Organické sloučeniny. 1,1,1-trifluor-2-brom-2-chlorethan. 1,1,2,2-tetrachlorethan. velký vliv může mít stereoisomerie O NH O

Toxikologie PřF UK, ZS 2015/2016

9. Speciální toxikologie II.

Organické sloučeniny ■

fyzikálně-chemické vlastnosti ovlivňující toxicitu ▪ relativní molekulová hmotnost ▪ tense nasycených par ▪ lipofilita × hydrofilita (= rozdělovací koeficient oktanol-voda)

■

toxicita organických sloučenin versus chemická struktura ▪ v některých případech lze odvodit ze znalosti struktury (přítomnost halogenů, skupin –NH2, –NO2, =N–N=O) ▪ příbuzná struktura  příbuzné vlastnosti Cl Cl H C C H

F



F

Cl

C C H F

Cl Cl

Br

1,1,1-trifluor-2-brom-2-chlorethan

1,1,2,2-tetrachlorethan

Organické sloučeniny ▪ velký vliv může mít stereoisomerie O



N O

O

NH

S-(–)-thalidomid

O

O N O

O

NH

O

R-(+)-thalidomid

© Karel Nesměrák, 2015

1



Alifatické uhlovodíky ■

nenasycené toxičtější než nasycené (reaktivita)

Alkany ■

s nízkým počtem uhlíků ▪ nedýchatelné

■

s vyšším počtem uhlíků (od pentanu výše) ▪ lokálně odmašťují pokožku, vznik dermatitid ▪ neurotoxické, polyneuropatie (poškození více periferních nervů)

Alifatické uhlovodíky Nenasycené alifatické a alicyklické uhlovodíky s nižším počtem uhlíků ■

narkotický účinek – stoupá s počtem dvojných a trojných vazeb

■

biotransformace na epoxidy (např. 1,3-butadien) → mohou být mutagenní a karcinogenní

■

acetylen ▪ toxikokinetika: snadno proniká do organismu, nemetabolizuje se, vylučován dechem, prochází hematoencefalickou bariérou → neurotoxicita (dušení) ▪ technický může obsahovat fosfan, sulfan, arsan


2



Aromatické uhlovodíky Benzen ■

toxikokinetika

■

■

akutně: neurotoxicita (narkotický účinek), arytmie

■

chronicky: hematotoxicita, karcinogenita (leukemie), teratogenita



LD50 (or., potkan) = 5,5 mg kg–1



LC50 (inh. 7 hod., potkan) = 10 000 ppm

metabolismus

Aromatické uhlovodíky Toluen ■

akutně: excitace až opilost, nauzea, bezvědomí, může dojít až ke smrtelnému kómatu (narkomani)

■

chronicky: neurotoxický, poškození jater, ledvin, CNS, mutagenita neprokázána



LD50 (or., potkan) = 5 g kg–1



LC50 (inh. 4 hod., potkan) = 4000 ppm


3



Aromatické uhlovodíky Xyleny ■

akutní exposice: narkotický účinek

■

chronicky: ospalost, malátnost, poruchy spánku,

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

poškození srdečního svalu, ledvin, jater, anemie 


Styren ■

akutní exposice: narkotický účinek, silně dráždivý, možnost vzniku edému plic

■

chronická exposice: možný karcinogen (biotransformace na fenylethylenoxid)






LC50 (inh. 4 hod., potkan) = 24 g m–3

Aromatické uhlovodíky Polycyklické aromatické uhlovodíky (PAU, PAH) ■

akutní exposice: nevýznamná

■

chronická exposice: karcinogenní, mutagenní a teratogenní účinek

■

karcinogenní vlastnosti závisí na struktuře ▪ počet jader (> 3), přítomnost tzv. oblasti zálivu (bay region)


4



Alkoholy ■

nižší alkoholy vysoce hořlavé

■

narkotické účinky jednoduchých alkoholů rostou ▪ s molekulovou hmotností ▪ rozvětvením uhlíku na němž je vázána –OH skupina ▪ s nenasyceností řetězce

■

se vzrůstající molekulovou hmotností roste (až k C5) i dráždivost

■

vícemocné alkoholy (dioly, trioly) ▪ glykoly (zejména ethylenglykol HO–CH2CH2–OH) nefrotoxické a hepatotoxické, dráždí pokožku, inhalačně působí narkoticky ▪ glycerin (HOCH2–CHOH–CH2OH) málo toxický, dobře penetruje kůží a může sloužit jako „nosič“ jiných látek

Alkoholy Methanol ■

často používané rozpouštědlo (průmysl, laboratoře) + domácí pálenky

■

snadná absorpce (plíce 60 %, kůží, GIT)

■

více jak 90 % rychle (t1/2 ~ 1 h) metabolizováno

■

akutně: neurotoxický, specificky působí na zrakový nerv (ne přímo, ale jeho metabolit mravenčí kyselina vzniklý přímo v sítnici) k oslepnutí stačí 7–15 ml, smrtná dávka asi 70 ml

■

antidotum: ethanol 0,6 g kg–1



LD50 (i.v., potkan) = 2,1 g kg–1



LD50 (or., potkan) = 5,6 g kg–1



LC50 (inh. 4 hod., potkan) = 64 000 ppm


5



Alkoholy Ethanol ■

toxikokinetika:

■

metabolismus:

Alkoholy ■

toxikodynamika: interference s iontovým transportem v mozku, váže se na GABA receptory a působí tlumivě a sedativně

■

akutně: neurotoxicita ▪ mírná otrava: euforie, zvýšení sebevědomí, agresivita, následuje deprese, ochablost ▪ vyšší intoxikace: hypnotické stadium, psychosy (delirium tremens, alkoholická epilepsie), bezvědomí až smrt (zástava dechu) ▪ zvyšuje účinky některých léčiv (hypnotika, sedativa)

■

chronicky: vznik závislosti (alkoholismus), neurotoxické a hepatotoxické účinky, oslabení imunity

■

smrtná dávka 8–10 ml kg–1 tělesné hmotnosti


6



Fenoly ■

dobře se vstřebávají do organismu

■

leptají a dráždí pokožku a sliznice (kyselá povaha)

■

především neurotoxické, hepatotoxické, nefrotoxické

■

vznikají i v organismu jako metabolity aromátů

Fenol ■

leptá pokožku (transdermální intoxikace  LD50 (derm., potkan) = 670 mg kg–1)

■

velmi rychle se vylučuje (metabolit benzenu)

■

akutně (po požití): prudké bolesti v dutině ústní a v břiše, často končí smrtelně  LD50 (or., potkan) = 370 mg kg–1

■

chronicky (vzácně): bolesti hlavy, ekzémy, nechutenství, ochablost

■

bakteriostatické účinky (konzervace dřeva, desinfekce)

Fenoly Kresoly ■

narušují všechny životně důležité funkce

■

perorální exposice končí velmi často smrtelně

OH

OH

OH

CH3 CH3 CH3

 LD50 (or., potkan, myš) = 1450, resp. 760 mg kg–1 Pyrokatechol, resorcinol, hydrochinon ■

toxicita srovnatelná s fenolem

OH

OH

OH

OH

 pyrokatechol LD50 (or., potkan) = 260 mg kg–1  resorcinol LD50 (or., potkan) = 301 mg kg–1

OH OH

 hydrochinon LD50 (or., potkan) = 320 mg kg–1 ■

chronicky: dermatitidy

■

hydrochinon narušuje funkci oxygenas

■

intoxikace resorcinolem může vést k methemoglobinemii


7



Ethery a jejich deriváty ■

toxikologicky podobné alkoholům, vyšší narkotický a dráždivý účinek

Diethylether ■

používal se k inhalační anestézii

■

vysoké požární riziko, se vzduchem tvoří výbušné směsi, na světle tvoří výbušné peroxidy

■

akutně: rychlejší opilost než ethanol, rychleji však odeznívá

■

chronicky: neurotoxicita (opilost, únava, ospalost), hepatotoxicita

■

étherománie – i perorálně, až 1 litr etheru denně  LC50 (inh. 2 hod., potkan) = 73 000 ppm  LD50 (or., potkan) = 1213 mg kg–1

Ethery a jejich deriváty Ethylenoxid (oxiran), propylenoxid ■

silná alkylační činidla → karcinogeny

■

akutně (inhalace): edém plic  LC50 (inh. 4 hod., potkan) = 800 ppm

■

ethylenoxid používán ke sterilizaci a v průmyslu

Tetrahydrofuran ■

málo toxický  LD50 (or., potkan) = 1650 mg kg–1

■

dráždí oči, inhalačně bolesti hlavy, příp. narkotický účinek

■

chronicky: hepatotoxický, na pokožce ekzémy a dermatitidy

1,4-dioxan ■

silně dráždí oči a způsobuje zánět spojivek

■

chronicky: hepatotoxický, nefrotoxický

 LD50 (or., myš) = 5700 mg kg–1

O

O

O

O O


8



Aldehydy ■

aldehydy s nízkou molekulovou hmotností značně dráždivé, účinek se zvyšuje přítomností nenasycených vazeb či halogenidů

■

hepatotoxické, nefrotoxické, některé podezřelé karcinogeny

Formaldehyd ■

plyn s charakteristickým zápachem

■

baktericidní („formalín“, 40% vodný roztok), používán při výrobě plastů, pryskyřic a lepidel (únik z nábytku, podlah)

■

inhalačně silně dráždí, koaguluje bílkoviny  LD50 (or., potkan) = 800 mg kg–1

■

vyvolává dermatitidy, ekzémy, je silným alergenem

■

poločas odbourávání 1,0–1,5 min

■

chronicky: neurotoxicita, mutagenita, kancerogenita

Aldehydy ■

biotransformace


9



Aldehydy Acetaldehyd ■

akutní toxicita je menší než u formaldehydu

■

silně dráždí sliznice a oči, při požití vyvolává nevolnost a zvracení, hypnotické účinky (otrava může končit i smrtí)

■

inhibice acetaldehyddehydrogenasy se využívá při léčení alkoholismu: stopethyl – tetraethylthiuramdisulfid

S N

S

S

N S

Ketony ■

žádné významné toxické účinky

■

narkotický účinek je vyšší než odpovídajících aldehydů, u účinku dráždivého je tomu naopak

Aceton ■

dobře se inhalačně vstřebává, část metabolizována v játrech na netoxické metabolity (CO2, octová kyselina)

■

akutně: dráždivý, bolesti GIT a zažívací obtíže, neurotoxicita

■

chronicky: neurotoxické účinky  LD50 (or., potkan, myš, pes) = 4–11 g kg–1


10



Karboxylové kyseliny a jejich deriváty Karboxylové kyseliny ■

dráždivé (účinek roste s nenasyceností)

■

podle pKa a koncentrace žíraviny

■

některé těkavé → nebezpečí poleptání dýchacího systému

■

mastné kyseliny C12–C20 jsou prakticky netoxické

■

z karcinogenity podezřelé: olejová kyselina a sorbová kyselina O CH3(CH2)7

■

(CH2)7

O OH

OH

teratogenní účinek: akrylová kyselina O OH

Karboxylové kyseliny a jejich deriváty Šťavelová kyselina ■

dobře se vstřebává pokožkou a sliznicemi, agresivní k tkáním

■

smrtná dávka 5–15 g

■

chronicky: snížení hladiny vápníku (ledvinový kámen) → projevy na CNS a činnost srdeční

Benzoová kyselina ■

baktericidní účinky (dříve ke konzervování potravin)

■

akutní toxicita velmi nízká  LD50 (or., potkan) = 1700 mg kg–1

Acetylsalicylová kyselina ■

nejrozšířenější a nejdéle používané antipyretikum

■

akutně (při předávkování): hučení v uších, poruchy sluchu, závratě, zvracení

■

může vyvolat dermatosy, alergie, zvýšená krvácivost  LD50 (or., potkan) = 1,0–1,8 g kg–1


11



Karboxylové kyseliny a jejich deriváty Monofluoroctová kyselina ■

krajně toxická  LD50 (or., potkan) = 5 mg kg–1

■

toxikodynamika: vstup do citrátového cyklu jako falešný substrát (tzv. lethální syntéza) → další fluorací se toxicita snižuje

■

akutně (2 hodiny latence): poruchy CNS, dráždění trávicího traktu, slinění, křeče, arytmie, selhání krevního oběhu

■

místně leptá pokožku a sliznice

CH2ClCOOH

CH3COOH

CH2FCOOH

 LD50 (or., potkan) = 55 mg kg–1

 LD50 (or., potkan) = 3310 mg kg–1

Karboxylové kyseliny a jejich deriváty Acetanhydrid ■

vzhledem k hydrolýze dráždivější než octová kyselina

■

leptá pokožku, při styku s rohovkou oka může dojít k jejímu trvalému zakalení

■

inhalačně dráždí dýchací cesty

Amidy karboxylových kyselin ■

některé používány jako léčiva (salicylamid, fenacetin)

■

v organismu hydrolyzují na výchozí kyselinu a amin → vykazují účinky aminů a kyselin

■

formamid HCONH2, LD50 (or., potkan) = 5700 mg kg–1

■

dimethylformamid HCON(CH3)2 , LD50 (or., potkan) = 2800 mg kg–1


12



Karboxylové kyseliny a jejich deriváty Nitrily karboxylových kyselin ■

blokují oxidační procesy v buňce uvolněním CN–

■

acetonitril CH3–CN ▪ velmi běžné rozpouštědlo ▪ výrazný narkotický účinek  LD50 (or., potkan) = 3800 mg kg–1  LC50 (inhal. 8 hod., potkan) = 7500 ppm

Karboxylové kyseliny a jejich deriváty Estery karboxylových kyselin ■

estery nízkých alkoholů a nasycených karboxylových kyselin ▪ dobře se vstřebávají (inhalačně), rychle se vylučují ▪ hydrolyzují na původní kyselinu a alkohol

■

estery nenasycených kyselin podezřelé z genotoxických účinků

■

estery ftalové kyseliny, např. dimethylftalát ▪ používány jako změkčovadla při výrobě plastů

O O

nebo jako repelenty ▪ dobře se kumulují v organismu, mohou být alergeny,

O O

podezřelé z genotoxických účinků


13



Aminy ■

prekursory nitrosaminů, prokázaných karcinogenů

Alifatické aminy ■

silné zásady → dráždí, leptají, nebezpečné pro oči

■

hepatotoxické, nefrotoxické a neurotoxické

■

dimethylamin CH2–NH–CH2  LD50 (or., potkan) = 700 mg kg–1  LC50 (inhal. 6 hod., potkan) = 4540 ppm

■

ethylendiamin NH2–CH2CH2 –NH2  LD50 (or., potkan) = 500 mg kg–1

Aminy Aromatické aminy ■

akutně i chronicky toxičtější než alifatické aminy

■

působí methemoglobinémii a jsou prokázanými karcinogeny (močový měchýř)


14



Nitrosloučeniny ■

v řadě případů mají podobnou toxicitu jako odpovídající aminy (podobná biotransformace)

■

vyvolávají methemoglobinémii

Nitrosloučeniny Alifatické nitrosloučeniny ■

nitromethan CH3NO2  LD50 (or., potkan) = 940–950 mg kg–1 NO2

Aromatické nitrosloučeniny ■

nitrobenzen  LD50 (or., potkan) = 590–750 mg kg–1

■

NO2

trinitrotoluen (TNT)  LD50 (or., potkan) = 795 mg kg–1

O2N

NO2


15



Nitrososloučeniny ■

ze sekundárních aminů a dusitanů se v žaludku (pH = 3–4) mohou tvořit nitrosaminy

■

vesměs prokázané karcinogeny a mutageny

■

hepatotoxické

Nitrososloučeniny Dimethylnitrosamin a diethylnitrosamin ■

nacházejí se v cigaretovém kouři, uzeninách, sýrech

■

hepatotoxické, vyvolávají krvácení do zažívacího systému (i po inhalační exposici)

 LD50 (orálně, potkan) = 58 mg kg–1


16



Halogenderiváty ■

velmi rozdílná toxicita: netoxické (freony) až vysoce toxické látky

■

vesměs narkotický účinek (až neurotoxické), obvykle hepatotoxické, řada z nich karcinogenní

■

obtížně biodegradovatelné (rezidua v potravním řetězci)

Chlorované nasycené alifatické uhlovodíky ■

monhalogenmethany: CH3Cl, CH3Br, CH3I ▪ neurotoxicita, vysoký narkotický účinek

■

dichlormethan ▪ narkotický účinek menší než u chloroformu


trichlormethan (chloroform) ▪ výborné rozpouštědlo nepolárních látek ▪ používal se k inhalační narkose ▪ hepatotoxický, nefrotoxický, karcinogen

■

tetrachlormethan (chlorid uhličitý) ▪ do organismu proniká všemi cestami narkotický účinek menší než chloroform ▪ silně hepatotoxický (až jaterní kóma, příp. toxická žloutenka), nefrotoxický ▪ otravy mohou snadno končit smrtí ▪ genotoxický, teratogenní a karcinogenní


17




dichlorethany Cl–CH2CH2–Cl, Cl2–CH2CH3 ▪ silně hepatotoxické, teratogenní, mutagenní, karcinogenní ▪ symetrie nemá vliv na toxicitu

■

tetrachlorethany ▪ nejtoxičtější z nasycených halogenalkanů

■

freony ▪ totální chlorfluorderiváty uhlovodíků ▪ slabý narkotický účinek, málo reaktivní látky ▪ ekotoxické (ozonová vrstva)

Halogenderiváty Chlorované nenasycené alifatické uhlovodíky ■

vinylchlorid ▪ akutně: slabě narkotické účinky s poškozením funkce dýchacího centra a změnami srdeční činnosti ▪ chronicky: poškození cév, kostí, kůže ▪ prokázaný karcinogen a mutagen


18




trichlorethylen ▪ výborné rozpouštědlo (dříve k čištění Čikuli), teplem se rozkládá na fosgen ▪ inhalačně: pocit opilosti, rozpustilosti, činorodosti, následované spavostí (trichloethylenová toxikománie) ▪ podezřelý karcinogen

Halogenderiváty Halogenované aromatické uhlovodíky ■

byly široce používanými látkami (insekticidy, fungicidy, mazadla)

■

biologicky špatně degradovatelné, kumulace v organismu

■

chronicky: podezřelé karcinogeny, hematotoxické (methemoglobinemie)

■

monochlorbenzen a dichlorbenzeny ▪ akutně: neurotoxické, hepatotoxické a nefrotoxické  ortho- derivát LD50 (or., potkan) = 500 mg kg–1  meta- derivát LD50 (intraperitoneálně, myš) = 1060 mg kg–1  para- derivát LD50 (or., myš) = 2950 mg kg–1


19




Cl

4,4-dichlordifenyltrichlomethylmethan (DDT)

Cl

Cl

▪ používán jako insekticid ▪ neurotoxický, podezřelý mutagen a karcinogen

Cl

Cl

Cln

Cln

▪ chemicky stabilní, kumuluje se v tukových tkáních

■

polychlorované bifenyly (PCB) ▪ užívány jako náplně v transformátorech, hydraulické kapaliny ▪ nebezpečné při chronické exposici: chlorová akné, karcinom jater, embryotoxické ▪ kumulují se v tukových tkáních, biologicky neodbouratelné ▪ při spalování tvoří vysoce toxické dibenzo-p-dioxiny


2,3,7,8-tetrachlor-dibenzo-p-dioxin (TCDD) ▪ vysoce toxická látka  LD50 (or., potkan) = 1 mg kg–1

Cl

O

Cl

Cl

O

Cl

▪ vysoce stabilní látka, vzniká z polychlorovaných bifenolů nebo chlorovaných fenoxyoctových kyselin ▪ chlorová akné, hepatotoxicita, mutagenita


20



Dusíkaté heterocykly ■

nahrazení uhlíku dusíkem vede ke změně toxických vlastností, např. benzo[a]pyren po nahrazení jednoho uhlíku dusíkem ztrácí karcinogenní účinek

■

dusíkaté heterocykly mají velký biologický význam jako součást řady biologických molekul: nukleové kyseliny, porfyrinové kruhy

Pyridin ■

místně: silně dráždí oči, vyvolává dermatosy

■

akutně (po požití 2–3 ml): bolesti břicha, průjmy, zvracení, zvýšený tep, zarudlý obličej,  LD50 (or., potkan) = 890 mg kg–1

■

akutně (inhalace): jako při požití a navíc dráždivé účinky na oči, dýchací ústrojí,  LC50 (inhal. 4 hod., potkan) = 4000 ppm

■

chronicky: neurotoxický, hepatotoxický, nefrotoxický a hematotoxický

Sirné deriváty Alkanthioly ■

účinky se blíží sulfanu, více zapáchají

■

s rostoucí délkou řetězce klesá intensita zápachu i toxicita

■

methanthiol CH3SH ▪ akutní toxicita shodná se sulfanem  H2S: LC50 (inh., potkan) = 444 ppm  CH3SH: LC50 (inh., potkan) = 675 ppm ▪ silně dráždivý (sliznice, zažívací trakt), může vyvolat edém plic ▪ chronicky: dermatosy, hematotoxický, kardiotoxický

■

ethanthiol CH3CH2SH ▪  CH3CH2SH: LC50 (inh. 4 hod., potkan) = 4420 ppm


21



Sirné deriváty Dialkylsulfidy ■

mají účinky jako alkanthioly, jsou dráždivější

■

halogenované patří k velmi nebezpečným látkám

■

bis(2-chlorethyl)sulfid ▪ bojový plyn yperit, zpuchýřující

S

Cl

Cl

 LC50 (inh. 10 min., potkan) = 100 mg m–3  LD50 (derm., potkan) = 5 mg kg–1 ■

S

thiomočovina

H2N

NH2

▪ hematotoxická, podezřelý kancerogen  močovina: LD50 (or., potkan) = 8471 mg kg–1  thiomočovina: LD50 (or., potkan) = 125 mg kg–1

Sirné deriváty Arenthioly ■

SH

thiofenol ▪ silně dráždivá látka, vyvolává dermatosy ▪ hepatotoxický, nefrotoxický, poškozuje plíce

▪ akutně (inhalací nebo potřísněním pokožky): bolesti hlavy a závratě  LD50 (or., potkan) = 46 mg kg–1 ■

2-aminothiofenol a 4-aminothiofenol

SH

SH NH2

▪ vyvolávají methemoglobinémii ■

NH2

2-chlorthiofenol ▪ podezřelý karcinogen

SH Cl


22

Organické sloučeniny. 1,1,1-trifluor-2-brom-2-chlorethan. 1,1,2,2-tetrachlorethan. velký vliv může mít stereoisomerie O NH O

Recommend Documents