Opiodní léky s potenciálem ke zneužívání

Seminář Nové drogy – jsme na ně připraveni?

Opiodní léky s potenciálem ke zneužívání představení léčiv, které se dostávají či mohou dostávat na černý trh, přehled rizik

Zbyněk Oktábec nejml. Remedis, s.r.o., Praha

30.9. – 1.10. 2015, Dům Světla, Praha

Obsah • • • • • • • • • • •

Úvod Opiáty – opioidy – endogenní opioidy Farmaceutická chemie opiátů/opioidů Skupiny přípravků s obsahem opioidů Opioidní receptory Agonisté etc. Morfin a heroin Fentanyl Legální příbuzní fentanylu Diskuze Závěr

Úvod • vlastnosti makové šťávy známy na území Mezopotámie • první objevené sumerské texty datované cca 3100 př.n.l. klasifikují mák jako „rostlinu radosti“ • Starý Egypt (14. století př.n.l.) – z máku vyráběn „božský lék“ proti bolesti opium • římský císař Nero s použitím opia zavraždil roku 55 n.l. Britannica, • římský císař Marcus Aurelius (121-180 n.l.) „závislý“ na opiu, osobní lékař mu denně odměřoval bezpečné dávky opiového sirupu – dobré spaní a zvládání výkonů vladařských povinností (opiofagie) • do Evropy v období renesance • Paracelsus (1490-1540) – tajný lék „laudánum“ (mimo jiné i opium, koření,…), později se tento název vžil pro alkoholový roztok opia • v 18. století laudánum jako prostředek na emocionální zvládání u hysterických žen, u menstruace, u nevolnosti v těhotenství • od roku 1800 v Evropě byla známa rizika dlouhodobého užívání opia/opiátů

Úvod II. • Friedrich Wilhelm Sertürner (1783-1841) asistent lékárníka v Hannoveru zkoumal složení opia – bílou krystalickou látku nazval cca 1805-1806 morfium (na počest řeckého boha spánku) • cca 1825 darmstadtský lékárník Heinrich Emanuel Merck zprovoznil velkovýrobu morfinu • 1832 izolován kodein, 1848 papaverin • 19. stol. laudánum zneužíváno v Anglii ke zklidňování dětí po dobu, kdy jejich matky pracovaly v továrnách • 1874 syntetizován heroin • 1875 první zákon zakazující kouření opia v Kalifornii • 1911 dihydrokodein na trhu • 1912 Mezinárodní úmluva o opiu – Haag – první úmluva v oblasti kontroly drog • Československo ratifikovalo 1920 • od r. 1928 lékárníci i lékaři povinni vést opiové knihy

Úvod III. • • • • • • • • • • •

1914 Harrison Act – hlavní americký protiopiátový zákon 1916 syntetizován v Německu oxykodon z tebainu, 1917 zaveden do klin. praxe 1919 USA závislost je trestná (nesmí existovat substituční léčba) 1921 syntetizován hydromorfon, do terapie zaveden 1926 1956 syntetizován fentanyl (Janssen) 1963 intravenózní fentanyl (přípravek Sublimaze) 1973 objeveny opioidní receptory 1977 poprvé uveden IR/rapid tramadol v Německu, do USA až1995, 1978 zaregistrován buprenorfin pro léčbu bolesti 1986 základní strategie léčby bolesti WHO 1990 MR/SR tramadol

Opioidy – opiáty – endogenní opioidy • • • •

•

• • •

opioidy = látky schopné se vázat na opioidní receptory opiáty = alkaloidy izolované z opia a jejich polosyntetické deriváty endogenní opioidní peptidy (endorfiny, enkefaliny, dynorfiny, endomorfiny) neurotransmitery – neuromodulátory ( selektivně inhibují vyplavování některých jiných neurotransmiterů (např. ACH, NA, serotoninu, dopaminu, substance P – inhibice bolesti), endokrinní fce (uvolňují STH, ACTH, prolaktin, ADH, snižují LH a FSH), ovlivnění nálady, příjmu potravy, mají funkci imunomodulátorů systémová aplikace endogenních opioidních peptidů neúčinná, endogenní opioidy neprocházejí BBB přírodní opioidy – morfin, kodein, opium, tinktura opii, ale i salvinoriny, kratom polosyntetické opioidy – např. heroin, oxykodon, dihydrokodein, hydromorfon, buprenorfin plně syntetické opioidy – např. metadon, petidin, tilidin, tramadol, fentanyl, difenoxylát

Farmaceutická chemie opiátů/opioidů I.

•

•

•

opiové alkaloidy (morfin, thebain, kodein, oripavin) + estery morfinu (heroin a další) + etherické opioidy (kodein, ethylmorfin, DHC) + semisyntetické opiody (buprenorfin, hydrokodon, oxykodon, hydromorfon, oxymorfon, etorfin) syntetické opioidy = anilidopiperidiny (fentanyl, remifentanil, sufentanil, carfentanil, alfentanil, αmethylfentanyl) + fenylpiperidiny (pethidin, MPPP) + fenylpropylaminy (tramadol) + difenylpropylaminy (propoxyfen, piritramid, methadon, loperamid, difenoxylát) + benzomorfany (pentazocin) + oripaviny (buprenorfin, etorfin) + morfinany (butorfanol, nalbufin, levorfanol) + ostatní (tapentadol,…) menthol, salvinorin A

Farmaceutická chemie opiátů/opioidů II.

• • • • • •

planární aromatický systém, vázaný na centrálním atomu, nejčastěji na kvarterním uhlíku (výhodou je fenolická skupina na aromátu) bazický dusík (váže se na receptor v protonizovaném stavu) dvojuhlíkatý spojovací řetězec mezi centrálním atomem a bazickým dusíkem na receptor se váže do užšího místa planární aromatická část molekuly (van der Waalsovy síly) v případě fenolické skupiny se tvoří podpora těchto sil pomocí vytvoření vodíkového můstku zbytek molekuly orientovaný kolmo k planárnímu jádru zapadá do horní rozšířené části receptoru pomocí bazického dusíku – ve fyziologickém prostředí protonizovaný, tvoří iontovou vazbu s aniontovým centrem receptoru

Farmaceutická chemie opiátů/opioidů III.

• •

kvartérní uhlík ve funkci centrálního atomu nahrazen terciárním dusíkem – začleněn do amidové (anilidové) vazby spojovací řetězec je na rozdíl od předešlého tříuhlíkatý

Skupiny přípravků s obsahem opioidů • opioidní analgetika – tlumí vnímání bolesti a emocionální uklidnění • opioidní anestetika (fentanyl a jeho deriváty) • substituční terapie (buprenorfin, methadon) • antitusika (kodein, dextromethorfan) • antidiarrhoika (loperamid, difenoxylát) • antagonisté opioidů (naloxon, nalmefen, naltrexon)

Opioidní receptory receptor delta (δ) DOR, OP1

kappa (κ) KOR, OP2

mí (μ) MOR, OP3

nociceptinový receptor NOP, OP4

• • •

subtypy

výskyt

funkce

•

analgesie, antidepres. efekt, konvulzivní efekt, závislost, modulace μ-opioid receptor-mediované respirační deprese

mozek (pons Varolii, amygdala, bulbus olfactorius, hluboká kůra) periferní senzorické neurony

δ1, δ2

•

κ1, κ2, κ3

• mozek (hypothalamus, substantia grisea centralis, klaustrum) • mícha (substantia gelatinosa) • periferní senzorické neurony

analgesie, antikonvulzivní efekt, depresivní efekt, disociativní/halucinogenní efekt, diuréza, dysforie, mióza, neuroprotekce, sedace, stres

μ1, μ2, μ3

• mozek (kůra, thalamus, striatum – striozómy, nuclei ventromediali) • mícha (substantia gelatinosa) • periferní senzorické neurony • GIT

• μ1: analgézie, závislost • μ2: respirační deprese, mióza, eufórie, snížení motility GIT, závislost • μ3: možná vazodilatace

• mozek (kůra, amygdala, hippocampus, nuclei septales, stopka epifýzy, hypothalamus • mícha

úzkost, deprese, chuť k jídlu, vznik a vývoj tolerance k μ-opioidním agonistúm

ORL1

Delta – naloxon × beta-endorfin, leu-enkefalin, met-enkefalin Kappa – naloxon, buprenorfin × velký dynorfin, dynorfin A, salvinorin A Mí – naltrexon, nalmefen × beta-endorfin, met-enkefalin, leu-enkefalin,… + fentanyl, buprenorfin, methadon,…, selektivní – sufentanyl, loperamid, morfin

Agonisté × parciální agonisté × smíšení agonisté-antagonisté × antagonisté •

•

•

• •

plní agonisté (morfin) • afinita k μ, δ a κ receptorům s vysokou vnitřní aktivitou • μ receptoru je u této skupiny dominantní • se zvyšováním dávky zvýšení analgetického účinku • není stropový efekt parciální agonisté (buprenorfin) • silná afinita k μ receptoru s nižší vnitřní aktivitou • stropový efekt • menší riziko psychických poruch • větší afinita k receptorům než naloxon smíšení agonisté-antagonisté (pentazocin) • agonisté některých z opioidních receptorů, jinde antagonisté • afinita k receptoru δ a κ s vnitřní aktivitou • afinita k μ receptoru bez vnitřní aktivity nebo slabý PA • stropový efekt antagonisté (naloxon) • mají afinitu k μ, δ a κ receptorům ale zcela bez vnitřní aktivity stropový efekt = dalším zvyšováním dávky se nedosahuje zvýšení analgetického účinku, mohou se však zesilovat nežádoucí účinky

Ekvianalgetické dávky opioidů Morfin s. c. (i. m.)

10

20

30

40

50

60

80

100

200

Morfin p. o.

30

60

90

120

150

180

240

300

600

TTS fentanyl v μg / h (Durogesic)

12,5

25

—

50

—

75

100

125

250

TTS fentanyl mg / 24 h

0,3

0,6

—

1,2

—

1,8

2,4

3,0

6,0

Oxykodon p. o. (Oxycontin)

20 (15)

40 (30)

60 (45)

80 (60)

100 (75)

120 (90)

160 (120)

200 (150)

400

Buprenorfin i. m.

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1,8

2,4

—

—

0,4

0,8

1,2

1,6

2,0

2,4

3,2

—

—

—

0,84

1,26

1,68

2,1

2,52

3,36

—

—

—

35

52,5

70

87,5

105

140

—

—

—

—

—

—

—

—

—

—

8

12

16

20

24

32

—

—

—

—

—

—

—

—

—

—

Buprenorfin s. l. v mg / 24 h (Temgesic) TTS Buprenorfin v mg / 24 h (Transtec) TTS Buprenorfin v μg / h (Transtec)

Hydromorfon i. m. (Dilaudid) 1,5 Hydromorfon p. o. (Jurnista, 4 Palladone) Petidin – meperidin 100 (75) i. m. (Dolsin) Petidin p. o.

300

—

—

—

—

—

—

—

—

Piritramid i. m. (Dipidolor)

15

30

45

—

—

—

—

—

—

Nalbufin (Nubain)

20

—

—

—

—

—

—

—

—

Tramadol p. o.

150

300

450

600

—

—

—

—

—

Tramadol i. m./i. v.

100

200

300

400

—

—

—

—

—

Dihydrokodein p. o.

120

240

320

—

—

—

—

—

—

Morfin • • • •

bioavailabita po first-pass efektu 20-50% ekvianalgetické dávky s.c.: p.o. 1:3 játra konjugaci s kyselinou glukuronovou nebo sírovou metabolit morfin-6-glukuronid účinnější než morfin, přestupuje BBB

Zneužití morfinu

Morfin a jeho acetylace

Heroin • analgeticky neúčinný, účinný se stává až po metabolické aktivaci na morfin = prodrug • per os podání podléhá first-pass efektu a systémové cirkulace dosáhne pouze morfin a metabolity • parenterální podání biologický poločas 3 minuty • rychle konvertován na morfin a 6-monoacetylmorfin • v porovnání s morfinem způsobuje méně nevolnosti • i.v. 7-8 s nástup účinku, i.m. 5-8 min, 2-5 min nástup účinku po chasing/sniff • při s.c. podání dochází k deacetylaci již v podkoží a proto není účinek tak výrazný • heroinem vyvolaná euforie je kvalitativně i kvantitativně jiná než u morfinu • bohatší na senzorické vjemy • velmi lipofilní po i.v. rychle do CNS • tento rychlý nástup účinku = euforizující efekt

Fentanyl • • • • • • • •

injekční, transdermální, intranasální, transbukální silný analgetický účinek velmi silná deprese dechového centra po i.v. aplikaci krátká silná analgezie nástup účinku rychlejší, trvání kratší než u morfinu analgezie po jednorázové bolusové dávce 100 μg trvá cca 30 min. velmi dobře rozpustný v tucích – dobře přestupuje přes BBB do CNS proemetický efekt po akutním podání minimální

Transdermální léčba bolesti opioidními analgetiky • • • • • • • • • •

obchází first-pass efekt (fentanyl a buprenorfin nelze p.o.) snadná aplikace, diskrétnost, neinvazivní absence plazmatických píků plazmatická koncentrace účinné látky prakticky konstantní – velmi omezí NÚ (somnolence, zácpa – snížení přímého působení na receptory ve střevě) stabilní hladina prevencí vzniku závislosti a nadužívání nižší počet aplikovaných dávek – lepší spolupráce pacienti s obtížně polykající, nádory v obl. hlavy, krku, GIT provázené zvracením, zácpou pouze pro pacienty s neschopností perorálního příjmu nebo pro pacienty s výraznými NÚ po p.o. opioidech, cca 2x dražší než p.o. retardovaný morfin rozdílný stupeň absorpce v různých partiích dle tloušťky kůže

Fentanyl TTS • rezervoárový systém • • •

Fentahexal emp. horší přilnavost nelze stříhat

• matrixový systém • • • •

Durogesic od r.2005, Matrifen, Fentanyl-Ratiopharm, Fentagesic emp. poškození náplasti neovlivní kontrolované uvol!ování aktivní substance lepší přilnavost, rovnoměrnější vstřebávání = stabilní plazmatická koncentrace lze stříhat, výrobci to nedoporučují

• iontoforetický systém • • • • •

nejmodernější způsob transdermálního přenosu ve dvou hydrogelových rezervoárech je opioid stlačením terče se systém aktivuje pomocí LED diody adhezívní vrstvou připevněn na kůži bezprostřední uvolňování kontrolovaného množství účinné látky

Rezervoár

Zneužití fentanylových náplastí

Použití fentanylu i.v. • • • • • •

analgosedace (stomatochirurgie, ORL, preoperační, při vědomí) neuroleptanalgezie analgetická složka celkové anastezie samostatně jako celkové anestetikum analgetizace – dlouhodobá resuscitařní péře (u pacientů na UPV) infarkt myokardu – negativně-chronotropní účinek – chrání tak srdce před ischémií, tím že snižuje energetickou spotřebu myokardu • kardiochirurgie

Fentanyl v nezvyklých formulacích • Effentora tbl buc – fentanyl citrát • k vložení mezi tvář a dáseň (nad horní stoličku) • nechat tbl rozpustit resp. vyšumět 14-25 min. • nástup účinku do 10 min, po 30 min lze zapít • Actiq – fentanyl citrát • lízátko • transbukálně • 5-10 min nástup účinku • nosní spreje • fentanyl inj. – transbukálně (nepolykat nebo nakapat na tampón – off-label)

Legální příbuzní fentanylu •

Sufentanil - Sufenta inj.sol., Sufenta forte inj.sol., Sufentanil Torrex inj.sol. • • • • • •

•

Alfentanil Rapifen inj.sol. •

•

i.v., nástup účinku okamžitý, rychlý a krátkodobý, ambulantní anestezie

Remifentanil Ultiva inj. plv. • • • • •

•

i.v., epidurálně široký bezpečnostní index, menší dechová deprese než fentanyl rozsáhlé výkony v hrudní a ortopedické chirurgii tlumení pooperační bolesti, porodnictví nástup účinku do 3 min, liposolubilnější než fentanyl, ale kratší poločas epidurální analgezie při porodu (+ ropivakain, bupivakain)

i.v., rychlý nástup a velmi krátké trvání účinku, T1/2 3-10 min štěpen v plazmě esterázami krátkodobá analgezii při ambulantních výkonech, dobrá řiditelnost délky působení akutní tolerance CA – v pooperační době, hyperalgézie

Carfentanil • •

jeden z nejvíce potentních známých opioidů narkotizační střely pro odchyt velkých zvířat, veterinární lékařství, morfin p.o. morfin i.v./i.m. fentanyl sufentanil carfentanil

(1) 3 50–100 500–1,000 10,000–100,000

(10 mg) 3.33 mg 0.1–0.2 mg 10–20 μg 0.1–1.0 μg

≈25% 100% 33% (PO); 92% (TD)

Diskuze • analýza produktu z přípravy heroinu a z extrakce fentanylu z náplastí – může obsahovat vše možné včetně pomocných látek, barviv apod. (evaluace rizik?) • bonus je aspoň v tom, že je to farmaceutická léčivá látka – problém může být v dtto • štěstí, že se zatím masivně nezneužívají jiné formy (i když i.v. formy by byly v rámci HR asi lepší) • fentanyl problematický nalézt při toxikologickém testování v emergentních situacích • prozatím se nezneužívají další příbuzné preparáty fentanylu (sufentanil, remifentanyl, carfentanil,…) • EMCDDA již před poměrně dlouhou dobou varování před α-methylfentanylem

Závěr • • • • •

zneužívání léčiv bylo a bude vždy liší se nějak intervence u fentanylových uživatelů, něměla by být více cílená, specifičtější nenastal čas v rámci HR uživatelům fentanylu distribuovat naloxon (USA) jako prevenci předávkování smrtelná předávkování drogami v ČR podle selekce B a rozšířené selekce B v obecném registru úmrtí na opiáty/opioidy v roce 2013: 17 zemřelých snaha vyvíjet tlak na výrobce léčiv na R&D nových lékových forem zabraňujících zneužívání (příklad pseudoefedrin - Impede™ technology (Brzeczko et al., 2013)

• • • • •

bohužel je klandestinní výroba stejně vždy o krok dále světová produkce farmaceutického fentanylu v roce 2005: 2,6 tun (Belgie 47 %, USA 46 %) alfentanil : Belgie 91 % (celosvětově 25,2 kg v roce 2005) remifentanil: GB hlavní producent (celosvětově 92,6 kg v roce 2005), sufentanil: USA 81 % (celosvětově 3,6 kg v roce 2005)

Děkuji za pozornost