Lékové interakce
OSNOVA • epidemiologie • klasifikace a mechanismus lékových interakcí • recentní a zajímavé lékové interakce • kvalita informací o lékových interakcích
PROČ SE ZABÝVAT LÉK. INTERAKCEMI? 1) Nežádoucí účinky léků jsou 4. - 6. nejčastější příčinou úmrtí (analýza národ. registrů NÚ, Lazaru J., JAMA, 1998) 2) 2/3 NÚ zapříčiněny lék. interakcemi (analýza národního registru USA, Phillips KA, JAMA, 2001)
3) Za většinou závažných interakcí stojí v pozadí polymorfizmus v metabolizmu několika desítek „problematických“ léků (analýza závažných NÚ, McNamara, Circulation, 2001)
4) Riziko lékových interakcí roste s počtem léků !!! Častá polyfarmacie v gerontologické praxi
DEFINICE A ROZDĚLENÍ •
LI =…podání látky (léčiva) A ovlivňuje účinek léčiva B
•
farmakodynamické LI - změna účinku bez ovlivnění farmakokinetických parametrů
•
farmakokinetické LI - ovlivnění farmakokinetiky (absorpce, distribuce, nebo eliminace (metabolismus/ excrece)
•
klinicky významné / nevýznamné
•
přínosné (kombinace analgetik, antihypertenziva ... )
•
škodlivé
• •
synergní antagonistické
záleží na terapeutickém rozmezí/indexu
Farmakodynamické interakce • Podaný lék indukuje změněnou odpověd pacienta na lék bez změny farmakokinetiky
IMAO + tyramin-bohaté potraviny: hypertenzní reakce (serotoninový syndrom)
Tyramin bohaté potraviny: sýry kysané mléčné produkty kvasnice masové extrakty kuřecí slanečky pivo červené víno CocaCola čokoláda rajčata, banány
IMAO + efedrin, tyramin: hypertenzní reakce (serotoninový syndrom) IMAO - isokarboxazid, fenelzin, tranylcypromin
V ČR: RIMA (např. Moklobemid) - inhibuje MAO-A→ jakýkoli nadbytek tyraminu v těle vytlačí moklobemid z MAO-A (může se metabolizovat tyramin)
IMAO + efedrin, tyramin: hypertenzní reakce (serotoninový syndrom)
Serotonergně působící léčiva
Kombinovaný anticholinergní účinek
Interakce nesteroidních antiflogistik (NSA) • NSA: – ↓ účinky diuretik, u některých pacientů antihypertensiv – ↑ účinek warfarinu – Potenciace gastrotoxicity !!! - zejm. s glukokortikoidy a SSRI
NSA a warfarin
Nesteroidní protizánětlivé látky (NSAID) a warfarin
• všechny NSAID - inhibují syntézu prostaglandinů (antikoagulační účinek) • Klinicky významné: ↑ konc. NSAID s pomalou eleminací warfarinu (tj. u↓ exkreční funkce jater / ledvin) • NSAID mohou způsobovat krvácení GIT → ohrožení se současným podáváním warfarinu
NSA + antihypertenzní léky (zejm. beta blokátory, inhibitory ACE) antihypertenzního účinku
NSAID (inhibice COX1/2 →inhibice syntézy prostanoidů) - zhoršení ren. funkcí až renální selhání, - poruchy el. rovnováhy - ↑K, retence Na a vody
NSA + SSRI
Ethanol a anxiolytika Benzodiazepiny: - obsazují GABAA receptory (spřažen s chlorid. kanálem) - vazbou na α a γ podjednotky na GABAA – zvyšují afinitu vazebného místa pro GABA → zvýšení frekvence otevírání Cl kanálu, ↑ influxu Cl do nitra neuronu a prohloubení IPSP Ethanol: se váže na α, β, a γ podjednotky
Farmakokinetické interakce
ABSORPCE • Ovlivnění GIT motility: – urychlení – zpomalení – • Zabránění resorpce – cholestyramin (pryskyřice), adsorpční uhlí, diosmectin atd. – tvorba inaktivních komplexů při současném podávání komplexotvorných léčiv s dvoj- a trojmocnými ionty (např. tetracyclin, norfloxacin a ciprofloxacin s ionty vápníku, hořčíku a železa).
DISTRIBUCE • Vazba na plazmatické bílkoviny
– phenylbutazon (nesteroidní antirevmatikum) x warfarin = vytěsnění z vazby na albumin → ↑ volný warfarin • Kompetice o vazebná místa na proteiny plasmy - valproátfenytoin
BIOTRANSFORMACE Oxidace (systém CYP450,…) Fáze 1. • rodina oxidáz zvyšujících hydrofilii, inhib. resorpci i exkreci endo- i exogenních látek
Konjugace (transferázy)
Eliminace (tranportní kanály)
BIOTRANSFORMACE
Oxidace (systém CYP450,…) • rodina oxidáz zvyšujících hydrofilii, inhib. resorpci i exkreci endo- i exogenních látek • superrodina enzymů • lokalizované na membránách hlad. ER tkání
BIOTRANSFORMACE
• většina léků může být metabolizována různými systémy • substrát, induktor či inhibitor
INHIBICE CYP ENZYMU: ↓ metabolismus a ↑ sérovou konc. léků jež jsou substrátem pro tento isoenzym INDUKCE CYP ENZYMU: ↑ metabolismus a ↓ sérovou koncentraci léčiv jež jsou substrátem pro tento isoenzym
inhibitoři / induktoři – se liší v afinitě k CYP !!!
BIOTRANSFORMACE • Cytochrom P-450 - izoformy CYP 3A4, 2D6, 1A2, 2C9, ... atd existuje více než 500 isoenzymů
• genetické rozdíly v aktivitě metabol. systémů (polymorfizmus)
Polymorfizmus enzymů - mutace jedné baze - snížení enzymové aktivity • pomalý metabolizátor - všechny alely defektní • střední metabolizátor - jedna intaktní alela • rychlý metabolizátor - všechny intaktní alely (wild type) • ultrarychlý metabolizátor multiplikace genu či vyšší aktivita enzymu
CYP3A4
Význam isoenzymu CYP3A4
nejvýznamnější systém, metabolizuje asi polovinu všech léků polymorfizmy CYP3A4 nemění aktivitu systému řada léků inhibuje jeho aktivitu
CYP3A4 substráty:
inhibitory:
induktory:
BKK statiny ! fibráty ! makrolidy amiodaron steroidy cytostatika ...
verapamil diltiazem amiodaron makrolidy antimykotika flavonoidy Gemfibrozil Další statiny ...
fenytoin, fenobarbital rifampicin třezalka ...
Interakce CYP3A4 grapefruitem •
200 ml grepové šťávy 3x denně po 2 dny zcela inhibuje CYP3A4
•
podobně působí i flavonoidy vína, jiné džusy
Třezalka tečkovaná Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná) Mechanismus není plně znám, možná slabá inhibice zp. vychytávání noradrenalinu, serotoninu, dopaminu Antidepresivně působící látka – hyperforin Mechanismus LI farmakokinetické farmakodynamické -
Statiny (v ČR léčeno 0,5 mil. nemocných)
Rabdomyolýza v důsledku LI statinů a fibrátů RHABDOMYOLÝZA - myopatie -je přítomná nekróza buněk příčně pruhovaného svalstva a jejich uvolnění do oběhu -Příčina: poranění, nadměrná fyzická námaha, infekce, stavy ... -Klinicky může být stav asymptomatický nebo u těžkých forem může byt spojen s rozvratem elektrolytového hospodářství, akutním selháním ledvin nebo DIC. - Diagnóza vychází z klinického obrazu, zvýšení hladiny CK nad desetinásobek horní hranice normy, zvýšení hladiny plazmatického kreatininu
Případ cerivastatinu • srpen 2001 – stažen z trhu cerivastatin v důsledku vysokého rizika rabdomyolýzy – nejvíce lipofilní a nejvyšší biologická dostupnost (60 %) – v USA velmi často kombinován s gemfibrozilem (fibrát) – používán v poměrně vysokých dávkách
• cerivastatin – stažen pro rabdomyolýzu a interakce s inhibitory CYP3A4 a fibráty (gemfibrozil)
Fibráty • fenofibrát, ciprofibrát, bezafibrát – substráty CYP3A4 • gemfibrozil - substrát a inhibitor CYP3A4
CYP2D6
Význam CYP2D6 metabolizuje 25-30% léků největší počet polymorfizmů zásadně měnících aktivitu systému pomalí metab. střední metab. rychlí metab. ultrarychlí metab. více než 10 násobné rozdíly aktivity
CYP 2D6 (výrazně polymorfní) substráty beta blokátory antiarytmika !! psychofarmaka opiáty
inhibitory psychofarmaka antidepresiva amiodaron propafenon koxiby
induktory třezalka
Antiarytmika - antiarytm. I. tř. (ajmalin,flekainid, mexelitin, propafenon) interakce s inhib. CYP2D6 (antidepres., koxiby) - propafenon inhibuje CYP2D6 (substráty -blok.,…)
- amiodaron inhib. syst. CYP a gp-P (inhib. metabolizmu většiny KV léků)
CYP2C9
Význam CYP2C9 metabolizuje 10-20% léků
největší počet polymorfizmů zásadně měnících aktivitu systému • pomalí metab. (6-9% populace) • střední metab. (10-20%populace) • rychlí metab. (většina populace) • až 30 násobné rozdíly aktivity
CYP 2C9 (výrazně polymorfní) substráty warfarin !!!! sartany (antihypertenziva) antirevmatika PAD
inhibitory amiodaron klopidogrel tiklopidin fluvastatin antirevmatika
induktory třezalka !!!
WARFARIN • působí na polymorfní vit. K reduktázu • Úzké terapeutické rozmezí •2 isomery - S warfarin a R warfarin •S warfarin -5 x účinnější • metabolizován polymorfní oxidázou CYP2C9 (S -warfarin) •Interakce warfarinu s inhibitory nebo induktory CYP2C9 klinicky závažnější
Warfarin – snad nejproblematičtější lék z pohledu lékových interakcí •
významná závislost dávky na genetickém základě (CYP2C9 a vit. K redukt.)
•
život ohrožující interakce s inhib. CYP2C9 (např. s NSA, fluvastatinem, amiodaronem, ...)
•
významná závislost na příjmu vit. K v potravě (velké sezónní rozdíly v obsahu vit. K - brokolice, zelená zelenina atd)
•
riziko interakcí je vyšší zejména u rychlých metabolizátorů, tj. při dávkách warfarinu
Transportní proteiny • systém asi 50 transportních proteinů zajišťujících transmembránové přesuny organických látek (glycidů, vitaminů, AMK, steroidů, léků,…) • transmembránový přesun vyžaduje energii ve formě ATP • resorpce - influxní a eliminace - efluxní proteiny na úrovni buněč. membrán
Transportní proteiny PŘENOS LÉKŮ MEMBRÁNAMI (transportní kanály) ELIMINACE ČI RESORPCE • systém membránových proteinů transportujících endo- a exogenní látky •
na úrovni enterocytu, renálního epitelu, jater, placenty, hematoencefal. bariéry,… •
glykoprotein P - nejvýznamnější - pracuje v tandemu s CYP3A4 (vzájemné substráty, induktory i inhibitory) - u čtvrtiny populace aktivita P-gp
•
OATP(organic aniont transport protein) - významný systém zajišťující přesun org. aniontů
•
riziko inhibice či kompetice nebo indukce
Faktory ovlivňující biotranformaci • GENETICKÝ POLYMORFISMUS • VĚK • NEMOC - zejm. poškození jater/ledvin • VÝŽIVA - např. fytofarmaka • PROSTŘEDÍ - karcinogenní látky
EXKRECE • Změna vazby na plazmat. bílkoviny - volné frakce - filtrace exkrece • Inhibice tubulární sekrece – probenecid x penicilin • změna množství moči a pH – diuretika
Mibefradil • první CCB blokující T-kanály – hypertenze, • po 1 roce stažen pro LI • historicky první stažení léku jen pro LI, vlastní toxicita minimální • silný inhibitor CYP3A4
Schmassmann-Suhijar D, Bullingham R, Gasser R et al. Rhabdomyolysis due to interaction of simvastatin with mibefradil. Lancet 1998; 351:1929-30.
LI a riziko prodloužení QT intervalu • komorová arytmie – torsade de pointes…fibrilace komor !!! • astemizol, terfenadin…….staženy z trhu • cisaprid ….. stažen z trhu
taken from www.qtdrugs.org
Složky potravy, fytofarmaka • Grapefruitová šťáva • Třezalka tečkovaná • OTC léky • Kouření - indukce 1A2 (imipramin, clozapin !!!, propranolol) • Alkohol - indukce 2E1
Zajímavé L.I. I. Crataegus levigata, Cr. Monogyna •
čaj a tinktura - při srdečních neurózách, nespavosti, proti vysokému krevnímu tlaku
současné podávání s digoxinem v dávce 0,25 mg po dobu 10 dnů nebo jeho kombinace s výtažkem z listů a květů hlohu 450 mg 2x denně (1 dávka = 84,3 mg oligomerních prokyanidinů) bylo pozorováno mírné snížení maximálních plazmatických koncentrací digoxinu o 14 % a minimálních plazmatických koncentrací o 23 %
Mechanismus LI – ovlivnění P-glykoproteinu …Tankanov R, 2003
Zajímavé L.I. II. Ženšen zvýšené riziko krvácení při současném požití s warfarinem
Janetzky K, 1997
nižší účinnost diuretik
Becker BN, 1996
zvýšení pl. hladiny digoxinu
Mc Rae S, 1996
Zajímavé LI III. Gingko biloba 2 kazuistiky fatálního krvácení: muž, 71 let, ibuprofen 600 mg/d, Gingko biloba 40mg bid, 4 týdny => fatální intracerebrální krvácení
žena, 70 let, warfarin 5 let, následně 2 měsíce Gingko biloba => intracerebrální krvácení
Matthews MK, 1998
Mechanismus LI – inhibice PAF aj.
stimulace CYP2C19 – rychlejší metabolizace omeprazolu (inhibitor proton. pumpy, eradikační léčba Helicobacter pylori, atd)
Yin OQ, 2004
Současný stav informací o LI • Dostupné zdroje: – – – – –
AISLP – SPCs InfoPharm Stockley’s Drug Interactions databáze Micromedex – přístupná přes Onelog www.pubmed.com
Kvalita informací o lékových interakcích • Klinická závažnost: – A...pravděpodobně nezávažná – B…zatím nepotvrzena (teoretická) – C…středně závažná (úprava dávkování, sledování) – D…závažná ohrožující • Úroveň dokumentace – – – –
1...nekompletní kazuistika 2…dobře dokumentovaná kaz. nebo série kazuistik 3…studie se zdravými dobrovolníky 4…kontrolovaná studie s pacienty
• Literární odkaz (citace)
Minimální údaje pro hlášení NÚ www.sukl.cz Podezřelý přípravek Údaje o pacientovi (věk, pohlaví) Popis reakce
Zdroj hlášení
Nutno myslet na LI & ADRs • •
PROČ? DŮVODY? etický aspekt poskytování zdrav. péče riziko hospitalizace – cca 20 % hospitalizací ve vyspělých zemích v důsledku polékových reakcí (LI, NÚ); riziko vzrůstá s věkem (viz. farmakoterapie seniorů – Beersova kritéria, 2003 – komentář ve Věstníku SÚKLu 10/2006)
•
vyšší náklady na poskytovanou zdravotně/sociální péči (v USA navíc až 175 mld. ročně) – např. v USA (každoročně hospitalizováno 100 000 pacientů s NSA gastropatií = 2 mld $; … zemře 16 500 osob; v ČR (extrapolace)….5000 hospitalizací a 800 úmrtí
