ONKOLOGIE III v bûr ãlánkû

REM_JOD_VYBER_ONKO III_titul

10/15/09

9:43 PM

Stránka 1

ONKOLOGIE III v˘bûr ãlánkÛ pro XVI. JIHOâESKÉ ONKOLOGICKÉ DNY konané ve dnech 22.–24. fiíjna 2009 v âeském Krumlovû Tento v˘tisk Vám vûnuje

www.remedia.cz FARMAKOTERAPEUTICK¯ DVOUMùSÍâNÍK PRO LÉKA¤E A FARMACEUTY ONKOLOGIE III, v˘bûr ãlánkÛ, 2009, vy‰lo 12. 10. 2009 REGISTROVÁNO U MINISTERSTVA KULTURY âR POD âÍSLEM MK âR E 5372, ISSN 0862-8947

¤editel nakladatelství a vydavatelství PharmDr. Rostislav Šimek

OBSAH

ONKOLOGIE I • v˘bûr ãlánkÛ • 2008 Novinky v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic po 13. světové konferenci o karcinomu plic. 13 th World Conference on Lung Cancer J. Skfiiãková ...................................................................................... V110

·éfredaktor Mgr. Helena Koblihová

Gefitinib v léčbě lokálně pokročilého a/nebo metastazujícího nemalobuněčného plicního karcinomu M. Zemanová ................................................................................... V115

Redakãní rada Pfiedseda Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.

Kazuistiky pacientů léčených erlotinibem L. Babiãková, J. Skfiiãková ................................................................ V120

Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha

âestn˘ pfiedseda PharmDr. Josef Suchopár âlenové redakãní rady

Perorální topotekan ve druhé linii léčby malobuněčného karcinomu plic J. Roubec ......................................................................................... V124

Prof. MUDr. Jaroslav Blaho‰, DrSc. Interní klinika VLA JEP a Osteocentrum ÚVN, Praha

Prof. MUDr. Jana Hercogová, CSc. Dermatovenerologická klinika 2. LF UK a FN Na Bulovce, Praha

Multimodální léčba metastáz kolorektálního karcinomu M. Oliverius, M. ·afanda, R. KfiíÏ ....................................................... V129

Prof. MUDr. Milan Luká‰, CSc. Klinické centrum ISCARE I.V.F. Lighthouse, Praha

Prof. MUDr. Milan Kri‰ka, DrSc. Farmakologick˘ ústav LF UK, Bratislava

Prof. MUDr. Jifiina Martínková, CSc.

V˘bûr ãlánkÛ ONKOLOGIE III finanãnû podpofiily spoleãnosti:

Ústav farmakologie, LF UK, Hradec Králové

Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc.

ROCHE s. r. o.

Centrum diabetologie IKEM, Praha

Prof. MUDr. Franti‰ek Perlík, DrSc. Farmakologick˘ ústav 1. LF UK, Praha

Prof. MUDr. Jifií Raboch, DrSc. Psychiatrická klinika 1. LF UK, Praha

Prof. MUDr. Vladimír Tesafi, DrSc.

AstraZeneca Czech Republic, s. r. o. GlaxoSmithKline, s. r. o. Pfizer, spol. s r. o.

Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN, Praha

Prof. MUDr. Jaromír ·vestka, DrSc. Psychiatrická klinika LF MU, Brno

Prof. RNDr. Jifií Vlãek, CSc. Katedra sociální a klinické farmacie FaF UK, Hradec Králové

Prof. MUDr. Jifií Vorlíãek, CSc. MasarykÛv onkologick˘ ústav, Brno

Poradní sbor: Doc. MUDr. Karel Dohnal, CSc. • MUDr. Karel Filip, CSc., MBA • PharmDr. Pavel Grodza • Mgr. Jaroslav Hofiej‰í • Doc. MUDr. Jozef Hoza, CSc. • Prof. MUDr. Václav Jirásek, CSc. • Prof. MUDr. Pavel Kalvach, CSc. • MUDr. Zdenûk Kalvach, CSc. • Prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc. • Prof. MUDr. Josef Kouteck˘, DrSc. • Prof. MUDr. Milo‰ Kr‰iak, DrSc. • Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. • RNDr. Dan Nekvasil • Doc. MUDr. Jaroslav Opavsk˘, CSc. • Prof. MUDr. Oldfiich O‰Èádal, CSc. • Prof. MUDr. Vladimír Paliãka, CSc. • Prof. MUDr. Jaroslav Páv, DrSc. • Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. • Doc. PharmDr. Miloslava Rabi‰ková, CSc. • Prof. MUDr. Vladimír Stanûk, CSc. • Prof. MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc. • PharmDr. Juraj S˘kora • MUDr. Milan ·míd, CSc. • Doc. MUDr. Oldfiich Vinafi, DrSc. • Prof. MUDr. Franti‰ek Vosmík, DrSc. • Doc. MUDr. Franti‰ek Vyhnánek, CSc. • Prof. MUDr. Max Wenke, DrSc. • Prof. MUDr. Jifií Widimsk˘, FESC. • Prof. MUDr. Zdenûk Zadák, CSc. Odborná redakce: Mgr. Dagmar Dolinská, Mgr. Barbora âadíková, Mgr. Magda Vytfiísalová Jazyková redakce: Mgr. Dagmar Fousková Grafická úprava a obálka: Ivana Patoãková, Ivan Hofiej‰í Reklama a marketing: Mgr. Hana Frycová Vydává: Nakladatelství a vydavatelství Remedia, s. r. o., 6x roãnû Remedia – dvoumûsíãník pro lékafie a farmaceuty zamûfien˘ na farmakoterapii. V rámci postgraduálního vzdûlávání se snaÏí pfiispívat k udrÏení a zvy‰ování odborn˘ch znalostí ve v‰ech oblastech farmakoterapie se zamûfiením na bezpeãné a racionální pouÏívání léãiv a terapeutick˘ch postupÛ v praxi. Vychází od roku 1991. âasopis je strukturován do stál˘ch rubrik. âtenáfiÛm pfiedkládá aktuální informace v souladu se souãasn˘mi poznatky zpracovávané na‰imi pfiedními odborníky v dané problematice. OÏivení ãlánkÛ dobrou grafickou úpravou doprovodn˘ch schémat patfií k tradici ãasopisu. Zárukou objektivity pfiíspûvkÛ je nezávislé recenzní fiízení. Ve v˘bûrech mají ãlánky jiné grafické zpracování, obsahovû jsou totoÏné s pÛvodnû publikovan˘m sdûlením. Copyright: © 2005 Nakladatelství a vydavatelství Remedia, s. r. o. Îádná ãást z obsahu tohoto ãasopisu, reprintu, suplementa nesmí b˘t kopírována a rozmnoÏována za úãelem dal‰ího roz‰ifiování v jakékoliv formû ãi jak˘mkoliv zpÛsobem, aÈ jiÏ mechanick˘m nebo elektronick˘m, vãetnû pofiizování fotokopií, nahrávek, informaãních databází na magnetick˘ch nosiãích bez písemného souhlasu vlastníka autorsk˘ch práv. Ke zhotovování a zasílání kopií stránek ãi jednotliv˘ch ãlánkÛ je oprávnûna pouze redakce ãasopisu. Vydavatel nenese zodpovûdnost za údaje a názory autorÛ jednotliv˘ch ãlánkÛ nebo inzercí. Souãasnû si vyhrazuje právo na drobné stylistické úpravy ãlánkÛ. Své pfiíspûvky do ãasopisu REMEDIA zasílejte na adresu redakce, která rovnûÏ vyfiizuje korespondenci t˘kající se Va‰ich názorÛ, námûtÛ ãi kritik. Návrhy na inzerci zasílejte tamtéÏ.

Adresa redakce: REMEDIA, s.r.o., Záhfiebská 148/50, 120 00 Praha 2 tel.: 224 251 366, fax: 224 255 217 e-mail: [email protected] Inzerce:

mobil: 602 611 602; e-mail: [email protected]

Předplatné: Celoroãní poplatek bez po‰tovného ãiní 390 Kã pro studenty (s potvrzením o studiu) a 480 Kã pro ostatní pfiedplatitele. Pro pfiedplatitele ze Slovenské republiky ãiní celoroãní poplatek bez po‰tovného 480 Sk pro studenty a 600 Sk pro ostatní pfiedplatitele. SloÏenky a faktury na pfiedplatné jsou na kaÏd˘ dal‰í rok zasílány automaticky. âasopis si mÛÏete v âR objednat na adrese: REMEDIA, Záhfiebská 148/50, 120 00 Praha 2, pfiíp. na telefonním ãísle 224 251 366; fax: 224 255 217; mobil: 602 857 973 Pro Slovenskou republiku vyfiizuje objednávky: PANAX Co, s. r. o. Mi‰íkova 28/b, 811 06 Bratislava, tel.: +421 257 206 161; e-mail: [email protected] Podávanie novinov˘ch zásielok povolené Riaditeºstvom po‰tovej prepravy Bratislava ã.j. 468-RPP/95 z 18. 1. 1995. Distribuci v âR zafiizuje agentura DUPRESS, v SR zafiizuje PANAX Co, s. r.o., Bratislava.

V109

ONKOLOGIE III • v˘bûr ãlánkÛ • 2009

Novinky v léãbû nemalobunûãného karcinomu plic po 13. svûtové konferenci o karcinomu plic 13 th World Conference on Lung Cancer Veni, vidi ...

Prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc. Klinika nemocí plicních a tuberkulózy LF MU a FN Brno

Souhrn Skřičková J. Novinky v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic po 13. světové konferenci o karcinomu plic. Remedia 2009; 19: v tisku. Článek shrnuje nové poznatky z klinických studií, které byly prezentovány na 13. světové konferenci o karcinomu plic v San Franciscu na přelomu července a srpna 2009. Klíčová slova: udržovací léčba – cílená léčba – pemetrexed – erlotinib – gefitinib – EGFR – KRAS.

Summary Skrickova J. Novelties in the treatment of non-small cell lung cancer after the 13th world conference on lung cancer. Remedia 2009; 19: in press. The article summarizes the current knowledge from clinical trials presented at the 13th World Conference on Lung Cancer held in San Francisco in July/August 2009. Key words: maintenance treatment – targeted treatment – pemetrexed – erlotinib – gefitinib – EGFR – KRAS.

Ve dnech 31. ãervence aÏ 4. srpna 2009 se konala v kalifornském San Franciscu 13. svûtová konference o karcinomu plic (13th World Conference on Lung Cancer, WCLC). Tento kongres pofiádá mezinárodní asociace pro studium karcinomu plic (International Association for Study of Lung Cancer, IASLC). V roce 2009 se konference úãastnilo 6000 odborníkÛ z 87 zemí ze v‰ech svûtadílÛ. Zaznûlo 450 pfiedná‰ek a bylo prezentováno 1500 posterÛ. Poãetné zastoupení mûla i âeská republika. V prÛbûhu celého kongresu byl zdÛrazÀován pfiedev‰ím multidisciplinární přístup, a to v oblasti diagnostiky i léãby. Pozornost poutaly práce vûnované „maintenance therapy“ (udržovací léčbě), dále práce prezentující výsledky léčby inhibitory a monoklonálními protilátkami tyrozinkinázy EGFR (receptor epidermálního růstového faktoru). Velká pozornost byla vûnována také dopadu zavedení nového systému k určení klinického stadia, kter˘ lépe reflektuje prognózu nemocn˘ch. V souvislosti s v˘‰e uveden˘m byla v nejrÛznûj‰ích souvislostech zmiÀována personalizovaná medicína a „targeted therapy“ (cílená léčba) [1]. Kongres v podstatû navazoval a hloubûji se vûnoval poznatkÛm prezentovan˘m v prÛbûhu konference ASCO 2009. V souvislosti s udržovací léčbou bylo celou fiadou fieãníkÛ odkazováno na práci Bellaniho s kolektivem, která byla publikována v roce 2009. V této studii byl pemetrexed pouÏit jako udrÏovací léãba po 4 cyklech chemoterapie ve sloÏení platinov˘ preparát a cytostatikum 3. genera-

V110

ce, pokud bylo pfii této terapii dosaÏeno odpovûdi. Pfii udrÏovací léãbû pemetrexedem bylo ve srovnání s placebem dosaÏeno u nemocn˘ch s adenokarcinomem celkové pfieÏití 16,8 mûsíce oproti 11,5 mûsíce a ve skupinû s neskvamózní morfologií 15,5 mûsíce oproti 10,5 mûsíce, viz graf 1 a 2 [2, 3]. Velmi dobr˘ch v˘sledkÛ bylo dosaÏeno také pfii pouÏití erlotinibu v udržovací léčbě. Ve studii SATURN byl erlotinib podáván bezprostfiednû po minimálnû ãtyfiech cyklech chemoterapie na bázi platiny a jeho úãinek byl opût bezprostfiednû porovnáván s placebem. UdrÏovací léãba erlotinibem vedla k signifikantnímu zlep‰ení pfieÏití bez progrese (PFS) a celkového pfieÏití (OS) ve sledované populaci. Efekt erlotinibu byl nezávisl˘ na EGFR IHC, EGFR FISH, CA-SSR1 i stavu KRAS. K signifikantnímu zlep‰ení PFS do‰lo u nemocn˘ch s „divok˘m“ i mutovan˘m typem EGFR. K signifikantnímu zlep‰ení celkového pfieÏití (OS) do‰lo u nemocn˘ch s „divok˘m“ i mutovan˘m typem EGFR. U nemocn˘ch s mutací EGFR v rameni s erlotinibem doposud nebylo dosaÏeno mediánu. Îádná z anal˘z sledovan˘ch biomarkerÛ nepodporuje vylouãení nûkter˘ch nemocn˘ch z udrÏovací léãby erlotinibem [4, 5]. UdrÏovací léãbû byla vûnována i randomizovaná, dvojitû zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III (ATLAS). Tato studie porovnávala bevacizumab podávaný s erlotinibem nebo bez erlotinibu po ukonãení 1. linie léãby reÏimem chemoterapie s bevacizumabem u nemocn˘ch s lokálnû pokroãil˘m, rekurentním nebo metastatick˘m nemalobunûãn˘m plicním

Novinky v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic po 13. světové konferenci o karcinomu plic

karcinomem (NSCLC). Cílem práce bylo porovnání doby pfieÏití bez progrese (PFS) u nemocn˘ch s pokroãil˘m NSCLC, ktefií byli randomizováni k léãbû bevacizumabem plus erlotinibem, resp. k léãbû bevacizumabem plus placebem, po dokonãení 4 cyklÛ chemoterapie s bevacizumabem bez progrese nemoci nebo v˘znamné toxicity. Pfiidání erlotinibu k bevacizumabu po 4 cyklech chemoterapie s bevacizumabem v˘znamnû zlep‰ilo pfieÏití bez progrese (PFS; HR 0,722; p = 0,0012). Zlep‰ení PFS bylo pozorováno v rÛzn˘ch podskupinách, vãetnû podskupin urãen˘ch pohlavím, histologií, vûkem a anamnézou koufiení [6, 7]. Pozornost zaãaly znovu poutat práce s gefitinibem, zfiejmû prvním inhibitorem tyrozinkinázové (TK) fosforylace v intracelulární ãásti EGFR. Gefitinib pro‰el v posledních letech rozsáhl˘m mezinárodním v˘zkumn˘m programem s rÛzn˘mi v˘sledky. Studie fáze III porovnávající gefitinib s „best supportive care“ (nejlep‰í podpÛrná léãba) u pacientÛ léãen˘ch jednou nebo dvûma liniemi chemoterapie s refrakterním onemocnûním (studie ISEL) ukázala jen statisticky nev˘znamné prodlouÏení pfieÏití v rameni s gefitinibem (5,6 mûsíce pro gefitinib vs. 5,1 mûsíce pro placebo, HR 0,89; p = 0,087). V˘sledek této studie zpÛsobil, Ïe gefitinib nebyl dlouho v Evropské unii registrován. (Pozn. Registrace probûhla v ãervenci 2009.) V prÛbûhu kongresu byla nûkolikrát zmiÀována studie INTEREST, která porovnávala úãinnost gefitinibu podávaného v dávce 250 mg/den s úãinností docetaxelu podávaného v dávce 75 mg/m2 jed-


Veni, vidi ...

nou za 3 t˘dny u pacientÛ, jimÏ byl podán alespoÀ jeden chemoterapeutick˘ reÏim s platinou. Primárním cílem této klinické studie bylo prokázat non-inferioritu léãby gefitinibem v ovlivnûní celkového pfieÏití u v‰ech pacientÛ a superioritu léãby gefitinibem v hodnocení celkového pfieÏití u pacientÛ s vysok˘m poãtem kopií genu EGFR. Studie prokázala u nemocn˘ch stejnou úãinnost gefitinibu v porovnání s docetaxelem pfii hodnocení celkového pfieÏití (HR pro gefitinib vs. docetaxel 1,020; 96% CI: 0,905–1,150; kritérium non-inferiority bylo 1,154). Stfiední doba pfieÏití byla u pacientÛ, ktefií byli léãeni gefitinibem 7,6 mûsíce a u pacientÛ léãen˘ch docetaxelem 8,0 mûsícÛ. PfiestoÏe byla publikována fiada klinick˘ch faktorÛ, které zlep‰ují citlivost pacientÛ k léãbû inhibitory tyrozinkináz EGFR a které zlep‰ují v˘sledky léãby (nekufiáctví, Asiati, adenokarcinom a Ïenské pohlaví), ve studii INTEREST byly tyto faktory spojeny s prodlouÏením pfieÏití jak u pacientÛ léãen˘ch gefitinibem, tak u pacientÛ léãen˘ch docetaxelem. Doba do progrese onemocnûní byla shodná u obou skupin pacientÛ [8]. RovnûÏ bylo opakovanû upozorÀováno na studii IPASS. Jedná se o klinickou studii fáze III, která zkoumala úãinnost gefitinibu u nepfiedléãen˘ch pacientÛ s NSCLC. Ve studii probíhající ve v˘chodní Asii byli nekufiáci nebo b˘valí lehcí kufiáci s adenokarcinomem léãeni buì gefitinibem, nebo karboplatinou s docetaxelem. Riziko progrese onemocnûní bylo v˘raznû niÏ‰í u pacientÛ léãen˘ch gefitinibem (HR 0,74; p < 0,001). Léãba chemoterapií se jevila jako úspû‰nûj‰í v prvních 6 mûsících a léãba gefitinibem se jevila jako úspû‰nûj‰í v prÛbûhu následujících 16 mûsícÛ sledování. Toto bylo nejspí‰e ovlivnûno rozdílem doby do progrese v závislosti na pfiítomnosti mutace genu EGFR. U pacientÛ s mutací EGFR bylo riziko progrese v˘znamnû niÏ‰í (HR 0,48; p < 0,001) neÏ v celkové populaci. Přítomnost mutace genu EGFR je dle této studie prediktivním faktorem lepší odpovědi na léčbu gefitinibem neÏ na léãbu konvenãní chemoterapií. PfiedbûÏné v˘sledky celkového pfieÏití ukazují shodu pro gefitinib ve srovnání s chemoterapií (HR 0,91; 95% CI: 0,76–1,10; medián 18,6 vs. 17,3 mûsíce) a dal‰í sledování pokraãuje [9]. Dále byla pozornost vûnována postavení chimérické monoklonální protilátky cetuximabu v léãbû NSCLC. Preparát vznikl˘ spojením my‰í protilátky (anti-EGF) a humánní imunoglobulinové monoklonální protilátky (C225) inhibuje angiogenezi a metastazování, indukuje apoptózu a blokuje reparaãní mechanismy. Jako neÏádoucí úãinky byly pfii léãbû cetuximabem pozorovány hypersenzitivní reakce a koÏní vyráÏky. Publikovaná studie fáze III

Graf 1 Celkové přežití pacientů (všichni pacienti zařazení do studie, n = 663), kterým byla podávána udržovací léčba pemetrexedem ve srovnání s placebem; podle [3] – Ciuleanu, et al., 2009.

Graf 2 Celkové přežití u pacientů s karcinomem neskvamózní morfologie, kterým byla podávána udržovací léčba pemetrexedem ve srovnání s placebem; podle [3] – Ciuleanu, et al., 2009.

(FLEX) ukázala, Ïe ve skupinû nemocn˘ch s NSCLC léãen˘ch cetuximabem spoleãnû se standardní chemoterapií platinov˘m derivátem s cytostatikem 3. generace byl medián pfieÏití del‰í (15 mûsícÛ) neÏ ve skupinû nemocn˘ch léãen˘ch pouze konvenãní chemoterapií. Dobr˘ efekt cetuximabu v léãbû NSCLC byl zaznamenán i pfii kombinaci cetuximabu s radioterapií a chemoterapií s cisplatinou. Zatím nebyl v pfiípadû NSCLC zaznamenán rozdíl v odpovûdi na léãbu cetuximabem podle mutací KRAS a EGFR [10]. Na 13. roãníku WCLC byly také prezentovány v˘sledky klinick˘ch studií s pfiípravkem vandetanib, coÏ je selektivní inhibitor tyrozinkinázové aktivity receptoru

pro vaskulární endoteliální rÛstov˘ faktor (VEGFR-2) a souãasnû inhibitor tyrozinkinázové aktivity receptoru pro epidermální rÛstov˘ faktor (EGFR). Vandetanib je v souãasné dobû pouÏíván pro léãbu medulárního karcinomu ‰títné Ïlázy. Studie ZODIAC porovnávala úãinnost vandetanibu 100 mg/den v kombinaci s docetaxelem 75 mg/m2 á 21 dní versus úãinnost docetaxelu samotného ve 2. linii léãby NSCLC. Pfiidání vandetanibu v˘znamnû prodlouÏilo dobu do progrese onemocnûní (HR: 0,79; p < 0,0001). Studie ZEAL srovnávala úãinnost kombinace vandetanibu 100 mg/den s pemetrexedem (500 mg/m2 á 21 dní, max. 6 cyklÛ) versus úãinnost pemetrexedu samotného


V111

Veni, vidi ...


ve 2. linii léãby NSCLC. Studie ZEAL ukázala pozitivní trend vlivu kombinované léãby na dobu do progrese (HR 0,86; p = 0,108) a na celkové pfieÏití (HR 0,86; p = 0,219). Pfiidání vandetanibu v˘znamnû ovlivnilo poãet objektivních odpovûdí (19,1 % vs. 7,9 %; p < 0,001) a dobu do zhor‰ení pfiíznakÛ (HR 0,71; p = 0,005). Studie ZEST porovnávala léãbu vandetanibem 300 mg/den proti léãbû erlotinibem 150 mg/den u pfiedléãen˘ch pacientÛ. Tato studie neprokázala rozdíl v dobû do progrese onemocnûní (HR 0,98; p = 0,721) a v celkovém pfieÏití (HR 1,01; p = 0,830). Plánovaná non-inferiorní anal˘za doby do progrese a celkového pfieÏití ukázala stejnou úãinnost vandetanibu a erlotinibu [11–13]. Na základû zpracování v˘sledkÛ mezinárodní databáze byla pfiehodnocena souãasná TNM klasifikace a byla navrÏena klasifikace nová. Na základû této nové klasifikace bude moÏno lépe vyhodnotit prognózu pacientÛ a lépe rozhodnout o jejich léãbû. V nové klasifikaci je vytvofieno pût skupin velikosti nádoru, kdy cut-off jsou 2,

3, 5 a 7 cm. Satelitní nádorov˘ uzel ve stejném laloku je nyní hodnocen jako T3, a nikoli jako T4. Nádor prorÛstající do mediastinálních struktur je hodnocen jako T4. Pokud je pfiítomen pleurální v˘potek, je to hodnoceno jiÏ jako M1. Nádor ve stejné plíci, ale v jiném laloku, je v novém systému hodnocen jako T4, nikoli jako M1. Pleurální diseminace a noduly v kontralaterální plíci budou klasifikovány jako M1A a vzdálené metastázy jako M1B [14]. Na rozdíl od konvenãní chemoterapie je léãba biologická regulaãní a pfiímo „‰itá na míru“, tzv. tailoring. To znamená, Ïe ovlivÀuje identifikovanou cílovou strukturu nádorové buÀky. V âeské republice se v bûÏné klinické praxi v léãbû NSCLC uÏívá zatím jen erlotinib, kter˘ je kategorizován pro 2. a 3. linii léãby u nemocn˘ch s dobr˘m stavem v˘konnosti, ktefií jsou schopni absolvovat léãbu ambulantnû [1]. Na základû poznatkÛ posledních let nelze vylouãit následující v˘voj. Podání erlotinibu se roz‰ífií i na léãbu pokraãovací [4, 5]. K pokraãovací léãbû NSCLC v pfiípadû neskvamózní histologie bude uÏíván

i pemetrexed [2]. A nelze ani vylouãit společnou léčbu bevacizumabem a erlotinibem v této indikaci [6, 7]. RovnûÏ se pfiedpokládá kategorizace gefitinibu pro léãbu v‰ech linií nemocn˘ch s pokroãil˘m a metastazujícím NSCLC, u kter˘ch byly prokázány mutace genu EGFR [8, 9]. Stejnû tak se poãítá s kategorizací pemetrexedu v kombinaci s chemoterapií pro 1. linii léãby NSCLC, pokud bude morfologickou diagnózou adenokarcinom nebo velkobunûãn˘ karcinom [15]. Bevacizumab bude uÏíván v léãbû nemocn˘ch s neskvamózním NSCLC jiÏ v první linii léãby spoleãnû s konvenãní chemoterapií [16, 17]. Nelze vylouãit, Ïe v následujících letech bude v první linii léãby NSCLC podáván i cetuximab spoleãnû s konvenãní chemoterapií [10]. Nadále budou intenzivnû probíhat klinické studie s dal‰ími preparáty biologické léãby, a to pfiedev‰ím s takov˘mi, které pÛsobí na více receptorÛ. V˘‰e uvedené léãebné postupy i studie budou vyÏadovat pfiesnou morfologickou diagnostiku a dostupnost molekulárnû-genetick˘ch metod. Pfievzato z Remedia 5/2009

Literatura [1] Hirsch FR, Spreafico A, Novello S, et al. The Prognostic and Predictive Role of Histology in Advanced Non-small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol 2008; 3:1468–1481. [2] Belani CP, Brodowicz T, Ciuleanu T, et al. Maintenance pemetrexed (Pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo (Plac) plus BSC: A randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2009; 27: 18S (CRA8000). [3] Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009; DOI:10. 1016/S0140-6736(09)61497–5. [4] Cappuzzo F, Coudert B, Wierzbicki R, et al. Overall survival analyses from the SATURN phase III placebo controlled study of erlotinib as first-line maintenance therapy in advanced non-small-cell lung cancer. Eur J Cancer Supplements 2009; 7: 13. [5] Cappuzzo F, Coudert B, Wierzbicki R, et al. A phase III study of erlotinib as maintenance therapy in NSCLC to delay progression following first-line chemotherapy (SATURN). Eur J Cancer Supplements 2009; 7: 552. [6] Miller VA, O'Connor P, Soh C, Kabbinavar F, for the ATLAS Investigators. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIIb trial (ATLAS) comparing bevacizumab (B) therapy with or wit-

V112

hout erlotinib (E) after completion of chemotherapy with B for first-line treatment of locally advanced, recurrent, or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2009; 27: 18S (suppl; abstr LBA8002). [7] Johnson V, Miller L, Amler H, et al. Biomarker evaluation in the randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase III ATLAS Trial, comparing bevacizumab (B) therapy with or without erlotinib (E), after completion of chemotherapy with B for the treatment of locally-advanced, recurrent, or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). Eur J Cancer Supplements, 2009; 3: 5. [8] Kim ES, Hirsch V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer: a randomised Phase III trial (INTEREST). Lancet: 2008; 372: 1809–1818. [9] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947–957. [10] Pirker R, Szczesna A, von Pawel J, et al. FLEX: A randomized, multicenter, phase III study of cetuximab in combination with cisplatin/vinorelbine (CV) versus CV alone in the first-line treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol, 2008 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) 2008; 26: 3. [11] de Boer RH, Arrieta O, Gottfried M, et al. Vandetanib plus pemetrexed versus pemetrexed as 2nd-line therapy in patients with advanced


NSCLC: a randomized, double-blind phase III trial (ZEAL). J Thorac Oncol 2009; 4(9 Suppl. 1): S356-S357. [12] Herbst RS, Sun Y, Korfee S, et al. Vandetanib plus docetaxel versus docetaxel as second-line treatment for patients with advanced NSCLC: a randomized, double-blind phase III trial (ZODIAC). J Thorac Oncol 2009; 4(9 Suppl. 1): S357–S358. [13] Natale RB, Thongprasert S, Greco FA, et al. Vandetanib versus erlotinib in patients with previously treated advanced NSCLC: a randomized, double-blind phase III trial (ZEST). J Thorac Oncol 2009; 4(9 Suppl. 1): S358. [14] Giroux DJ, Rami-Porta R, Chansky K, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: data elements for the prospective project. J Thorac Oncol 2009; 4: 679–683. [15] Scagliotti GV, Parikh P, Pavel J, et al. Phase III Study Comparing Cisplatin Plus Gemicitabine With Cisplatin Plus Pemetrexed in Chemotherapy-Naive Patiens With Advanced-Stage Non Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 3543–3551. [16] Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355: 2542–2550. [17] Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol 2009; 27: 1227–1234.


Gefitinib v léãbû lokálnû pokroãilého a/nebo metastazujícího nemalobunûãného plicního karcinomu MUDr. Milada Zemanová Aktuality

Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha

Souhrn Zemanová M. Gefitinib v léčbě lokálně pokročilého a/nebo metastazujícího nemalobuněčného plicního karcinomu. Remedia 2008; 18: 458–462. Gefitinib je jedním z nízkomolekulárních inhibitorů tyrozinkinázy (TK) receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), který je dostupný pro perorální podávání ve standardní dávce 250 mg denně. EGFR je ve zvýšené míře exprimován u většiny buněk nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC) a znamená jeho horší prognózu. Podávání inhibitorů TK u neselektované populace s NSCLC bez ohledu na expresi EGFR má limitovanou účinnost. Bylo zjištěno několik klinických charakteristik (asijské etnikum, nekuřáctví, ženské pohlaví, adenokarcinom), které jsou významně spojeny s odpovědí na inhibitory TK EGFR, ale to neznamená, že nemocní bez těchto znaků nemohou mít z léčby gefitinibem žádný užitek. Mutace receptoru EGFR se zatím ukazují být indikátorem prognózy, nikoli prediktorem účinnosti gefitinibu. Aby bylo v budoucnu možné předpovědět účinnost gefitinibu, jsou hledány nové molekulární markery, jako je KRAS či MET, nebo klinické ukazatele, jako je rozvoj kožní toxicity. Klíčová slova: nemalobuněčný plicní karcinom – gefitinib – receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) – inhibitory tyrozinkináz – mutace genu pro EGFR.

Summary Zemanová M. Gefitinib in the treatment of advanced and/or metastatic non-small-cell lung cancer. Remedia 2008; 18: 458–462. Gefitinib is a small molecule vascular endothelial growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase (TK) inhibitor, available as an oral drug at a standard dosage of 250 mg daily. EGFR shows elevated expression in most non-small-cell lung cancer (NSCLC) cells and predicts poorer prognosis. When given to a non-selected population with NSCLC regardless of EGFR expression, TK inhibitors have limited efficacy. Some clinical characteristics (Asian ethnicity, nonsmoker, female, adenocarcinoma) were found to be significantly associated with response to EGFR TK inhibitors, but it does not mean that gefitinib is of no benefit to patients without these characteristics. EGFR mutations are considered as an indicator of prognosis but not a predictor of the efficacy of gefitinib. New molecular markers such as KRAS or MET or clinical indicators such as the development of skin toxicity are being sought to predict the efficacy of gefitinib. Key words: non-small-cell lung cancer – gefitinib – epidermal growth factor receptor (EGFR) – tyrosine kinase inhibitors – EGFR gene mutation.

Úvod Rakovina plic je nejãastûj‰í pfiíãinou úmrtí na zhoubn˘ nádor, s poãtem pfiibliÏnû 5,5 tisíce zemfiel˘ch roãnû v âeské republice; pfiitom mírnû ub˘vá muÏÛ a pfiib˘vá Ïen. Úmrtnost ãiní 90 % incidence. Ve ãtyfiech pfiípadech z pûti jde o nemalobunûãn˘ plicní karcinom (NSCLC), kter˘ zahrnuje nûkolik bunûãn˘ch typÛ, zejména dlaÏdicobunûãn˘, velkobunûãn˘ a adenokarcinom. V âR je zastoupení NSCLC 75–80 % a malobunûãného plicního karcinomu (SCLC) 20–25 %. U NSCLC jsou standardními léãebn˘mi modalitami operace, radioterapie, chemoterapie a jejich kombinace. V posledních letech se mezi standardní léãebné postupy zafiadila i léãba biologická. Volba léãebného postupu závisí na stadiu choroby a na stavu pacienta. AÏ 40–50 % pacientÛ s lokoregionálnû pokroãil˘m onemocnûním (stadium IIIB s maligním v˘potkem) a metastatick˘m onemocnûním stadia IV mÛÏe b˘t v pfiípadû dobrého klinického stavu léãeno paliativní chemoterapií doplnûnou nûkdy

o radioterapii. Tyto léãebné postupy mohou pacientÛm prodlouÏit Ïivot v fiádu mûsícÛ. V souãasnosti je ve vût‰inû zemí standardní první linií chemoterapie dvojkombinace cytostatik III. generace (paklitaxel, docetaxel, vinorelbin, gemcitabin) s platinov˘m derivátem. Nemocní, ktefií mají pfii progresi choroby stále dobr˘ v˘konnostní stav, mohou podstoupit druhou nebo tfietí linii chemoterapie, která je ale ãasto ménû efektivní a hÛfie tolerovaná. Z tûchto dÛvodÛ je potfieba hledat efektivnûj‰í a ménû toxickou léãbu. Tento cíl sleduje v˘zkum molekulárnûbiologick˘ch pÛsobkÛ, které v˘bûrovû zasahují nádorové buÀky s minimem toxicity pro jejich hostitele [1].

Mechanismus úãinku gefitinibu Jedním z cílen˘ch protinádorov˘ch mechanismÛ je pfieru‰ení bunûãné aktivace prostfiednictvím receptoru pro epidermální rÛstov˘ faktor (EGFR). Tento receptor patfií do rodiny molekul na bunûãném povrchu, jejichÏ aktivace vede ke spu‰tû-

ní intracelulární signální kaskády ovlivÀující invazivitu, apoptózu a angiogenezi nádorového rÛstu [2]. EGFR je ve zv˘‰ené mífie exprimován u 40–80 %, nebo dokonce u je‰tû vût‰ího poãtu nemocn˘ch s NSCLC. Nadmûrná exprese EGFR byla v mnoha studiích spojena se ‰patnou prognózou [2–5]. Aktivita EGFR mÛÏe b˘t potlaãena jednak vazbou monoklonální protilátky na extracelulární ãást (doménu) receptoru (cetuximab), jednak inhibicí klíãového enzymu tyrozinkinázy v intracelulární ãásti receptoru (gefitinib, erlotinib).

Úãinnost gefitinibu v léãbû NSCLC Gefitinib – (4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy) chinazolin – patfií do skupiny selektivních inhibitorÛ tyrozinkinázy receptoru pro epidermální rÛstov˘ faktor. Ve studiích fáze II, IDEAL-1 (evropsko-australsko-japonská) a IDEAL-2 (severoamerická) [6, 7] byli randomizováni nemocní s pokroãil˘m NSCLC po jednom nebo dvou chemoterapeutic-

Gefitinib v léčbě lokálně pokročilého a/nebo metastazujícího nemalobuněčného plicního karcinomu

V115


Aktuality

k˘ch reÏimech bez ohledu na stav EGFR v nádoru k léãbû gefitinibem v dávce 250 mg nebo 500 mg dennû (tab. 1). âetnost léãebn˘ch odpovûdí se pohybovala v rozmezí 9–19 %, ovlivnûní symptomÛ v rozmezí 35–43 %. Na základû tûchto studií byl gefitinib povolen v USA agenturou

Tab. 1

FDA (Food and Drug Administration) a také v Japonsku k monoterapii NSCLC po selhání chemoterapie [8]. Následující studie ISEL [9] porovnávající gefitinib s nejlep‰í podpÛrnou léãbou u pacientÛ, ktefií byli rezistentní k chemoterapii nebo ji netolerovali, ale neprokázala celkov˘ pfiínos

gefitinibu pro cel˘ soubor, aãkoliv pfieÏití bylo pfiíznivû ovlivnûno v podskupinû pacientÛ asijského etnika a u nekufiákÛ [10]. Navíc studie, ve které byl studován gefitinib v kombinaci s chemoterapií zaloÏenou na platinû (INTACT-1 a 2), neprokázala prospûch pro pfieÏití oproti chemoterapii

P¤EHLED DÒLEÎIT¯CH STUDIÍ FÁZE II A III S GEFITINIBEM

autor/studie

ramena léãby

n

ORR

PFS

OS

komentáfi

gefitinib v první linii léčby NSCLC Giaccone (INTACT-1) [11]

Gem/Cis + gefitinib 250 mg Gem/Cis + gefitinib 500 mg Gem/Cis + placebo

365 365 363

51,2 % 50,3 % 47,2 % p = NS

5,8 mûs. 5,5 mûs. 6,0 mûs. p = 0,76

9,9 mûs. 9,9 mûs. 10,8 mûs. p = 0,46

negativní studie fáze III, odpovídající ke studii TALENT

Herbst (INTACT-2) [12]

Pac/Carbo + gefitinib 250 mg Pac/Carbo + gefitinib 500 mg Pac/Carbo + placebo

345 347 345

30,4% 30,0 % 28,7 % p = NS

5,3 mûs. 4,6 mûs. 5,0 mûs. p = 0,06

9,8 mûs. 8,7 mûs. 9,9 mûs. p = 0,64

negativní studie fáze III, odpovídající ke studii TRIBUTE

Kelly (SWOG0023) [13]

gefitinib placebo

118 125

N/A

8 mûs. 12 mûs. p = 0,28

23 mûs. 35 mûs. p = 0,01

studie fáze II udrÏovací terapie; po definitivní CHRT stadia III NSCLC; zhor‰ené pfieÏití s gefitinibem

Goss (INSTEP)

gefitinib placebo

100 101

6% 1%

HR = 0,82 p = 0,22

HR = 0,84 p = 0,27

studie fáze II u pokroãilého NSCLC, PS 2, mírn˘ benefit pfii podávání gefitinibu

Crino (INVITE)

gefitinib vinorelbin

97 99

3,1 % 5,1 %

HR = 1,19 p = NS

HR = 0,98 p = NS

fáze II, první linie, pokroãil˘ NSCLC, star‰í; podobná úãinnost

Mok (IPASS) [20]

gefitinib Carbo/Pac

609 608

43,0 % 23,2 %

HR = 0,74 p < 0,001

18,6 mûs. 17,3 mûs. HR = 0,91, NS

fáze III, první linie, Asiati, nekufiáci, nepfiedléãení, adenokarcinom

gefitinib v druhé nebo ve třetí linii léčby NSCLC Cufer (SIGN) [17]

gefitinib 250 mg docetaxel 75 mg/m2

68 73

13,2 % 13,7 %

N/A

7,5 mûs. 7,1 mûs.

otevfiená studie fáze II, ménû toxicity u gefitinibu

Douillard (INTEREST) [18]


733 733

9,1 % 7,6 % p = 0,33

2,2 mûs. 2,7 mûs. p = 0,47

7,6 mûs. 8,0 mûs. HR = 1,02

efekt léãby ve v‰ech podskupinách, lep‰í tolerance gefitinibu, non-inferiorita gefitinibu

Niho (V1532) [19]


22,5 % 12,8 % p = 0,009

NS p = 0,34

11,5 mûs. 14,0 mûs. HR = 1,12

lep‰í tolerance gefitinibu; non-inferiorita gefitinibu

Fukuoka (IDEAL-1) [6]

gefitinib 250 mg gefitinib 500 mg

103 106

18,4 % 19,0 % p = NS

2,7 mûs. 2,8 mûs. p = NS

7,6 mûs. 8,0 mûs.

Kris (IDEAL-2) [7]

gefitinib 250 mg gefitinib 500 mg

102 114

12 % 9%

N/A

7 mûs. 6 mûs.

Thatcher (ISEL) [9]

gefitinib placebo

1129 563

8% 1% p < 0,0001

3,0 mûs. 2,6 mûs. p < 0,001

5,6 mûs. 5,1 mûs. p = 0,09

v˘znamn˘ pfiínos gefitinibu v podskupinû AsiatÛ a nekufiákÛ

Carbo – karboplatina; Cis – cisplatina; Gem – gemcitabin; Pac – paklitaxel; CHRT – chemoradioterapie; NS – nesignifikantní; N/A – údaj není k dispozici; n – poãet pacientÛ; ORR – overall response rate; OS – celkové pfieÏití; PFS – pfieÏití bez progrese; PS – performance status, v˘konnostní stav pacienta

V116



Tab. 2

KLINICKÉ STUDIE FÁZE III S GEFITINIBEM PROBÍHAJÍCÍ V SOUâASNÉ DOBù léãená populace

ramena léãby

primární cíl

NCIC BR.19

první linie; udrÏovací po resekci NSCLC st. I–IIIA adjuvantní chemoterapie

gefitinib vs. placebo

OS

EORTC 0821 (NCT00091156)

první linie; udrÏovací pro pokroãil˘ NSCLC u nemocn˘ch bez progrese po chemoterapii

gefitinib vs. placebo

OS

OS – celkové pfieÏití; NSCLC – nemalobunûãn˘ karcinom plic

samotné [11, 12]. Z tûchto dÛvodÛ nedo‰lo k registraci gefitinibu v této indikaci u evropské agentury EMEA a povolení FDA bylo pozastaveno. Pfiesto panuje pfiedpoklad, Ïe léãba gefitinibem po chemoterapii mÛÏe vést k prodlouÏení pfieÏití, a tato hypotéza je nyní testována v probíhající studii fáze III ãíslo 08021, organizované EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) u pacientÛ s NSCLC ve stadiu IV (tab. 2). U pacientÛ s NSCLC ve stadiu III byla udrÏovací terapie gefitinibem po definitivní chemoradioterapii [13] spojena s v˘znamnû krat‰ím pfieÏitím ve srovnání s placebem, ale pfiíãiny toho nejsou objasnûny. V souãasnosti je ve druhé linii léãby NSCLC po selhání chemoterapie zaloÏené na platinû standardem podávat docetaxel, pemetrexed a erlotinib [14–16]. Proto byl gefitinib porovnáván s docetaxelem ve druhé linii léãby v jedné randomizované studii fáze II a ve dvou studiích fáze III [17–19]. V‰echny tyto studie prokázaly podobnou úãinnost a pfiitom pfiíznivûj‰í toleranci léãby v rameni s gefitinibem. Nejvût‰í z nich, studie fáze III s 1466 pacienty nazvaná INTEREST, splnila svÛj hlavní cíl – prokázat non-inferiori-

tu gefitinibu [18], a to vedlo k obnovení registraãního fiízení u FDA a EMEA. Koneãnû poslední prezentované v˘sledky studie fáze III u NSCLC stadia IIIB/IV [20] prokazují, Ïe u pacientÛ vybran˘ch podle klinick˘ch prediktorÛ – asijské etnikum, adenokarcinom a nekufiáci – má gefitinib podávan˘ v první linii léãby pfiinejmen‰ím stejnou úãinnost a pfiíznivûj‰í profil neÏádoucích úãinkÛ ve srovnání s chemoterapií karboplatinou v kombinaci s paklitaxelem.

„Cílená“ léãba, prediktivní a prognostické faktory Pro v˘bûr pacientÛ k EGFR cílené léãbû gefitinibem i jin˘mi molekulami jsou hledány markery senzitivity a rezistence. Bylo zji‰tûno nûkolik klinick˘ch charakteristik (asijské etnikum, nekufiáctví, Ïenské pohlaví, histologicky prokázan˘ adenokarcinom a bronchioalveolární karcinom), které jsou v˘znamnû spojeny s odpovûdí na inhibitory TK EGFR [21, 22]. Je ov‰em nutno pfiiznat, Ïe rovnûÏ nemocní bez tûchto znakÛ, tzn. muÏi, kufiáci, s dlaÏdicov˘m karcinomem, mohou odpovûdût na inhibici EGFR, jak jiÏ bylo pozorováno ve studiích BR.21, INTEREST a TARGET [16, 18, 23].

Graf 1 Vztah celkového přežití a přítomnosti akneiformní vyrážky při léčbě gefitinibem u NSCLC (EAP program, ČR); podle [34] – Zemanová, et al., 2007.


Aktuality

název

Na laboratorní úrovni bylo prokázáno, Ïe stav receptorÛ EGFR na nádorov˘ch buÀkách, kter˘ je definován jako exprese proteinu EGFR nebo jako poãet kopií genu EGFR ãi jako stav mutace EGFR, ovlivÀuje odpovûì a pfieÏívání pacientÛ léãen˘ch gefitinibem [22]. Ve studii ISEL byla celková ãetnost odpovûdí vy‰‰í u nemocn˘ch, jejichÏ nádor exprimoval EGFR protein (8,2 % vs. 1,5 %) [22, 24]. Obdobnû také pacienti s nadmûrnou expresí EGFR mûli znatelnû vût‰í prospûch z léãby (HR 0,77, p = 0,13), zatímco tam, kde exprese EGFR nebyla zji‰tûna, nepfiinesla terapie Ïádn˘ prospûch (HR 1,57, p = 0,14). Ve studii ISEL byla exprese proteinu v˘znamn˘m prediktorem rozdílného úãinku gefitinibu na pfieÏití (interakce p = 0,049). Poãet kopií genu EGFR se jeví jako prognostick˘ i prediktivní faktor. Ve studii ISEL byla ãetnost odpovûdí v˘znamnû vy‰‰í u pacientÛ s vût‰ím poãtem kopií EGFR (16,4 % vs. 3,2 %) [24]. Obdobnû mûli pacienti s vysok˘m poãtem kopií EGFR v˘znamnû lep‰í pfieÏití po léãbû inhibitory TK (HR 0,77, p = 0,13), zatímco ti bez zv˘‰eného poãtu kopií EGFR nemûli z terapie prospûch (HR 1,57, p = 0,14). Ve studii ISEL byl poãet kopií genu v˘znamn˘m prediktorem rozdílného efektu gefitinibu na pfieÏití (interakce p = 0,045). PfiibliÏnû u 10 % nemocn˘ch s NSCLC v Evropû a Severní Americe, ale u 30–40 % pacientÛ ve V˘chodní Asii jsou pfiítomny mutace genu pro EGFR. Mutace jsou pozorovány na exonech 18–22, nejãastûj‰í je delece v exonu 19 nebo bodová mutace exonu 21 [25]. Tyto mutace jsou spojeny s nûkter˘mi klinick˘mi charakteristikami, jako je nekufiáctví, Ïenské pohlaví, asijsk˘ pÛvod a histologicky prokázan˘ adenokarcinom [26]. Mutace genu KRAS jsou ãastûj‰í u kufiákÛ s NSCLC [27]. Souvislost mezi somatickou mutací v exonech 19 a 21 genu pro EGFR a odpovûdí na léãbu inhibitory tyrozinkinázy EGFR byla poprvé uvefiejnûna Lynchem a Paezem [28, 29]. Studie ISEL prokázala v˘znamnû vy‰‰í ãetnost odpovûdí na léãbu gefitinibem u pacientÛ s mutací EGFR (37,5 % vs. 2,6 %) [24]. Oproti zv˘‰ení poãtu kopií genu EGFR, které je spojeno s hor‰ím pfieÏitím u neléãen˘ch pacientÛ, se mutace EGFR zdají b˘t prognózou lep‰ího pfieÏití. Sasaki a kol. [30] referovali o v˘znamnû del‰ím pfieÏití u 95 asijsk˘ch pacientÛ s chirurgicky léãen˘m NSCLC, u nichÏ byla v nádoru mutace EGFR. Podobn˘ nález byl zji‰tûn i ve studiích TRIBUTE a INTACT [31, 32]. Ve studii INTACT-1 bylo v rameni s chemoterapií samotné pfieÏití v˘znamnû del‰í u pacientÛ, ktefií mûli mutace EGFR, ve srovnání s tûmi bez mutace (HR 0,48; 95% CI, 0,29–0,82). Pfiidání gefitinibu k chemoterapii ale neovlivnilo pfieÏití pacientÛ s mutacemi [32]. Pro zji‰Èování senzitivity k inhibitorÛm TK mÛÏe b˘t vyuÏita také sérová a plazma-

V117

Aktuality


tická proteomika. Taguchi a kol. [33] identifikovali proteomick˘ algoritmus, kter˘ byl ve dvou nezávisl˘ch kohortách prediktivní pro pfiedpokládanou odpovûì na léãbu gefitinibem. Toto pozorování vyÏaduje dal‰í ovûfiení u léãen˘ch i neléãen˘ch pacientÛ. K pozitivním prediktorÛm pfiíznivé odpovûdi na gefitinib rovnûÏ patfií vznik koÏního exantému v prÛbûhu léãby, jak bylo referováno zejména v rozsáhlej‰ích souborech pacientÛ léãen˘ch gefitinibem v rámci programu ãasného pfiístupu, mimo jiné i v âR [34], viz graf 1. Byly ale popsány rovnûÏ markery rezistence na gefitinib. V souãasnosti byla identifikována druhá bodová mutace exonu 20 v genu EGFR (T790M mutace) u pacientÛ, u nichÏ dal‰í terapie po úvodní úspû‰né léãbû gefitinibem selhala [35]. UÏití nov˘ch inhibitorÛ TK, jako je HKI-272, CL-387785 nebo XL647, mÛÏe obejít tuto trasu rezistence [36]. MET, proteinov˘ produkt protoonkogenu c-met, je transmembránov˘ tyrozinkinázov˘ receptor, jehoÏ ligandem je hepatocytární rÛstov˘ faktor [37]. MET je v‰eobecnû zv˘‰enû exprimován u NSCLC [38] a nadmûrná exprese je spojena s ãasn˘mi recidivami a s nepfiízniv˘m pfieÏitím [39]. Pfied nedávnem byla popsána rezistence na gefitinib jako v˘sledek amplifikace MET a preklinické údaje naznaãují, Ïe inhibice MET mÛÏe obnovit citlivost ke gefitinibu [40]. KRAS je hlavním ãinitelem aktivaãní trasy EGFR a jeho mutace jsou nacházeny u 20–30 % pfiípadÛ NSCLC [41]. Zatímco existují rozporná data, zdali mutace KRAS jsou predikcí pro chemorezistenci [42, 43], jiné studie prokázaly, Ïe mutace KRAS je spojena s chybûním citlivosti k tyrozinkinázov˘m inhibitorÛm EGFR [31] a Ïe nemocní s mutací KRAS nemají prospûch z léãby inhibitory TK EGFR [44].

Praktické údaje pro podávání Farmakologické vlastnosti: Gefitinib se podává ústy v jedné denní dávce, nejlépe nalaãno, zapíjí se polovinou sklenice pitné vody. Tabletu je také moÏné podávat po

rozpu‰tûní v polovinû sklenice pitné vody (nedrtit, ponechat cca 10 min) a vypít najednou. Doporuãuje se poté sklenici doplnit do poloviny, zamíchat a opût vypít. Rozpu‰tûn˘ lék je téÏ moÏno podávat gastrojejunální sondou. Po perorálním podání je absorpce pomûrnû pomalá a prÛmûrn˘ terminální poloãas je 41 hodin. Pfii podávání gefitinibu v jedné denní dávce dochází k postupnému zvy‰ování plazmatické hladiny tak, Ïe rovnováÏného stavu je dosaÏeno po uÏití 7 aÏ 10 dávek. Nejvy‰‰í plazmatické koncentrace se dosahuje za 3 aÏ 7 hodin po podání, biologická dostupnost po perorálním podávání je 59 % a není v˘znamnû ovlivnûna souãasn˘m pfiíjmem potravy. Vazba na sérové bílkoviny je pfiibliÏnû 90 %, a to hlavnû na albumin a α1-kysel˘ glykoprotein. Distribuãní objem gefitinibu je v ustáleném stavu 1400 litrÛ, coÏ je dokladem jeho rozsáhlé distribuce do tkání. Gefitinib je in vitro metabolizován oxidaãnû, pfieváÏnû izoenzymem CYP3A4. Jeho hlavním metabolitem je O-desmethyl-gefitinib, jehoÏ úãinek na inhibici bunûãného rÛstu stimulovaného EGFR je ãtrnáctkrát niÏ‰í neÏ úãinek matefiské substance. Exkrece gefitinibu a jeho metabolitÛ probíhá pfieváÏnû stolicí, jen asi 4 % podané dávky se vyluãují ledvinami ve formû jak pÛvodní substance, tak i metabolitÛ. Dávkování: Obvyklá doporuãená denní dávka je 250 mg podan˘ch v jedné dávce, lépe nalaãno, aãkoli pfii uÏití souãasnû s jídlem nebyla prokázána v˘znamnûji zhor‰ená biologická dostupnost pfiípravku. RovnûÏ bylo zkou‰eno podávání gefitinibu v dávce 500 mg, která byla tolerována vût‰inou pacientÛ. Byla ale zaznamenána vy‰‰í ãetnost neÏádoucích úãinkÛ, aniÏ by bylo dosaÏeno vy‰‰í úãinnosti. Nežádoucí účinky: K ãast˘m neÏádoucím úãinkÛm patfií koÏní reakce – akneiformní exantém a zánûty kolem nehtov˘ch lÛÏek, prÛjmy a nauzea, ãasté jsou i oãní pfiíznaky – konjunktivitida a blefaritida, vût‰inou mírného stupnû závaÏnosti. Dále se vyskytuje abnormální asymptomatické zv˘-

‰ení hladiny transamináz, zvracení, anorexie, stomatitida, dehydratace, poruchy nehtÛ, alopecie a astenie. V‰echny tyto neÏádoucí úãinky jsou témûfi vÏdy jen mírného stupnû. K ménû ãast˘m neÏádoucím úãinkÛm patfií eroze rohovky. ZávaÏn˘ mÛÏe b˘t intersticiální zánût plic, kter˘ je ãastûji pozorován v japonské populaci; zvlá‰tní opatrnosti je ale potfieba u nemocn˘ch trpících chorobami plicního intersticia. Opatrnosti je také tfieba u nemocn˘ch s clearance kreatininu sníÏenou pod 20 ml/min a u nemocn˘ch se závaÏn˘m po‰kozením funkce jater. Gefitinib by se nemûl podávat v tûhotenství, u dûtí nebo mladistv˘ch, kojící matky musí pfii léãbû gefitinibem pfieru‰it kojení. Z lékov˘ch interakcí je tfieba zvlá‰tû sledovat nemocné léãené warfarinem (riziko zv˘‰ení INR, resp. krváciv˘ch projevÛ) ãi pfiípravky zvy‰ujícími pH Ïaludeãní sliznice (sníÏení koncentrace gefitinibu v plazmû a sníÏení jeho úãinnosti). Induktory CYP-450 (rifampicin) ãi induktory izoenzymu CYP3A4 (fenytoin, karbamazepin, barbituráty, tfiezalka teãkovaná) mohou sniÏovat koncentraci gefitinibu v plazmû, a tím jeho úãinnost. Inhibitory izoenzymu CYP3A4 (itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, inhibitory proteáz) mohou metabolismus gefitinibu zpomalovat, ãímÏ se zv˘‰í jeho plazmatická koncentrace i riziko jeho toxick˘ch projevÛ. NeÏádoucí úãinky spojené s terapií obvykle nastupují bûhem prvního mûsíce léãby a vût‰inou jsou reverzibilní. PfiibliÏnû 8 % nemocn˘ch mûlo neÏádoucí úãinky stupnû závaÏnosti 3–4 podle CTC (common toxicology criteria). PfiibliÏnû 3 % pacientÛ ukonãila terapii pro neÏádoucí úãinky gefitinibu.

Závûr Na základû dÛkazÛ z nov˘ch klinick˘ch studií a identifikace markerÛ rezistence a senzitivity k inhibitorÛm trasy EGFR lze doufat, Ïe si po pfiedchozích peripetiích gefitinib najde cestu k tûm pacientÛm s NSCLC, kter˘m mÛÏe jeho podání pfiinést prospûch. Pfievzato z Remedia 6/2008

Literatura [1] Alvarez M, Roman E, Santos ES, Raez LE. New targets for non-small-cell lung cancer therapy. Expert Rev Anticancer Ther 2007; 7: 1423–1437. [2] Bunn PA Jr, Franklin W. Epidermal growth factor receptor expression, signal pathway, and inhibitors in nonsmall cell lung cancer. Semin Oncol 2002; 29: 38–44. [3] Rusch V, Klimstra D, Venkatraman E, et al. Overexpression of the epidermal growth factor receptor and its ligand transforming growth factor alpha is frequent in resectable nonsmall cell lung cancer but does not predict tumor progression. Clin Cancer Res 1997; 3: 515–522. [4] Ohsaki Y, Tanno S, Fujita Y, et al. Epidermal growth factor receptor expression correlates with poor prognosis in nonsmall cell lung cancer patients with p53 overexpression. Oncol Rep 2000; 7: 603–607.

V118

[5] Volm M, Rittgen W, Drings P. Prognostic value of ERBB-1, VEGF, cyclin A, FOS, JUN and MYC in patients with squamous cell lung carcinomas. Br J Cancer 1998; 77: 663–669. [6] Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multiinstitutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced nonsmall-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial). J Clin Oncol 2003; 21: 2237–2246. [7] Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with nonsmall cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 2003; 290: 2149–2158. [8] Cohen MH, Williams GA, Sridhara R, et al. United States Food and Drug Administration Drug Approval summary: Gefitinib (ZD1839; Iressa) tablets. Clin Cancer Res 2004; 10: 1212–1218.

[9] Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced nonsmall-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005; 366: 1527–1537. [10] Chang A, Parikh P, Thongprasert S, et al. Gefitinib (IRESSA) in patients of Asian origin with refractory advanced nonsmall cell lung cancer: subset analysis from the ISEL study. J Thorac Oncol 2006; 1: 847–855. [11] Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced nonsmall-cell lung cancer: a phase III trial: INTACT 1. J Clin Oncol 2004; 22: 777–784.


ONKOLOGIE III • v˘bûr ãlánkÛ • 2009 [12] Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced nonsmall-cell lung cancer: a phase III trial: INTACT 2. J Clin Oncol 2004; 22: 785–794.

[14] Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with nonsmall-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22: 1589–1597. [15] Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with nonsmall-cell lung cancer previously treated with platinumbased chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: 2095–2103. [16] Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: 123–132. [17] Cufer T, Vrdoljak E, Gaafar R, et al. Phase II, open-label, randomized study (SIGN) of single-agent gefitinib (IRESSA) or docetaxel as second-line therapy in patients with advanced (stage IIIb or IV) nonsmall-cell lung cancer. Anticancer Drugs 2006; 17: 401–409. [18] Douillard JY, Kim E, Hirsh V, et al. Gefitinib (IRESSA) versus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic nonsmall-cell lung cancer pretreated with platinum-based chemotherapy: a randomized, open-label Phase III study (INTEREST): PRS-02. J Thorac Oncol 2007; 2: S305–S306. [19] Niho S, Ichinose Y, Tamura T, et al. Results of a randomized phase III study to compare the overall survival of gefitinib (IRESSA) versus docetaxel in Japanese patients with nonsmall-cell lung cancer who failed one or two chemotherapy regimens [abstract]. J Clin Oncol 2007; 25: LBA7509. [20] Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. Phase III, randomised, open/label, first-line study of gefitinib vs carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-slee lung cancer (IPASS). Ann Oncol 2008; 19 (suppl. 8): LBA2. [21] Lee DH, Han JY, Lee HG, et al. Gefitinib as a firstline therapy of advanced or metastatic adenocarcinoma of the lung in never-smokers. Clin Cancer Res 2005; 11: 3032–3037. [22] Shepherd FA, Rosell R. Weighing tumor biology in treatment decisions for patients with nonsmall cell

[23] Domine M, Gurdipe LA, Rosillo F, et al. Erlotinib as single agent in men with advanced or metastatic NSCLC: A retrospective analysis: P3-080 [abstract]. J Thorac Oncol 2007; 2: S712. [24] Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr, et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo-controlled study in advanced nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 5034–5042. [25] Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer 2007; 7: 169–181. [26] Marchetti A, Martella C, Felicioni L, et al. EGFR mutations in nonsmall-cell lung cancer: analysis of a large series of cases and development of a rapid and sensitive method for diagnostic screening with potential implications on pharmacologic treatment. J Clin Oncol 2005; 23: 857–865. [27] Ahrendt SA, Decker PA, Alawi EA, et al. Cigarette smoking is strongly associated with mutation of the K-ras gene in patients with primary adenocarcinoma of the lung. Cancer 2001; 92: 1525–1530. [28] Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of nonsmall-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004; 350: 2129–2139. [29] Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004; 304: 1497–1500. [30] Sasaki H, Shimizu S, Endo K, et al. EGFR and erbB2 mutation status in Japanese lung cancer patients. Int J Cancer 2006; 118: 180–184. [31] Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutations in the epidermal growth factor receptor and in KRAS are predictive and prognostic indicators in patients with nonsmall-cell lung cancer treated with chemotherapy alone and in combination with erlotinib. J Clin Oncol 2005; 23: 5900–5909. [32] Bell DW, Lynch TJ, Haserlat SM, et al. Epidermal growth factor receptor mutations and gene amplification in nonsmall-cell lung cancer: molecular analysis of the IDEAL/INTACT gefitinib trials. J Clin Oncol 2005; 23: 8081–8092. [33] Taguchi F, Solomon B, Gregorc V, et al. Mass spectrometry to classify nonsmall-cell lung cancer patients for c linical outcome after treatment with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: a multicohort cross-institutional study. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 838–846.

[34] Zemanová M, PetruÏelka L, Zatloukal P, et al. Gefitinib toxicity has been significantly correlated with survival in non-small cell lung cancer patients treated in EAP program in Czech Republic. Journal of Thoracic Oncology, 2007; 2 (Suppl. 8): S748–S749. [35] Balak MN, Gong Y, Riely GJ, et al. Novel D761Y and common secondary T790M mutations in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas with acquired resistance to kinase inhibitors. Clin Cancer Res 2006; 12: 6494–6501. [36] Rizvi N, Kris MG, Miller V, et al. A Phase II study of XL647 in nonsmall cell lung cancer (NSCLC) patients enriched for presence of EGFRmutations (abstract). J Thorac Oncol 2007; 2: S737.

Aktuality

[13] Kelly K, Chansky K, Gaspar LE, et al. Updated analysis of SWOG 0023: A randomized phase III trial of gefitinib versus placebo maintenance after definitive chemoradiation followed by docetaxel in patients with locally advanced stage III nonsmall cell lung cancer [abstract]. J Clin Oncol 2007; 25: Abstract 7513.

lung cancer. J Thorac Oncol 2007; 2 (Suppl. 2): S68–S76.

[37] To CT, Tsao MS. The roles of hepatocyte growth factor/scatter factor and met receptor in human cancers (Review). Oncol Rep 1998; 5: 1013–1024. [38] Ma PC, Jagadeeswaran R, Jagadeesh S, et al. Functional expression and mutations of c-Met and its therapeutic inhibition with SU11274 and small interfering RNA in nonsmall cell lung cancer. Cancer Res 2005; 65: 1479–1488. [39] Cheng TL, Chang MY, Huang SY, et al. Overexpression of circulating c-met messenger RNA is significantly correlated with nodal stage and early recurrence in nonsmall cell lung cancer. Chest 2005; 128: 1453–1460. [40] Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 2007; 316: 1039–1043. [41] Aviel-Ronen S, Blackhall FH, Shepherd FA, Tsao MS. K-ras mutations in nonsmall-cell lung carcinoma: a review. Clin Lung Cancer 2006; 8: 30–38. [42] Broermann P, Junker K, Brandt BH, et al. Trimodality treatment in Stage III nonsmall cell lung carcinoma: prognostic impact of K-ras mutations after neoadjuvant therapy. Cancer 2002; 94: 2055–2062. [43] Schiller JH, Adak S, Feins RH, et al. Lack of prognostic significance of p53 and K-ras mutations in primary resected nonsmall-cell lung cancer on E4592: a Laboratory Ancillary Study on an Eastern Cooperative Oncology Group Prospective Randomized Trial of Postoperative Adjuvant Therapy. J Clin Oncol 2001; 19: 448–457. [44] Shepherd FA, Ding K, Sakurada A, et al. Updated molecular analyses of exons 19 and 21 of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene and codons 12 and 13 of the KRAS gene in nonsmall cell lung cancer (NSCLC) patients treated with erlotinib in National Cancer Institute of Cancer [abstract]. J Clin Oncol 2007; 25: Abstract 7571.


V119


Kazuistiky pacientÛ léãen˘ch erlotinibem MUDr. Lenka Babičková, Ph.D.; prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc.

Kazuistiky

Klinika nemocí plicních a tuberkulózy, LF MU a FN Brno

První pacientka (68 let) podstoupila v záfií roku 2007 dolní pravostrannou bilobektomii a mediastinální lymfadenektomii, histologicky byl verifikován bronchioloalveolární karcinom se dvûma nádorov˘mi uzly (velikosti 2 a 2,5 cm) postihující stfiední a dolní lalok. Následovala radikální resekce, ale vzhledem k postiÏení dvou rÛzn˘ch lalokÛ byla patologická klasifikace hodnocena jako pT4 pN0. Následnû zahájena adjuvantní chemoterapie ve sloÏení paklitaxel 175 mg/m2 s karboplatinou, podány celkem 4 cykly, tato léãba byla ukonãena v prosinci 2007. Po adjuvantní chemoterapii nebyly shledány známky relapsu onemocnûní, ale v rámci dispenzárního sledování v ãervenci 2008 (za 10 mûsícÛ od operace a stanovení diagnózy) na základû rtg a CT byl zji‰tûn relaps nádorového onemocnûní s metastatick˘m postiÏením obou plic. Pacientka podstoupila druhou linii léãby – ve 4 cyklech monochemoterapie dostávala v období 7–9/2008 pemetrexed v dávce 500 mg/m2. Vzhledem k histolo-

Obr. 1 Zadopřední skiagram hrudníku první pacientky s metastatickým postižením obou plic, vpravo navíc stav po dolní lobektomii.

Obr. 2 Zadopřední skiagram hrudníku první pacientky měsíc po zahájení biologické terapie. Vpravo stacionární nález po lobektomii, regrese metastatického postižení.

V120

Kazuistiky pacientů léčených erlotinibem

gickému typu jsme preferovali terapii pemetrexedem pfied terapií docetaxelem i z dÛvodÛ pfiedpokládané niÏ‰í toxicity. Po léãbû druhou linií chemoterapie byla zji‰tûna dal‰í progrese v obou plicních kfiídlech, pacientka limitována du‰ností, hodnocení celkového stavu v˘konnosti (PS, performance status) se pohybovalo v rozmezí 0–1. Od 10/2008 byla zahájena terapie erlotinibem, jiÏ po prvním mûsíci této terapie byla na rtg zji‰tûna v˘razná regrese (obr. 1–2). Regrese byla potvrzena po 3 mûsících léãby erlotinibem i pfii CT vy‰etfiení (obr. 3). Tato regrese trvá do souãasnosti (7/2009), u nemocné se zmírnily potíÏe – du‰nost, ka‰el, nadále se jí vede dobfie, tedy kvalita Ïivota nemocné je rovnûÏ velmi dobrá. Druhá Ïena, u které byl zji‰tûn adenokarcinom dolního laloku levé plíce ve vûku 33 let, byla pfiijata na na‰e pracovi‰tû jiÏ po léãbû první i druhou linií chemoterapie. PÛvodní nádor adenokarcinom byl histologicky verifikován z odebrané krãní uzliny v kvûtnu roku 2006, v dobû diagnózy jiÏ bylo onemocnûní pokroãilé s metastatick˘m postiÏením jater, nûkter˘ch obratlÛ a krãních uzlin, souãasnû byly postiÏeny mediastinální uzliny, primární plicní nádor postihoval ‰est˘ segment levé plíce (T3N2M1). Tato pacientka podstoupila paliativní analgetické ozáfiení na oblast bederní a sakrální pátefie v dávce 30 Gy v období 5–6/2006 na radiaãním oddûlení Masarykova onkologického ústavu (MOÚ), v této dobû probíhala na MOÚ i systémová chemoterapie první linie – celkem tfii cykly cisplatiny s gemcitabinem bez léãebné odpovûdi, nádorové onemocnûní progredovalo v plicích i v játrech. Na stejném pracovi‰ti následovalo podávání chemoterapie druhé linie – celkem 7 aplikací docetaxelu, tato léãba byla ukonãena v lednu roku 2007 s efektem dal‰í progrese. Po celou dobu uÏívala nemocná v rámci komplexní paliativní léãby kostních metastáz bisfosfonáty. Vzhledem k progresi po obou liniích chemoterapie byla pacientka pfii dobrém PS 1 odeslána ke zváÏení dal‰í léãby na na‰e pracovi‰tû. Vzhledem k vûku nemocné, dobrému biologickému stavu a histologickému typu byla zahájena ve tfietí linii terapie erlotinibem bez vût‰ích neÏádoucích úãinkÛ (aplikace 2–9/2007). Hned po prvním mûsíci uÏívání byla patrná regrese primárního nádorového uzlu v plicích (obr. 4–5) i regrese metastatického postiÏení jater. Po témûfi 6 mûsících léãby erlotinibem byla pfii kontrole zji‰tûna progrese zejména jaterních metastáz, proto byla tato léãba ukonãena. Pacientka zemfiela za pfiíznakÛ dal‰í progrese nádorového onemocnûní dne 6. 4. 2008, tedy témûfi za 7 mûsícÛ od ukonãení terapie erlotinibem, celkovû tato pacientka pfieÏívala od doby stanovení diagnózy pfii tfiech liniích léãby 23 mûsícÛ. Od poãátku se jednalo o IV. klinické stadium nemoci s metastatick˘m postiÏením jater, skeletu a krãních uzlin. V obou uveden˘ch pfiípadech byla biologická terapie zahájena aÏ ve tfietí linii léãby s dobr˘m efektem, u obou nemocn˘ch se jednalo o vhodné prognostické faktory – Ïenské pohlaví, nekufiáctví v anamnéze a vhodn˘ histologick˘ typ nádoru. U tfietí, 81leté pacientky byl v fiíjnu roku 2007 diagnostikován z transbronchiální biopsie adenokarcinom


Kazuistiky

Obr. 3 CT scany u první pacientky, vlevo s tumorózní infiltrací, vpravo regrese tohoto ložiska po zahájení biologické léčby (kontrola CT po 3 měsících).

Obr. 4 Zadopřední skiagramy před zahájením terapie erlotinibem u druhé pacientky a po 2 měsících léčby – okrouhlá infiltrace vlevo centrálně.

Obr. 5 Boční skiagramy druhé pacientky před zahájením terapie erlotinibem a po 2 měsících léčby – okrouhlá infiltrace v segmentu 6.


V121

Kazuistiky


s bronchioloalveolárními rysy gradientu I se zv˘‰enou hlenotvorbou a du‰nost klinického stadia T3NxM0. Z ostatních komorbidit nemocná trpí diabetem (léãba perorálními antidiabetiky), hypertenzí a chronickou Ïilní insuficiencí. Vzhledem k vûku, komorbiditám a k relativnû uspokojivému klinickému stavu pacientky schopné ambulantní léãby a kontrol pro symptomy ka‰le a du‰nosti byla indikována terapie erlotinibem v první linii u chemonaivní nemocné kvÛli obavám z toxicity konvenãní cytostatické terapie. Úãinnost léãby erlotinibem se projevila jiÏ po prvních dvou t˘dnech podávání. Do‰lo ke zmírnûní expektorace a ke zlep‰ení pocitu du‰nosti, na rtg byl po mûsíci léãby rovnûÏ zaznamenán efekt regrese nádorové infiltrace (obr. 6). Tento úspûch trvá dosud (7/09), tzn. jiÏ 21 mûsícÛ pfii velmi snesiteln˘ch neÏádoucích úãincích léãby – koÏní exantém gradientu I, z ostatních neÏádoucích úãinkÛ byly u nemocné pozorovány pfiechodné prÛjmy asi 3 mûsíce po zahájení biologické terapie, které se objevují i nyní velmi sporadicky. Pacientka je nadále v dobrém stavu, pfii dobré

kvalitû Ïivota, bez du‰nosti a ka‰le, se stabilní hmotností, dochází na kontroly 1krát mûsíãnû, nadále bez zhor‰ení nádorového onemocnûní stále léãená erlotinibem bez známek progrese onemocnûní. U ãtvrtého pacienta (35 let) byl z bronchoskopie histologicky verifikován spinocelulární karcinom v 11/2007. U nemocného byla dále provedena akutní dekompresní operace 4. bederního obratle a stabilizace 3.–5. bederního obratle rovnûÏ s histologick˘m odbûrem, ãímÏ se potvrdila diagnóza – nemalobunûãn˘ plicní karcinom T3N2M1 s metastatick˘m postiÏením skeletu a jater. Pacient plnû hybn˘ v dobrém stavu v˘Ïivy s PS 1 se podrobil první linii chemoterapie (5 cyklÛ chemoterapie v kombinaci paklitaxel a karboplatina), bohuÏel bez efektu, primární nádor i metastatické postiÏení progredovalo. Souãasnû s chemoterapií probíhala i paliativní zevní RT (radioterapie) na oblast postiÏeného skeletu. V rámci chemoterapie druhé linie byly pacientovi podány 2 cykly monochemoterapie pemetrexedem v dávce

Obr. 6 Zadopřední skiagramy hrudníku třetí pacientky před zahájením terapie erlotinibem a po měsíci léčby. Nádorové postižení pravé plíce dolního laloku.

Obr. 7 Zadopřední skiagramy hrudníku čtvrtého pacienta před zahájením biologické terapie a po měsíci léčby. Nález tumorózní infiltrace v dolním laloku pravé plíce.

V122



Kazuistiky

Obr. 8 Pravoboční skiagram hrudníku čtvrtého pacienta před zahájením léčby erlotinibem a v průběhu terapie.

500 mg/m2 v období 4–5/2008. Poté byla zji‰tûna dal‰í progrese primárního nádoru i metastatického postiÏení jater, proto byla léãba ukonãena. Vzhledem k dobrému klinickému stavu i pfies víceãetné metastatické postiÏení PS 1 a souãasnû s pfiihlédnutím k mladému vûku pacienta byla v dal‰í, jiÏ tfietí linii, zahájena biologická léãba erlotinibem. JiÏ po prvních tfiech t˘dnech aplikace se projevila v˘razná regrese na rentgenovém vy‰etfiení hrudníku (obr. 7–8) i endoskopická regrese a souãasnû do‰lo ke sníÏení poãtu a velikosti metastatického postiÏení jater. U pacienta se objevil v˘razn˘ koÏní exantém bûhem prvního mûsíce léãby, kvÛli kterému se kromû lokální léãby sníÏila dávka erlotinibu z pÛvodních 150 mg na 100 mg dennû. Léãebná odpovûì u nemocného trvala pût mûsícÛ, poté byla pfii kontrolních pravideln˘ch vy‰etfieních zji‰tûna progrese, a to jak v plicích, tak v jaterním parenchymu, následnû byla léãba ukonãena a nadále indikována symptomatická a podpÛrná terapie. Pacient

se podrobil je‰tû dal‰ímu paliativnímu ozáfiení Ïeber, od poãátku stanovení diagnózy byla u pacienta aplikována v rámci komplexní terapie skeletálních metastáz i terapie bisfosfonáty. Tento pacient zemfiel s pfiíznaky progrese nádorového onemocnûní ve IV. klinickém stadiu onemocnûní po 7 mûsících od zahájení biologické léãby, za 13 mûsícÛ od stanovení diagnózy.

Závûr Z uveden˘ch kazuistik je patrn˘ moÏn˘ efekt biologické terapie jak v první linii u chemonaivního pacienta, kde bychom mûli obavy z toxicity konvenãní chemoterapie, tak ve tfietí linii u pacientÛ, ktefií jiÏ podstoupili dvû pfiedchozí linie cytostatické léãby. I v tûchto pfiípadech lze oãekávat úãinnost biologické terapie. Samozfiejmû nadále zÛstává nejãastûj‰í indikací uÏití erlotinibu ve 2. linii léãby u pacientÛ s pokroãil˘m NSCLC (non small cell lung cancer). Pfievzato z Remedia 4/2009


V123


Perorální topotekan ve druhé linii léãby malobunûãného karcinomu plic MUDr. Jaromír Roubec, Ph.D.

Lékové formy

Klinika tuberkulózy a respiraãních nemocí Fakultní nemocnice Ostrava-Poruba

Souhrn Roubec J. Perorální topotekan ve druhé linii léčby malobuněčného karcinomu plic. Remedia 2009; 19: 302–307. Relabující malobuněčný karcinom plic patří pro svou agresivitu k obtížně léčitelným malignitám. Dosavadní léčebné protokoly ve druhé linii terapie nebyly pro svou toxicitu a neuspokojivou léčebnou odpověď pro nemocné dalším přínosem. Do nedávné doby byl jediným registrovaným léčivem pro tuto indikaci topotekan v intravenózní lékové formě. Nově byl do léčebné praxe zaveden a registrován pro tuto indikaci topotekan ve formě perorální, který přináší stejnou účinnost při srovnatelné hematologické i nehematologické toxicitě, dovoluje léčbu nemocných i s nízkým výchozím klinickým stavem (performance status, PS), je dobře tolerován bez potřeby rutinní antiemetické premedikace a celkově zvyšuje compliance pacienta k léčbě. Klíčová slova: rakovina plic – malobuněčný karcinom plic – druhá linie léčby – topotekan.

Summary Roubec J. Oral topotecan in the second-line treatment of small cell lung cancer. Remedia 2009; 19: 302–307. Relapsing small cell lung cancer is a highly aggressive, poorly curable malignancy. The available second-line treatment protocols provided no extra benefit to patients because of toxicity and poor responsiveness to the therapy. Until recently, intravenous topotecan was the only drug authorized for this indication. Oral topotecan that has been newly authorized for small cell lung cancer and implemented into practice appears to be equally effective, with comparable hematological and non-hematological toxicity, and suitable even for the treatment of patients with low baseline performance status (PS); it is well tolerated, with no need for routine anti-emetic premedication, and enhances patient compliance. Key words: lung cancer – small cell lung cancer – second-line treatment – topotecan.

Úvod Malobunûãn˘ karcinom (SCLC) reprezentuje, ãerpáno z evropské literatury, zhruba 20–25 % pfiípadÛ rakoviny plic [1]. Jiné zdroje, pfiedev‰ím ze severoamerického regionu, udávají pfiibliÏnû 13 %, pravdûpodobnû v dÛsledku poklesu kufiáctví [2]. Rozsah nemoci je klasifikován pro limitovanou chorobu jako postiÏení jednoho hemithoraxu s postiÏením nebo bez postiÏení pfiilehl˘ch uzlin anebo uzlin stejnostrann˘ch supraklavikulárních bez pleurálního v˘potku, extenzivní nemoc pak pfiekraãuje tolerovatelné radiaãní pole. Malobunûãn˘ karcinom je agresivní nádor s velkou tendencí k v˘voji ãasn˘ch regionálních a vzdálen˘ch metastáz. Je pokládán za vysoce senzitivní nádor jak k chemoterapii, tak k ozáfiení. Nicménû v‰eobecnû bylo dosaÏeno jen malého zlep‰ení v pfieÏití pacientÛ v závislosti na medikamentózní léãbû a ozáfiení. Standardem léãby je kombinace chemoterapie zahrnující cisplatinu nebo karboplatinu a etoposid spolu s konkomitantním nebo sekvenãním ozáfiením [3]. Tento reÏim dosahuje obvykle rychlé léãebné odpovûdi, a to u 50–80 % pacientÛ, zvlá‰tû v limitovaném stadiu onemocnûní. Kompletní remise jsou pozorovány jen u malé ãásti pacientÛ, doba léãebné odpovûdi je krátká s mediánem 6–8 mûsícÛ a dvouleté pfieÏití pacientÛ s limitovan˘m onemocnûním pfiedstavuje pouh˘ch 5 %. Extenzivní onemocnûní má prognózu obvykle hor‰í [4].

V124

V klinické praxi rozli‰ujeme onemocnûní senzitivní s dobou trvání léãebné odpovûdi po ukonãené první linii chemoterapie del‰í neÏ 3 mûsíce, nebo rezistentní (také refrakterní) bez léãebné odpovûdi nebo s odpovûdí krat‰í neÏ 3 mûsíce. Zatímco u onemocnûní senzitivního se mÛÏeme s doãasn˘m úspûchem vrátit k reÏimu pouÏitému v první linii, tedy nejãastûji k podávání etoposidu a platinového derivátu, u onemocnûní rezistentního jsou efekty léãby pfii tomto léãebném protokolu neuspokojivé. ProdlouÏení cyklÛ chemoterapie 1. linie za horizont ‰esti cyklÛ neznamená pro pacienta dal‰í pfiínos a je provázeno

C23H23N3O5 . HCl

m. h. 457,9

Obr. 1 Chemický strukturní vzorec topotekanu.

Perorální topotekan ve druhé linii léčby malobuněčného karcinomu plic

vysokou toxicitou hematologickou i nehematologickou. Jin˘m alternativním reÏimem po selhání pfiedchozí léãby byl léãebn˘ protokol kombinace cyklofosfamidu, doxorubicinu (adriamycin) a vinkristinu (CAV). Z neÏádoucích úãinkÛ, kromû hematologick˘ch, dominuje v tomto reÏimu také kardiotoxicita antracyklinu. Nûkolik nerandomizovan˘ch studií zahrnujících pfiibliÏnû 200 pacientÛ prokazuje objektivní léãebnou odpovûì tohoto reÏimu ve druhé linii léãby, a to v rozmezí 8–15 % [5, 6].

Inhibitory topoizomeráz Jedním ze znám˘ch mechanismÛ protinádorového úãinku cytostatické léãby je inhibice topoizomeráz I a II. DNA topoizomerázy jsou nukleární enzymy, které mají zásadní v˘znam pro hladk˘ prÛbûh replikace. Dvojspirála DNA prodûlává torzi kolem vlastní osy, jeÏ by následnû vedla k „pfiekroucení“ ‰roubovice a ke zlomu v fietûzci. Kritické období je ve fázi S, kdy vzniká „replikaãní vidliãka“. Topoizomeráza I se váÏe na jeden fietûzec dvojspirály, kter˘ rozpojí, uvolní nadmûrnou torzi a pfieru‰en˘ fietûzec opût spojí. Doãasné pfieru‰ení fietûzce umoÏní zahájení replikaãního procesu. Topoizomeráza II se váÏe na oba fietûzce dvojspirály, pÛsobí jejich pfieru‰ení, vzájemné opûtné spojení a umoÏní separaci chromozomÛ pfii mitóze. Obû topoizomerázy tedy ovlivÀují tzv. topologii DNA. Pfii blokádû jejich funkce nedojde


Tab. 1

ÚâINNOST PERORÁLNÍHO A INTRAVENÓZNÍHO TOPOTEKANU U RELABUJÍCÍHO SENZITIVNÍHO SCLC

medián pfieÏití

perorální topotekan

intravenózní topotekan

33 t˘dnÛ

35 t˘dnÛ

HR (95% CI): 0,95 (0,75; 1,21) 62 %

67 %

1leté pfieÏití (95% CI)

32 %

29 %

chemoterapie po ukonãení studie

33 %

35 %

Perorální léková forma topotekanu

SCLC – malobunûãn˘ karcinom plic; podle [9, 18] – von Pawel, et al., 2001, Eckardt, et al., 2007

vláknem DNA, coÏ je mezistupeÀ katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy topotekanem vede v buÀce k indukci jednovláknov˘ch zlomÛ v DNA (obr. 2).

k opûtnému spojení roz‰tûpen˘ch fietûzcÛ a tyto zlomy v DNA mají pro dal‰í osud buÀky letální úãinek [7]. K inhibitorÛm topoizomerázy I patfií napfi. irinotekan a topotekan, k inhibitorÛm topoizomerázy II pak tenipozid a etopozid. Topotekan je ve vodû rozpustn˘ polosyntetick˘ derivát alkaloidu kamptotecinu pouÏívan˘ ve formû hydrochloridu. Po rozpu‰tûní dochází k hydrol˘ze biologicky aktivního laktonu na inaktivní formu. Chemick˘ název topotekan hydrochloridu je (S)-10-[(dimethylamino)methyl]-4-ethyl-4,9-dihydroxy-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14-(4H,12H)-dion hydrochlorid (obr. 1). Cytostatická aktivita topotekanu spoãívá v inhibici enzymu topoizomerázy I, kter˘ hraje dÛleÏitou roli pfii procesu replikace tím, Ïe uvolÀuje torzní napûtí molekuly DNA pfied místem vûtvení. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a ‰tûpen˘m

Klinické studie s intravenózním topotekanem Jediná dostupná randomizovaná studie srovnávající reÏim CAV s intravenózním topotekanem je z roku 1999 [8]. Monoterapie topotekanem prokázala podobn˘ úãinek jako kombinovaná léãba CAV, pfiiãemÏ topotekan poskytl – spolu s men‰ím poãtem neutropenií – lep‰í kontrolu symptomÛ neÏ reÏim CAV, a to v kontrole du‰nosti, chrapotu, anorexie, únavy, pfii aktivitách denního Ïivota, bolesti, hemopt˘ze. Topotekan je dobfie tolerován, není spojován s orgánovou toxicitou, zejména s kardiotoxicitou a neurotoxicitou, podávání se obejde bez nutnosti rutinní antiemetické premedikace. Standardním reÏimem intravenózního chemoterapeutického protoko-

rozpletení DNA bûhem replikace

blokáda zpûtného spojení DNA

V nedávné dobû byla uvedena na trh v âeské republice perorální forma topotekanu v tobolkách. Ty jsou vyrábûny ve dvou silách – 0,25 mg a 1 mg [15]. V pfiedchozích letech byly obû lékové formy testovány v klinick˘ch studiích [9, 16–18]. Doporuãená dávka perorálního topotekanu je 2,3 mg/m2 tûlesného povrchu/den podávaná 5 po sobû následujících dnÛ, s intervalem 21 dnÛ mezi zaãátky jednotliv˘ch cyklÛ.

Lékové formy

6mûsíãní pfieÏití

lu je 1,5 mg/m2 topotekanu v monoterapii ve 30minutové infuzi v den 1–5 ve 21denním cyklu. Nûkolik dal‰ích studií fáze II/III potvrdilo tyto v˘sledky s ohledem na odpovûì, prÛmûrné celkové pfieÏití, prÛmûrn˘ ãas do progrese a zlep‰ení v˘konnostního stavu pacienta [9–14].

Farmakokinetika Topotekan je absorbován rychle, nejvy‰‰ích plazmatick˘ch koncentrací dosahuje za 1–2 hodiny po perorálním podání. V klinick˘ch studiích byla biologická dostupnost perorálního topotekanu pfiibliÏnû 40 %. Tobolky topotekanu mohou b˘t uÏity s jídlem nebo bez jídla. Aktivní sloÏka laktonu topotekanu prochází reverzibilní pH-nezávislou hydrol˘zou. Jedná se o farmakologicky aktivní formu laktonu. Pfii pH ≤ 4 je lakton v˘luãnû pfiítomen, zatímco pfii fyziologickém pH pfievládala forma karboxylátu s otevfien˘m kruhem hydroxykyseliny. Pomûr prÛmûrn˘ch AUC (area under curve, plocha pod

blokáda dokonãení replikace DNA

po‰kození DNA vede k bunûãné smrti

DNA

topoizomeráza I

topotekan

Obr. 2 Schematické znázornění mechanismu účinku topotekanu.


V125


Lékové formy

tor ABCB1 a ABCG2) podan˘ souãasnû s topotekanem zv˘‰il expozici topotekanu 2,5krát. Ciklosporin A (inhibitor ABCB1, ABCC1 [MRP-1] a CYP3A4) podan˘ souãasnû s topotekanem zv˘‰il expozici topotekanu pfiibliÏnû 2–2,5krát. Pokud je topotekan podáván souãasnû s takov˘m léãivem, mûli by b˘t pacienti peãlivû monitorováni. Ve studiích in vitro, kde byly pouÏity markery, neovlivnil topotekan ãinnost lidsk˘ch cytochromÛ P-450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19 CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A) nebo dihydropyrimidin dehydrogenázy. Ve studiích in vivo nebyla hodnocena inhibice enzymÛ topotekanem [15].

Graf 1 Srovnání plazmatických koncentrací topotekanu po intravenózním a perorálním podání; podle [13–15] – Gerrits, et al., 1999, Herben, et al., 1999.

kfiivkou) hladin metabolitu a matefiské látky byl ménû neÏ 10 % pro topotekan i lakton topotekanu. Rozdíly v plazmatick˘ch koncentracích intravenózní a perorální formy topotekanu popisuje graf 1. Topotekan je eliminován pfiedev‰ím hydrol˘zou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevfien˘m kruhem. Kromû hydrol˘zy je topotekan vyluãován zejména ledvinami. Malá ãást je metabolizována na N-desmethyl metabolit nacházející se v plazmû, moãi a stolici. Celkové opûtovné vyuÏití topotekanu a jeho metabolitÛ pfiedstavovalo po aplikaci 5 denních dávek pfiípravku 41 % aÏ 76 % (prÛmûrnû 57 %) podané perorální dávky. Moãí bylo vylouãeno pfiibliÏnû 20 % celkového topotekanu a 2 % N-desmethyl topotekanu. Stolicí bylo vylouãeno 33 % celkového topotekanu a 1,5 % N-desmethyl topotekanu. KfiíÏová studie zahrnující 217 pacientÛ s pokroãil˘mi solidními tumory naznaãila,

Ïe z klinického hlediska nebyla farmakokinetika perorálního topotekanu v˘znamnû ovlivnûna vûkem ani pohlavím pacientÛ. K tomu, aby bylo urãeno, zda farmakokinetiku perorálního topotekanu ovlivÀuje rasa pacienta, nebylo získáno dostateãné mnoÏství údajÛ. Topotekan je ãásteãnû eliminován ledvinami a porucha funkce ledvin mÛÏe zpÛsobit zv˘‰enou expozici topotekanu. Doporuãené dávkování pro pacienty uÏívající perorální topotekan s clearance kreatininu < 60 ml/min nebylo urãeno. Zku‰enosti s uÏíváním perorálního nebo intravenózního topotekanu u pacientÛ s váÏnû po‰kozenou funkcí ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) jsou nedostateãné. V pfiípadû tûchto pacientÛ se uÏívání topotekanu nedoporuãuje. Topotekan je substrátem dvou efluxních pfiena‰eãÛ, ABCB1 (P-glykoprotein, P-gp) a ABCG2 (BCRP). Elakridar (inhibi-

Klinické zkušenosti Studie fáze II prokázaly zvladatelnou, nekumulativní myelosupresi a lep‰í nehematologick˘ bezpeãnostní profil, dvojnásobnou délku pfieÏití oproti BSC (best supportive care, nejlep‰í podpÛrná léãba), coÏ bylo potvrzeno dal‰ími studiemi fáze III. V klinické studii fáze III (n = 141) byl srovnáván perorální topotekan v kombinaci s BSC se samotnou BSC (studie 478) [17]. Topotekan byl podáván perorálnû v dávce 2,3 mg/m2/den ve dnech 1–5 kaÏd˘ch 21 dnÛ. Medián pfieÏití ve skupinû topotekan + BSC ãinil 25,9 t˘dne a ve skupinû BSC 13,9 t˘dne, viz graf 2. Ve skupinû pacientÛ uÏívajících topotekan byla zaznamenána hematologická toxicita stupnû 4 (neutropenie 33 %, trombocytopenie 7 %) a stupnû 3/4 (anémie 25 %). Zmírnûní symptomÛ, jako je zkrácení dechu, ka‰el, bolest na hrudi atd., bylo rovnûÏ v˘znamnûj‰í ve skupinû pacientÛ, ktefií dostávali topotekan (graf 3). Perorální topotekan byl srovnáván v klinické studii fáze II (065) a fáze III (396) s intravenózním topotekanem se závûrem: úãinnost perorálního topotekanu je u rela-

Graf 2 Studie 478: perorální topotekan vs. BSC (best supportive care, nejlepší podpůrná léčba), medián přežití podle stratifikace (v týdnech); PS – performance status, výkonnostní stav pacienta, TTP – time to progression, čas do progrese; podle [17] – O'Brien, et al., 2006.

V126



Graf 3 Ovlivnění symptomů po podání BSC (best supportive care, nejlepší podpůrná léčba) vs. perorální topotekan + BSC; podle [17] – O'Brien, et al., 2006.

Nežádoucí účinky Údaje o bezpeãnosti léãby perorálním topotekanem z databáze bezpeãnosti (populace 682 léãen˘ch pacientÛ) jsou shrnuty v grafu 4 a 5 [9, 18]. Hematologická toxicita: 10,1 % pacientÛ vyÏadovalo oddálení dávky, 7,3 % pacientÛ vyÏadovalo redukci dávky. Nehematologická toxicita: 2 % pacientÛ vyÏadovala oddálení dávky a 1 % pacientÛ vyÏadovalo redukci dávky. Celkem bylo podáno 2536 cyklÛ, z toho 2101 (83 %) s dávkou ≥ 2,3 mg/m2/den. Compliance pacientÛ k léãbû ãinila 91 %.

Lékové formy

ho mléka, musí se kojení na zaãátku terapie pfieru‰it [15]. V pfiípadû nezvládnutelného zvracení, poruch polykání, nezvládnutelného prÛjmu a v pfiípadû, kdy klinick˘ stav nebo medikamentózní léãba mohou ovlivnit gastrointestinální motilitu a absorpci léãiva, je tfieba zváÏit podání intravenózní formy topotekanu [15].

bujícího senzitivního SCLC klinicky srovnatelná s intravenózním topotekanem [9, 18]. Byla prokázána srovnatelná doba do progrese a srovnateln˘ medián pfieÏívání (tab. 1). Kontraindikace Podání topotekanu je kontraindikováno u nemocn˘ch, ktefií mají v anamnéze v˘skyt hypersenzitivních reakcí na léãivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku pfiípravku. Dále pak u pacientÛ, ktefií mají jiÏ pfied zahájením prvního cyklu podání tûÏk˘ útlum kostní dfienû (v˘chozí poãet neutrofilÛ < 1,5 x 109/l a/nebo poãet trombocytÛ < 100 x 109/l) [15]. Topotekan má embryotoxické a cytotoxické úãinky a bûhem jeho uÏívání je nutné zabránit otûhotnûní. I kdyÏ není prokázáno, zda topotekan prochází do matefiské-

Graf 4 Hematologická toxicita po podání topotekanu: integrovaná data ze studií 065/396; podle [9, 18] – von Pawel, et al., 2001, Eckardt, et al., 2007.

Graf 5 Nehematologická toxicita po podání topotekanu: integrovaná data ze studií 065/396; podle [9, 18] – von Pawel, et al., 2001, Eckardt, et al., 2007.


V127


Závûr

Lékové formy

Léãba malobunûãného karcinomu plic ve druhé linii je po vyãerpání pfiedchozí chemoradioterapie obtíÏná. Nejsou známy spolehlivé prediktivní faktory léãebné odpovûdi. Ponûkud lep‰ích v˘sledkÛ je dosahováno v terapii limitovaného stadia onemocnûní. Topotekan v intravenózní formû

k délce reÏimu, podávání v domácím prostfiedí s ambulantními kontrolami laboratorních hodnot a klinického stavu nemocného. Topotekan v obou lékov˘ch formách je prozatím jedin˘m registrovan˘m léãivem malobunûãného karcinomu plic po selhání pfiedchozí léãby.

[7] Klener P, et al. Klinická onkologie. Praha, Galén 2002: 178–179.

administration schedules of oral topotecan (Hycamtin). Clin Cancer Res 1999; 5: 69–75.

[8] von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA, et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicine and vincristine for treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 658–667.

[14] Herben VMM, Rosing H, ten Bokkel Hunink WW, et al. Oral topotecan: bioavailability and effect of food co-administration. Br J Cancer 1999; 80: 1380–1386.

Pfievzato z Remedia 4/2009

Literatura [1] Monnerat C, Le Chevalier T. Chemotherapy for non-small-cell lung carcinoma, a look at the past decade. Annals of Oncology 2000; 11: 773–776. [2] Govindan R, Page N, Morgensztern D, et al. Changing epidemiology of small cell lung cancer in the United States over the last 30 years: analysis of the surveillance, epidemiologic, and end-results database. J Clin Oncol 2006; 24: 4539–4544. [3] Felip E, Stahel RA, Pavlidis N. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of small-cell lung cancer (SCLC). Ann Oncol 2005; 16 (suppl. 1): i30–i31. [4] Boral AL, Lunch T (JR). Chemotherapy of Small-Cell Lung Cancer. In: Skarin AT (ed). Multimodality Treatment of Lung Cancer. New York: Marcel Dekker, Inc., 2000, 381–403. [5] Sculier JP, Klastersky J, Libert P, et al. Cyclophosphamide, doxorubicin and vincristine with amphotericin B in sonicated liposomes as salvage therapy for small cell lung cancer. Eur J Cancer 1990; 26: 919–921. [6] Shepherd FA, Evans WK, MacCormick R, et al. Cyclophosphamide, doxorubicin and vincristine in etoposide and cisplatin-resistant small-cell lung cancer. Cancer Treat Rep 1987; 71: 941–944.

V128

pfiinesl srovnatelné v˘sledky pfieÏití, ãasu do progrese nemoci, av‰ak s lep‰í hematologickou i nehematologickou toxicitou, bez v˘raznûj‰í orgánové toxicity a s lep‰í kontrolou symptomÛ neÏ ostatní dosud pouÏívané intravenózní léãebné protokoly. Perorální topotekan zvy‰uje compliance pacienta k léãbû a dovoluje, i vzhledem

[9] von Pawel J, Gatzemeier U, Pujol JL, et al. Phase II Comparator Study of Oral Versus Intravenous Topotecan in Patients With Chemosensitive Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 1743–1749. [10] Ardizzoni A. Topotecan in the treatment of recurrent small cell lung cancer: an update. Oncologist 2004; 9 (suppl. 6): 4–13. [11] Eckardt R, Gralla R, Palmer MC, et al. Topotecan (T) as second-line therapy in patients (Pts) with small cell lung cancer (SCLC): a phase II study (abstract). Ann Oncol 1996; 7 (suppl. 5): 107. [12] Treat J, Huang CH, Lane SR, Levin J. Topotecan in the treatment of relapsed SCLC patients with poor Performance Status: Oncologist 2004; 9: 173–181. [13] Gerrits CJ, Schellens JH, Burris H, et al. A comparison of clinical pharmacodynamics of different


[15] Hycamtin, souhrn údajÛ o pfiípravku, SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Velká Británie. http:// www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/ EPAR/hycamtin/hycamtin.htm [16] Léger F, Loos WJ, Fourcade J, et al. Factors affecting pharmacokinetic variability of oral topotecan: population analysis. Br J Cancer 2004; 90: 343–347. [17] O'Brien M, Ciuleanu TE, Tsekov H, et al. Phase III Trial Comparing Supportive Care Alone With Supportive Care With oral Topotecan in Patients With Relapsed Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2006; 34: 5441–5447. [18] Eckardt JR, von Pawel J, Pujol JL. Phase III Study of Oral Compared with Intravenous Topotecan As Second-Line Therapy in Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 2086–2092.


Multimodální léãba metastáz kolorektálního karcinomu MUDr. Martin Oliverius1; MUDr. Martin Šafanda2; MUDr. Radko Kříž3 1 Klinika

transplantaãní chirurgie IKEM, Praha; 2 Onkologické oddûlení Nemocnice na Homolce, Praha; 3 Radiodiagnostické oddûlení Nemocnice na Homolce, Praha

Česká republika je místem s nejčastějším výskytem kolorektálního karcinomu (KRCa). Každoročně na toto onemocnění zemře více než 4500 lidí. Až u poloviny nemocných se v průběhu jejich onemocnění objeví vzdálená ložiska, nejčastěji v játrech. Přes všechny dosažené pokroky onkologické léčby pouze radikální chirurgické odstranění těchto ložisek dává pacientům naději na vyléčení nebo prodloužené přežívání. Z těchto důvodů by měla být chirurgická léčba zvažována u každého nemocného. Primárně chirurgicky léčitelných je necelých 30 % nemocných. Při použití dostupných metod multimodální léčby lze ze zbývajících 70 % primárně neresekabilních nemocných získat dalších až 30 % nemocných schopných podstoupit chirurgický zákrok s kurabilním záměrem. Přitom pětileté přežívání nemocných v obou skupinách je srovnatelné stejně jako perioperační mortalita. Cílem článku je zhodnotit soudobý pohled na léčbu metastáz KRCa.

Přehledy-názory-diskuse

Souhrn Oliverius M, Šafanda M, Kříž R. Multimodální léčba metastáz kolorektálního karcinomu. Remedia 2009; 19: v tisku.

Klíčová slova: kolorektální karcinom – jaterní metastázy – resekce jater – chemoterapie.

Summary Oliverius M, Safanda M, Kriz R. Multimodal treatment of metastatic colorectal cancer. Remedia 2009; 19: in press. The Czech Republic is the country with the highest incidence of colorectal cancer (CRCa). More than 4,500 persons die of this disease every year. About half of patients develop metastases, most often in the liver. Despite all the advances made in cancer treatment, only radical surgical resection of hepatic metastases offers the best chance for cure or longer survival. Therefore, surgery should be considered in every patient with metastatic CRCa. Less than 30 % of hepatic colorectal metastases are primarily resectable. The available multimodal treatment methods can result in another 30 % of patients eligible for curative surgery of the remaining 70 % primarily unresectable patients. The five-year survival and perioperative mortality rates are comparable in the two groups of patients. The objective of the article is a review of the therapeutic options available for patients with metastatic CRCa. Key words: colorectal cancer – liver metastasis – liver resection – chemotherapy.

Úvod Kolorektální karcinom (KRCa) pfiedstavuje celosvûtov˘ problém. Ve Spojen˘ch státech je druhou nejãastûj‰í pfiíãinou úmrtí z onkologick˘ch pfiíãin a v âeské republice, která bohuÏel patfií k místÛm s nejvût‰í incidencí, je pfiíãinou nejãastûj‰í. PrÛmûrná incidence je 42,6/100 tisíc obyvatel u muÏÛ a 24,9/100 tisíc obyvatel u Ïen. Mortalita v roce 2005 ãinila 21,0/100 tisíc muÏÛ a 13,1/100 tisíc Ïen. Pûtileté pfieÏití (statisticky hodnocené) je závislé na klinickém stadiu v dobû diagnózy. Velmi negativním faktem je, Ïe více neÏ 50 % nov˘ch diagnóz pfiedstavují klinická stadia IIIA, B, C a IV, kde doba pfieÏití klesá velmi strmû. Ve stadiu IIIA celkem 83 %, ve stadiu IIIB 64 %, ve stadiu IIIC pouze 44 % a ve stadiu IV uÏ jen 8 % nemocn˘ch pfieÏije 5 let. Z uvedeného vypl˘vá, Ïe prakticky u poloviny nemocn˘ch dojde ke vzniku metastáz, nejãastûji lokalizovan˘ch do jater. Pfii jejich souãasném v˘skytu s diagnózou KRCa hovofiíme o synchronních metastázách, vyskytnou-li se pozdûji, oznaãujeme je jako metachronní metastázy. V souãasné dobû pouze chirurgická léãba dává pacientÛm nadûji na potenciální vyléãení, event. signifikantní prodlouÏení Ïivota. Z tûchto dÛvodÛ by mûla b˘t moÏnost radikálního chirurgického odstranûní loÏisek zvaÏována na prvním místû [1]. V˘znamn˘ pokrok v chirurgické léãbû za poslední období má

za následek minimální mortalitu, která se v centrech zab˘vajících se touto problematikou pohybuje mezi 0–5 % [2–6]. Morbidita nemocn˘ch se pohybuje v rozmezí 22–39 % v závislosti na kritériích hodnocení a zku‰enostech centra. Nejãastûj‰í pfiíãinou je krvácení a biliární leak (tj. únik Ïluãi), nitrobfii‰ní abscesy a pneumonie [7, 8]. K primární chirurgické léãbû metastatického onemocnûní je vhodn˘ch jen necel˘ch 30 % pacientÛ. U zbyl˘ch dvou tfietin je onemocnûní v takovém stavu, Ïe chirurgick˘ zákrok nelze primárnû provést. Díky moÏnostem soudobé multimodální léãby, zejména s vyuÏitím vysoce úãinné léãby onkologické, lze ze souboru primárnû neresekabilních nemocn˘ch získat dal‰ích 15–30 % pacientÛ, ktefií jsou vhodní k chirurgické léãbû. Pûtileté pfieÏívání pacientÛ po radikálním v˘konu dnes dosahuje aÏ 55 % [9], zatímco pûtileté pfieÏívání pacientÛ bez chirurgické léãby je blízké nule [10]. Historická data ukazují, Ïe prÛmûrné pfieÏívání neléãen˘ch nemocn˘ch se pohybuje v rozmezí 6–12 mûsícÛ [11, 12]. U 60 % nemocn˘ch, ktefií podstoupí resekãní léãbu s kurativním zámûrem, vznikne ãasto do pÛl roku recidiva onemocnûní. U jedné tfietiny dojde k rekurenci opût v játrech. U tûchto nemocn˘ch je proto znovu zvaÏována opakovaná resekãní léãba [13, 14]. Podstatné je to, Ïe pûtileté pfieÏívání pacientÛ po opakovan˘ch

resekcích pfiesahuje 30 % a morbidita a mortalita je podobná jako po primární resekci [15]. Soudob˘ pohled na léãbu metastáz KRCa smûfiuje k individualizaci této léãby na základû úzké spolupráce chirurga a onkologa s vyuÏitím dostupn˘ch moÏností intervenãní radiologie [16, 17].

Léãba metastatického onemocnûní Vzhledem k vysoké incidenci metastatického postiÏení je nezbytné, aby byl u kaÏdého pacienta s diagnózou KRCa proveden staging se zamûfiením na aktivní vyhledání metastatického postiÏení. Dle dostupn˘ch údajÛ je v tomto smûru nejpfiínosnûj‰ím vy‰etfiením CT/PET s vysokou senzitivitou aÏ 89 % [18]. ·irokému pouÏití této metody brání jeho omezená dostupnost daná cenou a mnoÏstvím fungujících pfiístrojÛ v âechách. Z tûchto dÛvodÛ je standardem provedení pfiedoperaãního rtg plic pfii suspekci na metastatické postiÏení, doplnûné CT hrudníku a CT nebo MR bfiicha, eventuálnû malé pánve. Stanovení onkomarkerÛ (CEA, CA19-9) pfied zahájením léãby má v˘znam pro dal‰í sledování a v pfiípadû pozitivního nálezu mÛÏe dle nûkter˘ch studií napomoci k posouzení prognózy. Nicménû normální hladiny nijak nevyluãují pokroãilé metastatické onemocnûní. Z hlediska jaterního postiÏení je

Multimodální léčba metastáz kolorektálního karcinomu

V129



nezbytné zamûfiit se na poãet pfiípadn˘ch loÏisek, jejich pfiesné uloÏení a zejména na vztah k dÛleÏit˘m jaterním strukturám, kter˘mi jsou jaterní Ïíly, vûtvení porty (vrátnicové Ïíly) a ÏluãovodÛ. Pfiedoperaãní vy‰etfiení jsou limitována schopnostmi diagnostikovat léze men‰í neÏ 1cm, loÏiska na konvexní stranû jater a karcinózu na serózách, na kterou mÛÏe nepfiímo upozorÀovat pfiítomn˘ ascites. V pfiípadû stanovení diagnózy metastatického postiÏení je nezbytné, aby byla léãebná strategie stanovena v rámci multidisciplinárního t˘mu. Ve v‰ech pfiípadech by mûla smûfiovat k radikálnímu chirurgickému odstranění ložisek. Jedinû tak lze zajistit dlouhodobé pfieÏívání pacienta. Primárnû lze z této úvahy vylouãit pacienty, jejichÏ celkov˘ stav a pfiípadné komorbidity neumoÏní ani po fiádné pfiípravû podstoupit chirurgick˘ zákrok, a pacienty, jejichÏ onemocnûní je v takovém rozsahu, Ïe nelze do budoucna oãekávat provedení radikálního v˘konu. Novû lze v tûchto situacích zvaÏovat vyuÏití dostupn˘ch intervenãních metod, jak˘mi je napfiíklad zavedení kolonick˘ch pertubaãních stentÛ a zahájení paliativní onkologické léãby bez chirurgické intervence.

Resekabilita jaterních metastáz Pohled lékafiÛ na resekabilitu jaterních metastáz se v prÛbûhu let vyvíjel. Po dlouhou dobu bylo loÏisko vût‰í neÏ 5 cm, nález více neÏ tfií loÏisek, pfiípadnû bilobární postiÏení jater kontraindikací k provedení chirurgického zákroku, a mnoho pacientÛ se k chirurgovi vÛbec nedostalo. Tento postup je z dne‰ního pohledu shledáván jako postup non lege artis. Rozhodnutí o pfiípadném inoperabilním nálezu musí provést chirurg obeznámen˘ s problematikou hepatobiliární chirurgie. Ve vût‰inû center je podmínkou resekability pouze zachování minimálnû dvou sousedních jaterních segmentÛ se zachovan˘m v˘tokem a pfiítokem a se zaji‰tûním funkãní kapacity minimálnû 20 % zdravé jaterní tkánû (v pfiípadû nemocného jaterního parenchymu – steatóza, steatohepatitida, stav po chemoterapii, pfiípadnû pfiestavbov˘ proces – je nutné zachovat minimálnû 30–40 % funkãní jaterní tkánû). Ve v‰ech ostatních pfiípadech je onemocnûní primárnû nebo sekundárnû resekabilní a pacient by mûl podstoupit operaci.

Multimodální léãba metastatického postiÏení jater Z celkového mnoÏství nemocn˘ch s metastázami KRCa je k resekci primárnû vhodná necelá ãtvrtina nemocn˘ch. U zbyl˘ch 75 % je onemocnûní tak rozsáhlé, Ïe je k primární resekãní léãbû nevhodné. V této situaci je tfieba zváÏit

V130

v‰echny dostupné metody, jak k resekci dospût. Nabízen˘ch moÏností je nûkolik. Je to pouÏití předoperačně podávané chemoterapie s cílem zmen‰ení loÏisek a jejich následného odstranûní. Dále jde o vyuÏití kombinovaných postupů, kter˘mi jsou embolizace porty s dosaÏením kompenzatorní hypertrofie, kombinovaná léčba chirurgická a ablační, vícedobé (sekvenční) hepatektomie. VyuÏitím v‰ech tûchto moÏností mÛÏeme dosáhnout v této skupinû primárnû neresekabilních nemocn˘ch resekability u dal‰ích 15–30 % se srovnateln˘mi v˘sledky co do délky pfieÏívání.

VyuÏití chemoterapie v pfiedoperaãní léãbû První práce na toto téma jsou datované do konce minulého století a pocházejí z Francie. Bismuth s kolektivem v roce 1990 publikovali data o první sérii nemocn˘ch, ktefií byli primárnû shledáni inoperabilními, absolvovali pfiedoperaãní chemoterapii a po zmen‰ení loÏisek následnû radikální resekci. Pûtileté pfieÏívání tûchto nemocn˘ch dosáhlo 40 %, tj. bylo shodné se skupinou pacientÛ resekovan˘ch primárnû [19]. Tyto v˘sledky byly následnû ovûfieny v mnoha dal‰ích studiích z celého svûta a dodnes jsou pfiedmûtem publikaãního zájmu [20–25]. Základními léãebn˘mi reÏimy jsou dublety s oxaliplatinou nebo s irinotekanem, a to buì v kombinaci s infuzním 5-fluorouracilem (5-FU) a leukovorinem (FOLFOX, FOLFIRI), nebo s perorálním kapecitabinem (XELOX, XELIRI). V‰echny tyto reÏimy jsou srovnatelné jak z hlediska frekvencí léãebné odpovûdi (RR, response rate ~ 50 %), tak i z hlediska profilu neÏádoucí úãinkÛ. V˘voj nov˘ch preparátÛ zavedl do terapie vyuÏití tzv. biologické neboli cílené molekulární léãby. Takov˘m preparátem je napfi. bevacizumab, humanizovaná monoklonální protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu rÛstovému faktoru (VEGF, vascular endotelial growth factor), která inhibuje angiogenezi. PouÏití bevacizumabu je v porovnání s ostatními reÏimy spojeno s vy‰‰ím RR a prodlouÏením období do progrese (PFS, progression-free survival) [26, 27]. V souãasné dobû je bevacizumab kombinován s infuzní léãbou (FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, XELIRI) jako první linie léãby u mnoha pacientÛ s metastatick˘m KRCa. PÛvodní reÏim IFL (irinotekan, 5-fluorouracil leukovorin) byl v kombinaci s bevacizumabem opu‰tûn a je povaÏován za suboptimální ve srovnání s kombinací FOLFIRI s bevacizumabem. Dal‰ím preparátem cílené molekulární léãby je cetuximab, monoklonální protilátka zamûfiená proti receptoru EGF (epidermální rÛstov˘ faktor), která inhibuje proliferaci nádoru a blokuje inhibici apoptózy. Práce Adama a kol. prokázala pfiínos kombina-


ce cytotoxické infuzní léãby s cetuximabem v pfiedoperaãním reÏimu. Do‰lo ke zv˘‰ení resekability nemocn˘ch bez nárÛstu operaãní mortality [28]. Pozdûji se ukázalo, Ïe anal˘za mutace onkogenu KRAS je prediktivním faktorem odpovûdi na léãbu, jin˘mi slovy z léãby mají pfiínos pouze nemocní s tzv. divok˘m typem (wild-type) neboli nemutovan˘m KRAS. Pau‰ální pouÏití pfiedoperaãní léãby u v‰ech pacientÛ je v souãasné dobû studováno. Tento koncept je zaloÏen na úvaze vycházející z my‰lenky lep‰ího posouzení biologického charakteru nádoru a eventuální adjuvantní léãby. Pacienti s dobr˘m RR mají lep‰í prognózu s del‰ím pfieÏíváním oproti nemocn˘m, jejichÏ onemocnûní pfii terapii progredovalo (8 % vs. 37 % pûtiletého pfieÏívání). Na druhou stranu je tfieba zváÏit nev˘hody tohoto postupu. KaÏdá chemoterapie vede k po‰kození jaterního parenchymu, které má histopatologick˘ korelát. Z pohledu následné chirurgické léãby je dÛleÏit˘ jeho vliv na morbiditu a mortalitu. Rozeznáváme základní dva typy po‰kození. Léãebné reÏimy zaloÏené na oxaliplatinû se projevují pfiedev‰ím hemoragick˘mi nekrózami a vznikem regenerativní nodulární hyperplazie. Makroskopicky se tyto zmûny oznaãují jako tzv. blue liver. Tyto zmûny zásadnû neovlivÀují mortalitu, ale mohou vést k vût‰ímu pooperaãnímu krvácení a k nutnosti podávání krevních derivátÛ, coÏ je spojeno s hor‰ím onkologick˘m v˘sledkem [29, 30]. Chemoterapie zaloÏená na podávání irinotekanu vede ke vzniku steatózy jater aÏ steatohepatitidy, která má jiÏ bezprostfiední vliv na mortalitu nemocn˘ch [31]. Pfiidání biologické léãby cílené na VEGF má za následek sníÏenou schopnost regenerace jater a potenciální moÏnost jaterního selhání, zejména pfii extenzivnûj‰ích resekcích. Z tohoto dÛvodu by resekãní léãba mûla b˘t naplánována s odstupem 5 t˘dnÛ po skonãení chemoterapie [32, 33]. Dal‰í potenciální nev˘hodou pfiedoperaãní léãby je dosaÏení kompletní radiologické remise – loÏiska se stanou radiologicky nedetekovateln˘mi. To se mÛÏe z hlediska onkologie jevit jako „ideální“ v˘sledek léãby, nicménû z hlediska základní koncepce smûfiující k radikálnímu chirurgickému odstranûní tato situace pfiedstavuje obtíÏnû fie‰iteln˘ problém. Co není vidût, nelze operovat. Navíc kompletní rentgenologická remise nepfiedstavuje vyléãení v 83 % lézí u 92 % pacientÛ [34]. Posledním dÛvodem, kter˘ hovofií proti protrahované onkologické léãbû, je nebezpeãí prome‰kání vhodného terapeutického okna. Po iniciální dobré odpovûdi na léãbu dochází vlivem selekce nûkter˘ch nádorov˘ch linií k progresi, která na dal‰í chemoterapii nereaguje. Znovu progredující tumor se tak mÛÏe stát sekun-


Embolizace portální Ïíly a kompenzatorní hypertrofie jater Jak bylo zmínûno v˘‰e, nezbytnou podmínkou provedení resekce je zachování dostateãného mnoÏství funkãní jaterní tkánû se zachovan˘m pfiítokem a v˘tokem a zaji‰tûnou biliární drenáÏí. Pokud naplánovan˘ rozsah resekce (zejména extenzivní v˘kony typu roz‰ífiené pravostranné hepatektomie), pfiípadnû primární po‰kození jater (stav po chemoterapii, steatóza ãi pfiítomná jaterní léze jiné etiologie), neumoÏÀují zachování dostateãného funkãního objemu, lze provést embolizaci vûtví portální Ïíly. To má za následek kompenzatorní hypertrofii jater, která následnû umoÏní provedení radikálního zákroku. ZpÛsoby jsou dva: chirurgick˘ podvaz cévy v hilu jater pfii operaci, ãi ãastûji vyuÏívan˘ intervenãnû radiologick˘ postup s perkutánním napíchnutím cévy pod skiaskopickou kontrolou a aplikací embolizaãního materiálu. Ve vût‰inû západních zemí je tendence naplánovat následnou resekci za 4–6 t˘dnÛ. Asijské zemû upfiednostÀují provedení resekce jiÏ po 2–3 t˘dnech od embolizace.

Dvoudobé jaterní resekce Dal‰í moÏností, jak zv˘‰it resekabilitu nemocn˘ch, je provedení tzv. dvoudobé (sekvenãní) hepatektomie. Tato koncepce vychází ze strategie, která spoãívá v provedení resekce loÏisek v ãásti jater, která je plánována k trvalému ponechání. Zbylá ãást s loÏisky je embolizována, coÏ umoÏní hypertrofii pfiedem sanované ãásti. Po jejím dosaÏení je v druhé dobû dokonãena resekce zbytku jater s metastázami. MoÏnosti jsou dvû: sanování levého anatomického laloku (segmety II + III), o‰etfiení loÏisek v segmentu IV pomocí radiofrekvenãní ablace (RFA) a embolizace pravé porty ideálnû se segmentem IV. Ve druhé dobû se provede roz‰ífiená pravá hepatektomie (odstranûní segmentÛ IV–VIII). Druhou moÏnost pfiedstavuje sanování segmentÛ VI + VII s embolizací levé porty a vûtví pro anterolaterální sektor (segmenty V + VIII) s následnou roz‰ífienou levou hepatektomií (segmenty II–V + segment VIII). Tento postup v na‰ich podmínkách první publikoval Tfie‰ka [35]. V zahraniãí jsou publikovány ãetné práce s nulovou mortalitou a dosaÏen˘m pûtilet˘m pfieÏíváním pfies 50 %,

coÏ je obrovsk˘ úspûch pro pacienty, ktefií byli dfiíve prohlá‰eni za inoperabilní [36–38]. U více neÏ poloviny pacientÛ po resekci jater dochází v dal‰ím prÛbûhu k recidivû onemocnûní [39]. Byli to opût francouz‰tí chirurgové, ktefií jako jedni z prvních publikovali nutnost reresekcí v pfiípadû izolované recidivy v játrech [40]. Pûtileté pfieÏívání ve zmínûné skupinû nemocn˘ch po reresekci jater pro recidivu pfiedstavovalo 44 %. Tyto v˘sledky byly potvrzeny stovkami dal‰ích studií.

Paliativní minimálnû invazivní metody I pfies pokroky v chirurgické a onkologické léãbû je nemalá skupina nemocn˘ch, ktefií vzhledem k vûku nebo celkovému v˘konnostnímu stavu (performance status, PS) budou kandidáty pouze symptomatické léãby. Dal‰í skupinou budou nemocní, u kter˘ch jsou naopak v‰echny moÏnosti jiÏ vyãerpány a PS dovoluje dal‰í léãebné modality. Invazivní radiologie nabízí fokusovanou cílenou léãbu buì pfiím˘m perkutálním pfiístupem na podkladû fyzikálních zmûn, resp. teplotních zmûn pfii radiofrekvenãní ablaci (RFA), nebo endovaskulárním katetrizaãním pfiístupem pfii transkatetrální chemoembolizaci (TACE) postiÏeného teritoria jater.

RFA V souvislosti s metastatick˘m jaterním procesem je v rámci perkutálních metod nejvíce (od 90. let minulého století) roz‰ífiena metoda radiofrekvenãní ablace, která je vzhledem k vazivové struktufie metastáz relativnû (stran objemové destrukce metastáz) nejefektivnûj‰í. Nicménû loÏiska o prÛmûru vût‰ím neÏ 3 cm pravidelnû vyÏadují techniku respektování matematického modelu RFA. To znamená víceãetnou fokuzaci zavedené jehly tak, aby souãet jednotliv˘ch termoablací zcela pfiekryl objem pÛvodního loÏiska vãetnû okrajového bezpeãnostního lemu. U mnohoãetného procesu se v poslední dobû RFA prosazuje pfii destruktivním fie‰ení prokázaného viabilního rezidua po probûhlé sérii endovaskulárních chemoembolizací. Obecnou indikací je metastatick˘ proces jater v poãtu 3–5 kusÛ o velikosti do 3–5 cm.

TACE Poãátky intraarteriální aplikace chemoterapeutika do jaterního fieãi‰tû sahají do padesát˘ch let minulého století v USA. Pro rÛst graficky (CT, MR Ag) dokumentovaného maligního procesu je zásadní v˘voj angioneogeneze, která se generuje hlavnû z arteriálního fieãi‰tû, dosaÏitelného katetrizaãnû cestou a. femoralis, eventuálnû a. axillaris. Právû uzávûr okrajového, vût‰inou hypervaskularizovaného lemu metastázy materiálem obsahujícím chemoterapeutikum

vytváfií pfiedpoklady pro následnou ischemizaci loÏiska, které je zcitlivûlé na úãinek cytostatika. ZároveÀ je v cílové tkáni dosaÏeno maximální koncentrace farmaka pfii nízké celkové expozici podmiÀující v˘skyt vedlej‰ích neÏádoucích úãinkÛ. K renesanci právû této metody dochází aktuálnû v prÛbûhu tohoto desetiletí s pouÏitím nov˘ch typÛ kalibrovan˘ch akrylátov˘ch neresorbovateln˘ch ãástic, které jsou pfied vlastní aplikací „impregnovány“ cytostatikem (irinotekan, adriamycin, oxaliplatina). Takto pfiipravené ãástice se pak koaxiálním systémem katétru a mikrokatétru dopravují pfiímo k pfiedem katetrizaãnû dokumentovanému jaternímu procesu [41–43]. Endovaskulární a perkutální léãebné metody mají minimální v˘skyt periintervenãních komplikací a pfiímo nebo nepfiímo vedou k rÛznému rozsahu destrukce metastatick˘ch loÏisek i u ãásti pfiípadÛ rezistentních na systémovou chemoterapii. Podíl metod na celkovém rozsahu nekrózy metastáz spolu se zaãlenûním do komplexního léãebného algoritmu je pfiedmûtem probíhajících studií. Nejãastûj‰í komplikací je farmakologicky korigovateln˘ tzv. postembolizaãní syndrom. Ten zároveÀ signalizuje rozpad tumorózní tkánû a klinicky je provázen lokální bolestivostí v pravém hypochondriu, nauzeou i vomitem. PfiestoÏe jsou tyto metody povaÏovány za zcela paliativní, pfii správné a vhodné kombinaci s chirurgickou léãbou jsou v˘znamn˘m pfiínosem v léãbû. O jejich implementaci do léãebného algoritmu metastatického KRCa musí rozhodovat multioborov˘ t˘m.


dárnû pro svÛj rozsah nebo lokalizaci neresekabilním. V souãasnosti vût‰ina pracovi‰È pouÏívá pfiedoperaãní chemoterapii v pfiípadech primárnû neresekabilních loÏisek s cílem dosaÏení jejich zmen‰ení a následné resekability. Poãet podan˘ch pfiedoperaãních sérií chemoterapie by mûl b˘t limitován 6 aÏ 9 cykly podle zvoleného reÏimu.

Souhrn a závûr Kolorektální karcinom je a pravdûpodobnû po dlouhou dobu zÛstane jednou z nejãastûj‰ích pfiíãin úmrtí na zhoubné novotvary. Více neÏ 50 % nemocn˘ch je kaÏdoroãnû diagnostikováno ve stadiích lokálnû pokroãil˘ch (stadium III) nebo generalizovan˘ch (stadium IV). Pfies v‰echny dosaÏené pokroky v onkologické léãbû, která je dnes v mnoha pfiípadech kombinována s cílenou biologickou terapií, pouze radikální chirurgické odstranûní tûchto metastáz pfiiná‰í nadûji na vyléãení, pfiípadnû zlep‰uje prognózu z hlediska délky pfieÏívání. Technick˘ pokrok a dosaÏené zku‰enosti v oblasti jaterní chirurgie sníÏily mortalitu nemocn˘ch aÏ na nulové hodnoty s pfiijatelnou morbiditou. Z tûchto dÛvodÛ je tfieba vÏdy zvaÏovat moÏnost chirurgického odstranûní metastáz, aÈ primárnû, nebo sekundárnû, s vyuÏitím v‰ech dostupn˘ch moÏností multimodální léãby. O osudu pacienta by nikdy nemûl rozhodovat jeden lékafi, ale zku‰en˘ multioborov˘ t˘m zab˘vající se touto problematikou. Do budoucna lze spatfiovat pokrok v léãbû, která bude zaloÏena na biologick˘ch znalostech nádoru. Pfievzato z Remedia 5/2009


V131


Literatura [1] Wilson SM, Adson MA. Surgical treatment of hepatic metastases from colorectal cancers. Arch Surg 1976; 111: 330–334.


[2] Foster JH. Survival after liver resection for secondary tumors. Am J Surg 1978; 135: 389–394. [3] Fong Y, Fortner J, Sun RL, et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg 1999; 230: 309–321. [4] Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, et al. Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg 2004; 239: 818–827. [5] Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Trends in long-term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases. Ann Surg 2002; 235: 759–766. [6] Mutsaerts EL, van Ruth S, Zoetmulder FA, et al. Prognostic factors and evaluation of surgical management of hepatic metastases from colorectal origin: a 10-year single-institute experience. J Gastrointest Surg 2005; 9: 178–186. [7] Belghiti J, Hiramatsu K, Benoist S, et al. Seven hundred forty-seven hepatectomies in the 1990s: an update to evaluace the achal risk of liver resection. J Am Coll Surg 2000; 191: 38–46. [8] Asiyanbola B, Chang D, Gleisner AL, et al. Operative mortality after hepatic resection: are literature-based rates broadly applicable? J Gastrointest Surg 2008; 12: 842–851. [9] de Jong MC, Mayo SC, Pulitano C, et al. Repeated curative intent liver surgery is safe and effective for recurrent colorectal liver metastasis: results from an international multi-institutional analysis. J Gastrointest Surg 2009; 1. Epub ahead of print. [10] Scheele J, Altendorf-Hofmann A. Resection of colorectal liver metastases. Langenbecks Arch Surg 1999; 384: 313–327. [11] Jaffe BM, Donegan WL, Watson F, et al. Factors influencing survival in patients with untreated hepatic metastases. Surg Gynecol Obstet 1968; 127: 1–11. [12] Bengmark S, Hafstrom L. The natural history of primary and secondary malignant tumors of the liver. I. The prognosis for patients with hepatic metastases from colonic and rectal carcinoma by laparotomy. Cancer 1969; 23: 198–202. [13] Petrowsky H, Gonen M, Jarnagin W, et al. Second liver resections are safe and effective treatment for recurrent hepatic metastases from colorectal cancer: a bi-institutional analysis. Ann Surg 2002; 235: 863–871. [14] Adam R, Bismuth H, Castaing D, et al. Repeat hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann Surg 1997; 225: 51–62. [15] Martin R, Paty P, Fong Y, et al. Simultaneous liver and colorectal resections are safe for synchronous colorectal liver metastasis. J Am Coll Surg 2003; 197: 233–242. [16] Malafosse R, Penna C, Sa Cunha A, et al. Surgical management of hepatic metastases from colorectal malignancies. Ann Oncol 2001; 12: 887–894.

V132

[17] Adam R, Delvart V, Pascal G, et al. Rescue surgery for colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy a model to predict long term survival. Ann Surg 2004; 240: 644–657. [18] Selzner M, Hany TF, Wildbrett P, et al. Does the novel PET/CT imaging modality impact on the treatment of patients with metastatic colorectal cancer of the liver? Ann Surg 2004; 240: 1220–1226. [19] Bismuth H, Adam R, Levi F, et al. Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg 1996; 224: 509–520; discussion 520–522. [20] Giacchetti S, Itzhaki M, Gruia G, et al. Long-term survival of patients with unresectable colorectal cancer liver metastases following infusional chemotherapy with 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and surgery. Ann Oncol 1999; 10: 663–669. [21] Adam R, Avisar E, Ariche A, et al. Five-year survival following hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal. Ann Surg Oncol 2001; 8: 347–353. [22] Wein A, Riedel C, Kockerling F, et al. Impact of surgery on survival in palliative patients with metastatic colorectal cancer after first line treatment with weekly 24-hour infusion of high-dose 5-fluorouracil and folinic acid. Ann Oncol 2001; 12: 1721–1727. [23] Rivoire M, De Cian F, Meeus P, et al. Combination of neoadjuvant chemotherapy with cryotherapy and surgical resection for the treatment of unresectable liver metastases from colorectal carcinoma. Cancer 2002; 95: 2283–2292. [24] Pozzo C, Basso M, Cassano A, et al. Neoadjuvant treatment of unresectable liver disease with irinotecan and 5-fluorouracil plus folinic acid in colorectal cancer patients. Ann Oncol 2004; 15: 933–939. [25] Delaunoit T, Alberts SR, Sargent DJ, et al. Chemotherapy permits resection of metastatic colorectal cancer: experience from Intergroup N9741. Ann Oncol 2005; 16: 425–429. [26] Kabbinavar F, Irl C, Zuirlo A, et al. Bevacizumab improves the overall and progression-free survival of patients with metastatic colorectal cancer treated with 5-fluorouracil-based regiments irrespective of baseline risk. Oncology 2008; 75: 215–223. [27] Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335–2342. [28] Adam R, Aloia T, Levi F, et al. Hepatic resection after rescue cetuximab treatment for colorectal liver metastases previously refractory to conventional systemic therapy J Clin Oncol 2007; 25: 4593–4602. [29] Younes RN, Rogatko A, Brennan MF. The influence of intraoperative hypotension and perioperative blood transfusion on disease-free survival in patients with complete resection of colorectal liver metastases. Ann Surg 1991; 214: 107–113. [30] Rubia-Brandt L, Audard V, Sartoretti P, et al. Severe hepatic sinusoidal obstruction associated with oxaliplatin-based chemotherapy in patients with


metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2004; 15: 460–466. [31] Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, et al. Chemotherapy regiment predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol 2006; 24: 2065– 2072. [32] Greunberg B, Tamandi D, Schueller J, et al. Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1830– 1835. [33] Ellis LM, Curley SA, Grothey A. Surgical resection after downsizing of colorectal liver metastasis in the era of bevacizumab. J Clin Oncol 2005; 23: 4853–4855. [34] Nordlinger B, Benoist S. Benefits and risks of neoadjuvant therapy for liver metastases. J Clin Oncol 2006; 24: 4954–4955. Benoist S, Brouquet A, Penna C, et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: does it mean cure? J Clin Oncol 2006; 24: 3939–3945. [35] Treska V, Skalicky T, Sutnar A, et al. Surgical management of the colorectal carcinoma liver metastases. Rozhl Chir 2009; 88: 69–74. [36] Adam R, Laurent A, Azoulay D, et al. Two-stage hepatectomy: a planned strategy to treat irresectable liver tumors. Ann Surg 2000; 232: 777–785. [37] Jaeck D, Bachellier P, Nakano H, et al. One or two-stage hepatectomy combined with portal vein embolization for initially nonresectable colorectal liver metastases. Am J Surg 2003; 185: 221–229. [38] Jaeck D, Oussoultzoglou E, Rosso E, et al. A two-stage hepatectomy procedure combined with portal vein embolization to achieve curative resection for initially unresectable multiple and bilobar colorectal liver metastases. Ann Surg 2004; 240: 1037–1049; discussion 1049–1051. [39] Nordlinger B, Quilichini MA, Parc R, et al. Hepatic resection for colorectal liver metastases. Influence on survival of preoperative factors and surgery for recurrences in 80 patients. Ann Surg 1987; 205: 256–263. [40] Bismuth H, Adam R, Navarro F, et al. Re-resection for colorectal liver metastasis. Surg Oncol Clin N Am 1996; 5: 353–364. [41] Stuart K. Chemoembolization in the management of liver tumors. Oncologist 2003; 8: 425–437. [42] Aliberti C, Tilli M, Benea G, et al. Trans-arterial chemoembolization (TACE) of liver metastases from colorectal cancer using irinotecan-eluting beads. Anticancer Res 2006; 26: 3793–3795. [43] Poggi G, Quaretti P, Minoia C, et al. Transhepatic arterial chemoembolization with oxaliplatin-eluting microspheres (OEM-TACE) for unresectable hepatic tumors. Anticancer Res 2008; 28: 3835–3842.

ONKOLOGIE III v bûr ãlánkû

Recommend Documents