky nebyly detekovány • Reverzibilní účinek na kostní resorpci TNF : Tumor Necrosis Factor; TRAIL: TNFα-related Apoptosis-Inducing Ligand; CD40L: Cell Surface Receptor Ligand (TNF-R family) Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066.; Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149. McClung MR, et al. New Engl J Med. 2006;354:821-31.
(„TNF
Model protilátky
Farmakologické vlastnosti denosumabu • IgG2 immunoglobulin isotyp • Vysoká afinita pro lidský RANKL • Vysoká specificita pro RANKL – Neváže se s TNFα, TNFβ, TRAIL, or CD40L
• Dosud nezjištěny neutralisující protilátky • Reversibilní účinek na kostní resorpci Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066. Data on file, Amgen. Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149. McClung MR, et al. New Engl J Med. 2006;354:821-31.
Model denosumabu
Denosumab plně lidská monoklonální protilátka Myší Chimerická Humanizovaná 100% myší protein
Příklad: Orthoclone OKT3® (muromonab)
Denosumab 34% myší protein
Příklad: ReoPro® (abciximab)
Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066. Lonberg N. Nat Biotechnol. 2005;23:1117-1125. Ternant D, Paintaud G.. Expert Opin Biol Ther. 2005;5(suppl 1):S37-S47. Yang X-D, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2001;38:17-23. Weiner LM. J Immunother. 2006;29:1-9.
Plně lidská 5 - 10% myší protein
Příklad: Herceptin® (trastuzumab)
100% lidský protein
Historie objevu signální dráhy RANK/RANKL/OPG a vývoj denosumabu 1995
OPG byl patentován jako důležitý regulátor kostní denzity
//
1997 V Nature a Cell1,2 publikovány články o objevení a naklonování RANK/ RANKL a OPG
1998
1999
Protein OPG začal být Objevena molekula, která zkoušen u se váže na lidí OPG, označena jako OPGL; zjištěno, že je identická s RANKL; OPG funguje jako falešný receptor3,4 Publikování vědeckých výsledků v časopisech Nature a Journal of Cell Biology 5-7
1. Anderson DM, et al. Nature. 1997;390:175-179. 2. Simonet WS, et al. Cell. 1997;89:309-319. 3. Lacey DL, et al. Cell. 1998;93:165-176. 4. Yasuda H, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:3597-3602. 5. Kong Y, et al. Nature. 1999;397:315-323. 6. Kong Y, et al. Nature. 1999;402:304-309. 7. Burgess TL, et al. J Cell Biol. 1999;145:527-538.
2000
2001
OPG-Fc a FcOPG začaly být zkoušeny u lidí
První dávka denosumabu byla podána 30. června
U lidí se zkoušejí další způsoby inhibice RANKL
/ 2004 // 2006 // / První studie s Studie fáze 2 jednou dávkou denosumabu u postmenopau zálních žen publikována v JBMR8
Začala studie fáze 3 s denosumabe mu postmenopau zálních žen9
8. Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066. 9. Available at: www.clinicaltrials.gov. Accessed June 16, 2008. 10. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354:821-831. 11. Miller PD, et al. Bone. 2008;43:222-229. 12. Bone HG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2149-2157. 13. Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161. 14. Kendler DL, et al. [Published online ahead of print July 13, 2009]. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716. 15. Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65.
u PMO žen s nízkým BMD publikována v10
2008
2009
Hlavní klinická data denosumabu publikovány:
Hlavní klinická data denosumabu publikovány:
Fáze 2 PMO 4letá data v Bone11
Studie fáze 3 STAND v JBMR14
Studie fáze 3 DEFEND v JCEM12 Studie fáze 3 DECIDE v JBMR13
RANKL = RANK ligand OPG = osteoprotegerin OPGL = OPG Ligand (OPG-binding molecule)
Studie fáze3 FREEDOM v NEJM15
Farmakokinetika (PK) a farmakodynamika (PD) denosumabu denosumab
BMD bederní páteře
8000
4
6000
3 4000 2 2000
1 0
0 0
2
4
6
8
10
12
měsíce Q6M -jednou za 6 měsíců; CTX-I - C-telopeptid typu I; BMD - kostní minerální denzita; DXA - dvouenergiová rentgenová absorpciometrie McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;23:821-831. Peterson MC, et al. J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S293. Abstract SU446 and poster.
0 -20 -40 -60 -80 -100
Procentuální změna sérového CTX-I
sérový CTX-I 5
Procentální rocentální změna BMD L páteře (DXA %)
Koncentrace denosumabu u v séru (ng/ml)
PK a PD umožňují dávkovací schéma 60 mg s.c. à 6 měsíců (Q6M)
Prolia® má jiný mechanizmus účinku než bisfosfonáty • Prolia® inhibuje tvorbu, funkci a přežívání osteoklastů 1,2
• BP se váží přímo na kostní minerál v místech kostní resorpce3,4 • Inaktivované osteoklasty mohou přežívat
Mechanismus účinku přípravku Prolia
Mechanismus účinku bisfosfonátů
1. Prolia®, Souhrn údajů o přípravku, 2010. 2. Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337–342. 3. Drake MT et al. Mayo Clin Proc 2008;83:1032–1045. 4. Russell RGG et al. Osteoporos Int 2008;19:733−759.
22
Komparace bisfosfonáty a denosumab Charakteristika
Bisfosfonáty
Denosumab
Chemické vlastnosti
chemické agens
lidská monoklonální protilátka
Cílové orgány
absorpce na kostní minerál
selektivní afinita k RANKL
Distribuce
kostní povrch
cirkulace v krvi a ECT
Hlavní cílové buňky
zralé osteoklasty
zralé osteoklasty
Mechanismus působení
- inhibice a apoptóza osteoklastů - dysfunkční osteoklasty mohou přetrvávat
Inhibice resorpce
rychlý nástup u i. v. forem
prekurzory osteoklastů - inhibice tvorby, funkce a přežívání osteoklastů - deplece osteoklastů silnější počáteční útlum resorpce než ALN
konstantní útlum resorpce
variabilita kostních markerů
závislost na typu BP a trvání léčby
účinek plně reverzibilní relativně rychlá ztráta účinku do cca 1 roku
Účinnost po vysazení léčby
pomalá ztráta účinku Podle Baron R. et al. Bone 2010
Shrnutí • Denosumab - nový antiresorpční lék ovlivňující signální dráhu RANK ligandu a biologii kosti • Pozitivní vliv i na kortikální kost • Vysoká afinita pouze k RANKL kostních buněk bez tvorby neutralizujících protilátek • Denosumab se nehromadí ve skeletu • Denosumab se nevylučuje ledvinami • Rychlá reverzibilita útlumu kostní remodelace po vysazení léčby
