Uit:
‘Ook mannen hebben opvliegers’
Neuro-endocriene tumoren, een kanker in vele gedaantes
Dr. Babs Taal Carmen-Miranda Kleinegris Willy Brinkman
zie www.net-kanker.nl
1
Neuro-endocriene tumoren anno 2010 Dr. B.G.Taal, internist Afdeling Maag-darm-leverziekten Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Amsterdam
Wat zijn neuro-endocriene tumoren? Neuro-endocriene tumoren (NET) zijn een groep van maligne tumoren, die in tal van organen (maag-darmkanaal, alvleesklier, longen) kunnen ontstaan en meestal metastasen geven naar de lever. Lokalisatie in de distale dunne darm (ileum) komt het meest voor. De celtypes van deze tumoren lijken binnen elke lokalisatie sterk op elkaar en hebben twee opvallende eigenschappen. Ten eerste hebben ze weinig celdelingen en daardoor een langzame groei van de tumor. Helaas zijn er altijd uitzonderingen: een uiterst kleine groep van tumoren is juist heel agressief. De tweede opvallende eigenschap is dat de tumorcellen stoffen (peptiden, zoals serotonine, tachykinine, neuropeptide, etc.) maken en in de bloedbaan uitstorten, waardoor allerlei klachten kunnen optreden. Men denkt dat langdurige en hoge serotonineproductie uiteindelijk een beschadiging van de hartkleppen kan veroorzaken1. Aanvankelijk worden deze tumoren APUDoma’s genoemd. De afkorting betekent: amine precursor uptake and decarboxylation. Dit geeft aan dat de tumoren een speciale eigenschap hebben, namelijk het maken van specifieke aminozuren. De term ‘carcinoïd’ dateert van de eerste beschrijving van een neuro-endocriene tumor in de dunne darm. Later is het een soort roepnaam voor de hele groep geworden. Dat geeft echter verwarring. Om die reden heeft men gekozen voor de term GEP-tumoren: gastro-enterologische en pancreas tumoren. Een nadeel is dat de longtumoren hier niet in passen. Omdat de tumor overal kan ontstaan, gebruikt men tegenwoordig de term NET, met daarbij een omschrijving van de lokalisatie van de primaire tumor, het al dan niet voorkomen van metastasen en hormoonproductie (functioneel of nietfunctioneel). Toch bestaat er nog een aantal specifieke groepen, zoals het insulinoom in de pancreas en het Zollinger-Ellison syndroom bij de gastrine producerende tumor in maag of duodenum.
Wanneer denken we aan NET? De klachten zijn heel divers. Wanneer de tumor in de darm is gelokaliseerd, kan dit buikpijn, diarree, misselijkheid of braken veroorzaken. Dit zijn klachten die ook bij andere, soms onschuldige, aandoeningen voorkomen en dus niet altijd in de richting 2
van een tumor wijzen. Het kan op allerlei andere ziektes wijzen, bijvoorbeeld bij buikklachten op een prikkelbare darm. Ook de lokalisatie in de long kan zich maar met een beperkt aantal klachten uiten: hoesten, piepen of kortademigheid. Dit kan ook passen bij een gewone kou, te veel roken of een griepje. Wanneer er metastasen van NET in de lever aanwezig zijn, kunnen deze serotonine produceren en klachten geven die het carcinoïd syndroom worden genoemd: aanvallen van diarree en opvliegers, soms ook van kortademigheid (astma). De opvliegers worden bij vrouwen vaak geweten aan de overgang, ook al is die allang gepasseerd. Bij mannen wordt dit beeld vaak afgedaan als te veel transpireren. De klachten kunnen door voedingsstoffen worden verergerd, zoals franse kaas en rode wijn. Mede daardoor worden opvliegers bij mannen meestal niet als zodanig herkend. Door patiënten wordt vaak gemeld dat klachten verergeren door stress of inspanning. Voor de één is dat inspanning, zoals fietsen tegen de wind en voor een ander is het al bij rustig een blokje omlopen. Onderzoek daarover ontbreekt. Andere klachten, zoals vermoeidheid, duizeligheid en misselijkheid, worden ook genoemd, maar worden vaak als ‘vaag’ omschreven, omdat ze door medici niet goed kunnen worden verklaard of door patiënten moeilijk precies onder woorden kunnen worden gebracht. Psychische problemen kunnen voorkomen, doordat het voor de patiënt moeilijk is om veel klachten te ervaren gedurende een lange periode, voordat een juiste diagnose wordt gesteld. Ook wordt wel gedacht dat de productie van serotonine door levermetastasen klachten van een depressie kan geven, hoewel serotonine normaliter de bloed-hersenbarrière niet kan passeren. In de literatuur is het vaker voorkomen van depressies bij NET niet aangetoond. In een Gronings (Universitair Medisch Centrum) onderzoek bij 20 patiënten met het carcinoïd syndroom werden wel aanwijzingen gevonden voor persoonlijkheidsstoornissen, zoals een neiging tot agressie bij 15 patiënten2. Dit hing samen met een tekort aan tryptophaan, dat gebruikt wordt bij de productie van serotonine. Een NET kan zelfs toevallig aan het licht komen, wanneer iemand voor een blindedarmontsteking wordt geopereerd. Afhankelijk van de grootte van de tumor en de uitbreiding naar de oppervlakte van de blindedarm wordt een aanvullende operatie aanbevolen (hemicolectomie rechts met meenemen van de regionale lymfeklieren). Het is erg belangrijk deze NET te differentiëren van het goblet cell carcinoid, dat ook in de appendix voorkomt. Deze naamgeving is verwarrend, omdat een goblet cell carcinoid in zijn biologisch gedrag meer op een adenocarcinoom van het colon lijkt met een ongunstiger prognose. Kortom, het is niet eenvoudig om de juiste diagnose te stellen. Een NET lijkt op een kameleon, die een schutkleur kan aannemen en daardoor lastig te zien is. 3
In de praktijk blijkt dat patiënten al jaren klachten hebben die geduid worden als prikkelbare darm of luchtweginfecties of die geweten worden aan psychische factoren. Vaak blijkt het jaren te duren voordat de diagnose NET wordt gesteld. Er is slechts één onderzoek uit 2004 in de VS, waarbij is gekeken naar de invloed van een ‘doctors delay’ bij NET van de tractus digestivus; er werd niet nagegaan hoe lang de patiënten al klachten hadden, voordat ze een arts bezochten (‘patients delay’). In een groep van 115 patiënten werd in slechts 12% de diagnose binnen 2 maanden na verwijzing gesteld. Bij 41% van de patiënten was er al sprake van uitzaaiingen naar de lever. Bij klachten die door de arts geduid werden als irritable bowel syndrome (n=52) duurde het gemiddeld 64 maanden tot de juiste diagnose, bij psychiatrische klachten (n=13) 86 maanden en bij depressie(n=12) het langst, 205 maanden. Ook kwamen diagnoses als lactose intolerantie en voedselallergie voor met een ‘delay’ van 168 en 180 maanden. Ondanks deze indrukwekkende getallen, die aantonen dat er veel tijd verloren gaat voor de diagnose wordt gesteld, bleken de patiënten met een langer ‘delay’ geen uitgebreidere ziekte te hebben dan de anderen en ook geen slechtere overleving3. Bij 41% van deze groep patiënten waren er bij diagnose al levermetastasen gevonden, bij 16% kleine meta’s op het buikvlies en in 13% werden er elders metastasen gevonden. Toch is het voor de patiënt van belang te weten wat er precies aan de hand is, zodat de juiste behandeling kan worden gestart om de klachten te bestrijden en de kwaliteit van leven zo mogelijk te verbeteren. Bovendien blijkt uit eigen Nederlandse gegevens4 dat de overleving bij patiënten met metastasen na de invoering van het medicijn octreotide in 1992 duidelijk is verbeterd (figuur 1).
Figuur 1 Overleving van patiënten met metastasen van NET in Nederland, gerelateerd aan het jaar van diagnose 1.00
1999-2001 1992-1997
Overlevingskans
0.75
1988-1991
0.50 0.25 0.0 0
12
24
36
48
60
Maanden na diagnose
4
Epidemiologie De neuro-endocriene tumoren zijn zeldzaam en vormen maar 0,5% van alle maligne tumoren. De frequentie van NET in Nederland verschilt niet veel van andere landen: ongeveer 1 à 2 patiënten per 100.000 inwoners per jaar4. De oorspronkelijke tumor wordt in ongeveer 18% in de long en in 69% in de tractus digestivus (figuur 2) gevonden, waarvan 25% in de appendix (meestal bij toeval gevonden na een operatie voor appendicitis).
Figuur 2 Lokalisatie primaire tumor in goed gedifferentieerde NET
Onbekend 10% Overige lokalisaties 3%
Maag 6%
Dunne darm 19%
Long 18%
Pancreas 5% Colon/rectum 14%
Appendix 25%
De gemiddelde leeftijd waarop de diagnose het meest frequent wordt gesteld varieert van 55 tot 75 jaar, ongeveer even vaak bij mannen als vrouwen. Alleen bij het voorkomen in de blindedarm is de leeftijd veel lager (figuur 3), wat samenhangt met het vaker optreden van appendicitis op jonge leeftijd. Ook wordt het vaak in een vroeg stadium bij toeval ontdekt bij acute buikklachten.
5
Aantal per 100.000 inwoners
Figuur 3A Het voorkomen van NET in de blindedarm naar leeftijd in Nederland 1989-1996 1.6
mannen
1.4
vrouwen
1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
0
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85
Leeftijd (jaren)
Aantal per 100.000 inwoners
Figuur 3B Het voorkomen van alle NET tumoren, behalve de blindedarm, naar leeftijd in Nederland van 1989-1996
8
mannen
7
vrouwen
6 5 4 3 2 1 0
0
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85
Leeftijd (jaren)
In 22% van de totale groep patiënten zijn er bij vaststelling van de ziekte al metastasen. Het is opvallend dat in 12% van de gevallen de primaire tumor niet wordt gevonden. Meestal blijkt het dan in het verdere verloop van de ziekte te gaan om een dunne darm lokalisatie. Met de huidige kennis kan de tumor steeds vaker op een CT-scan worden waargenomen. Door uitbreiding van een dunnedarmtumor in het aangrenzende 6
mesenterium ontstaat een karakteristiek aspect van een stervormige laesie (zie hoofdstuk CT-scan). De incidentie is ongeveer stabiel. Een geringe toename van long en rectum NET wordt verklaard door een betere herkenning in de biopten en vaker verrichten van endoscopie. De invloed van ras is alleen bekend uit onderzoek in de VS, waaruit blijkt dat bij negroïde mensen de incidentie het hoogst is; bij de lokalisatie in het rectum is dat 2 tot 3 maal hoger dan bij blanken. Een verklaring daarvoor is niet bekend. Risicofactoren voor het ontstaan van NET zijn bestudeerd in verschillende landen, waarbij geen duidelijke relatie werd gevonden met het beroep. Een erfelijke aanleg is zeer zeldzaam; bij ongeveer 1% van alle NET patiënten speelt dat een rol5.
Diagnose Pathologisch onderzoek Vroeger werd het pathologisch onderzoek overgeslagen en werd de diagnose alleen op hormoonproductie vastgesteld met behulp van bloed- of urine-onderzoek. Toch is een weefseldiagnose van groot belang om de maligniteitsgraad te beoordelen. Meestal zal het gaan om een tumor met lage maligniteitsgraad, maar soms is er een agressieve tumor met hoge maligniteitsgraad in het spel (meestal de tumoren zonder hormoonproductie). Dat maakt een groot verschil voor de behandeling en de vooruitzichten. Materiaal kan het eenvoudigst en veiligst verkregen worden met een punctie: opzuigen van losse cellen uit de tumor (cytologie). Een nadeel is, dat daarmee alleen een indruk van de celeigenschappen verkregen kan worden. Om ook de graad van maligniteit vast te stellen is een biopsie of materiaal van een operatie nodig6. De gradering is bij maag-darm NET gebaseerd op het aantal celdelingen per 2 mm2 of de Ki67 kleuring. Een leverbiopsie kan onder echo- of CTscanbegeleiding meestal veilig verricht worden, tenzij iemand antistolling gebruikt. Bij long NET wordt de term atypisch nog wel eens gebruikt in het verslag, dat verwarring oplevert of het wel of niet om een NET gaat. Aanbevolen wordt om ook de naamgeving NET te gebruiken en daarbij aan te geven wat de maligniteitsgraad is op basis van het aantal celdelingen en daarnaast ook de aanwezigheid van necrose.
Aanvullende onderzoeken Bij het selecteren van de beste behandeling voor een individuele patiënt zijn aanvullende onderzoeken behulpzaam, evenals later bij de beoordeling of een behandeling aanslaat.
7
CT-scan of MRI CT-scan of MRI is nodig om de uitbreiding vast te leggen van de primaire tumor (in de darm, pancreas of long) en metastasen in de lever of andere organen. Daarmee wordt beoordeeld of de primaire tumor verwijderd kan worden. Bij een dunnedarmtumor is er meestal uitbreiding van tumor met veel fibrose in het mesenterium, waardoor de darm als een harmonica naar elkaar toegetrokken wordt. Dit geeft een karakteristiek beeld van een massa met een soort spaken. Belangrijk is de lokalisatie ten opzichte van de arteria mesenterica, die een groot deel van de dunne darm van zuurstofrijk bloed voorziet. De klachten doen vaak al vermoeden dat dit bloedvat door de tumormassa is aangetast, waardoor de dunne darm minder zuurstof krijgt. Verder kunnen levermetastasen soms gemist worden op een CT-scan. Het zijn vaatrijke tumoren die soms kortdurend in de eerste vullingsfase van een 4-fasen CT worden gezien. Een enkele keer is het beeld op een echo beter zichtbaar. Er kan ook worden beoordeeld of de levermetastasen te resecteren zijn of lokaal te behandelen met radiofrequency ablation (RFA) ook wel het ‘koken’ van tumoren genoemd. Tumormarkers Tumormarkers zijn stoffen die door de tumor worden uitgescheiden, waarmee het verloop van een ziekte en het effect van de therapie kan worden gevolgd. De tumorcellen kunnen allerlei vasoactieve peptiden uitscheiden, maar deze worden afgebroken voordat ze de systeemcirculatie bereiken. Pas wanneer er metastasen in de lever zijn, komen deze stoffen in de bloedbaan en veroorzaken ze klachten. Het meest bekend is serotonine. Dit wordt opgenomen in de bloedplaatjes van het bloed en kan gemeten worden. De bepaling vereist echter nogal wat voorzorgsmaatregelen en is lastig. Daarom wordt al vele jaren het afbraakproduct van serotonine het 5-HIAA (5-Hydroxyindolacetic acid) in de 24–uurs urine gemeten. De patiënt mag 3 dagen tevoren geen bananen, ananas, kiwi´s en walnoten eten, aangezien deze voedingsmiddelen serotonine bevatten en de uitslag kunnen beïnvloeden. Tegenwoordig wordt het Chromogranine A (CgA) in het serum gemeten. Dit bleek een betere afspiegeling van de situatie te geven wat betreft klachten en overleving: bij een zeer hoge waarde is de prognose ongunstig. Bovendien is een bloedafname makkelijker voor de patiënt dan de urineverzameling gedurende 24 uur7. Uit een recente analyse van 198 NET patiënten van de Amsterdamse groep (NKI-AVL) blijkt dat het gebruik van protonpompremmers voor de maag, zoals omeprazol, de waarde van het CgA sterk kan beïnvloeden. Waarschijnlijk komt dit door ECL-cel (enterochromaffin-like) hypertrofie in het antrum van de maag door de sterke daling van de zuurproductie. Na het stoppen is na ongeveer twee weken een vals positieve uitslag naar normaal gedaald. Als alternatief kan als maagmedicatie een Histamine2 blokker worden gegeven, zoals ranitidine. Dit heeft geen effect op de uitslag. 8
Een andere marker, het NT-pro-BNP, komt vrij in het bloed door dilatatie van de atria of ventrikels zoals bij decompensatio cordis. Dit geldt ook voor de rechts decompensatie bij een tricuspidaalinsufficiëntie bij NET. Door het serotonine kunnen namelijk de hartkleppen stug en kort worden, met name in het rechter deel van het hart (tricuspidaal- en pulmonaalklep), omdat daar de hoogste concentratie van serotonine langs stroomt, voordat het wordt afgebroken. Een echo van het hart is de gouden standaard, maar daar is gespecialiseerd personeel (cardioloog of echo-laborant) voor nodig en dure apparatuur. Een simpele bloedtest bleek zeer behulpzaam: bij een normale waarde was er nooit een hartklepafwijking8. De echo kan dan gereserveerd worden voor patiënten met een verhoogde waarde. De combinatie van deze twee markers geeft een goed beeld van de prognose van een patiënt8. In figuur 4 blijken de patiënten met een normaal CgA de beste kansen te hebben en de patiënten met zowel een hoog CgA als een hoog NT-pro-BNP de kortste overleving.
Figuur 4 Overleving van NET patiënten, ingedeeld op basis van de tumormarkers 1.0
P < .001
normaal CgA, (n=26) verhoogd CgA, normaal NT-proBNP (n=51)
0.8
verhoogd CgA, verhoogd NT-proBNP (n=25)
Overlevingskans
0.6 0.4 0.2
0.0
0
2
4
6
8
Tijd (jaren)
Betekenis van de MIBG-scan Voor een MIBG-scan wordt radioactief (131I) gelabeld MIBG (meta-iodobenzylguanidine) gebruikt. Deze stof lijkt op een lichaamseigen stof en wordt als zodanig door veel lichaamscellen herkend en opgenomen9. Na inspuiting van een speurdosis radioactief 131 I-MIBG wordt de stof door cellen in het hele lichaam opgenomen. Gezonde cellen scheiden het weer snel uit, maar in de tumorcellen blijft het langer aanwezig. Daarom 9
wordt één, twee en soms drie dagen na de toediening een scan gemaakt. Als het MIBG goed zichtbaar is, noemen we de scan positief. Omdat voor deze scan gebruik wordt gemaakt van radioactief jodium, wordt tevoren extra jodium per tablet gegeven (plummeren) om te voorkomen dat alle radioactiviteit direct naar de gezonde schildklier gaat en de tumor daardoor niet te zien is. Bij ongeveer 70% van de patiënten is de scan positief (=afwijkend), zoals beschreven in enkele series van de Amsterdamse groep10 vanaf 1986. De scan is alleen positief bij neuro-endocriene tumoren en neuroblastomen bij kinderen, maar kan gestoord zijn bij een afvloedbelemmering van de nier (hydronefrose). De scan wordt niet alleen gebruikt om tumorlokalisaties op te sporen, maar vooral bij de keuze van behandeling. Het MIBG kan namelijk worden toegepast als vervoermiddel om een hogere dosis radioactiviteit ter plaatse van de tumorcellen te krijgen voor een soort inwendige bestraling (zie behandeling). Betekenis van de Octreoscan Neuro-endocriene tumoren hebben vaak somatostatine receptoren (SSR) op hun celoppervlak, waaraan stoffen kunnen binden, zoals octreotide en lanreotide. Daarvan wordt gebruik gemaakt bij een Octreoscan, die algemeen geïntroduceerd werd omstreeks 1990: aan het octreotide wordt een radioactief label gebonden, na intraveneuze inspuiting van een speurdosis (zoals boven) bindt het aan cellen met een SSR. Een dag later is dat te zien op de nucleaire scan11. In ongeveer 85% van de patiënten is dat het geval en is de scan positief. Met deze scan kan niet alleen worden aangetoond waar de tumorcellen gelokaliseerd zijn, maar ook of ze gevoelig zijn voor een behandeling met de medicijnen. Door de binding van het octreotide aan de receptor kan de cel zijn schadelijke stoffen niet kwijt in de bloedbaan, waardoor de klachten snel verbeteren. Er zijn 5 verschillende somatostatine receptoren. Het octreotide bindt vooral aan receptor 2 en 5. Het blijkt echter dat ook andere tumoren en sommige ontstekingscellen deze receptoren hebben, waardoor de Octreoscan positief (=afwijkend) kan zijn in die situaties. Een positieve scan wijst dus niet altijd op een neuro-endocriene tumor. De eerste resultaten met deze scan bij een grote groep patiënten11 zijn beschreven door de Rotterdamse groep (Erasmus Medisch Centrum) in 1993. Skeletscan Bij ongeveer 10% van de patiënten met uitzaaiingen komen deze ook in de botten voor, maar worden ze niet altijd met de Octreo- of MIBG-scan ontdekt. Gewone röntgenfoto´s laten bijzonder weinig afwijkingen zien. De skeletscan met een speurdosis radioactief Technetium bleek hiervoor wel een gevoelige test te zijn12.
10
PET-Scan : positron emission tomography Een 18F-FDG PET-scan wordt steeds vaker toegepast om tumoren op te sporen. Met deze techniek wordt radioactief gemerkt glucose ingespoten wat door actieve cellen wordt verbruikt. De meeste tumorcellen zijn zeer actief en nemen veel glucose op, net als spieren, het hart en de hersenen. De carcinoïd tumorcellen zijn juist traag groeiend en verbruiken weinig suiker. De ‘gewone’ PET-scan is daarom niet geschikt voor carcinoïde tumoren. Eerst in Zweden en nu ook in Groningen13 wordt een andere radioactieve stof bij de PET-scan gebruikt: 18F-DOPA. Dit radioactieve label lijkt op een stof die de tumor produceert en wordt daardoor opgenomen in de cel. Met deze scan, beschreven in een groep van 50 patiënten, was de gevoeligheid om tumor aan te tonen 96%, met de gewone Octreoscan 86%. Deze extra informatie kan nuttig zijn wanneer er een intensieve therapie wordt gepland, zoals een grote operatie. Videocapsule Soms blijft de plaats van de primaire tumor onduidelijk. De meeste verdenking rust dan op de dunne darm, maar die is lastig in beeld te brengen. Omdat dunnedarmtumoren in het beloop van de ziekte toch onverwacht problemen kunnen veroorzaken, hebben we met een videocapsule opnames gemaakt van de dunne darm. De capsule met een zender en een lichtje wordt doorgeslikt en gaat vanzelf met de peristaltiek van de darm mee en verlaat het lichaam via de natuurlijk weg. Het signaal van de capsule wordt opgevangen met vier ontvangers die tijdelijk op de buikhuid worden geplakt. Dit signaal wordt via de computer in beeld omgezet en bekeken door een deskundige arts. De eerste resultaten bij een groep van 20 patiënten met metastasen, bij wie de primaire tumor ook niet duidelijk werd met een enteroclyse van de dunne darm, waren bemoedigend. Bij ongeveer de helft werd een tumor ontdekt, waarna operatie volgde14. Misschien dat in de toekomst een combinatie van enteroclyse en CT-scan of MRI beter informatie over de dunne darm geeft. Een andere nieuwe techniek van de dunnedarm-endoscopie is misschien mogelijk, hoewel het hierbij onzeker is of het ileum volledig kan worden bereikt. Hartonderzoek Door langdurig hoge spiegels van serotonine in het bloed kunnen de hartkleppen beschadigd worden, met name de kleppen van het rechter deel van het hart: de tricuspidaal- en pulmonaalklep. Door fibrose worden de kleppen stug en kort waardoor ze niet goed meer sluiten en er tenslotte een rechts decompensatie optreedt met klachten zoals perifeer oedeem en ascites. Uit de literatuur blijkt dit voor te komen bij 20 tot zelfs 70% van de patiënten. In de Amsterdamse serie12 is dat ongeveer 20%. Enerzijds hangt dit samen met de definitie van hartschade, anderzijds kan dat lagere 11
percentage samenhangen met een betere behandeling, waardoor het hopelijk in de toekomst nog minder vaak voorkomt. Een echo van het hart is tot op heden het beste onderzoek om na te gaan of er sprake is van beschadigde hartkleppen. Echter, in het bloed kan de marker NT-pro-BNP een aanwijzing zijn. Indien die waarde normaal is, blijkt uit Amsterdams onderzoek dat de kleppen bij echo ook vrijwel steeds normaal zijn8.
De vooruitzichten: prognose Er zijn meerdere factoren die invloed hebben op het verloop van de ziekte, zoals de plaats van de primaire tumor, de uitgebreidheid van metastasering (aantal en plaats), de graad van maligniteit zoals vastgesteld door de patholoog, de hoogte van de tumormarker Chromogranine A in het bloed en aantasting van de hartkleppen (NTpro-BNP en echo van het hart).
Behandeling Doordat de situatie per patiënt erg verschillend is en de huidige mogelijkheden steeds uitgebreider zijn, is het belangrijk met meerdere specialisten binnen een team het behandelplan te bespreken. Bij dit zeldzame tumortype heeft behandeling in een centrum met veel ervaring met NET de voorkeur. Soms is het goed behandelingen achter elkaar te plannen, soms is een combinatie van operatie en medicijnen beter. Er moet met veel factoren rekening worden gehouden, zoals het type NET, de plaats van de primaire tumor, de uitbreiding in het lichaam, hartproblemen, de klachten en de conditie. Er zijn verschillende wiskundige modellen ontworpen om per patiënt de beste behandeling te kiezen. Een dergelijk programma vereist een nauwe samenwerking van verschillende disciplines en is tijdrovend om op te zetten en aan te vullen met de nieuwste inzichten. Klinische ervaring van de behandelend specialist en een gespecialiseerd team blijven bovendien een belangrijke rol spelen. Het effect van een behandeling wordt beoordeeld op grond van klachten (symptomatische respons), secretie van peptiden meten als Chromogranine A in het bloed of 5-HIAA in de urine (biochemische respons) en tumorafmetingen op CT-scan of echo (tumorrespons). Chirurgie/operatie Primaire tumor Wanneer een patiënt zich presenteert met metastasen en de primaire tumor in de darm, wordt beoordeeld of deze te verwijderen is, omdat het later, bij groei, problemen 12
kan geven. De primaire tumor geeft vaak uitbreiding in de omgeving, met name het mesenterium, waardoor aantasting van bloedvaten kan optreden met ischaemie, zich uitend door veel buikpijn. Operatie is dan veel lastiger en soms ook niet meer mogelijk De laatste jaren wordt een actief beleid gevoerd: eerst worden de metastasen behandeld om klachten te verlichten en de conditie te verbeteren, waarna alsnog resectie van de primaire tumor kan plaatsvinden. Metastasen De meeste metastasen komen voor in de lever. Dat kan variëren van enkele ‘bollen’ tot heel veel kleine noduli of diffuse afwijkingen als een sneeuwstorm in de gehele lever. Doordat de tumor de normale cellen verdringt, kan de lever erg groot worden zodat het voor de patiënt voelt als een opgezette maag. Indien het aantal metastasen beperkt is, kan een partiële leverresectie worden verricht of een RFA (Radiofrequency ablation) procedure17. Deze RFA (ook wel het koken van de tumor genoemd) kan bij operatie worden uitgevoerd, maar vaak ook onder echoof CT-controle van buitenaf. Er wordt een speciale naald in de uitzaaiing gebracht en uitgeschoven als een paraplu.Via de baleinen wordt er warmte toegediend om de tumorcellen te vernietigen. De techniek wordt toegepast sinds begin 2000. De lokale resultaten zijn bemoedigend. Vaak zijn metastasen in de lever grillig en door de hele lever verspreid, zodat een resectie of RFA niet mogelijk is. Dan kan voor embolisatie gekozen worden, waarbij de kleine bloedvaten rond de tumoren worden afgesloten met een soort korrels. Door deze ischaemie ontstaat necrose: in ongeveer 40% van de patiënten is er een gunstig effect. Deze behandeling wordt uitgevoerd tijdens een opname van één tot twee weken. Via een bloedvat in de lies wordt contrastvloeistof gespoten om de bloedvaten naar en in de lever goed zichtbaar te maken. Aansluitend aan de foto´s vindt de embolisatie plaats met Ivalon deeltjes17. In sommige centra in Europa wordt het gemengd met een celdodend middel: chemo-embolisatie. Dit is mogelijk iets vaker effectief, maar heeft meer bijwerkingen. De resultaten van een vergelijkend onderzoek naar de twee methodes zijn nog niet bekend. Na de behandeling kan koorts en soms ernstige pijn in de leverstreek optreden, soms ook gedurende een paar dagen misselijkheid. Uit voorzorg wordt voor en tijdens de procedure via een infuus vocht en antibiotica en extra octreotide toegediend. Pijn wordt bestreden met medicatie via een epiduraal katheter. Wanneer meer dan één deel van de lever behandeld moet worden, gebeurt dat pas na acht weken om ernstige bijwerkingen te voorkomen. Een gunstig effect kan 8 tot 12 maanden aanhouden.
13
Behandeling met medicamenten Bij de aanwezigheid van metastasen is de behandeling gericht op het verlichten van klachten en daarmee verbeteren van de kwaliteit van leven en verlenging van het leven. Patiënten kunnen last hebben van de peptiden die door de metastasen worden geproduceerd. Het best bekend is het carcinoïd syndroom met klachten van opvliegers en diarree, meestal in aanvallen. Wanneer het zeer heftig verloopt met roodheid over het hele lichaam, ernstige diarree, braken, dehydratie en hypotensie spreekt men van een carcinoïd crisis, waarvoor ziekenhuisopname nodig is. Een enkele keer kan zo’n situatie levensbedreigend zijn. Soms lijken de klachten aanvankelijk op die van een afsluiting van de darm met veel krampen, borrelingen in de buik en braken. Het kan lastig zijn te constateren wat precies de oorzaak is, maar bij een carcinoïd crisis is de patiënt vuurrood . Chemotherapie Bij NET wordt chemotherapie meestal niet toegepast. Verschillende cytostatica zijn in de loop der jaren onderzocht, zoals het meest recent nieuwere middelen, zoals docetaxel en topotecan . Tot op heden hebben zowel de oudere als de nieuwere cytostatica weinig effect en zijn er matig tot veel bijwerkingen aan verbonden. Alleen bij de kleine subgroep van patiënten met een agressieve vorm van carcinoïd (op grond van weefselonderzoek) is chemotherapie te overwegen. Octreotide of lanreotide Octreotide en lanreotide zijn medicijnen die zich aan somatostatine receptoren (type 2 en 5) van de tumorcellen binden bij patiënten met een positieve Octreoscan (zie eerder). De productie van peptiden door de tumorcellen wordt geremd en de klachten verminderen snel. Aanvankelijk was er alleen het kortwerkende Sandostatine® dat met 2 of 3 subcutane injecties per dag door de patiënt zelf werd toegediend. Vanaf 1992 is het preparaat in Nederland algemeen beschikbaar. De bijwerkingen vallen mee; soms wordt de ontlasting iets vetter en bij patiënten met (aanleg voor) diabetes mellitus kunnen de bloedsuikers ontregelen. Verder is er een grote kans op het ontstaan van galstenen, maar deze geven zelden klachten17. Sinds enkele jaren zijn er langwerkende preparaten die slechts eenmaal per maand worden toegediend via een intramusculaire injectie: aanvankelijk Sandostatine-LAR® en later ook het Somatuline Autosolution®. Er zijn slechts kleine verschillen tussen deze twee preparaten Bij onvoldoende effect van een langwerkend middel kan de patiënt zelf tussendoor het kortwerkende middel Sandostatine® bijspuiten. In een Duits onderzoek bij 85 patiënten (de PROMID-studie) is gekeken of het geven van Sandostatine-LAR ook mogelijk is om de tijd tot progressie te verlengen, bij 14
patiënten met een zogenaamde niet-functionerende NET. Immers, Sandostatine wordt gegeven om klachten van diarree en opvliegers te bestrijden, die ontstaan door het plotseling vrijkomen van peptiden bij uitzaaiingen19. Daaruit bleek dat bij patiënten, die Sandostatine-LAR kregen, de tumor langer stabiel bleef (gemiddeld 14 maanden) vergeleken met de patiënten die een placebo kregen (6 maanden). Dit is het eerste onderzoek waaruit blijkt dat niet alleen klachten worden bestreden maar ook de tumorgroei wordt onderdrukt. Aanwijzingen in die richting zijn al beschreven in epidemiologisch onderzoek4. Radioactief octreotide Een andere toepassing is het koppelen van radioactiviteit (Lutetium of Yttrium) aan het octreotide in een veel hogere dosis dan bij de 111In-octreotide-scan wordt gebruikt. Met deze methode worden de tumorcellen ter plaatse in het lichaam bestraald. Inmiddels zijn in 2008 de resultaten uit Rotterdam met 310 patiënten beschreven. Na drie tot vijf behandelingen (om de zes tot acht weken) met een kortdurende opname en isolatie bleken de resultaten heel gunstig: in 2% was de tumor totaal verdwenen en in 28% een flink stuk kleiner (partiële tumorrespons) gedurende gemiddeld 40 maanden. Ernstige bijwerkingen kwamen voor in 4%, met name beenmergdepressie20. Momenteel probeert men de behandeling verder te verbeteren door in onderzoeksverband het radioactieve octreotate te combineren met andere middelen. Interferon-α Interferon is een middel dat op verschillende, nog niet geheel opgehelderde, manieren kan werken. Interferon-α (Intron-A® of Roferon®) wordt drie keer per week via een subcutane injectie gegeven. Momenteel zijn er ook twee langwerkende (één keer per week een injectie) preparaten (PEG-Intron® en Pegasys®). De bijwerkingen zijn vooral afhankelijk van de hoeveelheid Interferon. Bij carcinoïd hoeft geen hoge dosis te worden toegepast. Van de bijwerkingen is een grieperig gevoel met soms koorts het meest bekend, vooral bij de eerste paar injecties. Af en toe worden ook andere bijwerkingen gezien, zoals depressie, haaruitval en daling van het aantal leucocyten en trombocyten. Dit geeft meestal geen problemen bij de kortwerkende middelen. Wel wordt aanbevolen het bloed ongeveer eenmaal per 4 tot 6 weken te controleren. De behandeling moet lang worden gegeven bij voorkeur 6 tot 12 maanden, maar vermoeidheid kan dan een probleem gaan vormen. De meeste ervaring met dit middel is vanaf 1992 opgedaan in Zweden, waar bij ongeveer 40% van de patiënten een biochemische respons werd gerapporteerd, in overeenstemming met de ervaring van het AVL21.
15
Radioactief MIBG In 1986 werd voor het eerst het succes beschreven van MIBG-behandeling met een veel hogere dosis radioactiviteit dan de speurdosis van de scan21. De bijwerkingen waren gering. Alleen de isolatie vanwege de radioactiviteit gedurende ongeveer 5-7 dagen, werd door de patiënt soms als belastend ervaren. In latere jaren bleek de behandeling met 2 kuren bij 60% van de patiënten gedurende ongeveer 8 maanden een duidelijke verbetering in klachten te geven. Alleen bij patiënten met een positieve MIBG-scan is het overigens zinvol om een dergelijke behandeling uit te voeren. Echter, in 1999 bleek dat voorbehandeling met MIBG zonder radioactief label de opname van het radioactieve MIBG in de tumorcellen kan versterken. Daardoor kon bij meer patiënten de radioactieve behandeling worden toegepast. Uit de eerste reeks ervaringen bleek vaker een verbetering op te treden (biochemische respons). Combinatie met Interferon had daarentegen weinig meerwaarde10,12. MIBG Na de gunstige ervaringen met radioactief MIBG vroeg men zich, op grond van laboratorium experimenten af, of het middel ook werkzaam zou zijn zonder radioactief label. Dat bleek inderdaad het geval: de klachten verminderden bij 60% van de patiënten na 3 kuren (met 4 weken interval) en dit effect hield 4 tot 5 maanden aan. In 1996 werden de eerste ervaringen beschreven10. Verschillende werkingsmechanismen spelen hierbij waarschijnlijk een rol, zoals verandering van de pH, de glucosespiegel en de bloedvaatjes om een tumor heen, waardoor minder zuurstof wordt getransporteerd naar tumorcellen. Bijwerkingen zijn er nauwelijks, soms enige verandering in de bloeddruk. Daardoor kan deze behandeling ook bij patiënten in slechte conditie worden toegepast.
Nieuwe medicamenten bij patiënten met uitzaaiingen SOM-230 Het SOM-230, pasireotide, heeft twee voordelen vergeleken met het octreotide: het bindt aan meer receptoren (1, 2, 3 en 5) en het bindt veel sterker. Bij acromegalie, een hypofysetumor met veel type 5 somatostatine receptoren, is het een grote aanwinst23. Bij carcinoïd met veel diarree, waarbij het octreotide niet meer helpt kan het ook uitkomst bieden. Het middel is nog niet algemeen verkrijgbaar. VEGF remmer De VEGF remmer (vascular endothelial growth factor) bevacizumab remt de aanmaak van bloedvaten. Aangezien NET erg bloedrijke tumoren zijn kan zo’n remming effectief zijn24. Bij coloncarcinoom is een gunstig effect in verschillende studies aangetoond en 16
wordt het middel op grote schaal toegepast. Bij NET blijkt het in combinatie met PEGinterferon tegen te vallen, omdat het effect maar korte tijd aanhoudt. Ook het effect op de klachten van het carcinoïd syndroom zijn in die studie niet duidelijk24. Sunitinib Sunitinib is een remmer van verschillende tyrosinekinase receptoren, zoals VEGF en PDGFR (platelet derived growth factor receptor). De eerste resultaten uit 2008 lijken enigszins gunstig25: bij 17% van 66 patiënten met een pancreas neuro-endocriene tumor bleek de tumor kleiner te zijn geworden; bij carcinoïd (dunne darm neuroendocriene tumor) viel dat tegen met een reactie in slechts 2%. Het middel wordt gebruikt bij niercelcarcinoom en de zeldzame GIST (gastrointestinale stroma cel tumor) Rad 001 Het Rad 001, everolimus, remt het m-TOR, dat een centrale rol speelt in het regelen van groeifactoren en blijkt bij NET van de pancreas wel enig gunstig effect te hebben: in een onderzoek met 160 patiënten werd bij 10% een tumorverkleining gezien26. Concluderend: de nieuwe middelen lijken vooral actief bij de pancreas NET. Verder onderzoek naar nieuwe middelen en combinaties levert hopelijk ook vooruitgang op bij de dunne darm NET.
Ondersteunende therapie Voedingsadviezen, algemene middelen tegen diarree en pijnbestrijding kunnen ook de kwaliteit van leven bevorderen, ook al is dat louter palliatie en geen verlenging van het leven. Bestraling: radiotherapie Lokale uitwendige bestraling kan worden toegepast bij pijn van uitzaaiingen in de botten of lymfeklieren.
Verloop Tijdens de behandeling wordt het effect beoordeeld op grond van klachten, bloedonderzoek, CT-scan en nucleaire scans. De scans worden in het algemeen met een lagere frequentie verricht dan bij de andere tumoren, gezien het trage verloop van de ziekte. Bovendien is de overleving langer, zodat ook gedacht moet worden aan de stralingsbelasting voor de patiënt. Daartoe dienen de richtlijnen van de ENETS 17
(European Neuro Endocrine Tumor Society), waarin Nederland vertegenwoordigd is door Amsterdam en Rotterdam. Bij behandeling in onderzoeksprotocollen kan het follow-up schema anders zijn. Net als bij presentatie is het ook tijdens het verloop soms moeilijk klachten goed te interpreteren. Buikklachten kunnen samenhangen met een voorafgaande darmoperatie (bv. bacteriële overgroei), adhesies, peritoneale metastasen soms met ascites of bindweefselvorming in het mesenterium, waardoor de darmen als een harmonica afknikken Ascites kan ook veroorzaakt worden door hartfalen bij een tricuspidaal insufficiëntie. In het algemeen gaat het lange tijd goed met de patiënten en treden veranderingen sluipend op. Ervaring in het beoordelen van de klachten, maar ook van de foto’s is daarom erg belangrijk.
Samenvatting NET is een zeldzaam en bijzonder tumortype, met soms kenmerkende klachten van het carcinoïd syndroom: diarree en opvliegers, die in aanvallen of langer durend kunnen optreden. Vaak zijn de klachten lastig te interpreteren en duurt het lang voordat de diagnose wordt gesteld. In ongeveer 20% van de patiënten treedt na verloop van tijd een insufficiënte hartklep op door de beschadigende werking van peptiden (zoals serotonine) bij levermetastasen. Er zijn verschillende mogelijkheden om de klachten te bestrijden en de productie van de hormoonachtige eiwitten te laten afnemen. Omdat de tumor langzaam groeit zijn de vooruitzichten in het algemeen redelijk gunstig. Doordat de mogelijkheden voor behandeling zijn toegenomen, is de overleving de laatste jaren verbeterd, zelfs wanneer er uitgebreide levermetastasen aanwezig zijn.
18
Literatuur 1. 2.
3. 4. 5. 6.
7.
8.
9. 10.
11.
12. 13.
14. 15.
Zuetenhorst JM, Taal BG. Metastatic carcinoid tumors: a clinical review. Oncologist. 2005;10(2):123-31 Russo S, Boon JC, Kema IP, Willemse PHB, den Boer JA, Koringvaart, Korf J., de Vries EGE. Patients with carcinoid syndrome exhibit symptoms of aggressive impulse dysregulation. Psychosom Med 2004;66:422-425 Toth-Fejel SE, Pommier RF. Relationships among delay of diagnosis, extent of disease, and survival in patients with abdominal carcinoid tumors. Am J Surgery 2004;187:575-579 Taal BG, Visser O. Epidemiology of neuroendocrine tumours. Neuroendocrinology 2004: 80 Suppl 1:3-7 Hemminki K, Li X. Incidence trends and risk factors of carcinoid tumors: a nationwide epidemiologic study from Sweden. Cancer 2001; 92:2204-2210 Van Eeden S, Quaedvlieg PF, Taal BG, Offerhaus GJ, Lamers CB, Van Veldhuysen ML.Classification of low-grade neuroendocrine tumors of midgut and unknown origin. Hum Pathol. 2002 ;33:1126-32 Korse CM, Bonfrer JM, Aaronson NK, Hart AA, Taal BG. Chromogranin A as a alternative to 5-hydroxyindolacetic acid in the evaluation of symptoms during treatment of patients with neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 2009;89:296-301 Korse CM, Taal BG, de Groot CA, Bakker H, Bonfrer JMG. Chromogranin A and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: an excellent pair of biomarkers for diagnostics in patients with neuroendocrine tumor. J Clin Oncol 2009;27:4293-4299 Taal BG, Smits M. Developments in diagnosis and treatment of metastatic midgut carcinoid tumors. A review. Minerva Gastroenterol Dietol. 2005;51:335-44 Taal BG, Hoefnagel CA, Valdes Olmos RA, Boot H, Beijnen JA. Palliative effect of metaiodobenzylguanidine in metastatic carcinoid tumors. J Clin Oncol 1996;14:18291838 Kwekkeboom DJ, Krenning EP, Scheidhauer K, Lewington V, Lebtahi R, Grossman A, Vitek P, Sundin A, Plöckinger et al. ENETS consensus guidelines for the standard of care in neuroendocrine tumors: somatostatin receptor imaging with 111In-pentetreotide. Neuroendocrinology 2009;90:184-189 Zuetenhorst JM. Diagnostic and treatment modalities in carcinoid tumours. Thesis 2005 Amsterdam Koopmans KP, Neels OC, Kema IC, Elsinga PH, Sluiter WJ, Vanghillewe K, Brouwers AH, Jager PL, de Vries EGE. Improved staging of patients with carcinoid and islet cell tumors with 18F-dihydroxy-phenyl-alanine and 11C-5-hydroxy-tryptophan positron emission tomography. J Clin Oncol 2008;26:1489-1495 van Tuyl AS, van Noorden JT,Timmer R, Stolk MF, Kuipers EJ,Taal BG. Detection of small-bowel neuroendocrine tumors by video capsule endoscopy. Gastrointest Endosc 2006;64:66-72 van Gerven MA, Diez FJ, Taal BG, Lucas PJ. Selecting treatment strategies with dynamic limited-memory influence diagrams. Artif Intell Med. 2007;40:171-86
19
16. Davies AHG, Larsson G, Ardill J, Friend E, Jones L, Falconi M, Bettini R, Koller M, Sezer O, Fleissner C, Taal BG, Balzeby JM, Ramage JK on behalf of the EORTC Quality of life group. Development of a disease specific quality of life questionnaire module for patients with gastrointestinal neuroendocrine tumours. Eur J Cancer 2006;42 :477-484 17. Meij V, Zuetenhorst JM, van Hillegersberg R, Kröger R, Prevoo W, van Coevorden F, Taal BG. Local treatment in unresectable hepatic metastases of carcinoid tumors: Experiences with hepatic artery embolization and radiofrequency ablation. World J Surg Oncol. 2005;3:7582 18. Modlin IM, Pavel M, Kidd M, Gustafsson. Review artcle: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:169-188 19. Rinke A, Müller H-H, Schade-Brittinger C, Klose K-J, Barth P, Wied M, Mayer C, Aminossadati B, Pape U-F, Bläker J, Arnold C, Gress T, Arnold R. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the affect of octreotide-LAR in the control of tumor growth in patients with neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID study group. J Clin Oncol 2009;27:4656-4663 20. Kwekkeboom DJ, de Herder WW, Kam BL, van Eijck CH, van Essen M, Kooij PP, Feelders RA, van Aken MO, Krenning EP. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177LuDOTA0,Tyr3]Octreotate: toxicity, efficacy and survival. J Clin Oncol 2008:26:2124-2130 21. Öberg K, Ferone D, Kaltsas G, Knigge U-P,Taal B, Plöckinger U et al.ENETS consensus guidelines for the standard of care in neuroendocrine tumors; Biotherapy. Neuroendocrinology 2009;90:209-213 22. Hoefnagel CA, den Hartog-Jager FCA, van Gennip AH, Marcuse HR, Taal BG. Diagnosis and treatment of a carcinoid tumor using iodine 131 meta-benzylguanidine. Clin Nucl Med 1986; 11: 150-152 23. Modlin IM, Pavel M, Kidd M, Gustafsson BI. Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:169-88 24. Yao JC, Phan A, Hoff PM, Chen HX, CharnsangavejC, Yeung S-CJ, Hess K, Ng C, Abbruzzese J, Ajai JA. Targeting vascular endothelial growth factor in advanced carcinoid tumor: a random assignment phase II study of depot octreotide with bevacizumab and pegylated interferon alfa-2b. J Clin Oncol 2008-26:1316-1323 25. Kulke MH, Lenz H-J, Meropol NJ, Posey J, Ryan DP, Picus J, Bergsland E, Stuart K, Tye L, Huang X, Baum M, Fuchs C. Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2008;26:3403-3410 26. Yao JC, Lombard-Bohas C, Baudin E, Kvols LK, Rougier P, Ruszniewski P, Hoosen S, StPeter J, Haas T, Lebwohl D, van Cutsem E, Kulke MH, Hobday TJ, O’Dorisio TM, Shah MH, Cadiot G, Luppi G, Posey JA, Wiedemann B. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial. J Clin Oncol 2009;28:69-76
20
