Opomíjená úloha parazitů v evoluci imunitního systému?

přehledné články

Opomíjená úloha parazitů v evoluci imunitního systému? Neglected role of parasites during evolution of human immune system? FRANTIŠEK KOPŘIVA

Dětská klinika FN a LF UP Olomouc SOUHRN V rozvinutých zemích světa narůstá v populaci počet imunologických onemocnění, zvláště alergie u dětí. Zvýšení prevalence alergie je obvykle vysvětlováno snížením počtu patogenů v zažívacím ústrojí nebo narušením rovnováhy střevních mikrobů, což je příčinou poruchy imunoregulace v organismu. Při studiu imunitní odpovědi vyvolané červy v organismu se prokázalo, že nevyvolávají pouze Th2 imunitní odpověď, ale jsou schopni snížit i odpovídavost T-lymfocytů. Klíčová slova: paraziti, evoluce, imunitní systém, alergie, imunoglobulin E

SUMMARY Westernized countries are suffering from an epidemic rise in immunologic disorders, such as childhood allergy. A popular explanation is that the increased prevalence in allergy is due to a diminished or altered exposure to gut-dwelling microbes, resulting in a disordered immunoregulation. Detailed analysis of helminths induced immune response showed that helminths not only prime for polarized Th2 responses, but potently induce T-cell hyporesponsiveness. Key words: parasites, evolution, immune system, allergy, immunoglobulin E

Motto Před 12 000 lety lidstvo dorazilo do tzv. Nového světa a postupně zde vyhladilo lovem v Severní Americe více jak 70 % a v Jižní Americe 80 % původních velkých savců. Zničení přírodního světa je výsledek vývojového úspěchu výjimečně dravého primáta. Ale i on je zranitelný (7). Od zrození lidského rodu trvá nikdy nekončící boj s infekčními patogeny. Imunitní systém v průběhu vývoje vyvinul mnoho vhodných a přiměřených obranných odpovědí proti patogenům zahrnujícím škálu od mnohobuněčných střevních červů až po nitrobuněčné viry, bakterie a prvoky. Hlavním cílem je v maximální míře omezit poškození organismu vetřelci. V rozvojových zemích je problémem trvalá chronická infekce červy a prvoky a každodenní riziko nákazy pitím, stravou a útokem přenašečů infekcí. V rozvinutých zemích jsou v 21. století tyto cesty nákazy pod kontrolou hygieniků, ale musí řešit vzrůstající prevalenci mnoha neinfekčních imunologických onemocnění. Znepokojující je zvláště nárůst alergií u dětí, jako jsou alergická rýma, atopický ekzém a bronchiální astma, autoimunitních chorob – nespecifických střevních zánětů (Crohnovy nemoci a ulcerózní

32

kolitidy), cukrovky I. typu a roztroušené sklerózy (MS) (23). Základní otázkou dneška je, zda nárůst incidence těchto imunologických onemocnění je vyvolán snížením infekční zátěže v rozvinutých zemích a tím i snížením stimulace imunitního systému infekčními patogeny. Na rozdíl od „populární hygienické hypotézy“ je úloha infekcí vyvolaných červy a jejich vlivu na rozvoj „alergického pochodu“ opomíjena.

Cizopasní červi Dva organismy spolu mohou existovat ve dvou hraničních vztazích – symbióze, nebo sdílejí parazitické vztahy. Výraz symbióza (das Symbiotismus) poprvé použil Frank v roce 1877 pro označení koexistence různých organismů. Obdobně jej definoval de Bary v roce 1879 jako „...des Zusammenlebens ungleichnamiger Organismen...“, tedy „soužití nestejnojmenných organismů“. V de Baruno „sensu lato“ zahrnuje pojetí symbiózy jak mutualistické, tak parazitické vztahy, včetně všech myslitelných přechodů mezi těmito dvěma krajními možnostmi. V mnoha případech je velmi obtížné definovat užitek či prospěch jednotlivých spolužijících organismů.

Alergie 1/2010

přehledné články Vzájemný vztah týchž organismů se může v různých ontogenetických stádiích jednotlivých organismů nebo pod vlivem ekologických podmínek měnit v plné škále možností od mutualistické k parazitické symbióze. V současné době se odhaduje, že jsou ve světě infikovány miliony lidí parazitárními, cizopasnými červy. Riziko smrti z napadení červy je většinou velmi nízké. Červi se odlišují od infekcí vyvolaných virem HIV, mycobacterium tuberculosis a Plasmodium spp. nízkou mortalitou, ale vysokou morbiditou. Z tohoto pohledu je výsledek výzkumu parazitárních infekcí a možností jejich kontroly nevelký, a proto se v poslední době obrací pozornost na tyto „opomíjené“ tropické choroby. Metazoa (mnohobuněční) vznikly před 600 miliony let. Ve skupině Acoelomata, u vývojově nižších (Platyhelminthes), není souvislá tělní dutina, v parenchymu jsou nevelké štěrbiny, tzv. schizocoel. U vývojově vyšších je v parenchymu prostorná dutina, tzv. pseudocoel, který je charakteristický pro kmen „hlísti“. Skupina cizopasných červů zahrnuje vzdáleně příbuzné organismy, které se mezi sebou významně odlišují: kmeny – Ploštěnci (Platyhelminthes), mezi které patří tasemnice a motolice a kmen hlísti (Nemathelminthes) s třídou hlístice, mezi které řadíme roupy, škrkavky, měchovce, vlasovce a nítkovce. Na základě studia genomu červů se předpokládá, že hominidi byli infikování asi před milionem let a zdrojem byly hyeny (3).

Je obrana proti červům a imunologická odpovídavost moderní lidské populace dědictvím společného vývoje? Přes minimální podobnost odpovídá organismus na zástupce kmene ploštěnců i kmene hlístů stejnou Th2lymfocyty mediovanou stereotypní reakcí imunitního systému společně s dalšími buňkami – eozinofily, bazofily, žírnými buňkami, pohárkovými buňkami a T-reg lymfocyty. Infekce vyvolané červy spouští v lidském těle Th2/T-reg odpověď (tzv. Th2- modifikovanou odpověď). Lidi infikovaní červy, kteří žijí v tropech, mají sníženou odolnost k mikrobiálním patogenům. V populaci lidí v rozvinutých zemích bez břemene těchto parazitů je imunologická kontrola narušena a tomu se přičítá vyšší frekvence alergických a autoimunitních onemocnění. Vzájemná interakce mezi imunitním systémem obratlovců a některými zástupci hlavních skupin červů započala před stovkami milionů let. Současně se v té době začala vyvíjet adaptivní imunologická odpověď, jejíž základní vlastnosti utvářel vzájemně společně sdílený vztah červů a organismu. Začlenění rekombinantních aktivačních genů (RAG) do genomu, který umožnil vývoj funkce Ba T- lymfocytů se uskutečnil v období divergence sliznatek, chrupavčitých žraloků a rejnoků. V době asi před 540 milióny lety dochází k infekci vyšších organismů předchůdci současných červů. Odpovědí je tvorba Th2cytokinů a alternativní i klasická aktivace makrofágů. Relativně časově dlouhé dozrávání organismu červů v souhlase s jejich velikostí je odlišné od životních cyklů klasických patogenů. Mikrobi představují bezprostřední

Alergie 1/2010

hrozbu pro organismus, který proti nim spouští rychlou, relativně agresivní zánětlivou odpověď. Buňky přirozené imunity zpracovávají antigeny, které po vazbě na vlastní molekuly HLA II. třídy předkládají T-lymfocytům. Tuto schopnost mají dendritické buňky, makrofágy a B-lymfocyty. Nezbytnou podmínkou je dostatečná úroveň kostimulačních interakcí mezi antigen prezentující buňkou a T-lymfocytem. Dendritické buňky aktivují diferenciaci naivních Th0-lymfocytů a rozvoj specifické imunitní reakce. Například po setkání s Gnegativními bakteriemi uvolňují dendritické buňky interleukiny IL-6, IL-12 a IL-23. Ty spouštějí diferenciaci Th0-lymfocytů buď na Th1 nebo Th17-lymfocyty, které zahajují specifickou imunitní odpověď kontrolující bakteriální infekci. Proti červům organismus spouští mírnou imunologickou odpověď se silnou regulační složkou, jejíž efektivita se zvyšuje v průběhu týdnů, měsíců nebo dokonce roků. Každý orgán a tkáň je potenciálním cílem více než stovky různých druhů parazitárních infekcí a většina z nich napadá člověka v oblastech tropů. Červi – škrkavky, bičíkovci a měchovci spouštějí v zažívacím ústrojí Th2-lymfocyty mediovanou odpověď s tvorbou IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-21, IL-25 a IL-33. Výsledkem je efektorová kaskáda odpovědi s tvorbou imunoglobulinů IgE, aktivace žírných buněk, eozinofilů a bazofilů. Souběžně dochází ke zvýšení cévní permeability, k dráždivosti hladkých svalů a k tvorbě hlenu. IL-3l zvyšuje počet buněk střevního epitelu (IEC) a tvorbu bílkoviny podobné molekule rezistinu beta (RELMβ) jako součást obrany proti červům (snížením chemotaxe). Červi vyvolávají zvýšenou protilátkovou odpověď a eozinofilii. To se může, ale nemusí projevit jako účinná obrana proti původním červům. Jsou často znakem systémové suprese přirozené nebo adaptivní imunologické odpovědi organismu. Suprese je spojená se zvýšením počtu CD4+ CD25+ lymfocytů, které tvoří TGF-β (transformující růstový faktor-β) a IL-10. Na útlumu odpovědi se může podílet i subpopulace CD8+ lymfocytů s aktivitou nezávislou na cytokinech. Jinou významnou schopností červů je alternativní aktivace makrofágů uvolněnými interleukiny Il-4, IL-13 a IL-21(11). Makrofágy (Ma) mají mnohočetné biologické funkce – fagocytózu, zabíjení, pro i protizánětlivé aktivity. Mikrobiální látky společně s cytokiny tvořenými efektorovými T-lymfocyty ovlivňují aktivitu Ma. Klasicky aktivované Ma v mikroprostředí Th1-cytokinů uvolňují prozánětlivé mediátory a kysličník dusnatý (NO). Nastává oxidativní vzplanutí, což je základní reakce zajišťující zabíjení nitrobuněčných bakterií. Část Ma se ale nacházejí i v Th2mikroprostředí. A protože tato populace Ma je aktivována odlišným mechanismem, nazýváme tuto populaci makrofágů jako alternativně aktivované makrofágy. Tyto Ma mají na povrchu vyšší hustotu PPR receptorů (pathogen pattern receptor), netvoří NO a uvolňují vyšší množství IL-10 a TGF-β. Navíc mají selektivní imunosupresivní účinky a potlačují proliferaci T-lymfocytů. U zdravých jedinců byly prokázány v placentě, v plicích a v imunologicky privilegovaných místech. Prokazují se také v průběhu chronických zánětlivých nemocí. Alternativní Ma

33

přehledné články byly prokázány u lidí s infekcemi vyvolanými filariemi a bilharziozou, ale i u zvířecích modelů infekcí Brugia Malayi a Taenia crassiceps. Aktivované Ma se přesunují do místa zánětu a jsou efektorovou složkou této odpovědi. Podílejí se na potlačení aktivity zánětu uvolněnými IL-10, TGF-β. Zvyšují transkripci genů – Arginaza-1, YM1 (chitináza-3 like protein3) a FIZZ1 (resistin like molecule alpha), které se podílejí na procesu hojení rány a rozvoji fibrózy. Ve zkratce tak můžeme říci, že v průběhu chronických infekcí vyvolaných červy dochází k aktivaci alternativních makrofágů v mikroprostředí Th2-lymfocytů, které se tak podílejí na snížení mnohočetné imunitní odpovědi (15,8,30). V tropických oblastech jsou děti infikovány červy v časném dětství a dochází k rozvoji pomalé imunologické odpovědi. Červi vyvolávají v organismu aktivitu Th2lymfocytů a tvorbu cytokinů IL-4, IL-13 a IL-5, tvorbu specifických protilátek všech tříd (IgG1 i vysokou celkovou koncentraci IgE), urychlují i proliferaci a diferenciaci eozinofilů. Specifické protilátky nejsou blokujícími nebo neutralizačními protilátkami a po jejich vazbě na povrchové struktury červů mohou maskovat „cizího“ červa před aktivitou jiných imunitních mechanismů lidského organismu. Ve sliznicích je zvýšené množství žírných buněk s navázanými specifickými IgE protilátkami na povrchu. Po vazbě na antigeny parazitů dojde k degranulaci žírných buněk a uvolnění mediátorů. Eozinofily ze svých granulí uvolňují – eozinofilní neurotoxin, eozinofilní kationický protein a eozinofilní peroxidázu, které působí na střevní červy cytotoxicky. Složitý životní cyklus červů během jejich vývoje se skládá z vývojových stádií, která se od sebe antigenně odlišují, a to významně omezuje cílenou účinnou imunitní odpověď. Určitá skupina červů nezpůsobuje v organismu významné poškození a vytvoří se tak dlouhodobý vzájemný vztah, ze kterého má prospěch jen samotný červ. Th2-odpověď tak na jedné straně vyvolává určitou rezistenci organismu na červy, ale na druhé straně též imunopatologickou odpověď. Z pohledu červa je povaha primární obranné reakce hostitelského organismu „přijatelná až přátelská“, a proto je první infekce často úspěšná a není dramaticky potlačena. Druhá vlna invaze – reinfekce – je již vystavena daleko silnější a účinnější obraně organismu. Th2-odpověď organismu proti červům zahajuje interakce PAMP (pathogen associated molecular patterns) na povrchu červů s PPR přítomnými na povrchu dendritických buněk. PAMP mohou reagovat s jedním nebo více receptory TLR (Toll like receptor) nebo s jinou třídou přirozených receptorů (jako např. C typem lektinu, nukleotid vázající doménu oligomerizace – vázající protein (NOD)-like receptor nebo dokonce i s receptory aktivovanými proteázami). Regulovaná Th2-ochranná odpověď namířená proti červům a počáteční tolerance přináší asi větší prospěch než spuštění agresivní, dramatické, energeticky náročné a potenciálně imunopatologické odpovědi. Vzájemná interakce PAMP struktury červů s odpovídajícími PPR receptory systému organismu představovala historicky

34

dlouho sdílený „klid zbraní“. Stabilita jejich vztahu zabraňuje rozvrácení vyvinuté odpovědi u hostitele adaptovaného na červy. Červi poškozují během svého života organismus, vyvolávají sekundárně hojení rány a následně spouští fibrotický proces. Th2-mediátory se podílejí i na hojení a omezují rozvoj fibrotických změn ve tkáni. Zdá se, že historicky vzniklá stereotypní odpověď organismu Th2/T-reg je výhodná jak pro parazita, tak i pro organismus.

Hygienická hypotéza Prevalence různých druhů chronických zánětlivých onemocnění je mnohem vyšší v rozvinutých zemích. Tzv. „hygienická hypotéza“ předpokládá, že za tímto nárůstem prevalence je porucha regulace imunitního systému vyvolaná nedostatkem stimulace organismu některými mikroorganismy. Název hygienická hypotéza vyslovil první D. P. Strachan, který v roce 1989 publikoval pozorování, že v rodinách s více dětmi je nižší riziko vývoje polinózy (26). Předpokládal, že vyšší četnost infekcí mezi sourozenci uvnitř rodin s mnoha dětmi odpovídá za nižší incidenci alergických chorob. Jeho článek spustil záplavu prací popisujících vztah mezi infekcemi a alergiemi. Byla studována prevalence alergických onemocnění v různých oblastech Země (srovnání rozvojových států s rozvinutými) nebo v populacích s odlišnou expozicí patogenů a odlišným stylem života. Byl posuzován vliv pobytů dětí v kolektivech jeslí a mateřských škol nebo vliv prostředí zemědělských farem, kde se dítě narodilo a žije. Byla studována mikrobiální expozice, vliv laktobacilů, endotoxinu, kyseliny muramové a následně i vliv přítomnosti červů (4,12,18). Před 10 000 léty se lidstvo začalo živit zemědělstvím a pastevectvím a lidská adaptace je od té doby na měnící se prostředí více kulturní a technologická než genetická. Diversita lidského rodu je spíše výsledkem populační exploze než adaptací na specifické podmínky prostředí. Jako příklad můžeme uvést situaci, kdy člověk není geneticky adaptovaný na život v chladném klimatickém pásmu, ale naučil se oblékat se do kožešin. Člověk je schopen odhalit podstatu problémů a zvládá problémy nastražené prostředím odpovídající technologickou adaptací.A tak se vyrovnává s vysokou teplotou, zimou, světlem, tmou, nedostatkem vody. Člověk se nakazil parazity – cizopasnými červy v době, kdy si začal ochočovat a chovat domácí zvířata. A v tomto období mohlo asi u 500 generací dojít ke změně frekvence genů v populaci, jestliže byl selekční tlak dostatečně silný. Nerovnováha mezi Th1- a Th2-odpovědí se na počátku uváděla jako podstata hygienické hypotézy a příčina nárůstu alergických onemocnění v populaci. Nižší aktivita Th1-populace lymfocytů byla vysvětlována oslabením stimulace imunitního systému infekcemi. Nikdy nedošlo k přeměně hypotézy v přesvědčující teorii. Bylo a je pro to několik důvodů: 1. Th1-cytokiny i IFN-γ (interferon-γ) jsou přítomné ve vysokých koncentracích jak u astmatiků, tak i u pacientů s atopickým ekzémem.

Alergie 1/2010

přehledné články 2. Nižší tvorba nebo chybění IL-12 nebo IFN-γ není příčinou zvýšení incidence nebo zhoršení alergických onemocnění; z toho vyplývá, že Th1- není jediným přirozeným regulátorem Th2-odpovědi. 3. Přidaná aktivita Th1-lymfocytů v místě Th2-mediované zánětlivé odpovědi se může společně více podílet na prohloubení zánětlivé odpovědi než na potlačení imunopatologie. Hypotéza Th1/Th2 rovnováhy byla neudržitelná od počátku. Již v roce 1998 byl prokázán vzestup Th1-lymfocyty mediovaných (nebo možná Th17) chronických zánětlivých onemocnění (diabetes mellitus I. typu, nespecifické střevní záněty, roztroušená skleróza) v zemích, kde byl současně nárůst incidence alergických onemocnění. Kromě toho, v té době byla u části populace infikované červy s prokázanou Th2-odpovědí potvrzena nižší senzibilizace a incidence alergických onemocnění. Po léčbě infekcí vyvolaných červy se u této skupiny jedinců zvyšovala alergická senzibilizace (4,5). Selhání imunoregulačních mechanismů je příčinou rozvoje odlišných typů imunopatologických stavů. Jako příklad se uvádí porucha genu pro Foxp3, transkripčního faktoru podílejícího se na diferenciaci T-reg-lymfocytů, která je podstatou syndromu XLAAD – autoimunitníalergický dysregulační syndrom s projevy alergie, autoimunity a enteropatie. Hypotéza „The old friends“ – předpokládá, že saprofyti vnějšího prostředí (zahrnující i mykobakterie a laktobacily) museli být historicky tolerováni imunitním systémem. Nacházeli se v potravě a ve vodě (tzv. pseudokomenzály) a byli pro organismus neškodní. Podobně i skupinu červů bylo nutné tolerovat, i když někteří z nich nejsou vždy neškodní a mohou poškozovat tkáně. Obě skupiny jsou rozeznávány receptory PRR – TLR2 a CARD15 na povrchu dendritických buněk a řídí diferenciaci T-reglymfocytů. Dlouhodobá přítomnost antigenů v potravě, patogenů ve střevní flóře nebo červů v organismu vyvolává nepřetržité uvolňování cytokinů, CTL-4, IL-10 a TGF-β vyvolávajících supresi zánětlivé odpovědi. Příkladem je argentinská skupina pacientů s roztroušenou sklerózou, u nichž došlo v průběhu 4–6 let trvající současné infekce červy ke snížení počtu exacerbací základního onemocnění. T-reg-lymfocyty rozeznávají autoantigen a potlačují rozvoj onemocnění uvolněným IL-10 a TGF-β (21). Závěry mnoha studií neodpověděly jednoznačně na otázku, které mikroorganismy chrání před rozvojem alergických onemocnění. Nadějnou zprávou byly výsledky studie provedené u italských vojáků. Prokázaly inverzní vztah mezi přítomností protilátek proti patogenům – toxoplasma gondii, helicobacter pylori a hepatitis A a různými formami alergických nemocí. Podobné výsledky přinesly i další studie provedené na velkých vzorcích populací v USA a Dánsku. V Japonsku byl prokázán preventivní vliv BCG vakcinace u dětské populace. Překvapivě tento „ochranný“ vztah nebyl potvrzen u typických dětských chorob přenášených vzduchem, jako jsou příušnice, zarděnky, plané neštovice, herpes simplex typu I a cytomegalovirus (22). Ochranný fenomén byl prokázán u orofekálních mikroorganismů v zažívacím ústrojí, které se dostávají do organismu příjmem kontaminované vody a potravy.

Alergie 1/2010

Studie zabývající se analýzou prachu v lidských sídlech prokázala ochranný účinek saprofytických mykobakterií, jako je např. mycobacterium vaccae, potlačující rozvoj astmatu u zvířat. Byly popsány také rozdíly ve složení flóry zažívacího ústrojí u obyvatel v rozvojových zemích ve srovnání s populací rozvinutých zemí. Provedené analýzy se odlišovaly větší rozmanitostí patogenů a vyšší rychlostí obratu kolonizovaných bakterií v zažívacím ústrojí u obyvatel rozvojových zemí (1). Složení střevní mikroflóry je mimořádně důležité v období vývoje dítěte. Nepřímo to potvrzují nálezy menšího osídlení laktobacily zažívacího ústrojí u alergických jedinců ve druhém roce života. Klíčové studie byly provedeny na bezmikrobních zvířatech. Jednoznačně prokázaly, že vzájemné reakce mezi mikroorganismy osídlujícími zažívací ústrojí a imunitním systémem mají pro jeho normální funkci určující význam. Vyvolání tolerance ke kontrole zánětlivé reakce je přímo závislé na dostatečném osídlení zažívacího ústrojí vhodnými patogeny.

Vliv červů na imunitní odpověď organismu V průběhu chronické fáze infekce vyvolané červy dominuje u infikovaných jedinců Th2-odpověď s nižší odpovídavostí T-lymfocytů a zvýšenou tvorbou IL-10. Tento imunosupresivní vliv červů na imunitní systém ovlivňuje v průběhu evoluce výsledný genotyp hostitele. Vyvolaná změna imunitní odpovědi organismu umožňuje červům přežít a v neposlední řadě ovlivňuje i diferenciaci T-regulačních lymfocytů. Během těhotenství je přeladěn mateřský imunitní systém na stranu Th2-imunitní odpovědi jako prevence odvržení plodu Th1-mediovanou imunitní reakcí. Proto po porodu u novorozence je fyziologicky přítomná Th2odpověď. Novorozenecký imunitní systém je vystaven nedostatečným imunologickým signálům, které u rizikových jedinců nejsou schopné v průběhu dětství regulovat Th2-odpověď. Na zvířecím modelu infekce vyvolaná červy významně měnila imunitní odpověď organismu. Myši infikované Schistosoma mansoni měly narušenou odpověď proti viru kravských neštovic, nižší aktivitu cytotoxických lymfocytů (CTL) a Th1-cytokinovou odpověď. U zvířat s transplantovanými ledvinami infekce Nippostrongylus brasiliensis oddalovala odvržení transplantátu. A tak se nasnadě vynořila zásadní otázka, zda imunosupresivní účinek chronické fáze infekcí vyvolaných červy na imunitní systém může ovlivnit rozvoj Th2-mediované alergické reakce nebo Th1-řízené autoimunitní odpovědi. Experimentální modely na zvířatech přinesly zajímavé až pozoruhodné výsledky. Na myším modelu infekce vyvolané endoparazitem Heligmosomoides polygyrus, která je přirozenou infekcí, došlo ke snížení alergické odpovědi na alergen arašidů s nižší tvorbou alergen-specifických IgE protilátek a nižším uvolněním IL-13. Tento účinek byl potlačen podáním protilátky anti IL-10. A v pokusu s ovalbuminem chronická infekce H. polygyrus omezila rozvoj eozinofiního zánětu v dýchacích cestách. V jiných studiích na

35

přehledné články zvířecích modelech A. suum i N. brasiliensis experimentální alergické reakce potlačovaly rozvoj zánětu v plicích a úroveň bronchiální hyperreaktivity. Naproti tomu u IL-10 deficientních myší infekce N. brasiliensis zvyšovala alergenem vyvolaný eozinofilní zánět v dýchacích cestách i další ukazatele zánětlivé odpovědi.Tyto výsledky potvrzují imunosupresivní vliv červů v průběhu chronické infekce a jejich „ochranný vliv“ na rozvoj alergických onemocnění u zvířecího modelu (14,31). U pacientů infikovaných onchocerkózou byla prokázána snížená proliferace lymfocytů. Tato suprese není přísně antigen-specifická a byla potvrzena i u Ascaris lumbricoides, jež v průběhu malárie zabraňují postižení. Naopak ale odpověď organismu na současnou přítomnost červů v organismu zhoršuje průběh malárie. Nižší odpověď lymfocytů byla pozorována u pacientů po naočkování tetanickým toxoidem se současně probíhající infekcí Schistosoma a onchocerkózou (25).

Autoimunita a červi Různé zvířecí modely autoimunitních chorob potvrdily pozitivní až zásadní vliv infekcí vyvolaných červy na jejich průběh. Na modelu experimentální encefalomyelitidy přítomnost S. mansoni omezuje rozsah svalové obrny a infiltraci buněk zánětu v CNS a přesmyk tvorby cytokinů od IFN-γ k IL-4. U neobézních myší došlo překvapivě ke snížení výskytu diabetu o 50 %. Ještě pozoruhodnější byly výsledky u modelu Crohnovy nemoci, kdy podání vajíček S. mansoni snížilo mortalitu u sledovaných zvířat ze 70 % na 30 % a významně ovlivnilo přesmyk tvorby cytokinů na stranu IL-4. I u modelu revmatoidní artritidy intraperitoneální aplikace glykoproteinu ES-62 hlístic (phosphorylcholine-containing glycoprotein) snížila aktivitu onemocnění a tvorbu TNF-α, IL-6 a IFN-γ. Ve studii zvířecího modelu žaludečních vředů, vyvolaných Helicobacter pylori, se současnou infekcí H. polygyrus, byl potvrzen imunosupresivní vliv červů na aktivitu zánětlivé reakce (32). I přes tyto uvedené výsledky zvířecích modelů není stále zcela jasné, zda jsou výsledkem trvalého širšího imunosupresivního vlivu červů na reaktivitu imunitního systému.

Jak červi mohou ovlivňovat imunologickou odpovídavost V současnosti jsou naše znalosti o charakteristických molekulách červů ovlivňujících imunitní odpovídavost nedostatečné. Doposud byly prokázány jako aktivní molekuly: • glykoprotein obsahující fosforylcholin – ES-62 vlasovce Acanthotcheilonema vitae, rozpustný antigen vajíček (SEA) (19). • S. mansoni, obsahují alfa3-fukozu- a beta2-, které ovlivňují proliferaci Th2-lymfocytů. • Lacto-N-fukopentaóza III (LNFPIII) též vyvolává převahu Th2-Ly subpopulace. Tato molekula se specificky váže na C-typ lektinu DC-specifickou intracelulární adhezní molekulu (ICAM)-3 vázající non

36

integrin (DC-SIGN) faktor Lewis X. Je rozpoznávána odlišným receptorem PPR-TLR4. • Podobně i exkrečně-sekreční glykoprotein (NES) N. brasiliensis ovlivňuje aktivitu DC směrem k převaze Th2-subpopulace lymfocytů. Z uvedených výsledků vyplývá, že strukturou, ovlivňující převahu Th2-lymfocytů, jsou glykany červů. Nadějnou zprávou je potvrzení výsledků předběžných studií, že lyso-fosfatidylserin bilharzióz obsahující acylové řetězce, které se odlišují od lidských lyso-PS, mohou ovlivňovat aktivitu DC buněk k polarizaci T-reg lymfocytů tvořících IL-10. Tato aktivita byla závislá na vazbě na TLR2 (29). I lipidy izolované z A. lumbricoides mají stejnou aktivitu. • Umělý lakto-N-fukosopentáza III ekvivalent se váže na TLR4, což vede k DC vyvolané Th2-odpovědi. • Látka ES-62 získaná z vlasovce Acanthocheilonema viteae má imunomodulační účinek na makrofágy a dendritické buňky po vazbě na TLR-4. Ale po vazbě ES-62 na TLR4 na povrchu žírných buněk potlačuje tvorbu Th1-cytokinů, ale neovlivňuje tvorbu Th2-cytokinů, TLR4 nezávislým mechanismem. SEA vyvolávají aktivitu dendritických buněk (DC) k diferenciaci Th2-lymfocytů nezávisle na MyD88 (diferenciační myeloid 88), TLR2 a TLR4. Ve střevě trichuris muris stimuluje v IEC cestou NF-κB1 tvorbu TSLP (tymového stromálního lymfopoetinu), který též podporuje Th2-diferenciaci. Eozinofily uvolňují eozinofilní-derivovaný neurotoxin (EDN), který spouští TLR2/ Myd88- závislou aktivaci DC a Th2-odpověď. V průběhu infekce uvolněné látky „typu – alarminy“, jako jsou např. defensin, cathelicidin a high-mobility group 1 box proteiny, pravděpodobně kromě svého prozánětlivého účinku ovlivňují zatím neznámým mechanismem i převahu Th2-odpovědi. V průběhu infekce dochází k poškození organismu a je zahájen proces hojení. Množství nově vzniklých endogenních látek se váže na TLR (2,3,4,7,8,9). Regulační T-lymfocyty mohou být indukovány i jiným mechanismem – interakce nezralých dendritických buněk s apoptotickými buňkami nebo s fosfatidylserinem z apoptotických buněk vyvolává diferenciaci tolerogenních protizánětlivých Th-lymfocytů. IL-10 vyvolává na IL-4 závislý přesmyk k tvorbě IgG4 podtřídy protilátek za současného snížení tvorby IgE protilátek. IgG4 protilátky neaktivují komplement a mají minimální nebo žádnou prozánětlivou aktivitu. To znamená, že IgG4 protilátky mohou účinkovat jako blokující protilátky IgE protilátek pro alergen na povrchu žírných buněk, bazofilů a dalších buněk nesoucích na povrchu IgE. Jiným možným protizánětlivým účinkem IgG protilátek může být inhibiční společná agregace receptorů FcgamaRIIb s vysokoafinním receptorem FcεRI pro IgE protilátky. FcgamaRIIb receptory obsahují negativní signální imunoreceptorové tyrozinové inhibiční motivy (ITIM), které mohou být fosforylovány kinázami asociovanými s receptory FcεRI. Tím vzniká ITIM-závislá auto-inhibice vlastní signalizace FcεRI receptorů. Společná agregace uvedených receptorů snižuje i uvolňování histaminu z lidských bazofilů. V průběhu chronické

Alergie 1/2010

přehledné články infekce vyvolané filariemi byly prokázány extrémně vysoké hladiny IgG4. Antigen-specifické IgG4 blokovaly IgE reaktivitu in vitro. Snížení prevalence atopie bylo potvrzeno v Ekvádoru u dětí s vysokou koncentrací IgG4 proti Ascaris lumbricoides než u dětí bez přítomnosti IgG4 protilátek. Antigenní stimulace vyvolaná přítomností červů v organismu cestou PPR podporuje přepnutí tvorby protilátek B-lymfocyty, zrání terminálních center a eliminaci B-lymfocytů s tvorbou IgE protilátek. Touto signální cestou jsou současně uvolňovány cytokiny IL-4 a IL-10 podílející se na přesmyku k tvorbě specifických IgG4 protilátek. Tvorba specifických IgE protilátek je snížena, což vede i k potlačení symptomů alergických onemocnění. Úplné pochopení regulace tvorby IgE červy v organismu je stále před námi, ale již zmíněný mechanismus společné agregace receptorů FcgamaRIIb a FcεRI vedoucí ke snížení aktivity bazofilů je nadějí do budoucnosti (33,34). Nabízí se možnost použití specifických a definovaných molekul červů, jako jsou Lyso-PS, LNFPIII u autoimunitních nemocí. Je třeba kriticky zhodnotit jejich vliv na imunoregulační síť organismu a odpověď na běžné antigeny k vyloučení nežádoucích až nebezpečných vedlejších reakcí. Je to ale další cesta naděje do budoucnosti vedoucí k ovlivnění rozvoje imunopatologických stavů u lidí. Summers zahájil experimentální léčbu pacientů s Crohnovou nemocí vajíčky prasečího bičíkovce Trichuria suis a doposud neprokázal žádné vedlejší účinky a u pacientů došlo ke zlepšení nemoci (27,28). Nemůžeme ale stále zapomenout na to, že ovlivnění dysregulace imunitního systému je mnohočetné, a tak červi, bakterie a viry ruku v ruce současně ovlivňují imunitní odpověď v zažívacím ústrojí i v organismu. Je to ale další cesta naděje do budoucnosti vedoucí k ovlivnění rozvoje imunopatologických stavů u lidí.

Alergie a červi V současnosti je většinová shoda v tom, že příčinou nárůstu alergických chorob v rozvinutých zemích je narušení kontroly regulace imunitního systému vyvolané kromě jiného pravděpodobně snížením počtu patogenů (včetně červů) nacházejících se v zažívacím ústrojí. Běžné alergeny vnějšího prostředí vyvolávají IgE protilátkami mediovanou odpověď organismu a podílejí se na rozvoji alergických chorob. I antigeny červů, které jsou přírodního původu, vyvolávají tvorbu IgE protilátek. Protože infekce vyvolané červy byly historicky endemické jen v ohraničeném prostoru tehdejší světové lidské populace, je studium vztahu mezi přítomností červů v organismu a IgE mediovanou reakcí mimořádně důležité k pochopení nárůstu alergických chorob v lidské populaci v posledním století (2). IgE protilátky jsou významnou součástí imunitní rezistence organismu proti červům, i když byly v literatuře publikovány i protikladné názory. V prostředí zažívacího ústrojí mohou IgE protilátky spouštět a přímo se podílet

Alergie 1/2010

na rozvoji cytotoxické reakce eozinofilů namířené proti larvám. Opakovaná pozorování vedla k závěrům, že v průběhu vývoje lidské populace tato původní reakce byla součástí obrany organismu proti červům a následný nárůst alergických chorob je příčinou nežádoucí reakce proti původně neškodným látkám z vnějšího prostředí. Polyklonální tvorba IgE protilátek podílejících se na obraně organismu proti červům může blokovat účinek specifických IgE protilátek. S velkou pravděpodobností se červi brání proti imunitní odpovědi právě tím, že spouští v organismu nadměrnou tvorbu IgE protilátek. Podporou této hypotézy jsou výsledky pozorování o tom, že v populaci endemicky osídlené červy, jedinci s vysokou koncentrací IgE jsou po antihelmintické léčbě opět rychle osídleni červy, na rozdíl od těch, u nichž je koncentrace IgE nízká. Atopici ve srovnání s neatopiky mají při nízkých hodnotách celkového IgE výrazně vyšší koncentraci specifických IgE protilátek a průběh infekce vyvolaný červy je u nich méně závažný. Na základě těchto poznatků byla vyslovena hypotéza, že během vývoje se u atopiků vyvinula účinnější specifická obrana proti červům a na druhé straně samotní červi jsou schopni svými antigeny vyvolat nadměrnou polyklonální tvorbu IgE. A tato účinnější obranná odpověď proti červům je v průběhu evoluce vykoupena budoucí komplikací – nárůstem alergických chorob v lidské populaci moderní doby. Z těchto důvodů je zdůrazňován atopický stav a geny zodpovědné za polyklonální tvorbu IgE jsou zakonzervovány v lidském genomu. Ale v nepřítomnosti červů v prostředí je v průběhu dalšího vývoje populace tato dispozice více škodlivou než prospěšnou pro vlastní organismus. V rozvojových zemích v posledních desetiletích vzrostla dramaticky prevalence alergických onemocnění jdoucí ruku v ruce se zlepšujícími se hygienickými podmínkami, jež vedou ke snížení rizika až k eliminaci onemocnění vyvolaných červy. Předpokládá se, že změny DNA by měly být během vývoje větší u jedinců osídlených červy. V současné době se proto výzkum intenzivně věnuje genetickým mechanismům, které ovlivňují zvýšenou tvorbu IgE. Jako příklad se uvádí možnost prospěšného navození polyklonální tvorby IgE protilátek u pacientů s atopií. Přínosem těchto výzkumných projektů by mělo být v rozvojových zemích snížení počtu infekcí vyvolaných červy a v rozvinutých zemích snížení prevalence alergických onemocnění. Výsledky imunologických studií ukazují, že v organismu se rozvíjejí dvě odlišné IgE odpovědi proti červům: 1. obrana organismu s tvorbou specifických protilátek IgE proti antigenům červů; 2 . nespecifická polyklonální tvorba IgE, vyvolaná v organismech osídlených červy, aktivovanými Th2-lymfocyty, které tvoří ve zvýšené míře interleukin IL-4. Polyklonální tvorba IgE může potlačovat alergickou odpověď organismu snížením tvorby specifických IgE protilátek, jež vede k inverznímu vztahu mezi celkovou

37

přehledné články koncentrací IgE a množstvím specifických protilátek i expresí receptorů FcεRI. Polyklonální imunoglobuliny IgE obsazují také receptory na povrchu žírných buněk, brání tak vazbě specifických protilátek IgE a snižují riziko vzniku alergické reakce. Tento mechanismus může vysvětlit nižší prevalenci alergických onemocnění u populací žijících v tropech. Úloha Th2-odpovědi v obraně proti červům i místní reakce IgE mediované přecitlivělosti podílející se na vypuzení červů ze zažívacího ústrojí byla jednoznačně prokázána. IgE protilátky se podílejí i na IgE závislém usmrcení larev Schistosoma mansoni destičkami a makrofágy. Epidemiologické studie v různých oblastech světa v rozvojových zemích přinesly výsledky, které podporují předpokládanou roli červů na evoluci imunitního systému, ale někdy uvádějí i rozporuplné výsledky. Odlišná genetická dispozice a vlivy prostředí tak zřejmě ovlivňují odpověď organismu proti červům. Polyklonální stimulace tvorby IgE může potlačovat tvorbu spec. IgE protilátek. Červi mohou indukovat tvorbu IL-10, který potlačuje antigenní prezentaci a může též stimulovat tvorbu IgG4 a snižovat tak obrannou odpověď mediovanou IgE protilátkami (10). I podvýživa, která je v mnoha oblastech častá, může ovlivňovat imunitní odpověď proti červům. U podvyživených dětí byla nalezena asociace mezi nízkou hladinou specif. IgE protilátek proti A. lumbricoides a nižším zastoupením CD4+CD45RO+ T-lymfocytů. Jedinci s atopií a s vysokou koncentrací specifických IgE protilátek proti červům jsou méně infikováni červy než neatopici. Infekce vyvolané červy mohou být dle okolností pro jedince buď infekčním rizikem, nebo na druhé straně i ochranným faktorem proti rozvoji alergického onemocnění na podkladě vrozené dispozice. U části populace může být alergická reaktivita paradoxně v průběhu mírné infekce vyvolané červy zvýšena nespecifickou stimulací tvorby specifických IgE proti alergenům vnějšího prostředí i proti červům. Výsledný účinek probíhající infekce červy může tak být velmi proměnlivý. Její konečný vliv může být pro organismus supresivní, kdy zvýšená množství vytvořeného IgE může obsadit FcεReceptory na povrchu žírných buněk a potlačit tvorbu specifických IgE. U části pacientů je zvýšená reaktivita proti alergenům už predeterminována a projevuje se i v přítomnosti červů. Lidský organismus byl od svého zrodu historicky osídlen množstvím cizopasných červů a vyvinula se Th2/ T-reg odpověď. Nabízí se úvaha, zda chybění vlivu červů na imunitní systém v moderní době narušilo historicky vzniklou imunoregulační síť v populaci, která se vyvíjela pod určitým selekčním tlakem červů a zda tato skutečnost je příčinou nárůstu incidence alergických a autoimunitních onemocnění v dnešních rozvinutých zemích. Na druhé straně v populaci s vysokou promořeností červy je snížená odpověď na mikrobiální patogeny – HIV virus, mycobacterium tuberculosis a malárii. Před imunology se vynořila v současné době otázka, zda by vymýcení infekcí vyvolaných červy upravilo imunologickou odpověď organismu a vedlo k ozdravění populace?

38

Evoluce vzájemných vztahů člověka a červů V oblastech, kde jsou parazitární infekce vyvolané červy endemické, je v populaci zvýšená morbidita spojená v řadě případů s komplikacemi a úmrtností. Během generací se tak přirozenou selekcí zvyšuje přítomnost alel, jež jsou podkladem rezistence. Dle dostupných důkazů usuzujeme, že moderní člověk se vyvinul ze svých prapředků, kteří původně sídlili v tropických oblastech světa, kde probíhala „přirozená selekce“ populace pod vlivem infekcí vyvolaných červy. Pravděpodobně před 50–100 000 lety lidstvo započalo z původní kolébky v Africe osídlovat další území a kontinenty. Brzy po rozšíření do Asie člověk dorazil i do Evropy. Asi před 10–20 000 lety člověk přešel v období poslední ledové doby přes Beringovu úžinu do Ameriky. Tito jedinci se museli přizpůsobit extrémně chladným podmínkám. Osídlení Ameriky bylo dokončeno asi před 2000 lety. Grónsko bylo osídleno Anuity asi před 1000 lety. A tak se naši předci, kteří se původně vyvíjeli v tropech, dostali do dramaticky odlišných klimatických podmínek. Můžeme říci, že celosvětové rozšíření lidské populace v tak krátkém období je v říši savců ojedinělé. Otevírá se před námi jedinečný přírodní experiment o vlivech působících na evoluční vývoj imunity u člověka (13). V klimaticky odlišných oblastech tak mohlo dojít (nebo došlo) ke změně rovnováhy mezi obranou hostitele a přítomnými červy. V krajinách mimo tropy dochází k poklesu promořenosti červy v populaci,v níž tlak červů na rozvoj Th2-odpovědi slábne. Změna imunologické odpovědi se pravděpodobně postupně uplatňuje ve zvýšení prevalence alergických onemocnění a astmatu. Alergická onemocnění se podílejí na zvýšení morbidity i na mortalitě. Jak rychlé byly tyto evoluční změny, můžeme jen hádat. Dnes se odhaduje, že evoluční změna k výhodné Th2 odpovědi proti červům započala před 50 000 nebo i více lety. Negativní vlivy moderního životního prostředí, a v neposlední řadě i životního stylu, pravděpodobně spouštějí dysregulaci imunitního systému změněného v průběhu vývoje s rozvojem alergického fenotypu (24).

Interakce genů a faktorů prostředí Pochopení těchto změn možná přinese studium polymorfismu genů kontrolujících Th2-imunitní odpověď. Řada prací se zabývá studiemi polymorfismů SNP (single nucleotide polymorphism – jednonukleotidová mutace DNA) u populačních skupin v Africe, Americe, Austrálii. Získaná rozdílná data o zastoupení jednotlivých SNP v odlišných populacích podporují teorii, že adaptace na prostředí mimo tropy ovlivňuje typ genetické predispozice a prozánětlivou odpověď odlišnou od jiných populací (9). Příkladem je rychlost změn v prevalenci astmatu u migrujících populací. Je potvrzením, že vliv vnějšího prostředí je mnohdy významnější než genetický původ. Rozdíly frekvence alel mezi různými populacemi na jednotlivých kontinentech podporují teorii o jejich původu na podkladě Darwinovské evoluce. U Afroameričanů byla prokázána 1,64 × vyšší frekvence astmatu než u ostatních populací. V posledním deseti-

Alergie 1/2010

přehledné články letí došlo ke zvýšení prevalence astmatu na Pappui nebo v Indii. Souvisí pravděpodobně se změnami vnějšího prostředí, s hospodářským průmyslovým rozvojem a s jeho negativním vlivem na lidský organismus. Alela promotoru genu IL-8(IL-8/-251) zvyšuje riziko infekcí RSV v prvních letech života. U starších dětí tato alela ochraňovala děti před rozvojem astmatu (20). Mechanismus, jakým působí vlivy vnějšího prostředí na konečný genotyp člověka, je stále otevřenou otázkou. Stále není jasné, jak délka či intenzita působení jednotlivých faktorů ovlivňuje epigeneticky genetickou vlohu jedince. Novým nečekaným nálezem jsou závěry prací, které prokázaly, že vlivy vnějšího prostředí a jejich reakce s geny mohou mít antagonistické účinky na genotyp jednotlivce. Polymorfismus promotoru regionu CD14 (CD14/-159) ovlivňuje genotyp astmatu, který je závislý na ligandu CD14 – na koncentraci endotoxinu v prostředí a zásadně ovlivňuje fenotyp astmatu! Byla prokázána asociace mezi homozygotními CC alelami pro CD14/-159 a vyšší senzibilizací s rozvojem astmatu při nízkém množství endotoxinu. Naproti tomu homozygotní TT alela je riziková pro rozvoj astmatu při vysoké koncentraci endotoxinu v prostředí (17).

Závěr Vlivy vnějšího prostředí se v jejich působení na úroveň, kvalitu i druh imunologické odpovědi organismu prolínají, ať už je hodnotíme • v pojetí cesty „hygienické hypotézy“ (patogenů) a „přátelských saprofytů (Old friends)“ nebo i • v pojetí evolučního selekčního vlivu červů. Začínáme tušit historické cesty regulace, jež zabraňovaly manifestaci atopie v populaci, ale i vzniku autoimunitních onemocnění. Změna genotypu, narušení regulačních sítí i historicky měnlivý negativní vliv vnějšího prostředí jdoucí ruku v ruce s úlohou epigenetických mechanismů, nakonec vede k nárůstu imunopatologických stavů v populaci jak v podobě alergických onemocnění, tak i autoimunitních chorob.

LITERATURA 1. Aalberse RC, Platts-Mills TA. How do we avoid developing allergy: modifications of the TH2 response from a B-cell perspective. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 983-86. 2. Ahmad A, Wang CH, Bell RG. A role for IgE in intestinal immunity. Expression of rapid expulsion of Trichinella spiralis in rats transfuse with IgE and thoracic duct lymphocytes. J Immunol 1991; 146: 3563-70. 3. Altmann DM. Review series on helminths, immune modulation and the hygiene hypothesis: Nematode coevolution with adaptive imunity, regulatory network and the growth of inflammatory diseases. Immunology 2008; 126, 1-2. 4 Braun-Fahrlander C, Riedler J. Herz U, Eder W, Waser M, Grize L, Maisch S, Carr D, Berlach F, Bufe A, Lauener RP, Schierl R, Renz H, Nowak D, von Mutius, Allergy and endotoxin study team. Enviromental exposure to endotoxin and its relation to

Alergie 1/2010

asthma in school-age children. N Engl J Med 2002; 347: 86977. 5. Cooke A. Review series on helminths, immune modulation and the hygiene hypothesis : How might infection modulate the onset of type 1 diabetes? Immunology 2008; 126: 12-17. 6. Cooper PJ, Chico ME, Rodrigues LC, Ordonez M, Strachan D, Griffin GE, Nutman TB. Reduced risk atopy among school-age children infected wit geohelminth parasites in a rural area of the tropics. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 995-1000. 7. Diamond J. The rise and fall of the third chimpanzee, Vintage, London 1992. 8. Gordon S. Alternative activation of macrophages. Nat rev Immunol 2003; 3: 23-35. 9. Hagel I, Di Prisco MC, Goldblatt J,, Le Souëf PN. The role of Parasites in Genetic Susceptibility to Allergy. Clin Rev Allergy Immunol 2004; 26: 75-83. 10. Hagel I. Cabrera M, Buvat E, Gutiérez L, Santaella C, Borgis R, Infante B, Salas MC, Barrios Y. Antibody response and resistence against Ascaris lumbricoides infection among Venezuelan rural children: the influence of ethnicity. J Trop Pediatr 2008; 54: 354-56. 11. Jackson JA, Friberg IM, Little S, Bradley JE. Review series on helminths, immune modulation and the hygiene hypothesis : Imunity against helminths and immunological phenomena in modern human populations : coevolutionary legacies? Immunology 2008; 126: 18 - 27. 12. Kamer U, Heinrich J, Wjst M, Wichmann HE. Age of entry to day nursery and allergy in later childhood. Lancet 1999; 353: 450-54. 13. Khoo SK, Zhang G, Backer V, Porsbjerg C, Nepper-Christensen S, Creegan R, Barman F, de Klerk N, Rossi GA, Hagel I, Di Prisco MC, Lunch N, Britton J, Hall I, Musk AW, Goldblatt J, Le Souëf PN. Associations of a novel IL4RA polymorphism, Ala5777Thr, in Greenlander Anuit. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 627-34. 14. Lima C, Perini A, Garcia ML, Martins MA, Teixeira MM, Macedo MS. Eosinophilic inflammation and airway hyperresponsiveness are profoundly inhibited by a helminth (Ascaris suum) extract in a murine model of asthma. Clin Exp Allergy 2002; 32: 1659-66. 15. Loke P, MacDonald AS, Robbb A, Maizels RM, Allen JE. Alternatively activated macrophages induced by nematode infection inhibit proliferation via cell-to-cell contact. Eur J Immunol 2000; 30: 2669-78. 16. Lynch NR, Goldblatt J, Le Souëf PN. Parasite infections and the risk of asthma and atopy. Thorax 1999; 54: 659-60. 17. Martinez FD. CD14, endotoxin, and asthma risk. Actions and interactions. Proc Am Thorac Soc 2007; 4: 221-25. 18. Matricardi PM, Ronchetti R. Are infections protecting from atopy? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2001; 1: 413-19. 19. McInnes IB, Lejny BP, Harnett M, Gracie JA, Liew FY, Harnett W. A novel therapeutic approach targeting articular inflammation using the filarial nematode-derived phosphorylcholine-containing glycoprotein ES-62. J Immunol 2003; 171: 2127-33. 20. Puthothu B, Krueger M, Heinze J, Foerster J, Heinzmann A. Impact of IL-8 amd IL-8 receptor alela polymorphisms on the genetics of bronchial asthma and severe RSV infections. Clin Mol Allergy 2006; 17: 1-6. 21. Rook GAW. Review series on helminths, immune modulation and the hygiene hypothesi: The broader implications of the hygiene hypothesis. Imunology 2008; 126: 3-11.

39

přehledné články 22. Shirakawa T, Enomoto T, Shimazu S, Hopkin JM. The inverse association between tuberculin response and atopic disorder. Science 1997; 275: 77-9. 23. Siegel SC. History of asthma death from antiquity. J Allergy Clin Immunol 1987; 80 (3Pt2): 458-62. 24. Smits HH, Hartgers FC, Yazdanbakhsh M. Helminth infections: protection from atopic disorders. Curr Allergy Asthma Rep 2005; 5: 42-50. 25. Smits HH, Hammad H. vanNimwegen M, Soullie T, Willart MA, Lievers E, Kadouch J, Kool M, Kosman Oosterhoud J, Deelder AM, Lambrecht BN, Yazdanbakhsh M. Protective effect of Schistosoma mansoni infection on allergic airway inflammation depends on the intensity and chronicity of infection. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 932-40. 26. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989; 299: 1259-60. 27. Summers RW, Elliott DE, Weinstock JV. Is there a role for helminths in the therapy of inflammatory bowel disease? Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005; 5: 62-63. 28. Summers RW, Elliott DE, Qadir K, Urban JF Jr, Thompson R, Weinstock JV. Trichuris suis seems to be safe and possibly effective in the treatment of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2034-41. 29. Van der Kleij D, LAtz E, Brouwers JF, Krize YC, Schmitz M, Kurt-Jones EA, Espevik T, de Jong EC, Kapsenberg ML, Golenbock DT, Tielens AG, Yazdanbakhsh M. A novel hostparasite lipid cross talk. Schistosomal lyso-phosphatidylserine

40

activates toll-like receptor 2 and effects immune polarization. J Biol Chem 2002; 277: 48122 -29. 30. Varin A, Gordon S. Alternative activation of macrophages : Immune function and cellular biology. Immunobiology 2009; 214: 630 -41. 31. Wang CC, Nolan TJ, Schod GA, Abraham D, Infection of mice with the helminth Strongyloides stercoralis suppresses pulmonary allergic response to ovalbumin. Clin Exp Allergy 2001; 31: 495-503. 32. Wilson MS, Maizels RM. Regulation of allergy and autoimmunity in helminth infection. Clin Rev Allergy Immunol 2004; 26: 35-50. 33. Zhang K, Zhu D, Kepley C, Terada T, Saxon A. Chimeric human Fcgamma-allergen fusion protein in the prevention allergy. Immunol Allergy Clin North Am 2007; 27: 93-103. 34. Zhang K, Kepley CL, Terada T, Zhu D, Perez H, Saxon A. Inhibition of alergen-specific IgE reactivity by a human Ig Fcgamma-Fcepsilon bifunctional fusion protein. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 321-7.

prof. MUDr. František Kopřiva, PhD. Dětská klinika FN Olomouc a LF UP Puškinova 6 775 20 Olomouc e-mail: [email protected]

Alergie 1/2010