Onderzoek Parkinson en preferentiebeleid

Onderzoek Parkinson en preferentiebeleid Robert Beekman – Zorgbelang Gelderland – 16 juni 2015

Inhoud 1.

Voorwoord ..................................................................................................................................3

2.

Samenvatting ..............................................................................................................................4

3.

Methode ................................................................................................................................... 10

4.

Schets van het probleem ........................................................................................................... 12

5.

Stand van zaken internationaal onderzoek ................................................................................ 17

6.

De handleiding van de KNMP .................................................................................................... 20

7.

Hoe vaak komt substitutie voor? ............................................................................................... 23

8.

Het beleid van zorgverzekeraars................................................................................................ 25

9.

Redenen van substitutie ............................................................................................................ 27

10.

Hoeveel patiënten ervaren negatieve gevolgen substitutie .................................................... 31

11.

De aard van de problemen door substitutie ........................................................................... 32

12.

Voorlichting aan de patiënt / toestemming van de patiënt .................................................... 34

13.

De neuroloog wordt geïnformeerd / toestemming arts ......................................................... 39

14.

‘Medische noodzaak’ ............................................................................................................. 42

15.

Van knelpunten naar verbeterpunten.................................................................................... 46

16.

Bijlage A: veiligheidsmarges generieke medicijnen ................................................................ 51

17.

Literatuur .............................................................................................................................. 53

2

1. Voorwoord Voorjaar 2013 bereikten signalen van parkinsonpatiënten de Parkinson Vereniging en Zorgbelang Gelderland (de koepel van lokale patiëntenverenigingen, ouderenbonden en cliëntenraden in Gelderland). In sommige gevallen was het voor de patiënt onduidelijk of de verwisseling van medicijnen nu wel of niet problematisch was. Andere patiënten ondervonden behoorlijke problemen. Naar aanleiding daarvan heeft Zorgbelang Gelderland een vooronderzoek uitgevoerd samen met het lectoraat IZF (Innovatie van Zorgprocessen in de Farmacie) van de Hogeschool Utrecht (Ahmad, 2013). In dit vooronderzoek zijn alle relevante partijen benaderd en is een beeld geschetst is van de problematiek. Er was inderdaad veel onduidelijkheid en in sommige gevallen reden tot zorg. Als vervolg zijn er vier deelonderzoeken uitgevoerd. Eén onder zorgverzekeraars (Dusan Ilic, student Farmakunde van Hogeschool Utrecht), één onder patiënten (Fairuz Thawfiq, student Farmakunde van Hogeschool Utrecht), één onder apothekers (Zeynep Dincer, student Farmakunde van Hogeschool Utrecht), éen onder neurologen (Robert Beekman, medewerker Zorgbelang Gelderland). Het doel van de vervolgonderzoeken was het verzamelen van meer kengetallen alsook het schetsen van een beeld van mogelijke oplossingen. Veel dank is verschuldigd aan het lectoraat IZF en de opleiding Farmakunde van de Hogeschool Utrecht. Allereerst aan de vier studenten die bijgedragen hebben: Fairuz Thawfiq, Zeynep Dincer, Dusan Ilic en Menal Ahmad. Maar ook dank aan hun docenten alsook Tugba Coban die meegelezen hebben en in het bijzonder dank aan de lector, Ad van Dooren, voor zijn enthousiasme, steun en meedenken. Tot slot dank aan Robert Beekman voor zijn inzet en doorzettingsvermogen om tot deze eindrapportage te komen. Al met al heeft het gehele traject meer dan twee jaar gekost, maar er ligt nu wel een rapport op tafel dat de knelpunten goed weergeeft en dat aanbevelingen doet voor de toekomst. Aan ons als Parkinson Vereniging nu de taak om samen met andere partijen oplossingen te vinden voor dit probleem. Want dat een aantal parkinsonpatiënten op dit moment schade ondervinden door de huidige situatie, staat voor ons buiten kijf. Stefanie van Vliet Parkinson Vereniging Mei 2015

3

2. Samenvatting Schets van de huidige situatie Het preferentiebeleid vloeit voort uit de Zorgverzekeringswet van 2006. Zorgverzekeraars doen voor elk medicijn een aanbesteding en wijzen vervolgens het goedkoopste medicijn als preferent middel aan. Dit is meestal een generiek medicijn, dat nagemaakt is van het oorspronkelijke, innovatief ontwikkelde medicijn, dat ook wel spécialité wordt genoemd. Generieke (nagemaakte) medicijnen zijn echter niet hetzelfde als het oorspronkelijke medicijn (het spécialité). Generieke medicijnen zitten farmacokinetisch in een marge van 80 – 125 % (Therapeutic Index) of 90 – 111 % (Narrow Therapeutic Index) ten opzichte van het spécialité. Parkinson medicijnen vallen onder de marge van 80 – 125 %. Dit betekent dat een nagemaakt parkinsonmedicijn 20 % minder effectief of 25 % meer effectief (gemeten als bloedwaarde) kan zijn dan het oorspronkelijke medicijn. Daarnaast bevat het generiek weliswaar dezelfde werkzame stof, maar zijn er andere hulpstoffen en zoutvormen, en is het medicijn middels een ander procedé gemaakt. Bij het toelaten van een generiek medicijn wordt dit eenmalig getest op twintig jonge gezonde mensen en niet gedurende langere periode bij oude zieke mensen voor wie het (meestal) bestemd is. Bij deze toets wordt gekeken of de medicijnen bio-equivalent oftewel vergelijkbaar zijn. Er wordt niet gekeken wat de gevolgen van de wisseling (ook wel substitutie genoemd) voor de patiënt zelf zijn – laat staan de gevolgen van de wisseling op lange termijn. Generieke medicijnen worden bovendien niet ten opzichte van elkaar getest. Dit kan betekenen dat bij overstappen van het ene generieke naar het andere generieke medicijn de patiënt buiten de veiligheidsmarge van aanvaardbaar geachte risico’s voor de menselijke gezondheid komt te liggen. In het uiterste geval + 55 % of – 36 %. Dit wijkt significant af van de veiligheidsmarge + 25 % of = 20 %. Zie voor nadere uitleg bijlage A. In 2010 en 2011 was er wereldwijd een tekort aan Sinemet, een belangrijk medicijn bij Parkinson. Patiënten moesten noodgedwongen wisselen van spécialité naar generiek. Dit leidde wereldwijd tot duizenden klachten van patiënten. Later startte een nieuwe fabrikant de productie van Sinemet weer op en kregen patiënten (in sommige gevallen meer dan een jaar later) het oorspronkelijke medicijn weer terug (nu van een andere fabrikant). Opnieuw waren er veel klachten. Toen werd al het vermoeden uitgesproken dat het er niet om gaat dat het ene medicijn wel of niet beter is dan het andere of dat sommige patiënten overgevoelig reageren op bepaalde hulpstoffen van een medicijn, maar dat het er om gaat dat de substitutie zelf negatieve gevolgen kan hebben (National Parkinson Foundation 2012; Go 2012). Er zijn weinig medische onderzoeken naar een vergelijking tussen spécialité en generiek bij Parkinson. De onderzoeken die er wel zijn geven aan dat het de patiënt regelmatig zelf weinig uitmaakt welk medicijn gebruikt wordt, maar dat het de wisseling zelf is die verkeerd kan uitpakken. Met andere woorden: er kan doorgaans probleemloos begonnen worden met een generiek medicijn (mits er geen allergische reactie optreedt), indien maar vastgehouden kan worden aan dezelfde 4

medicatie. Parkinson is een ziekte waarbij de medicatie langzaam en zorgvuldig opgebouwd moet worden en de patiënt steeds grilliger en wisselvalliger zal reageren op de medicatie naarmate de ziekte vordert. Eén onderzoek gaf aan dat sommige patiënten weliswaar direct na de substitutie geen verschil merkten, maar dat wisseling op langere termijn toch verkeerd kan uitpakken (Gasser, 2013). Longitudinaal onderzoek waarbij dit evidence based aangetoond wordt, ontbreekt evenwel. In Nederland staat in de Handleiding Geneesmiddelensubstitutie van de KNMP (KNMP 2013) dat substitutie bij Parkinson onwenselijk is. Dit is gebaseerd op informatie van de Proeftuin Farmacie Groningen, die weer gebaseerd is op klinisch beschreven casussen. De zorgverzekeraars zetten vraagtekens bij dit standpunt, met name omdat ze evidence based bewijs daarvoor missen. Dit ontbreekt inderdaad. Daar staat tegenover dat er wel klinische casussen zijn beschreven en dat er ook voldoende evidence based kennis over Parkinson is – met name het feit dat een parkinsonpatiënt, naarmate de ziekte vordert, steeds grilliger zal reageren op de medicatie (Van Laar 2003; Okun 2011). De uitkomsten van dit onderzoek Deze rapportage is een samenvatting van één oriënterend vooronderzoek en vier deelonderzoeken onder respectievelijk patiënten, apothekers, neurologen en zorgverzekeraars. Het onderzoek onder patiënten bevatte onder andere een enquête waarbij er 135 respondenten waren alsook een subset van een vergelijkbaar onderzoek van de NPCF met 55 Parkinson respondenten. Het onderzoek onder apothekers bestond uit een enquête met 71 respondenten. Het vooronderzoek, het deelonderzoek onder zorgverzekeraars en het deelonderzoek onder neurologen is gebaseerd op meerdere interviews met stakeholders, sleutelfiguren en betrokkenen. De belangrijkste uitkomsten van deze vijf onderzoeken: - Hoe vaak komt wisseling van medicijn voor? o Ongeveer de helft van de patiënten heeft meegemaakt dat ze omgezet zijn van spécialité of van generiek naar generiek. - Is het preferentiebeleid de oorzaak van deze substitutie? o Ja, maar niet de enige oorzaak. De vier grootste zorgverzekeraars hebben allemaal een lijst met preferente medicijnen, maar CZ heeft bijvoorbeeld Parkinson medicijnen niet op deze lijst geplaatst, met uitzondering van pramipexol. Achmea heeft Parkinson medicijnen wel op deze lijst geplaatst, maar alleen opdat bij het voor het eerst voorschrijven begonnen wordt met dat preferente generieke medicijn. Wisseling is bij hen niet aan de orde. Bij VGZ en Menzis wordt om de twee jaar een nieuwe lijst gemaakt, wat betekent dat bij hen maximaal een keer per twee jaar gesubstitueerd wordt. Zowel VGZ als Menzis kennen echter ook aanvullende verzekeringspakketten, zodat extra kosten voor patiënten beheersbaar zijn of komen te vervallen. o Een tweede reden van substitutie is dat het aangewezen generieke medicijn niet altijd beschikbaar is. Met name bij generieke medicijnen kennen we deze leveringsproblemen. 5

o

-

-

-

-

Een derde reden is dat apothekers financiële problemen krijgen als ze telkens een spécialité verstrekken in plaats van het voorgeschreven generieke medicijn. (Het verschil moeten ze zelf bijbetalen.) o Een vierde reden is dat niet alle apothekers zich bewust zijn dat Parkinson medicijnen in de KNMP handleiding staan. o Een vijfde reden is dat sommige apothekers het niet eens zijn met de KNMP handleiding of daar anders over denken. Wat zijn de gevolgen van deze substitutie? o Van de patiënten die een ander (generiek) medicijn gekregen hebben, zegt de helft last te hebben van bijwerkingen of achteruitgang van ziektebeeld. Volgens (beperkte) wetenschappelijke literatuur is bij 31 % van de parkinsonpatiënten aangetoond dat zij de generieke versie niet konden verdragen. o De aard van de problemen die parkinsonpatiënten ervaren door substitutie kan variëren van acceptabel tot zeer ernstig. Bij afname van effectiviteit van het medicijn praten we over bijvoorbeeld: medicijn werkt korter, meer beweegstoornissen, startproblemen, slechter spreken. Bij toename van bijwerkingen praten we over: slechter slapen, vermoeidheid, hartklachten, huiduitslag, hoofdpijn, angst. Wordt de patiënt goed geïnformeerd door de apotheker? o De patiënt wordt onvolledig geïnformeerd. De overgrote meerderheid van parkinsonpatiënten (90 tot 95 %) wordt geïnformeerd over de substitutie, maar dan wel met een geruststelling of een mededeling dat het niet anders kan. Een hele kleine minderheid (5 tot 10 %) wordt geïnformeerd over de mogelijk negatieve gevolgen van substitutie, zodat ze weten dat ze moeten letten op bijwerkingen of minder effect. o Ongeveer 30 % van de patiënten wordt om toestemming gevraagd. Voor 70 % geldt aldus dat, in strijd met de wet, niet om toestemming gevraagd wordt. o Twee derde van de patiënten ervaart de informatieverstrekking als onvoldoende. Dit kan leiden tot angst of in de war raken. Wordt de arts goed geïnformeerd door de apotheker? o Tussen de 0 en 10 % van de apothekers informeert de specialist over de substitutie. Dit kan leiden tot onnodig onderzoek of schade aan de gezondheid die onopgemerkt blijft. o Een nog lager percentage apothekers vraagt de specialist om toestemming voor substitutie, hoewel ze wettelijk verplicht zijn dit wel te doen. o De gevaren van dit niet melden bij de specialist zijn: de patiënt meldt achteruitgang niet en blijft verstoken van adequate aanpassing medicatie; onnodig medisch onderzoek omdat de oorzaak van de achteruitgang onduidelijk is; een verkeerde behandeling omdat iets anders als oorzaak gezien wordt; er is meer gezondheidsschade omdat het langer duurt voordat de oorzaak duidelijk wordt. Wordt de toevoeging van ‘medische noodzaak’ op het recept door de apotheker gerespecteerd? o In 22 % van de gevallen wordt ‘medische noodzaak’ regelmatig tot altijd door de apotheker genegeerd. 6

o

o

De oorzaak is vooral gelegen in het beleid van de zorgverzekeraar. Menzis en VGZ staan op het standpunt dat een nieuw (preferent) generiek medicijn eerst geprobeerd moet worden. Achmea en CZ verwachten van de apotheker dat deze monitort of controleert of ‘medische noodzaak’ terecht is. Indien niet, moet (Achmea) of kan (CZ) het voorschrift ‘medische noodzaak’ overruled worden. Echter, alle zorgverzekeraars (en ook de minister van VWS en de wet) vinden dat altijd overlegd moet worden met de arts. En hier ligt een belangrijk knelpunt dat ook hierboven vermeld staat: dit overleg met de arts vindt zelden tot nooit plaats.

Aanbevelingen en suggesties voor verbetering Wat zijn in dit complexe dossier nu mogelijkheden om tot een oplossing te komen? Wij doen in dit onderzoek een vijftal suggesties. 1. De patiënt zelf laten kiezen, wijzend op financiële verschillen. De apotheker kan bij het informeren een keuze aanreiken. Sommige apothekers doen dit al. Ze geven de parkinsonpatiënt alle informatie, dus ook over de risico’s van substitutie en leggen vervolgens de keus bij de patiënt. Natuurlijk is het mogelijk om het duurdere spécialité of een duurder generiek medicijn te gebruiken dat voorheen gebruikt werd, maar dan zit daar wel een kostenplaatje aan verbonden. De patiënt kan daarbij ook gewezen worden op de verschillen tussen zorgverzekeraars en aanvullende pakketten. 2. Onderzoek dat de gevaren van substitutie verheldert. De beperkt beschikbare onderzoeken, de klinisch beschreven casussen en de kennis van de ziekte Parkinson (met name de situatie dat, naarmate de ziekte verder vordert, de patiënt steeds wisselvalliger zal reageren op de medicatie), geven een redelijke indicatie dat er wel begonnen kan worden met een generiek medicijn, maar dat het verstandig is niet te substitueren. In feite impliceert dit dat een parkinsonpatiënt, als deze start met spécialité dan wel een specifiek generiek medicijn, daaraan vast moet kunnen blijven houden. Desalniettemin blijven veel vragen onbeantwoord; en is er geen longitudinaal onderzoek dat evidence based aantoont dat substitutie bij Parkinson onwenselijk is. Nader onderzoek kan verhelderen hoe het probleem in elkaar steekt, of alle Parkinson medicatie dan wel een bepaalde groep middelen het probleem opleveren, of dat bepaalde patiëntengroepen er last van hebben, en of substitutie onder bepaalde voorwaarden wèl mogelijk is. Op basis van dergelijk onderzoek kan vervolgens in de NVN-richtlijn (NVN = Nederlandse Vereniging van Neurologen) meer richting gegeven worden aan dit dossier. Op dit moment valt op dat de NVN in haar richtlijn geen uitspraak doet over de (on)wenselijkheid van substitutie en evenmin over de vraag of substitutie van generiek naar generiek wenselijk is. (Zie Bloem e.a., 2010) Volgens sommige zorgverzekeraars moet eerst bij een individuele patiënt klinisch aangetoond worden dat substitutie verkeerd uitpakt, en dan heeft de substitutie en daarmee eventueel de gezondheidsschade al plaatsgevonden. Dit staat nog los van de veronderstelling dat een patiënt er nu 7

wellicht geen last van heeft van substitutie maar er in een later stadium alsnog last van kan krijgen. Dit is een onwenselijke situatie. Om zorgverzekeraars te overtuigen is in elk geval meer nodig dan wat op dit moment door de medische wereld aangeleverd wordt. Hetzelfde is nodig voor het eventueel benaderen of inschakelen van het CBG. Het CBG of het Lareb kan onderzoek doen en een uitspraak doen over verantwoorde risico’s. Mocht wetenschappelijk (vervolg)onderzoek niet haalbaar zijn of om welke reden dan ook niet gedaan worden, dan kan ook een systematisch onderzoek of een meta-analyse van de beschikbare literatuur (een aantal bronnen worden in deze rapportage al genoemd) en het verzamelen van vele medisch beschreven casussen (ook in Nederland) al veel opleveren. 3. De specialist schrijft generiek met ‘medische noodzaak’ voor. Op dit moment heeft de voorschrijver (doorgaans neuroloog) maar één optie om substitutie te voorkomen: spécialité voorschrijven met ‘medische noodzaak’ erbij. Als er een generiek voorgeschreven wordt, staat daar de naam van de werkzame stof op het recept en dat is dus carte blanche aan de apotheker om één van de vele generieke medicijnen uit te reiken. Wat op dit moment ontbreekt is de mogelijkheid voor de neuroloog om bij een generiek medicijn ‘medische noodzaak’ op te schrijven. Dit om zo duidelijk te maken dat er niet gewisseld mag worden van (generiek) medicijn en dat de apotheker daarop dient te letten. Ook hier is afstemming met de zorgverzekeraar nodig, want de zorgverzekeraar vindt dat ‘medische noodzaak’ zo min mogelijk gebruikt dient te worden. ‘medische noodzaak’ bij generiek is niet voor alle zorgverzekeraars bij voorbaat acceptabel. Menzis wijst er op dat ook tussen generieke medicijnen grote prijsverschillen (kunnen) zijn. 4. Apothekers overleggen altijd met specialisten als ze medicatie veranderen. Zoals uit de onderzoeksresultaten blijkt, meldt tussen de 0 en 10 % van de apothekers het aan de specialist als ze substitueren – ofwel van spécialité naar generiek, ofwel van generiek naar generiek. Dit is in strijd met de wet, die niet alleen voorschrijft dat de apotheker de specialist hierover informeert, maar zelfs voorschrijft dat de apotheker om toestemming vraagt (KNMP, 2013). Afgezien van het feit dat substitutie tot onaanvaardbare gezondheidsschade kan leiden, kan de specialist dan zelfs niet de gevolgen voor de gezondheid monitoren en evenmin de dosering aanpassen indien dat nodig is. Immers, zoals bekend kan de werkzaamheid van een ander (generiek) middel groter of minder groot zijn, wat in een aantal gevallen kan impliceren dat het nodig is de dosering aan te passen. Maar als de specialist niet weet dat er gesubstitueerd is, hoe kan deze dan monitoren en/of dosering aanpassen? 5. Heldere afspraken tussen apothekers, specialisten en zorgverzekeraars. Zoals gezegd: om onnodig onderzoek en gezondheidsschade bij de parkinsonpatiënt te voorkomen, is het belangrijk dat de voorschrijver geïnformeerd wordt over de substitutie. In feite moet zelfs om 8

toestemming gevraagd worden aan de voorschrijver. Beide gebeuren in onvoldoende mate op dit moment. Niet alleen de specialisten en patiënten vinden dit onwenselijk, ook de KNMP en de zorgverzekeraars. Die verwachten dat de apotheker zorgvuldig met de eigen verantwoordelijkheid omgaat. Deze rapportage laat echter zien dat apothekers zich klem voelen zitten tussen het beleid van de zorgverzekeraars, de handleiding van de KNMP, de voorschriften van de artsen, de financiële worsteling om te overleven en de beschikbaarheid van medicijnen bij de fabrikanten. Het is belangrijk dat alle partijen met elkaar in gesprek gaan over deze problematiek en gezamenlijk tot afspraken komen.

9

3. Methode Deze rapportage brengt de resultaten van vijf onderzoeken samen, te weten een vooronderzoek en vier deelonderzoeken. De vijf onderzoeken zijn allemaal op een andere manier uitgevoerd, vanwege het verschil in doelstelling en doelgroep. Vooronderzoek Het vooronderzoek (uitgevoerd door Menal Ahmad van de opleiding Farmakunde aan de Hogeschool Utrecht en opgeleverd in juni 2013) had tot doel een algemeen beeld te schetsen van de problematiek rond Parkinson en het preferentiebeleid. Er is daartoe het volgende gedaan: 1. Literatuuronderzoek. Vanwege de beperkt beschikbare tijd werd geen uitgebreid literatuuronderzoek gedaan, maar een quickscan onder Pub Med, Platform PM, ScienceDirect en Sage Journals. 2. Gesprekken met professionals. Er zijn vier neurologen geïnterviewd en vijf apothekers. Twee apothekers waren de apotheker van een patiënt waarmee gesproken is. 3. Ervaringen van patiënten verzamelen. Hiertoe hebben de professionals een aantal casussen benoemd, zijn er vier patiënten geïnterviewd en is tot slot het Lareb gevraagd een overzicht te verstrekken van gerapporteerde incidenten rond Parkinson en substitutie. Het vooronderzoek had een exploratief karakter. Deelonderzoek patiënten Het deelonderzoek onder patiënten (uitgevoerd door Fairuz Thawfiq van de opleiding Farmakunde aan de Hogeschool Utrecht en opgeleverd in juni 2014) had tot doel een uitspraak te doen over de aard en de omvang van de problematiek bij parkinsonpatiënten. Het doel was te achterhalen hoe vaak welke problematiek bij hoeveel patiënten zich voordoet. Daartoe is het volgende gedaan: 1. Een enquête is opgesteld en uitgezet onder parkinsonpatiënten. Er is een oproep tot invullen gedaan op de website van de Parkinson Vereniging en lokale afdelingen van de Parkinson Vereniging zijn gevraagd om mensen te benaderen deze vragenlijst in te vullen. In totaal hebben 135 patiënten deze enquête ingevuld. Twaalf van hen vielen buiten de doelgroep, zodat 123 respondenten werden geïncludeerd. 2. Voor een kwalitatieve verdieping zijn voorts zes parkinsonpatiënten geïnterviewd. 3. De uitkomsten van deze enquête zijn vergeleken met de uitkomsten van een onderzoek van de NPCF (Haastert en Lekkerkerk, 2013). Aan dit onderzoek van de NPCF namen 11.000 patiënten deel, waarvan 55 parkinsonpatiënten. De NPCF was zo vriendelijk een subset aan te leveren met de antwoorden van deze parkinsonpatiënten. 4. Er is voor de tweede keer een overzicht van incidenten opgevraagd bij het Lareb. De uitkomsten van de enquête van de student en het onderzoek van de NPCF zijn vergeleken met de data van het Lareb en ook het vooronderzoek van Menal Ahmad.

10

Deelonderzoek apothekers Het deelonderzoek onder apothekers (uitgevoerd door Zeynep Dincer van de opleiding Farmakunde aan de Hogeschool Utrecht en opgeleverd in januari 2015) had tot doel de ervaringen van apothekers meer kwantitatief in beeld te brengen. Daartoe is het volgende gedaan: 1. Er is een enquête opgesteld en uitgezet. In totaal hebben 71 apothekers deze enquête ingevuld. Er waren 684 gevestigde / tweede apothekers benaderd die geregistreerd staan in de KNMP leden- en apothekengids. 2. Voor een kwalitatieve verdieping zijn twee apothekers geïnterviewd. Daarvoor waren 35 gevestigde / tweede apothekers benaderd die geregistreerd staan in het KNMP leden- en apothekengids en waarbij geen mailadres vermeld stond. Deelonderzoek zorgverzekeraars Het deelonderzoek onder zorgverzekeraars (uitgevoerd door Dusan Ilic van de opleiding Farmakunde aan de Hogeschool Utrecht en opgeleverd in januari 2015) had tot doel het perspectief van de zorgverzekeraar in beeld te brengen. Daartoe is het volgende gedaan: 1. Er zijn vijf zorgverzekeraars benaderd en er is met de sleutelfiguren / woordvoerders gesproken. Eén zorgverzekeraar (Zorg en Zekerheid) wilde niet meedoen; de vier grootste zorgverzekeraars (Achmea, VGZ, CZ en Menzis) die gezamenlijk meer dan 90 % marktaandeel hebben, wilden dat wel. Het onderzoek is uitgevoerd in de vorm van interviews. 2. De informatie op de website van de zorgverzekeraar omtrent het preferentiebeleid is eveneens meegenomen. Deelonderzoek medische zorgprofessionals Het deelonderzoek onder neurologen (uitgevoerd door Robert Beekman van Zorgbelang Gelderland en opgeleverd in januari 2015) had tot doel het perspectief van de specialist in beeld te brengen. Daartoe is het volgende gedaan: 1. Er is gesproken met zes neurologen en twee Parkinson verpleegkundigen. Het onderzoek is uitgevoerd in de vorm van interviews. 2. Diverse koepels zijn benaderd en gevraagd om hun standpunt. Zo is er een gesprek geweest met de KNMP (die bij het opstellen van haar richtlijn rondom substitutie bij Parkinson contact heeft gehad met neurologen) en er is vanuit de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) gereageerd op deze problematiek, alsook vanuit het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). 3. Literatuurstudie werd uitgevoerd bij onderzoeken waarin substitutie bij parkinsonpatiënten beschreven is. In deze eindrapportage zijn de resultaten van vooronderzoek en alle deelonderzoeken met elkaar vergeleken en samengevoegd tot één document.

11

4. Schets van het probleem Het ontstaan van preferentiebeleid Sinds 2006 is de Zorgverzekeringswet van kracht. Deze wet heeft onder andere tot doel de marktwerking in de zorg te vergroten. Het was de bedoeling van de Rijksoverheid dat deze marktwerking zou leiden tot het verlagen van de zorgkosten dan wel de stijging van de zorgkosten binnen de perken zou houden. Het preferentiebeleid kan vanuit die optiek beschouwd worden als een succesverhaal (Douven en Meijer, CPB 2008). In 2013 becijferde de Nederlandse Zorgautoriteit dat er tussen 2008 en 2013 een bedrag van 0,75 tot 0,9 miljard euro op geneesmiddelenverstrekking bespaard is (NZa, 2013). Bij het preferentiebeleid voert de zorgverzekeraar een vorm van aanbesteding uit. Uiteindelijk wordt het goedkoopste geneesmiddel geselecteerd, meestal een generiek middel. Een generiek middel is een medicijn dat farmacokinetisch vergelijkbaar, oftewel bio equivalent, is met het originele geneesmiddel, dat spécialité genoemd wordt. Een spécialité is een geneesmiddel dat langs de weg van innovatie ontwikkeld wordt om een bepaalde aandoening te behandelen. Zolang dit spécialité nog in patent is, heeft de producent het monopolie en zal deze een behoorlijk hogere prijs hanteren dan de productieprijs, onder meer omdat hiermee ook de kosten van innovatie gefinancierd moeten worden. Zodra het patent verstreken is, mogen ook andere fabrikanten het spécialité namaken. Dit heet vervolgens een generiek geneesmiddel (Steeg-van Gompel, 2011). Spécialité veel duurder dan generiek geneesmiddel Het generieke geneesmiddel is veel goedkoper dan het oorspronkelijke medicijn, omdat bij een generiek medicijn de kosten van de innovatie niet verwerkt hoeven te zijn in de prijs. De ontwikkeling van een nieuw medicijn kost een enorm bedrag, mede door alle eisen die aan de erkenning van het medicijn en het proces van ontwikkeling gesteld worden. Schattingen variëren van 1,3 miljard tot 3 of 10 miljard euro voor elk nieuw medicijn. De kosten verschillen per medicijn en de berekening hangt ook af van de vraag in hoeverre de kosten van mislukte innovaties meegerekend worden (Herper, 2012). Over winst en kostprijs is de laatste jaren veel discussie geweest, waarbij – zacht uitgedrukt – de farmaceutische industrie het moeilijk heeft op het terrein van de beeldvorming. Dit is echter niet altijd terecht (Kok en Van der Voort, 2014). Om deze Research and Development kosten te financieren krijgt een farmaceutisch bedrijf het patent voor dat medicijn gedurende 20 jaar en wordt een prijs berekend die de innovatiekosten meefinanciert. Daarbij moet aangetekend worden dat een patent vrij snel in het ontwikkelproces aangevraagd moet worden omdat anders een concurrent wellicht met het nieuwe medicijn aan de haal gaat. Als het later op de markt gebracht wordt, zijn al ongeveer 8 tot 10 jaar van de patentperiode opgesoupeerd. Resteert de vraag: waarom daalt de prijs van een spécialité niet gelijk naar kostprijs plus acceptabele winstmarge als het uit patent is? Het antwoord is dat de farmaceutische industrie de prijs internationaal vaststelt en alleen Nederland het financieel zo succesvolle preferentiebeleid kent en 12

dus veel sneller overstapt op generieke medicijnen. De internationale prijs van een spécialité daalt dus gefaseerd richting kostprijs na afloop van de patentperiode, wat betekent dat Nederlandse zorgverzekeraars naar eigen zeggen – met name in die eerste fase na de patentperiode kostenbesparingen inboeken die kunnen oplopen tot 90 of 95 % (Kok en Van der Voort, 2014). De kans dat in Nederland na de patentperiode een spécialité vervangen wordt door een goedkoper generiek medicijn, is dus heel groot. Substitutie De vervanging van een oorspronkelijk of nagemaakt medicijn door een (ander) nagemaakt medicijn heeft een naam: substitutie. In dit document wordt soms het woord omzetting, soms wisseling gebruikt. Het komt allemaal neer op hetzelfde: het spécialité wordt vervangen door een generiek medicijn of het ene generieke medicijn wordt vervangen door het andere generieke medicijn. Het spécialité is doorgaans bekend onder zijn merknaam; het generieke middel is doorgaans bekend onder de stofnaam (de werkzame stof in het geneesmiddel). Omdat er meerdere generieke middelen gemaakt worden zodra het medicijn uit patent is, betekent dit in concreto dat er dan meerdere medicijnen beschikbaar zijn met dezelfde naam (namelijk van de werkzame stof). Echter, deze medicijnen met dezelfde naam kunnen wel een andere kleur of vorm doosje hebben of een andere kleur of vorm tablet – afhankelijk van de fabrikant. Het verschil tussen spécialité en generiek Zijn al deze generieke middelen en het spécialité dat nagemaakt wordt hetzelfde? Soms wel. Een bekend voorbeeld is aspirine. Dat is een niet zo gecompliceerd medicijn waarvan bekend is dat de samenstelling hetzelfde is bij alle producenten die dit maken. Maar voor de meeste medicijnen geldt dat de generieke middelen en het spécialité van elkaar verschillen. Immers, de werkzame stof is dezelfde, maar de hulpstoffen, zoutvormen en het procedé verschillen. Van hulpstoffen is bekend dat ze een grote rol spelen bij de afgifte van de werkzame stof en het behalen van het gewenste therapeutische effect. Ook bij parkinsonmiddelen kunnen hulpstoffen de opname en biologische beschikbaarheid beïnvloeden (Go, 2011). Verder kunnen hulpstoffen incidenteel overgevoeligheidsreacties of bijvoorbeeld maag-darmklachten veroorzaken. De verschillende zoutvormen van een geneesmiddel kunnen ook een andere oplos- en absorptiesnelheid hebben. Geneesmiddelen met een verschillende zoutvorm worden als dezelfde werkzame stof beschouwd, tenzij de zoutvorm aanzienlijk kan verschillen qua effectiviteit en werkzaamheid (Lareb, 2013). De toelating van een generiek medicijn Of een nagemaakt medicijn als generiek middel toegelaten wordt, wordt vastgesteld door de European Medicines Agency (EMA), de Europese tegenhanger van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). De EMA test of het farmacokinetische effect vergelijkbaar is – bij twintig jonge en gezonde proefpersonen, na een eenmalige dosis (FAGG, 2012). Er wordt niet getest of de klinische effectiviteit en veiligheid vergelijkbaar zijn – bij de patiënten die ermee behandeld moeten worden bijvoorbeeld. Waar het oorspronkelijke medicijn (spécialité) uitgebreid onderzocht wordt op 13

klinische uitkomstmaten: effectiviteit en veiligheid, gebeurt dit niet bij een generiek medicijn (Maliepaard e.a., 2009; KNMP, 2012). Er wordt immers van uitgegaan dat het bewijs van de klinische werkzaamheid geleverd is bij het onderzoek naar het spécialité. De EMA kent twee marges waarbinnen de generieke middelen dienen te vallen. De eerste heet Therapeutic Index (TI) en de tweede Narrow Therapeutic Index (NTI). Bij TI is de marge 80 – 125 %, bij NTI is de marge 90 – 111 %. Binnen deze marges wordt het risico voor de gezondheid aanvaardbaar geacht door de EMA. Voor de meeste medicijnen geldt een TI, wat impliceert dat een generiek medicijn toegelaten wordt als deze niet meer dan 20 % minder ‘krachtig’ of niet meer dan 25 % meer ‘krachtig’ is dan het oorspronkelijke medicijn (spécialité). Voor de meeste medicijnen geldt immers dat iets meer of minder kracht weinig uitmaakt; het lichaam past zich aan. Voor bepaalde groepen medicijnen geldt echter dat de dosering nauw luistert. Een verstoring in de dosering kan tot schade leiden aan de gezondheid. Denk aan anti-epileptica of antiafstotingsmedicijnen (immunosuppressiva). In dat geval plaatst de EMA deze groep in de NTI-groep met een 90 – 111 % marge (EMA, 2014). De beperkingen aan de toelating van een generiek medicijn Er is internationaal veel discussie over deze richtlijnen van de EMA. Samengevat zijn er nu drie belangrijke beperkingen aan de TI- en NTI-index die voor de ziekte van Parkinson relevant zijn. - Beperking A: de generieke geneesmiddelen worden niet ten opzichte van elkaar getest. Als het ene generieke geneesmiddel X min 20 % ‘werkzaam’ is ten opzichte van het spécialité en het andere generieke geneesmiddel Y plus 25 % ‘werkzaam’ is ten opzichte van het spécialité, dan worden ze allebei goedgekeurd door de EMA (mits TI-index van toepassing is). Deze waarden vallen binnen de veiligheidsmarge en aanvaardbaar geachte risico’s voor de gezondheid. Dit kan betekenen dat bij overstappen van het ene generieke naar het andere generieke medicijn de patiënt buiten de veiligheidsmarge van aanvaardbaar geachte risico’s voor de menselijke gezondheid komt te liggen. In het uiterste geval + 55 % of – 36 %. Dit wijkt significant af van de veiligheidsmarge + 25 % of = 20 %. De generieke middelen worden dus niet ten opzichte van elkaar getest en de consequentie hiervan is dat bij wisseling van generiek naar generiek de EMA veiligheidsmarge van aanvaardbaar risico (plus 25 of min 20 procent) overschreden kan worden (Bosnyàk, 2014). Zie voor nadere uitleg bijlage A. - Beperking B: de klinische gevolgen van wisseling van het ene naar het andere medicijn wordt evenmin getest. Wat onderzocht wordt is of het generieke middel bio-equivalent is ten opzichte van het spécialité. Dat betekent dat het dus mogelijk is om te beginnen met een generiek medicijn en als daar altijd aan vastgehouden wordt, is continuïteit verzekerd en is er waarschijnlijk ook geen probleem voor de gezondheid. Het probleem ontstaat pas als periodiek gewisseld wordt van het ene naar het andere medicijn. De EMA onderzoekt dus of het generieke medicijn en het spécialité vergelijkbaar of bio-equivalent zijn. De klinische gevolgen van de wisseling zelf worden niet onderzocht of getest. Laat staan wat de gevolgen van periodieke wisselingen op langere termijn zijn. - Beperking C: de gevolgen van wisseling bij een chronisch zieke oudere worden evenmin getest. De bio-equivalentie wordt getest bij jonge en gezonde proefpersonen, na een eenmalige dosis. Echter, de werking van het middel bij oudere mensen en/of stabiel 14

ingestelde patiënten kan in belangrijke mate afwijken (Steeg-van Gompel, 2011). Daarnaast hebben ouderen, door fysiologische veranderingen gerelateerd aan het ouder worden, meestal een verminderde leveractiviteit en eiwitbinding. Om die reden is de kans op bijwerkingen bij oudere patiënten groter (Go, 2011). Hoe zit het bij Parkinson? Parkinson medicijnen vallen nu in de groep Therapeutic Index (TI) van 80 – 125 %. Stel nu dat Parkinson medicijnen in de NTI groep van 90 – 111 % zou vallen, dan zou de substitutie minder grote schommelingen te zien geven. Echter, nogmaals: de gevolgen van (periodieke) wisselingen zijn niet onderzocht. Voor Parkinson is dit een relevante vraag, omdat de patiënt nauwkeurig ingesteld dient te worden op de medicatie. De dosering dient heel langzaam opgebouwd te worden, om het effect te evalueren en ernstige bijwerkingen te voorkomen. De behandeling wordt vrijwel altijd gecombineerd met andere geneesmiddelen, waarop de patiënt nauwkeurig ingesteld moet worden. De balans is heel fragiel en naarmate de ziekte van Parkinson vordert, zal de respons op de medicatie inconsistent en wisselvallig worden (Van Laar 2003; Okun 2011). In 2010 en 2011 was het Parkinson medicijn Sinemet wereldwijd niet leverbaar. Overal werden klachten gemeld, ook in Nederland. Dr. Chris van der Linden meldt op ParkinsonPlaza.nl een aantal casussen. Hij verklaart ook waarom de substitutie verkeerd uitpakt: “Levodopa wordt in het lichaam omgezet in dopamine met behulp van het enzym decarboxylase. Bij de ziekte van Parkinson is het essentieel dat de levodopa pas in de hersenen in dopamine wordt omgezet. De omzetting in de rest van het lichaam geeft te veel bijwerkingen en moet dan ook worden tegengegaan met behulp van een stof die de werking van het enzym decarboxylase afremt in het lichaam, maar niet in de hersenen. Dit wordt gedaan met decarboxylaseremmers, o.a. carbidopa. Deze enzymremmers dringen niet door in de hersenen. De verhouding levodopa/carbidopa is belangrijk. Als er namelijk te weinig carbidopa in een tablet aanwezig is, kunnen er vervelende bijwerkingen optreden. Ik kan me voorstellen dat de verhouding levodopa/carbidopa in Sinemet anders is dan in de generieke vorm levodopa/carbidopa.” (Van der Linden, 2009). In dat geval is het de vraag of wisseling naar een ander, generiek medicijn (in het uiterste geval 55 % meer ‘werkzaam’ of 36 % minder ‘werkzaam’ zijn als het vorige medicijn - ook volgens EMA criteria een onaanvaardbaar risico voor de gezondheid) wel wenselijk is. Dit is de probleemstelling van het onderzoek dat voor u ligt. Samenvatting - Het preferentiebeleid heeft als doel besparingen te realiseren in de gezondheidszorg, aangezien generieke medicijnen veel goedkoper zijn. - Generieke medicijnen zijn niet hetzelfde als het oorspronkelijke medicijn (het spécialité). Generieke medicijnen zitten in een marge van 80 – 125 % (Therapeutic Index) of 90 – 111 % 15

-

(Narrow Therapeutic Index) ten opzichte van het spécialité. Parkinson medicijnen vallen onder de veiligheidsmarge 80 – 125 %. Generieke medicijnen zijn niet getest ten opzichte van andere generieke medicijnen. Generieke medicijnen zijn eenmalig getest op jonge gezonde mensen en niet bij oude zieke mensen voor wie ze (meestal) bestemd zijn. Het is de vraag of wisseling van medicijnen bij de ziekte van Parkinson (gelet op dat specifieke ziektebeeld) wel wenselijk is.

16

5. Stand van zaken internationaal onderzoek Beschikbaarheidsproblemen Sinemet 2010 - 2011 In 2010 en 2011 ging Sinemet (de merknaam voor de stof carbidopa-levodopa dat veel gebruikt wordt door parkinsonpatiënten) van de fabrikant Merck and Company naar de fabrikant Mylan Pharmaceuticals. Die overgang verliep niet goed waardoor er wereldwijd eerst gedurende langere periode Sinemet helemaal niet beschikbaar was – en er later een enorm tekort was. Patiënten moesten dus noodgedwongen overstappen op generieke medicijnen, wat duizenden klachten opleverde (Gasser, 2013). De Helpline van de National Parkinson Federation in de Verenigde Staten heeft van de getuigenis van deze patiënten een rapportage gemaakt (National Parkinson Foundation, 2012). De patiënten meldden uniform, zo zegt de rapportage, dat het langer duurde voordat het medicijn werkte, dat het medicijn eerder uitgewerkt was, dat de dosering omhoog moest omdat het therapeutische effect minder was, dat de symptomen van Parkinson verergerden, en dat er bijwerkingen waren zoals slechter slapen, verhoogde impulsiviteit en huiduitslag. Wereldwijd was er sprake van een probleem en overal werden klachten genoteerd. Ook in Nederland. Maar er moet wel één kanttekening geplaatst worden, namelijk: er waren ook heel veel patiënten die nergens last van hadden. Omzetting van spécialité naar generiek leidde niet altijd tot een verslechtering van het ziektebeeld (Go 2011; Pahwa 1996). En de vraag – die bij mijn weten nog niet beantwoord is – luidt: waarom? Toen kwam het nieuwe medicijn Sinemet van Mylan, die de productie van Merck overnam. Opvallend genoeg waren er vervolgens over het Sinemet van Mylan (die het productieproces van Merck kopieerde) ook heel veel klachten. Doorgaans van dezelfde mensen die klachten hadden toen ze van Mercks Sinemet overstapten op het generieke medicijn. Nu kan het zijn dat het Sinemet van Mylan inderdaad verschilde van Merck. Meerdere kenners zeggen dat er ook verschillen zijn tussen de medicijnen van één fabrikant die uit verschillende fabrieken komen, ja zelfs verschillen tussen de medicijnen uit verschillende productiecycli van één fabriek. Maar het roept wel een vraag op. Ligt het aan het feit dat de patiënt hypergevoelig reageert op bepaalde hulpstoffen? Of is het probleem juist gelegen in de wisseling van medicijnen omdat het lichaam van de parkinsonpatiënt eerst gewend was aan het oude medicijn? Het rapport van de National Parkinson Foundation (2012) sprak daarbij over “Parkinson patients who do tolerate change and Parkinson patients who do not tolerate change.” De National Parkinson Foundation vermoedde dus dat sommige patiënten wel tegen verandering van medicatie kunnen en andere niet. Pahwa, 1994 Vóór 2011 is onderzoek over spécialité versus generiek bij Parkinson zeer zeldzaam. In een onderzoek van Pahwa, Clinical experience with generic carbidopa levodopa (GeL) in patients with Parkinson’s disease (PD) (Pahwa, 1994) werden 86 parkinsonpatiënten die Sinemet gebruikten overgezet naar het generieke carbidopa/levodopa. De meerderheid van deze patiënten (69 %) gaf aan geen voorkeur tussen het spécialité en het generieke middel te hebben. De patiënten die het generieke middel niet konden verdragen waren patiënten waarbij de ziekte verder gevorderd was, 17

de dosering niet goed toegediend werd of waarbij sprake was van een plotselinge bloeddrukdaling. In deze studie wordt gesuggereerd dat er een bepaalde groep patiënten is waarbij generieke omzetting niet wenselijk is. En als deze parkinsonpatiënten dan switchten naar generiek, was het nodig om hen een hogere dosering te geven. Go, 2011 In 2011 (hetzelfde jaar als het wereldwijde leveringsprobleem van Sinemet) verscheen de Amerikaanse studie “Generic versus branded pharmacotherapy in Parkinson's disease: does it matter? A review” (Go, 2011). Go liet zien dat ouderen, door bijvoorbeeld een verminderde leveractiviteit en eiwitbinding, een grotere kans op bijwerkingen hebben. Als verklaring voor de vertraagde en verminderde werking van de generieke medicijnen, droeg Go aan dat hulpstoffen een grote rol spelen bij de afgifte van de werkzame stof en het behalen van het gewenste therapeutische effect. Het generieke middel heeft vaak andere hulpstoffen en een andere doseervorm, waardoor de manier waarop het middel wordt opgenomen in het lichaam kan afwijken van het spécialité. Ook de verminderde maagmotiliteit kan hier van invloed zijn. Go stelde dat het belangrijk is dat een medicus de veranderingen goed monitort maar dat er anno 2011 nog geen standaard procedure was hoe dit diende te geschieden. Ook werd aangegeven dat (en dit werd herhaald in de rapportage van de Nationale Parkinson Foundation) een patiënt op spécialité teruggezet moet kunnen worden als het generieke middel slecht uitpakt. Gasser, 2013 De Duitse studie “Pharmaceutical quality of seven generic Levodopa/Benserazide products compared with original Madopar® / Prolopa®” (Gasser, 2013) onderzocht de verschillen tussen het Parkinson spécialité en zeven generieke medicijnen. Ze constateerde dat alle zeven generieke medicijnen wel op één of twee variabelen buiten de opgegeven waarden lagen. Een opvallende conclusie was: de afwijkingen kunnen door een individuele patiënt niet eens opgemerkt worden maar op langere termijn wel degelijk gevolgen hebben als van spécialité naar generiek gewisseld wordt. De onderzoekers achten het heel acceptabel dat begonnen wordt met generiek, maar het heen en weer switchen tussen spécialité en generiek dan wel tussen generiek en generiek kan leiden tot het teniet doen van de financiële winst die met substitutie geboekt wordt. Bosnyàk, 2014 De Hongaarse studie “Are Branded and Generic Extended-Release Ropinirole Formulations Equally Efficacious? A Rater-Blinded, Switch-Over, Multicenter Study” (Bosnyák, 2014) onderzocht de verschillen tussen spécialité en generiek bij ropinirol, en dan met name bij Parkinson in een verder gevorderd stadium. Op een aantal punten waren de verschillen verwaarloosbaar, op andere niet. Bij generieke ropinirol duurde de periode zonder dyskinesie (onwillekeurige bewegingen) drie uur korter (6,5 uur en bij het spécialité 9,5 uur zonder dyskinesie). Ook duurde de periode met lichte dyskinesie 2,5 uur langer (namelijk 3,5 uur in plaats van 1 uur bij het spécialité). Dit impliceert dat het medicijn vaker ingenomen moet worden. Patiënten hadden geen voorkeur voor het een of het ander, maar er zijn dus wel duidelijke verschillen.

18

De reden waarom Bosnyák koos voor parkinsonpatiënten in verder gevorderd stadium, was niet alleen gelegen in de argumenten die Go (Go, 2011) noemde, maar ook vanwege het feit dat parkinsonpatiënten die de ziekte reeds langer hebben steeds grilliger en wisselvalliger reageren op medicatie (Van Laar 2003; Oertel 2011; Aschermann 2013). Eigenlijk, zo stelt Bosnyák, zou de TI marge voor generiek versus spécialité (nu 80 – 125 %) een NTI marge (90 – 111 %) moeten zijn bij parkinsonpatiënten in verder gevorderd stadium, maar een dergelijke tweedeling is bij de EMA niet mogelijk. Het zou wel kunnen dat de marge bij alle parkinsonmedicijnen op NTI gezet wordt, maar het onderzoek van Bosnyák zelf geeft daar onvoldoende aanleiding toe. Bovendien mist dit onderzoek de vergelijking met mensen in minder ver gevorderd stadium, alsook het longitudinaal volgen van de patiënten. Consensus over niet wisselen medicatie Echter, de door Bosnyák genoemde reden is wel de kern van de zaak. Er lijkt algehele consensus onder (Parkinson)neurologen te zijn dat het niet uitmaakt of begonnen wordt met generiek of spécialité, maar dat substitutie niet wenselijk is. Deze consensus is gebaseerd op de kennis van de ziekte Parkinson zelf. Immers, naarmate de ziekte verder vordert zal de parkinsonpatiënt steeds grilliger en wisselvalliger reageren op de medicatie. Om die reden is het belangrijk dat telkens hetzelfde gegeven wordt, zodat het lichaam er sneller aan went en fluctuaties in een later stadium zo veel mogelijk beperkt worden. Binnen dat kader moet ook de conclusie van Gasser (2013) gezien worden: de patiënt heeft nu geen last van de substitutie maar het zou heel goed kunnen dat de nadelige gevolgen zich pas manifesteren in een later stadium. Helaas heb ik geen enkel onderzoek kunnen vinden (en volgens de meest recente onderzoeken is dat er ook niet – Bosnyák, 2014) dat de negatieve klinische effecten van de substitutie zelf aantoont, en dan met name de gevolgen op langere termijn. Samenvatting - Er zijn heel weinig onderzoeken die zich richten op een vergelijking tussen spécialité en generiek bij Parkinson. - Het ontbreekt aan longitudinaal onderzoek waarbij de groep die niet wisselt van medicijn vergeleken wordt met de groep die wel wisselt – en dan ook kijkend naar de gevolgen op langere termijn. - Er is geen klinisch bewijs dat substitutie verkeerd uitpakt bij Parkinson, maar er is wel evidence based bewijs hoe de ziekte in elkaar zit. Het is met name bekend dat parkinsonpatiënten in een later stadium steeds grilliger reageren op medicatie. - Er zijn wel voldoende casusbeschrijvingen die aangeven dat substitutie verkeerd uitgepakt heeft. - De kennis van de ziekte Parkinson in combinatie met de casusbeschrijvingen vormt de basis voor de (naar het zich laat aanzien wereldwijde) consensus onder neurologen dat het beter is om niet te substitueren. - De (weinige) onderzoeken geven aan dat het daarbij niet uitmaakt of begonnen wordt met spécialité of generiek. 19

6. De handleiding van de KNMP In de KNMP Handleiding Geneesmiddelensubstitutie (2012) staat de volgende passage: “Patiëntgebonden factoren waardoor substitutie, wat betreft de veiligheid, problemen kan geven, zijn de volgende. (…) Bij aandoeningen waarbij de instelling op de therapie kritisch is. Dit geldt bijvoorbeeld voor Parkinsonpatiënten die zijn ingesteld op therapie met levodopa of dopamine- agonisten. Bij deze patiënten is een minutieuze dosistitratie van groot belang en kunnen kleine verschillen in biologische beschikbaarheid grote gevolgen hebben.” Als enige bron wordt door de KNMP Handleiding de ‘proeftuin van Groningen’ vermeld. In deze proeftuin worden adviezen gedaan ten behoeve van de Multidisciplinaire richtlijn Ziekte van Parkinson. Het volgende advies is uit deze proeftuin naar voren gekomen. “Bij een klinisch stabiel ingestelde patiënt, bij levodopa-preparaten en dopamine-agonisten, is omzetting naar een preparaat van een andere fabrikant ongewenst.” (Proeftuin Farmacie Groningen, 2011). Reactie zorgverzekeraars In het deelonderzoek onder zorgverzekeraars (Ilic, 2015) hebben alle vier de grote zorgverzekeraars (Achmea, VGZ, CZ en Menzis) gezegd dat ze twijfels hebben bij het boven genoemde standpunt van de handleiding van de KNMP omtrent Parkinson. De volgende opmerkingen en/of kritiek werden geplaatst (en dit geldt niet alleen voor Parkinson maar ook voor andere medicijnen): - Er is geen of onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing en evidence based bewijs per individueel geneesmiddel. - Het preferentiebeleid impliceert dat maximaal twee jaar1 hetzelfde generiek bij de patiënt afgeleverd wordt (er is immers een voorgeschreven generiek medicijn). Voorheen was het zo dat dit niet het geval was en toen kon in theorie de patiënt elke drie maanden een ander generiek medicijn krijgen. - Volgens Menzis zijn er ook verschillen tussen medicijnen van dezelfde fabrikant maar uit verschillende productiecycli (en dat is ook toegestaan). Net zoals het bekend is dat hetzelfde product uit verschillende fabrieken niet precies hetzelfde is. Dit betekent dat het voorschrijven van één specifiek product evenmin garandeert dat telkens hetzelfde medicijn gegeven wordt. De vraag luidt: wanneer loopt welk verschil dan uit de pas? Menzis verwijst naar onderzoek van Yang (2013). - De handleiding kijkt te veel naar de aandoening als geheel. Er zou meer binnen de aandoening gedifferentieerd kunnen worden, zodat duidelijk wordt welke groepen wel en welke groepen niet gesubstitueerd zouden mogen worden. - De zorgverzekeraars vinden ook dat de criteria van selectie in de KNMP handleiding transparant in beeld moeten worden gebracht. Een paar zorgverzekeraars hebben met betrekking tot Parkinson medicijnen aangegeven dat ze samen met de KNMP en medici bezig zijn de KNMP handleiding om te zetten in een richtlijn die wel evidence based is.

1

Menzis en VGZ hebben dit, zie het hoofdstuk ‘Beleid zorgverzekeraars’.

20

Evidence based of niet Nu werd, zoals gezegd, als bron van het standpunt in de KNMP handleiding de Proeftuin Farmacie Groningen genoemd. Contact met Groningen leverde op dat inderdaad het wetenschappelijk bewijs achter de Proeftuin Farmacie Groningen te weinig is om te spreken van evidence based. De basis van het standpunt wordt gevormd door een aantal klinisch beschreven casussen. Echter, het vorige hoofdstuk liet zien dat er wel andere internationale onderzoeken zijn en dat er ook evidence based bewijs is voor hoe de ziekte in elkaar zit en dat met name parkinsonpatiënten in een later stadium heel wisselend kunnen reageren op medicatie. Dit laat onverlet dat de opmerkingen en/of kritiek van de zorgverzekeraars wel degelijk hout snijden. Evidence based longitudinaal onderzoek dat het effect van de wisselingen onderzoekt (ook op langere termijn) ontbreekt vooralsnog. Daar staat tegenover dat het omgekeerde ook niet bewezen is. Al is er geen wetenschappelijk onderbouwd bewijs voor het feit dat het beter is vast te houden aan hetzelfde middel – hetzij spécialité dan wel generiek –; er is ook geen bewijs dat er probleemloos (periodiek) gewisseld kan worden. Er zijn daarentegen wel veel signalen dat het verkeerd kan uitpakken en dit onderzoek geeft daar vele voorbeelden van. De richtlijn van de NVN In de Multidisciplinaire richtlijn ziekte van Parkinson (Bloem, 2010) hebben de neurologen het volgende standpunt onder woorden gebracht: “Als een behandelend arts een spécialité voorschrijft, mag de apotheker geen conversie maken naar een generiek preparaat, zonder overleg met de betreffende arts. De apotheker dient in deze uitzonderingssituaties de preferentie van de betreffende arts voor een bepaald geneesmiddel te accepteren.” Het advies van de Proeftuin Farmacie Groningen (2011), namelijk “Bij een klinisch stabiel ingestelde patiënt, bij levodopa-preparaten en dopamine-agonisten, is omzetting naar een preparaat van een andere fabrikant ongewenst”, gaat dus een stap verder. In elk geval valt op dat de richtlijn van de neurologen vooral uitblinkt in wat er NIET staat. Er staat alleen in dat de apotheker niet mag substitueren zonder overleg met de arts. Het volgende wordt niet in de richtlijn van de NVN vermeld. - Waar de Handleiding van de KNMP een uitspraak doet over de gevaren van substitutie bij Parkinson (een aandoening waarbij de instelling op de therapie kritisch is / de medicatie nauwkeurig opgebouwd moet worden / sprake is van medicatie gerelateerde symptomen / sprake is van gevoeligheid voor bijwerkingen in geval van dosiswijziging / in een later stadium van de ziekte alsnog problemen kunnen ontstaan met substitutie), doet de richtlijn van de NVN dit niet. Navraag bij de NVN leverde op: “Wij vinden het een slechte zaak dat apothekers geen contact met ons opnemen als zij iets anders willen geven dan wij voorschrijven. De vele wisselingen van generiek product is voor de parkinsonpatiënten in het algemeen ook niet 21

-

goed.” Dit is een uitspraak van de NVN over het effect van substitutie. Dit standpunt wordt bevestigd in het deelonderzoek van Beekman (2015), waar alle neurologen expliciet aangeven dat wisseling van medicijnen onwenselijk is. De vraag is dus: waarom staat in de richtlijn niet een officieel standpunt van de NVN over de onwenselijkheid van substitutie? De richtlijn van de NVN spreekt alleen over de overgang van spécialité naar generiek, maar zoals eerder gezegd: er wordt vermoed dat het probleem gelegen is in de wisseling van medicijnen in het algemeen. Dus ook de wisseling van generiek naar generiek kan verkeerd uitpakken. Sterker nog, zoals gezegd is de kans dat wisseling van generiek naar generiek verkeerd uitpakt groter omdat generiek niet ten opzichte van generiek op bio-equivalentie getest is en het verschil dan groter kan zijn (maximaal + 55 % tot – 36 %, waar het verschil spécialité versus generiek maximaal + 25 % tot – 20 % is). Waarom doet de NVN richtlijn geen uitspraak over de onwenselijkheid van de wisseling van generiek naar generiek?

Dit hoofdstuk begon met een beschrijving van een meningsverschil tussen apothekers en zorgverzekeraars – en dan ligt het toch voor de hand dat de medici daar een uitspraak over doen. Samenvatting - De handleiding van de KNMP zegt dat substitutie bij Parkinson onwenselijk is. - De zorgverzekeraars zetten meerdere vraagtekens bij de handleiding van de KNMP. Het grootste bezwaar is dat de handleiding van de KNMP niet evidence based is, in elk geval rond Parkinson medicijnen. - De NVN doet in haar richtlijn geen uitspraak over de (on)wenselijkheid van substitutie en evenmin over de vraag of substitutie van generiek naar generiek wenselijk is.

22

7. Hoe vaak komt substitutie voor? Hoe vaak wordt een Parkinson medicijn vervangen door een (ander) generiek medicijn? Zoals uit het voorgaande gebleken is, is dit een belangrijke vraag. Immers, zoals gesteld is het niet zo dat een spécialité (het oorspronkelijke medicijn) beter is dan een generiek medicijn (het nagemaakte medicijn). Ze zijn alleen bio-equivalent, oftewel farmacokinetisch vergelijkbaar. Bij onderzoeken waarbij spécialité en generiek vergeleken werden, toonden patiënten geen duidelijke voorkeur voor het een of het ander (Pahwa 1996, Gasser 2013, Bosnyàk 2014). Het zou kunnen zijn dat een patiënt verkeerd reageert op het ene medicijn, waar deze positief reageert op een ander medicijn. En misschien pakt een generiek medicijn wel beter uit dan het spécialité. Internationaal onderzoek, de handleiding van de KNMP en standpunten van de neurologen (al dan niet binnen de NVN) geven aan dat het belangrijk is dat een parkinsonpatiënt hetzelfde middel blijft behouden – of dit nu een spécialité is of een generiek. Problemen lijken te ontstaan doordat het lichaam van de parkinsonpatiënt ingesteld is op het ene medicijn en zich vervolgens moet aanpassen. Het heeft er dus alle schijn van dat problemen kunnen ontstaan door wisseling. Deelonderzoek patiënten Hoe vaak komt deze substitutie nu voor? In het deelonderzoek van Fairuz Thawfiq is deze vraag voorgelegd aan parkinsonpatiënten. Van de 123 respondenten antwoordden 64 (oftewel 52 %) dat ze zijn omgezet van spécialité naar generiek, of van het ene generieke naar het andere generieke geneesmiddel. De overige 48 % gaf aan nooit omgezet te zijn naar een geneesmiddel van een andere fabrikant. Dit percentage van 52 % wordt bevestigd in het onderzoek van de NPCF. Daar meldde 30 van de 55, oftewel 55 %, dat ze te maken hebben gehad met substitutie (Thawfiq, 2014). Het antwoord op de vraag “Hoe vaak komt substitutie nu voor?” luidt dus: iets meer dan de helft. Uit dit deelonderzoek blijkt niet wat is de reden dat er NIET gesubstitueerd wordt. Het zou kunnen zijn dat het medicijn nog niet uit patent is - in dat geval heeft de patiënt het logischerwijs nooit meegemaakt. Het zou ook kunnen zijn dat de apotheker niet substitueert omdat deze zich houdt aan de Handleiding van de KNMP rond geneesmiddelensubstitutie, waarin staat dat substitutie bij Parkinson niet de voorkeur heeft. Of wellicht substitueert de apotheker niet omdat de medicus ‘medische noodzaak’ bij het recept geschreven heeft. Het deelonderzoek onder patiënten maakt niet duidelijk welke verklaring voor niet substitueren in welke mate van toepassing is.2 Deelonderzoek apothekers In het deelonderzoek van Zeynep Dincer is apothekers ook een vraag voorgelegd hoe vaak substitutie voorkomt. Daarbij is de vraag twee keer gesteld. De eerste vraag had betrekking op substitutie als er 2

Het antwoord op deze vraag was duidelijk geworden als de patiënt gevraagd was: zijn uw medicijnen uit patent? Of: gebruikt u spécialité of generiek? Er is bewust voor gekozen om een dergelijke vraag hen niet voor te leggen. Een aantal patiënten weten dat wellicht niet. Maar of de patiënt in de loop van de tijd een andere kleur of vorm doosje dan wel tablet gekregen heeft, kan hij of zij hoogstwaarschijnlijk wel beoordelen.

23

wel ‘medische noodzaak’ bij staat. De tweede vraag had betrekking op substitutie als er geen ‘medische noodzaak’ bij staat. Als er WEL ‘medische noodzaak’ bij staat, hoe vaak wordt gesubstitueerd? (Schaal 1 – 5 = Altijd - Nooit) N=66 (Dincer, 2015) 1 (= altijd)

3,0 %

2

7,6 %

3

12,1 %

4

18,2 %

5 (= nooit)

60,6 %

Als er GEEN ‘medische noodzaak’ bij staat, hoe vaak wordt gesubstitueerd? (Schaal 1 – 5 = Altijd - Nooit) N=70 (Dincer, 2015) 1 (= altijd)

41,4 %

2

20 %

3

12,9 %

4

7,1 %

5 (= nooit)

20 %

ZONDER ‘medische noodzaak’ luidt het antwoord dat 61 % van de apothekers altijd tot vrijwel altijd substitueert. MET ‘medische noodzaak’ substitueert 11 % altijd tot vrijwel altijd. 12 tot 13 % substitueert soms wel, soms niet. Het is onbekend hoe vaak artsen bij Parkinson medicijnen ‘medische noodzaak’ opschrijven, maar de wet (Besluit Zorgverzekeringen, 2005) geeft aan dat dit bij hoge uitzondering dient te gebeuren en de zorgverzekeraars monitoren dit. Dit betekent dat het antwoord op de tweede vraag zwaarder weegt dan de eerste vraag. Daarmee lijkt het antwoord van de apothekers redelijk in lijn te liggen met het antwoord van de patiënten: ongeveer de helft. Samenvatting - Iets meer dan de helft van de patiënten geeft aan minimaal één keer gesubstitueerd te zijn. Van de groep die nooit gesubstitueerd is, is onduidelijk of dit komt omdat het medicijn nog niet uit patent is of omdat de apotheker zich houdt aan de handleiding van de KNMP of het voorschrift van de neuroloog (‘medische noodzaak’). - Zonder ‘medische noodzaak’ substitueert 61 % apothekers altijd tot vrijwel altijd; met ‘medische noodzaak’ substitueert 11 % altijd tot vrijwel altijd. 12 tot 13 % substitueert soms wel soms niet – in beide gevallen. Omdat het Besluit zorgverzekeringen (2005) stelt dat ‘medische noodzaak’ slechts in hoge uitzondering mag toegevoegd worden aan het recept en zorgverzekeraars dit monitoren, veronderstellen we dat de 61 % (zonder ‘medische noodzaak’) een zwaarder gewicht heeft dan de 11 tot 13 % (met ‘medische noodzaak’). Waarschijnlijk ligt het antwoord van de patiënten daarom redelijk in lijn met de uitkomsten van het deelonderzoek onder apothekers: iets meer dan de helft. 24

8. Het beleid van zorgverzekeraars Deelonderzoek zorgverzekeraars Aan het deelonderzoek onder zorgverzekeraars (Ilic, 2015) hebben de vier grootste zorgverzekeraars meegedaan (Achmea, VGZ, CZ en Menzis). Samen hebben ze meer dan 90 % van de markt. De overeenkomsten en verschillen tussen de vier grote zorgverzekeraars op een rij: - Alle vier zeggen ze geen beleid te hebben specifiek voor Parkinson medicijnen. - Alle vier zeggen ze dat het belangrijk is te beginnen met een generiek medicijn. - Alle vier hebben ze een lijst met preferente (generieke) medicijnen. CZ is de enige die zegt rekening te houden met de KNMP handleiding en heeft om die reden Parkinson medicijnen niet op deze lijst geplaatst, met uitzondering van pramipexol. Dit betekent dat bij CZ veruit de meeste Parkinson medicijnen niet gesubstitueerd worden. - CZ hanteert daarbij een zogeheten prijspreferentie. Dit betekent dat ook andere generieke medicijnen (mits niet 5 % duurder dan het preferente middel) vergoed worden (bij Parkinson dus alleen voor pramipexol van toepassing). - Bij Achmea mag een apotheker kiezen tussen preferentiebeleid en IDEA. Van de apothekers kiest 75 % voor IDEA, waarbij ze een vaste prijs krijgen voor alle medicijnen. Als apothekers kiezen voor het preferentiebeleid, heeft Achmea wel een preferent generiek medicijn, maar alleen voor de eerste uitgifte. Substitutie bij Parkinson is dus ook bij hen (in geval van het preferentiebeleid) niet aan de orde. Als apothekers kiezen voor IDEA, mogen ze zelf kiezen welke medicijnen ze substitueren maar als ze dat doen, is dat de keuze van de apotheker, en niet van Achmea. - VGZ en Menzis zijn de enige twee zorgverzekeraars (van de vier grote) bij wie Parkinson medicijnen gesubstitueerd kunnen worden volgens hun beleid. In 2008, toen het preferentiebeleid begon, was er elk half jaar een nieuwe aanbesteding. Een paar jaar later is dat bij VGZ en Menzis veranderd in elke twee jaar. In theorie zou dus periodiek – om de twee jaar – een nieuw generiek medicijn gegeven kunnen worden. - Bij VGZ worden alle medicijnen die op het lijst staan voor 100 % vergoed en 50 % wordt vergoed bij medicijnen die niet op de lijst staan. Bij een aanvullende verzekering kan 80 tot 100 % vergoed worden. Dit betekent dat vastgehouden kan worden aan hetzelfde medicijn, maar dat de Parkinson patiënt eventueel meer moet betalen. - Ook Menzis heeft bij aanvullende verzekeringspakketten een lagere maximale eigen bijdrage voor medicijnvergoeding. Vergelijking met deelonderzoeken patiënten en apothekers Indien deze bevindingen vergeleken worden met de cijfers van de andere deelonderzoeken, is de conclusie dat niet alle substitutie het gevolg is van het preferentiebeleid bij zorgverzekeraars. In het vorige hoofdstuk werd geconcludeerd dat de deelonderzoeken onder patiënten en onder apothekers duidelijk maakten dat in iets meer dan 50 % van de gevallen gesubstitueerd wordt. Gelet op het feit dat bijvoorbeeld een deel van de medicatie nog niet uit patent is (wat betekent dat het percentage

25

patiënten waar gesubstitueerd kan worden en ook daadwerkelijk gesubstitueerd wordt hoger is dan 50 %), lijkt deze uitkomst niet helemaal in lijn met het beleid van de zorgverzekeraar. Achmea en CZ alleen al hebben samen 60 % van de markt en hun beleid geeft aan dat substitutie niet plaats hoeft te vinden. Veel chronisch zieken hebben daarbij een aanvullend pakket, wat betekent dat ook voor VGZ en Menzis er niet zo’n groot probleem hoeft te zijn. Dit doet vermoeden dat er meer aan de hand is. Kennelijk zijn er ook andere redenen voor de apothekers om te substitueren. In het volgende hoofdstuk wordt daar op ingegaan. Samenvatting Het beleid van zorgverzekeraars samengevat: - Alle vier de grote zorgverzekeraars zeggen dat het belangrijk is te beginnen met een generiek medicijn. - Alle vier hebben ze een lijst met preferente (generieke) medicijnen. CZ is de enige die zegt rekening te houden met de KNMP handleiding en daarom Parkinson medicijnen niet op deze lijst geplaatst heeft, met uitzondering van pramipexol. - Bij Achmea is substitutie niet aan de orde – zo lang maar begonnen wordt met het preferente generieke medicijn. Bij VGZ en Menzis wordt om de twee jaar een nieuwe lijst gemaakt, wat betekent dat maximaal een keer per twee jaar gesubstitueerd wordt. - De mogelijkheid van ‘medische noodzaak’ is volgens zorgverzekeraars een belangrijk instrument van de specialist om de zorg in goede banen te leiden. - Alle zorgverzekeraars zeggen dat de apotheker een belangrijke verantwoordelijkheid draagt in het zorgdragen van een goed medicijnbeleid. - De zorgverzekeraars hebben aanvullende pakketten waardoor de patiënt geen of beheersbare kosten heeft als de patiënt wil vasthouden aan bijvoorbeeld het spécialité. Het beleid van zorgverzekeraars beoordelend op haar gevolgen: - De conclusie lijkt gerechtvaardigd dat niet alleen het preferentiebeleid verantwoordelijk is voor de substitutiegraad van 50 % bij Parkinson medicijnen.

26

9. Redenen van substitutie Eerder was al gezegd in de deelonderzoeken rond patiënten (Thawfiq, 2014), apothekers (Dincer, 2015) en neurologen (Beekman, 2015) dat de substitutie bij de apotheker plaatsvindt. In het vorige hoofdstuk is al aangegeven dat het preferentiebeleid van de zorgverzekeraar slechts een deel van de substitutie verklaart. Immers, als we het beleid van de zorgverzekeraars strikt toepassen, lijkt het alsof verwacht mag worden dat een lager percentage gesubstitueerd wordt dan de 50 % die uit dit onderzoek blijkt. Welke factoren spelen mogelijk (nog meer) mee? a) Het preferentiebeleid van de zorgverzekeraar Dit is in de inleiding van dit hoofdstuk en het vorige hoofdstuk uiteraard al genoemd. “De verzekeraar betaalt, dus bepaalt”, zei één apotheker. De apothekers werden nu de volgende vragen voorgelegd: De KNMP handleiding ontraadt substitutie bij Parkinson medicijnen. Van hoeveel invloed is dit op uw besluit om wel of niet te substitueren van spécialité naar generiek? (Schaal 1 – 5 = Heel veel - Niet) N=71 (Dincer, 2015) 1 (= heel veel) 22,5 % 2

36,6 %

3

21,1 %

4

9,9 %

5 (= niet)

9,9 %

De KNMP handleiding ontraadt substitutie bij Parkinson medicijnen. Van hoeveel invloed is dit op uw besluit om wel of niet te substitueren van generiek naar generiek? (Schaal 1 – 5 = Heel veel - Niet) N=71 (Dincer, 2015) 1 (= heel veel) 18,3 % 2

22,5 %

3

31,0 %

4

9,9 %

5 (= niet)

18,3 %

Twee keer dezelfde vraag. De eerste betreft substitutie van spécialité naar generiek, de tweede van generiek naar generiek. De invloed van de KNMP handleiding lijkt bij substitutie van spécialité naar generiek groter dan van generiek naar generiek. Het valt op hoe wisselend de antwoorden zijn die door de apothekers gegeven worden. Bij elke antwoord categorie is er wel een groep apothekers die dit aangekruist heeft.

27

Uit de toelichting van apothekers blijkt dat ze doorgaans de KNMP richtlijn wel serieus willen nemen, maar dat de apotheker ervaart dat dit botst met de handleiding van de KNMP. Zie bijvoorbeeld de volgende uitspraak. Apotheker: “Ik ben ervan op de hoogte dat de handleiding van de KNMP substitutie bij parkinsonpatiënten afraadt. Het is echter niet mogelijk ons hier aan te houden, omdat de afspraken van de zorgverzekeraar een enorme druk geven. Wij zijn genoodzaakt generieke geneesmiddelen af te leveren, ook bij Parkinson medicatie. Alleen in uitzonderlijke gevallen, wanneer de patiënt een geneesmiddel niet kan verdragen, wordt het generiek teruggezet naar het spécialité.” (Ahmad, 2013) Maar zoals gezegd is het preferentiebeleid niet de enige factor die meespeelt bij substitutie. b) Beschikbaarheid generieke middelen In de enquête onder apothekers wordt door meerdere apothekers gezegd dat specifieke (vaak generieke) medicijnen regelmatig niet beschikbaar zijn. Het probleem van beschikbaarheid speelt juist bij generieke medicijnen, melden apothekers (Dincer, 2015). Dit betekent dat automatisch een ander (generiek) medicijn gegeven moet worden. Overigens zeggen ook de zorgverzekeraars dat het voorkomt dat apothekers substitueren omdat bepaalde generieke medicijnen op dat specifieke moment niet beschikbaar zijn (Ilic, 2015). De beperkte beschikbaarheid van een generiek medicijn wordt door de KNMP genoemd als een nadeel van het preferentiebeleid (KNMP, 2014). Naar aanleiding van de Marktscan van de NZa (NZa, 2013) zijn er Kamervragen over gesteld over deze leveringsproblemen. De Stichting Farmaceutische Kengetallen heeft in de Monitor niet leverbare preferente geneesmiddelen aangegeven dat het probleem van niet leverbare generieke geneesmiddelen in 2013 verminderd is ten opzichte van 2012 (toen waren 200.000 generieke medicijnen per week niet beschikbaar), maar nog altijd 3,2 % van alle geneesmiddelen bedroeg. Dit is op maandbasis 580.000 patiënten die te horen kregen dat het generieke medicijn niet beschikbaar is voor hen en dat er een vervanging gevonden moet worden (Stichting Farmaceutische Kengetallen, 2014). Dan kan het ook nog zo zijn dat een bepaalde fabrikant stopt met productie van een generiek geneesmiddel. Of dat het CBG bepaalde geneesmiddelen schorst. Op 23 januari 2015 werden bijvoorbeeld 13 geneesmiddelen geschorst – daar zaten ook Parkinson medicijnen bij (CBG, 2015). c) Financiën Financiën zijn een hele belangrijke reden om generiek te geven en te substitueren. Eén apotheker meldt bijvoorbeeld dat Achmea hem op een levering Requip modutab tot 500 euro per voorschrift kort (waarschijnlijk op jaarbasis). Andere citaten: Apotheker: “Ik ga geen financieel risico lopen. Ik vind het heel triest voor patiënten maar ik vind het belachelijk dat wij ons aan preferentie en IDEA moeten houden van verzekeraar en 28

dat KNMP en patiëntenverenigingen hier anders over denken. Zo worden wij niet gesteund. De verzekeraar moet last krijgen en niet wij!” Apotheker: “Niet alleen het preferentiebeleid is negatief van invloed, het IDEA-beleid en de laagste prijsgarantie zijn ook heel negatief. Als zorgverlener word je gedwongen om de goedkoopste geneesmiddelen te verstrekken. Dat is vaak niet de medicatie die iemand al gebruikt!” Sommige apothekers proberen zich echter toch te houden aan de handleiding van de KNMP. Apotheker: “Wij substitueren niet omdat dit aangeraden wordt. Echter: medicijnen worden wel met verlies afgegeven momenteel. Dit is geen houdbare situatie. Hoe meer bezuinigingen ons treffen, hoe groter de noodzaak om geen medicijnen met verlies meer af te geven en dus te substitueren in gevallen waarvan wij denken dat dit niet verstandig is. Ondanks dat wij dit zelf nog niet doen kan ik me voorstellen dat apothekers waarbij het water aan de lippen staat (of er boven) dit wel doen. Het probleem lag en zal blijven liggen bij de verzekeraars, zolang zij een preferentiebeleid hebben en apotheken alleen een eenzijdig contract aanbieden en dit toegestaan wordt door de NZa. De (markt)macht ligt bij deze partij. Zolang er geen klachten komen bij de verzekeraars (door patiënten want naar ons luisteren ze toch niet) zeggen zij dat er geen problemen zijn. (Als er klachten zijn komen mensen helaas altijd bij ons). En als die klachten er wel komen doordat er wel gesubstitueerd wordt is het kwaad al geschied en de patiënt ontregeld. (En natuurlijk is de schuldige dan de apotheker zoals altijd).” d) Onbekendheid In het vooronderzoek (Ahmad, 2013) zijn vijf apothekers geïnterviewd. Twee wisten niet dat bij Parkinson substitutie onwenselijk is. Drie wisten dat wel. In het deelonderzoek onder apothekers (Dincer, 2015) hebben ook een paar apothekers gezegd dat ze er niet van op de hoogte waren dat Parkinson medicijnen opgenomen zijn in de handleiding van de KNMP. Apothekers die dit niet weten, zullen de patiënt dus automatisch op het preferente generieke medicijn zetten. Wat bij de onbekendheid wellicht meespeelt is dat er zoveel verschillende medicijnen zijn en dat apothekers nu per zorgverzekeraar bij moeten houden welk specifiek generiek middel verstrekt moet worden. Dit draagt bij aan een onoverzichtelijke situatie. “Wij worden stapelgek van alle verschillen bij de diverse verzekeraars.” (Dincer, 2015) e) Niet eens zijn met de KNMP handleiding Een factor die wellicht niet veel voorkomt, maar die wel genoemd is in ons onderzoek, is dat er ook apothekers zijn die het niet eens zijn met wat in de KNMP handleiding staat. Apotheker: “De KNMP handleiding substitutie is te defensief opgesteld en leidt tot een te lange lijst van niet te substitueren geneesmiddelen. Een neurologische indicatie als Parkinson wordt gegeneraliseerd weergegeven in die handleiding. Ik twijfel aan de deskundigheid van de auteurs van die handleiding want die zitten vaak te veel achter het bureau en zijn te weinig actief in het veld.” 29

Apotheker: “Deze enquête (van Dincer) is erg moeilijk in te vullen omdat deze niet specifiek genoeg is op de verschillende medicijnen. Deze zijn namelijk zeer uiteenlopend in importantie op bio-equivalentie gebied. Dit betekent dus ook dat het substitutiebeleid niet gelijk is voor de hele groep.” De essentie van deze meningen ligt overigens redelijk in het verlengde van wat de zorgverzekeraars aan kritiek gegeven hebben op de KNMP handleiding (zie het vorige hoofdstuk). Alle factoren overziend kan gezegd worden dat menig apotheker zich klem voelt zitten tussen KNMP handleiding, beleid zorgverzekeraar, voorschrijfbeleid van de neuroloog en de beschikbaarheid bij de fabrikant. Een aantal apothekers verwoorden dat ook zo (Dincer, 2015). Samenvatting - Het beleid van de zorgverzekeraar om een preferent geneesmiddel aan te wijzen is een belangrijke oorzaak van substitutie, maar niet de enige oorzaak. - Een tweede reden is dat het aangewezen generieke medicijn niet altijd beschikbaar is. Met name generieke medicijnen kennen deze leveringsproblemen. - Een derde reden is dat apothekers financieel niet rond kunnen komen als ze telkens een spécialité verstrekken in plaats van het voorgeschreven generieke medicijn. De apothekers koppelen deze reden overigens aan het preferentiebeleid. - Een vierde reden is dat niet alle apothekers zich bewust zijn dat Parkinson medicijnen in de KNMP handleiding staan. - Een vijfde reden is dat sommige apothekers het niet eens zijn met de KNMP handleiding of daar genuanceerder over denken.

30

10.

Hoeveel patiënten ervaren negatieve gevolgen substitutie

Ook patiënten is gevraagd wat de gevolgen zijn van substitutie. Uiteraard konden alleen de patiënten die er mee te maken gehad hebben hierop antwoord geven. In het onderzoek van Fairuz Thawfiq zeiden 33 van de 64 respondenten (52 %) dat ze bijwerkingen en/of een achteruitgang van het ziektebeeld hebben ondervonden na de omzetting van de medicatie. Opnieuw ligt deze uitkomst heel dicht aan tegen de uitkomsten van het onderzoek van de NPCF. In dat onderzoek zegt 48 % problemen te hebben ondervonden door de substitutie. Ook de neurologen hebben een beeld bij de mate waarin problemen met substitutie voorkomen (Beekman, 2015). De antwoorden verschillen van elkaar en zijn vaak algemeen geformuleerd. “Ik hoor er wel eens wat over, maar niet vaak.” “Er zijn er veel die er geen last van hebben, en veel die er wel last van hebben.” “Het komt voor, maar in een minderheid van de gevallen. Als het vaker voorkomt zou ik er meer van weten.” De antwoorden neigen ertoe dat een minderheid van parkinsonpatiënten volgens de neurologen er last van heeft. Dit antwoord (‘een minderheid’) hoeft niet in strijd te zijn met het antwoord van de patiënten. Als de helft van de parkinsonpatiënten substitutie meegemaakt heeft en ongeveer de helft daar weer van problemen ondervindt door de substitutie, praten we over een kwart van de cliënten van de neuroloog bij wie problemen zijn. Het is interessant de uitkomst uit ons onderzoek (ongeveer de helft) te vergelijken met de uitkomst van wetenschappelijke onderzoeken. Er zijn niet veel onderzoeken hierover beschikbaar en de meerderheid van deze studies richt zich op het verschil tussen het originele levodopa en de generieke versies ervan. Go (2011) en Pahwa (1996) tonen daarbij aan dat 31 % van de parkinsonpatiënten de generieke versie niet kon verdragen (Bosnyák 2014). Het is echter niet duidelijk in hoeverre “wetenschappelijk aantonen dat ze de generieke versie niet kunnen verdragen” vergelijkbaar is met “het ervaren van bijwerkingen dan wel achteruitgang van het ziektebeeld”. In elk geval is zowel 30 % (wetenschappelijk onderzoek) als 50 % (de ervaring van patiënten uit ons eigen onderzoek) een behoorlijk grote groep. Samenvatting - Volgens de onderzoeken die verbonden zijn met deze rapportage heeft iets meer dan de helft van de parkinsonpatiënten last van bijwerkingen en/of een achteruitgang van het ziektebeeld. - Volgens (beperkte) wetenschappelijke literatuur is bij 31 % van de parkinsonpatiënten aangetoond dat zij de generieke versie niet konden verdragen.

31

11.

De aard van de problemen door substitutie

Wat is de aard van de problemen door substitutie? Voor het beantwoorden van deze vraag zijn er in ons eigen onderzoek vier bronnen beschikbaar die de ervaringen van patiënten in beeld brengen. a. Het vooronderzoek van Ahmad. b. Het deelonderzoek van Thawfiq. c. Het onderzoek van de NPCF. d. De incidentenrapportage die bij Lareb opgevraagd is (1995 tot juni 2014). Problemen door geneesmiddelsubstitutie Onderzoek Thawfiq N=33

Onderzoek Ahmad N=4

Afname effect na substitutie: - Verslechtering van het ziektebeeld - Slechter spreken - Start-problemen Meer last van bijwerkingen: - Misselijkheid - Spierproblemen - Huidproblemen - Bijwerkingen van psychische aard (zoals een enorme slaperigheid, vermoeidheid, depressie, angst, agressie, beroerdheid, duizelingen, hallucinaties, psychose, wanen en meer emoties) Afname effect na substitutie: - Verslechtering van het ziektebeeld - Traag worden - Slecht spreken Meer last van bijwerkingen: - Hartproblemen - Spierproblemen - Bijwerkingen van psychische aard (zoals slaperigheid, vermoeidheid, depressie, angst en agressie)

Het overzicht hierboven geeft een indruk van wat er aan de hand is, omdat de bevindingen elkaar grotendeels overlappen. De algehele conclusie die wel getrokken kan worden, is dat de problematiek kan variëren van relatief minder ernstige gevolgen tot zeer ernstige gevolgen. De casussen die in dit onderzoek opgetekend zijn laten verschillende beelden zien. Bij één casus werd een patiënt met hartproblemen in het ziekenhuis opgenomen. Bij een andere casus had een patiënt, die actief sporter was, grote problemen met voortbewegen. Weer een andere patiënt meldde tot half twaalf total loss op bed te liggen, wat daarvoor niet het geval was. Verschillende beelden bij neurologen 32

Lareb meldingen N=16

Afname effect na substitutie: - Minder effect van de medicatie - Spierproblemen - Mobiliteit daling Meer last van bijwerkingen: - Hartstoornis - Vermoeidheid - Bijwerkingen van psychische aard (zoals angst, verwarring en agressief gedrag) - Buikpijn - Oedeem - Hoofdpijn - Eczeem

Onderzoek NPCF N = 14

Er is niet gevraagd naar specifieke klachten. Wel is een vraag gesteld naar de ernst van de problemen. - 5 van de 14 patiënten zeiden: ‘ja, ik heb grote problemen ondervonden’. - 9 van de 14 patiënten zeiden: ‘ja, ik heb kleine problemen ondervonden’ - 4 van de 14 patiënten zeiden ‘vervelende bijwerkingen te hebben van het voorkeursmedicijn’.

De neurologen die in het deelonderzoek van Beekman (2015) geïnterviewd zijn, hebben verschillende beelden van de gevolgen. Eén neuroloog zegt casussen te kennen waarbij het alleen maar slechter en slechter ging met de patiënt na de substitutie. Een andere neuroloog had nog nooit ernstige consequenties meegemaakt en zei dat het allemaal wel meeviel. Weer andere neurologen zien hele verschillende effecten. “Van de groep die last heeft van substitutie ervaart pakweg een derde ernstige gevolgen en twee derde minder ernstige maar wel vervelende gevolgen.” Er zijn ook verschillende beelden over de soorten medicijnen die volgens de specialisten tot problemen kunnen leiden. Volgens sommige neurologen komen problemen met substitutie met name voor bij dopamine-agonisten en niet zo vaak bij de levodopa medicijnen. Volgens andere neurologen is het precies omgekeerd: zij hebben niet zo veel problemen gezien bij dopamineagonisten en juist wel bij levodopa. Vergelijking met rapportage National Parkinson Foundation Het is interessant de uitkomsten van bovengenoemde Nederlandse data te vergelijken met de rapportage van de Helpline van de National Parkinson Foundation (National Parkinson Foundation, 2012). Zoals eerder aangegeven ging in 2010 Sinemet (de merknaam voor de stof carbidopalevodopa die veel gebruikt wordt onder parkinsonpatiënten) over van de fabrikant Merck and Company naar de fabrikant Mylan Pharmaceuticals. Die overgang verliep niet goed waardoor er wereldwijd in 2010 en 2011 een enorm tekort was aan Sinemet. Patiënten moesten dus noodgedwongen overstappen op generieke medicijnen, wat duizenden klachten opleverde. De Helpline van de National Parkinson Federation in de Verenigde Staten heeft van de getuigenis van

33

deze vele patiënten een rapportage gemaakt (National Parkinson Foundation, 2012). De patiënten meldden uniform, zo zegt de rapportage, het volgende: Problemen door geneesmiddelsubstitutie Rapportage Afname effect na substitutie: National - Het medicijn begon later te werken. Parkinson - Het medicijn was eerder uitgewerkt. Foundation - De dosering moest omhoog omdat het therapeutische effect minder was. (2012) - De symptomen van Parkinson verergerden. Meer last van bijwerkingen: - Slechter slapen. - Verhoogde impulsiviteit. - Huiduitslag. Het meest opvallende verschil tussen de uitkomst van ons (onderhavige) onderzoek en dat van de National Parkinson Foundation is het feit dat ons onderzoek ook hartklachten vermeldt. Het is niet duidelijk of dit komt omdat de National Parkinson Foundation zoveel mogelijk de overeenkomsten van alle ervaringen in beeld wilde brengen (hartproblemen komen niet bij iedereen voor), of dat dit komt omdat het alleen om de substitutie van Sinemet ging of iets anders. Zorgverzekeraars Tot slot: de zorgverzekeraars hebben (in het deelonderzoek van Ilic) aangegeven dat zij nooit klachten horen over problemen bij substitutie van Parkinson medicijnen (Ilic, 2015). Samenvatting - De aard van de problemen die parkinsonpatiënten ervaren door substitutie kan variëren van minder ernstig tot zeer ernstig. - Er is sprake van een afname van effect medicatie, zoals: medicijn werkt korter, meer beweegstoornissen, start-problemen, slechter spreken. - Er is sprake van een toename van bijwerkingen, zoals: slechter slapen, vermoeidheid, hartklachten, huiduitslag, hoofdpijn, angst.

12.

Voorlichting aan de patiënt / toestemming van de patiënt

Indien er mogelijk schadelijke gevolgen kunnen zijn door de substitutie, is het belangrijk dat de patiënt ervan op de hoogte is dat de substitutie mogelijk verkeerd kan uitpakken. Als de patiënt weet dat substitutie mogelijk verkeerd kan uitpakken, dan kan hij of zij alert zijn op mogelijke onwenselijke effecten en dit bij de behandelaar aankaarten. Als de patiënt dit niet weet, zou hij of zij mogelijk de klachten kunnen toeschrijven aan de wisselvalligheid van de ziekte van Parkinson of een verslechtering van het ziektebeeld. Of aan het ouder worden. De ‘Multidisciplinaire Richtlijn

34

Polyfarmacie bij ouderen 2012’ geeft aan dat vooral oudere patiënten snel het overzicht verliezen, moeite hebben met verandering van medicijnen, laag scoren op therapietrouw en zelfredzaamheid en laag scoren op het signaleren van medicatieproblemen en gezondheidsklachten (NHG, 2012). Deelonderzoek patiënten In het deelonderzoek onder patiënten (Thawfiq, 2014) meldt 98 % dat de omzetting plaatsgevonden heeft bij de apotheek (8 % weet niet waar en hoe dat gebeurd is). De vraag is nu: worden patiënten met Parkinson voorgelicht door de apotheker en zo ja hoe? Bent u door de apotheek geïnformeerd over de mogelijke gevolgen van de omzetting naar een andere fabrikant? N=57 (Thawfiq, 2014) Nee, ik ben niet geïnformeerd over mogelijke gevolgen van de omzetting. Mij is wel verteld dat ik iets anders kreeg, maar met de geruststelling dat het niets uitmaakt.

66,7 %

Nee, ik ben niet geïnformeerd over mogelijke gevolgen van de omzetting. Ik heb wel begrepen dat het niet anders kon.

15,8 %

Ik ben wel geïnformeerd, wetende dat het mogelijk gevolgen heeft en dat ik daar wel op moet letten.

5,3 %

Anders.

12,2 %

In dit onderzoek van Thawfiq blijkt dat slechts bij 5 % helder wordt gemaakt dat de substitutie misschien negatieve gevolgen heeft en dat ze daar op moeten letten. In het onderzoek van Thawfiq is ook een vraag gesteld over het geven van toestemming. Heeft u toestemming gegeven voor de omzetting van uw geneesmiddelen naar een andere fabrikant? N=64 (Thawfiq, 2014) Ja 6,3 % Nee

25 %

Mij is niet om toestemming gevraagd

54,7 %

Weet ik niet

14 %

Als we de Ja en Nee bij elkaar optellen, dan hebben we de groep die om toestemming GEVRAAGD is. Dit is dus 6,3 + 25 = 31,3 %. Dit ondanks dat de Handleiding van de KNMP wijst op jurisprudentie waarin duidelijk wordt dat het vragen om toestemming aan de patiënt wettelijk verplicht is (KNMP, 2013). Deelonderzoek apothekers In het onderzoek van Zeynep Dincer is aan apothekers de vraag gesteld hoe zij informatie geven aan de patiënt. Hieronder de uitkomsten van twee vragen. De eerste vraag betreft de omzetting van spécialité naar generiek en de tweede vraag betreft de omzetting van generiek naar generiek. 35

Als er gesubstitueerd wordt van spécialité naar generiek, wordt de patiënt geïnformeerd? N=61 (Dincer, 2015) Nee, de patiënt wordt niet geïnformeerd. 0% Ja, de patiënt wordt geïnformeerd met een geruststelling (zoals “de medicijnen zijn hetzelfde”).

60,7 %

Ja, de patiënt wordt geïnformeerd over de mogelijke negatieve gevolgen.

4,9 %

Ja, de patiënt wordt geïnformeerd met een geruststelling en ook om toestemming gevraagd. Ja, de patiënt wordt geïnformeerd over mogelijk negatieve gevolgen en ook om toestemming gevraagd.

29,5 % 4,9 %

Als er gesubstitueerd wordt van generiek naar generiek, wordt de patiënt geïnformeerd? N=67 (Dincer, 2015) Nee, de patiënt wordt niet geïnformeerd. 1,5 % Ja, de patiënt wordt geïnformeerd met een geruststelling (zoals “de medicijnen zijn hetzelfde”). Ja, de patiënt wordt geïnformeerd over de mogelijke negatieve gevolgen.

65,7 %

Ja, de patiënt wordt geïnformeerd met een geruststelling en ook om toestemming gevraagd.

22,4 %

Ja, de patiënt wordt geïnformeerd over mogelijk negatieve gevolgen en ook om toestemming gevraagd.

6,0 %

4,5 %

Opvallend en het meest zorgwekkend is het lage percentage apothekers dat de patiënt informeert over de mogelijk nadelige gevolgen. Bij substitutie van spécialité naar generiek is dit 4,9 % + 4,9 % en bij de substitutie van generiek naar generiek is dit 4,5 % + 6,0 %. Dit percentage van ongeveer 10 % is weliswaar twee keer zo hoog als wat de patiënten zeggen (dat was 5 %), maar nog altijd erg laag. Ook het percentage van apothekers dat patiënten om toestemming vraagt is laag. Bij substitutie van spécialité naar generiek is dit 34 %; bij substitutie van generiek naar generiek is dit 28 %. Dit percentage is vergelijkbaar met het percentage patiënten dat zegt door de apotheker om toestemming gevraagd te zijn (31 %). Nogmaals: dit ondanks het feit dat de Handleiding van de KNMP wijst op jurisprudentie waarin duidelijk wordt dat het vragen om toestemming aan de patiënt wettelijk verplicht is (KNMP, 2013). Onderzoek NPCF De uitkomsten van het onderzoek van de NPCF zijn niet goed vergelijkbaar met de deelonderzoeken van Thawfiq en Dincer. De NPCF stelde een andere, meer algemene vraag. 36

Vindt u dat u vooraf voldoende geïnformeerd bent over mogelijke gevolgen van het preferentiebeleid voor u? N=55 (Haastert en Lekkerkerk, 2013) Ja

20 %

Nee

32,7 %

Weet ik niet

1,8 %

Geen antwoord

45,5 %

Van degenen die wel antwoord gegeven hebben, zegt aldus 60 % (32,7 gedeeld door de som van 20 + 32,7 + 1,8) dat ze vinden vooraf niet voldoende geïnformeerd te zijn over de gevolgen van het preferentiebeleid. De ‘gevolgen van het preferentiebeleid’ is echter een algemene noemer. Hierbij zouden we kunnen denken aan mogelijk negatieve effecten van omzetting van medicatie naar (ander) generiek. Maar de respondenten kunnen ‘mogelijke gevolgen’ ook anders interpreteren. Het antwoord van parkinsonpatiënten komt wel overeen met het antwoord van alle 11.000 respondenten in het onderzoek van de NPCF. 66 % van alle 11.000 respondenten mist adequate informatie over het preferentiebeleid en de gevolgen ervan. Eén van de consequenties is dat patiënten zeggen ‘in de war te raken door de wisseling van medicijnen’ (dit is een concrete stelling die respondenten voorgelegd is). Van de parkinsonpatiënten meldden 5 van de 14 patiënten (die zeiden negatieve gevolgen door de substitutie te ervaren) in de war geraakt te zijn door de wisseling van medicijnen (Haastert en Lekkerkerk, 2013). Visie Parkinson verpleegkundigen Het beeld van het deelonderzoek van Thawfiq en het onderzoek van de NPCF komt overeen met het deelonderzoek onder Parkinson professionals (Beekman, 2015). Daarin zeggen de Parkinson verpleegkundigen die geïnterviewd zijn, goede voorlichting door de apotheek te missen. “Dus niet zomaar een patiënt een generiek afleveren; zeggen dat het hetzelfde is en ga maar naar huis (zo wordt het mij door de patiënten gezegd). Ik vind wel dat de apotheek het wat meer moet uitleggen en moet zeggen waarom het dan zo is, want dat wordt ook niet altijd gedaan. Als ik de patiënt uitleg dat het generiek is en dus goedkoper, dan begrijpt de patiënt het wel, maar het andere middel werkt niet goed bij iedereen.” De Parkinson verpleegkundigen zeggen dat patiënten in de war kunnen raken van het zien van andere medicatie. Patiënten worden na substitutie regelmatig angstig – en hun ziektebeeld helpt daar niet bij. Bij de apotheek krijgen ze andere medicatie en wordt gezegd dat dit hetzelfde middel is. Maar de patiënt is daar vaak niet door gerustgesteld, aldus de Parkinson verpleegkundigen. De patiënten krijgen een ander kleur doosje of een ander kleur medicijnen of ze zien een andere naam op het doosje, en stellen daarover vaak vragen bij de neuroloog of gespecialiseerd verpleegkundige. Sommige patiënten denken dat ze verkeerde pillen gekregen hebben en nemen contact op met de neuroloog of verpleegkundige om te vragen of dit klopt. Soms voorafgaand aan het innemen van de medicijnen (om na te vragen of dit wel klopt), soms achteraf, zodra de patiënt merkt dat er 37

bijwerkingen zijn of het ziektebeeld verslechtert. Het is de wens van de geïnterviewde verpleegkundigen dat apothekers meer tijd nemen om een en ander goed uit te leggen. Veel patiënten blijven met een gevoel van verwarring of angst zitten. Goede voorlichting zou al zeer helpen, zeggen de Parkinson verpleegkundigen, om de angst en verwarring te reduceren. De angst en verwarring is bevestigd in de rapportage van de Consumentenbond (2013). “Het huidige preferentiebeleid voor geneesmiddelen leidt bij consumenten tot verwarring en angst. Dat stelt de Consumentenbond op basis van de vele emotionele meldingen die op zijn meldpunt over het preferentiebeleid binnenkwamen. Veel consumenten zijn door wisselende doosjes en pillen bang dat ze het overzicht kwijtraken of een verkeerde hoeveelheid medicijnen nemen. (…) De patiënt is bang niet de zorg te krijgen die nodig is en krijgt daarbij verschillende informatie van apotheker en arts.” (Consumentenbond, 2013.) KNMP Zorgmonitor 2013 In ons onderzoek onder apothekers is het niet genoemd, maar in onder andere de KNMP Zorgmonitor 2013 staan een aantal onderzoeken waarin de ervaringen van apothekers met preferente middelen beschreven worden. Samengevat wordt gezegd dat de wisseling van kleur doosjes en tabletten (als gevolg van een ander generiek medicijn) leidt tot boosheid en verwarring onder patiënten. Ook is er meer agressie achter de balie. Als gevolg van de financiële druk is er geen tijd meer voor discussie en om de boosheid op te vangen (KNMP, 2014). Zeggen dat het nieuwe generieke medicijn hetzelfde is of dat het niet anders kan (preferentiebeleid) is voor apothekers een effectieve manier om discussie en boosheid te vermijden of in elk geval te reduceren. Samenvatting - De overgrote meerderheid van parkinsonpatiënten (90 % of meer) wordt geïnformeerd over de substitutie, maar dan wel met een geruststelling of mededeling dat het niet anders kan. - Een hele kleine minderheid van de patiënten (5 tot 10 %) wordt geïnformeerd over de mogelijk negatieve gevolgen van substitutie, zodat ze weten dat ze moeten letten op bijwerkingen of minder effect. - Ongeveer 30 % van de patiënten wordt om toestemming gevraagd. Voor 70 % geldt aldus dat, in strijd met de wet, niet om toestemming gevraagd wordt. - Twee derde van de patiënten ervaart de informatieverstrekking als onvoldoende. Dit kan leiden tot angst of in de war raken.

38

13.

De neuroloog wordt geïnformeerd / toestemming arts

Zoals gezegd: het standpunt van de neurologen is dat substitutie (zeker zonder overleg) niet gewenst is. Het is een bedreiging voor de (relatieve) stabiliteit van de patiënt. Als de substitutie dan toch plaatsvindt, is het voor de neurologen heel belangrijk dat ze in elk geval op de hoogte gesteld worden van de substitutie, zodat ze mogelijke veranderingen in het ziektebeeld van de patiënt kunnen monitoren, begrijpen en plaatsen. Deelonderzoek neurologen Het belangrijkste en duidelijkste resultaat van het deelonderzoek onder neurologen (Beekman, 2015) is dat de geïnterviewde specialisten unaniem melden dat apothekers hen nog nooit gemeld hebben dat er gesubstitueerd is. Laat staan dat de apotheker hen om toestemming gevraagd heeft voor de substitutie, zoals wettelijk verplicht is. De neurologen hebben in de interviews een aantal redenen genoemd waarom het voor hen belangrijk is te weten dat er gesubstitueerd is. a) Het ziektebeeld verslechtert maar de patiënt meldt het niet omdat deze denkt dat het zich slechter voelen bij de ziekte hoort. De patiënt blijft daarmee verstoken van adequate behandeling (zoals terugzetting op het oorspronkelijke middel dan wel aanpassing van de dosering). b) Het is ook mogelijk dat de patiënt wel klachten meldt en dat de neuroloog een verkeerde behandeling uitschrijft – in de veronderstelling verkerend dat de patiënt nog steeds krijgt wat de neuroloog voorgeschreven heeft. Als de arts weet dat het aan de wisseling naar een (ander) generiek medicijn ligt, kan de arts bijvoorbeeld tegelijk de dosering aanpassen. Uit de wetenschappelijke onderzoeken blijkt regelmatig dat toepassing van het generieke medicijn vaak samen moet gaan met een hogere dosering (Go 2011, Gasser 2013). c) De klachten worden niet begrepen en er wordt onnodig medisch onderzoek uitgevoerd. Dit kost de samenleving onnodig geld. Vaak ontdekt de neuroloog uiteindelijk dat substitutie de oorzaak was, maar soms blijven de klachten ook na het vervolgonderzoek onbegrepen. d) Het duurt langer dan nodig voordat helder wordt dat substitutie de oorzaak van de klachten is. Voor de patiënt is dit onwenselijk. Inmiddels kan er al schade aan het lichaam zijn ontstaan. Deelonderzoek apothekers Ook apothekers is de vraag voorgelegd of zij de arts informeren (Dincer, 2015). Het ging om twee vragen; de eerste betrof omzetting van spécialité naar generiek, de tweede vraag ging over omzetting van generiek naar generiek.

39

Als er gesubstitueerd wordt van spécialité naar generiek, wordt de arts geïnformeerd? N=60 (Dincer, 2015) Nee, de arts wordt niet geïnformeerd. 81,7 % Ja, de arts wordt geïnformeerd.

11,7 %

Ja, de arts wordt geïnformeerd en ook om toestemming gevraagd.

6,7 %

Als er gesubstitueerd wordt van generiek naar generiek, wordt de arts geïnformeerd. N=64 (Dincer, 2015) Nee, de arts wordt niet geïnformeerd.

96,9 %

Ja, de arts wordt geïnformeerd.

3,1 %

Ja, de arts wordt geïnformeerd en ook om toestemming gevraagd.

0%

Het is opvallend hoe hoog het percentage is waarbij de arts niet geïnformeerd wordt (laat staan om toestemming gevraagd). Bij substitutie van spécialité naar generiek is dit 82 %. Bij substitutie van generiek naar generiek is dit nog hoger, namelijk 97 %. Het is opvallend dat apothekers kennelijk denken dat het bij de omzetting van generiek naar generiek amper nodig is om de specialist te informeren of om toestemming te vragen. Immers, zoals eerder gezegd is de omzetting van generiek naar generiek veel riskanter, omdat die omzetting helemaal niet getest is door de EMA en de verschillen qua werkzaamheid kunnen oplopen tot 55 % - buiten de marge van veiligheid die door de EMA zelf verantwoord geacht wordt. Tot slot: 0 % vraagt de specialist om toestemming bij substitutie van generiek naar generiek; 6,7 % bij de substitutie van spécialité naar generiek. Opvallend lage percentages, daar het vragen om toestemming wettelijk verplicht is. Deelonderzoek patiënten Behalve aan apothekers en neurologen is deze vraag ook aan patiënten voorgelegd. Heeft uw specialist toestemming gegeven voor de omzetting van uw Parkinsonmedicatie? N=64 (Thawfiq, 2014) Ja 3,1 % Nee

57,8 %

Weet ik niet

39,1 %

40

Uiteraard is het lastig voor de patiënt om te weten of er misschien communicatie tussen arts en apotheker heeft plaatsgevonden – buiten de patiënt om. Toch heeft Thawfiq deze vraag wel gesteld, omdat de patiënt ook bij de specialist komt en daar vanzelf ontdekt of deze nu wel of niet toestemming heeft gegeven voor omzetting van de Parkinson medicatie. Het antwoord ‘weet ik niet’ geeft dus aan dat de patiënt niet gehoord heeft dat de specialist toestemming gegeven heeft. Misschien, zo denkt de patiënt, is de toestemming wel gegeven ‘maar weet ik daar niets van’. Blijft over het lage percentage van 3 % van patiënten die aangeven dat de specialist volgens hen toestemming heeft gegeven voor de substitutie. Dit percentage zit tussen het antwoord van de neurologen en de apothekers in; dus lijkt redelijk in lijn. Verschil communicatie apotheker - patiënt en apotheker - arts Wat opvalt is dat in dit hoofdstuk de apotheker niet communiceert met de neuroloog, waar in het vorige hoofdstuk duidelijk werd dat doorgaans wel met de patiënt zelf overlegd wordt. In het vooronderzoek (Ahmad, 2013) werd al duidelijk dat dit kennelijk in een aantal gevallen een bewuste keuze is van de apothekers. Onderzoeker: Als u als apotheker een geneesmiddel omzet naar generiek of van het ene generiek naar het andere generieke medicijn, doet u dit dan in overleg met de behandelend neuroloog? Apotheker: “Nee, dit wordt gedaan in overleg met de patiënt. We overleggen het niet met de behandelaar.” Onderzoeker: Wanneer wordt het wel overlegd met de behandelaar? Apotheker: “Eigenlijk nooit. Het overleg vindt plaats tussen de apotheek en de patiënt.” Onderzoeker: Hoe wordt dit overlegd? Apotheker: “De patiënt krijgt aan de balie te horen dat het geneesmiddel is omgezet. We leggen de reden hiervan uit (vergoeding).” Een andere apotheker geeft aan alleen te overleggen met de neuroloog wanneer er sprake is van bijzonderheden. Apotheker: “We overleggen eigenlijk alleen met de neuroloog als er bijzonderheden zijn, dus bijvoorbeeld een andere dosering of iets dergelijks. Gewoonlijk overleggen we alleen met de patiënt.” (Ahmad, 2013) Samenvatting - Tussen de 0 tot 10 % van de apothekers informeert de specialist over de substitutie. (18 % bij overgang spécialité naar generiek; 3 % bij overgang generiek naar generiek). Dit kan leiden tot onnodig onderzoek of schade aan de gezondheid die onopgemerkt blijft. - Een nog lager percentage apothekers vraagt de specialist om toestemming voor substitutie, hoewel het wettelijk verplicht is dit wel te doen.

41

14.

‘Medische noodzaak’

Wetgeving In de Memorie van Toelichting van het Besluit zorgverzekering, artikel 2.8 lid 4 staat beschreven dat de arts het recht heeft om bij een recept ‘medische noodzaak’ te schrijven als substitutie medisch onverantwoord is. “Het gaat hier om een hoge uitzondering (…) Het is aan de zorgverzekeraar zelf om te bepalen hoe hij toetst of aan deze voorwaarde voldaan is” (Besluit zorgverzekering, 2005). Een paar jaar geleden introduceerden de zorgverzekeraars daartoe het formulier ‘medische noodzaak’, die apothekers ingevuld bij de declaratie dienden te leveren, omdat anders de kans groot is dat de apotheker niet van de zorgverzekeraar de hele kostprijs vergoed krijgt, maar het verschil tussen spécialité en generiek zelf moet betalen. Op 18 juni 2013 diende het Kamerlid Van Gerven een motie in, waarin voorgesteld werd “dat het aan de arts is om te bepalen of er sprake is van ‘medische noodzaak’; dat de vermelding «‘medische noodzaak’» op een recept voldoende moet zijn om de voorgeschreven medicijnen verstrekt te krijgen.” (Van Gerven, 2013) Deze motie is op 25 juni 2013 aangenomen. In de discussie in de Tweede Kamer heeft minister Schippers toegelicht dat er artsen zijn die bijna altijd generiek voorschrijven en artsen die slechts voor 16 % generiek voorschrijven (Schippers, 2013). Zorgverzekeraars hebben dus een rol in het terugdringen van onnodig spécialité voorschrijven en de wettelijke verplichting die de zorgverzekeraar heeft om te toetsen of ‘medische noodzaak’ terecht is, blijft overeind staan – dit staat los van de aangenomen motie. Beleid zorgverzekeraars omtrent ‘medische noodzaak’ Een selectie van uitspraken van zorgverzekeraars over ‘medische noodzaak’ (er staat meer in hun beleid beschreven): “Indien een geneesmiddel uit patent gaat, kan behoudens een zeer bijzondere uitzondering, niet op voorhand worden vastgesteld of een verzekerde wel/niet tegen de generieke vorm van dit geneesmiddel kan. Verzekerden zullen dit dus moeten proberen.” (Menzis, 2013). “De apotheker is de geneesmiddeldeskundige. Hij volgt ‘m.n.’ op het recept op, tenzij hij weet of vermoedt dat er geen sprake kan zijn van ‘medische noodzaak’ voor het voorgeschreven (merk)middel. In dat geval zal/moet de apotheker de voorschrijvend arts om verduidelijking van de vermelding ‘m.n.’ vragen. Wanneer de arts de ‘medische noodzaak’ niet kan toelichten, of die toelichting geen blijk geeft van adequate medische redenen om geen generiek product voor te schrijven, dan zal de apotheek moeten besluiten een generiek middel af te leveren.” (Achmea, 2015) “Er kan alleen sprake zijn van ‘medische noodzaak’ als u het voorkeursgeneesmiddel al een keer hebt gebruikt. Wij hebben apothekers gevraagd dit te controleren. Het is dus mogelijk dat de apotheker, in overleg met uw arts, afwijkt van het recept en u toch het voorkeursgeneesmiddel meegeeft.” (VGZ, 2013) “CZ vindt dat apothekers een onmisbare rol hebben in het bepalen of een geneesmiddel verantwoord kan worden gebruikt. De apotheker is namelijk de deskundige op het gebied van 42

geneesmiddelen. Het kan voorkomen dat wanneer ‘medische noodzaak’ op het recept staat vermeld, de apotheker hiervan wil afwijken. Dit gebeurt uiteraard in samenspraak met de voorschrijvend arts.” (CZ, 2015) Allereerst: als parkinsonpatiënten eerst het generiek moeten uitproberen terwijl ze op dat moment een spécialité gebruiken, betekent dit automatisch dat er gesubstitueerd wordt. Bij Menzis en VGZ wordt om de twee jaar een nieuwe lijst van preferentie middelen gemaakt. In dat geval dient de apotheker eerst te bezien of wel of niet dat nieuwe preferente medicijn verdragen kan worden door de patiënt. Opnieuw substitutie door dit beleid. Dit botst aldus met de handleiding van de KNMP en het standpunt van de NVN. Dit punt is al eerder aan bod geweest en wordt in deze teksten dus bevestigd. Verder: voor alle zorgverzekeraars geldt dat zij het belangrijk vinden dat ‘medische noodzaak’ wel goed onderbouwd wordt (deelonderzoek zorgverzekeraars, Ilic 2015). Er moet een medische grond tot substitutie zijn. Alleen maar zeggen dat de patiënt het een fijn gevoel vindt als deze hetzelfde medicijn mag houden, is bijvoorbeeld onvoldoende medische grond. De vraag is nu: hoe moet getoetst worden? De citaten hierboven laten zien dat Menzis en VGZ voorschrijven dat eerst het (preferente) generiek getest moet worden op verdraagbaarheid voordat geconcludeerd wordt of substitutie wel of niet mogelijk is. Achmea en CZ geven de apotheker een rol in het beoordelen of ‘medische noodzaak’ terecht is. Indien er geen medische reden gegeven kan worden, is de apotheker verplicht (Achmea) van ‘medische noodzaak’ af te wijken of kan de apotheker eventueel in samenspraak met de arts er van afwijken (CZ). Echter, zoals eerder gemeld, heeft CZ Parkinson medicijnen (op één na) uit het preferentiebeleid gehouden. Achmea heeft gezegd dat bij Parkinson altijd met het generiek begonnen moet worden, maar vindt substitutie niet wenselijk. Dit betekent dat Achmea en CZ de apotheker wel een rol geven in de monitoring, maar dat hun uitgangspunt bij Parkinson is dat er geen substitutie plaatsvindt. Deelonderzoek apothekers Hoe vaak houden apothekers zich nu aan het bijschrift ‘medische noodzaak’? Deze vraag is hen voorgelegd: Als er WEL ‘medische noodzaak’ bij staat, hoe vaak wordt gesubstitueerd? (1 – 5 = Altijd - Nooit) N=66 (Dincer, 2015) 1 (= altijd)

3,0 %

2

7,6 %

3

12,1 %

4

18,2 %

5 (= nooit)

59,1 % 43

Nooit substitueren doet 59,1 % van de apothekers, 18,2 % vrijwel nooit. Dit betekent dat 22 % regelmatig tot altijd substitueert als er ‘medische noodzaak’ bij staat. In de toelichting zeggen een aantal apothekers dat ze altijd beginnen met generiek en dan proberen dit zo veel mogelijk vast te houden. Als reden waarom apothekers zich niet houden aan het voorschrift van ‘medische noodzaak’, wordt door meerdere apothekers verwezen naar de zorgverzekeraar. Ook al staat bij de eerste aflevering het spécialité erbij, bekrachtigd door ’’medische noodzaak’’ - de apotheker zegt van de zorgverzekeraar te moeten beginnen met generiek. Pas als dat niet goed gaat wordt het spécialité uitgeprobeerd. Maar ook als iemand een spécialité krijgt en dit vervolgens uit patent gaat, moeten parkinsonpatiënten eerst het generiek proberen (Dincer, 2015). Menzis is hier heel duidelijk over. VGZ neemt een standpunt in dat minder expliciet is, maar hun boodschap ligt in het verlengde van Menzis. Hier moet wel de kanttekening geplaatst worden dat er de meerderheid van de apothekers ‘medische noodzaak’ wel respecteert en in geval van Parkinson het voorschrift van de zorgverzekeraar naast zich neerleggen. Eén apotheker: “Wij gaan gewoon uit van de vermelding MN op het recept, al is die ‘‘medische noodzaak’’ niet altijd terecht.” Deelonderzoek neurologen Deze antwoorden worden bevestigd in het deelonderzoek onder neurologen (Beekman, 2015). Daarin geven neurologen aan wisselende ervaringen te hebben. Sommigen zeggen dat ‘medische noodzaak’ meestal tot vaak genegeerd wordt; de meesten zeggen dat ‘medische noodzaak’ meestal wel gerespecteerd wordt – er zijn ook hen echter wel uitzonderingen bekend. In de teksten van de zorgverzekeraar hierboven noemt alleen CZ expliciet dat overleg met de specialist wel noodzakelijk is bij het overrulen van ‘medische noodzaak’. Echter, in de gesprekken met zorgverzekeraars (Ilic, 2015) bleek dat alle zorgverzekeraars van mening zijn dat er afgestemd moet worden met de voorschrijver. Ook minister Schippers geeft in antwoord op Kamervragen aan dat overleg met de voorschrijver onontbeerlijk is (Schippers, 2013). Hier zijn we aangekomen bij een belangrijk knelpunt. De neurologen geven aan dat dit overleg tussen apotheker en voorschrijver nooit plaatsvindt. Zie het hoofdstuk over communicatie tussen neuroloog en apotheker. En uit de deelonderzoeken onder apothekers en patiënten blijkt dat deze afstemming bijna nooit plaatsvindt (0 tot 10 %). Samenvatting - Menzis en VGZ staan op het standpunt dat eerst een generiek medicijn geprobeerd moet worden. - Achmea en CZ verwachten van de apotheker dat deze monitort of controleert of ‘medische noodzaak’ terecht is. Indien niet, moet (Achmea) of kan (CZ) het voorschrift ‘medische noodzaak’ overruled worden. Echter, Achmea en CZ vinden beide dat altijd begonnen moet worden met generiek, maar dat wisseling verder niet wenselijk is bij Parkinson. 44

-

In 22 % van de gevallen wordt ‘medische noodzaak’ regelmatig tot altijd door de apotheker genegeerd. Indien ‘medische noodzaak’ genegeerd wordt, overlegt de apotheker hierover zelden met de specialist.

45

15.

Van knelpunten naar verbeterpunten

In de hoofdstukken die voorafgingen is een beeld geschetst van de problematiek rond Parkinson en preferentiebeleid. In grote lijn komt het neer op het volgende: - Onderzoek naar de ziekte Parkinson en klinisch beschreven casussen rond substitutie van medicijnen laten zien waarom de koepel van apothekers (KNMP) en neurologen (NVN) van mening zijn dat substitutie van medicijnen door een (ander) generiek medicijn niet wenselijk is. Er is echter geen evidence based bewijs voor; onderzoek dat de gevolgen van wisseling onderzoekt (op korte en lange termijn) ontbreekt. Voor zorgverzekeraars is dit een belangrijk punt. - Iets meer dan 50 % van de parkinsonpatiënten heeft meegemaakt dat gesubstitueerd is. - Het preferentiebeleid van de zorgverzekeraar is daar een belangrijke oorzaak van, maar er zijn meer oorzaken. Deze zijn: beschikbaarheid generieke medicijnen; niet substitueren kost apothekers te veel geld; niet alle apothekers weten dat Parkinson in de KNMP Handleiding vermeld staat; sommige apothekers zijn het niet eens met de KNMP Handleiding. - Patiënten worden zelden door apothekers geïnformeerd over de mogelijk nadelige gevolgen van substitutie. - Neurologen worden zelden tot nooit door apothekers geïnformeerd over het feit dat gesubstitueerd is of zal worden. Laat staan dat hen om toestemming gevraagd wordt voor deze substitutie. - In 22 % van de gevallen wordt ‘medische noodzaak’ regelmatig tot altijd door de apotheker genegeerd. Twee zorgverzekeraars, Menzis en VGZ, dragen de apotheker op altijd eerst het preferente generieke medicijn uit te proberen voordat geconcludeerd kan worden dat substitutie niet mogelijk is. Suggesties voor verbeteringen Wat zijn nu de mogelijke verbeterpunten in dit complexe dossier? Wij doen hieronder een vijftal suggesties daartoe. 1. De patiënt zelf laten kiezen, wijzend op financiële verschillen Zoals eerder gezegd wordt de patiënt niet door de apotheker geïnformeerd over de mogelijke gevaren van substitutie. In de meeste gevallen wordt een ander medicijn gegeven onder ‘geruststelling’ dat het niets uitmaakt of dat het niet anders kan (preferentiebeleid). Afgezien van het feit dat het wettelijk verplicht is goed te informeren, ja zelfs om toestemming te vragen, is het ook mogelijk om middels informeren een keuze aan te reiken. Dit als uitweg uit het apothekers-dilemma. Sommige apothekers doen dit ook. Ze geven de Parkinson patiënt alle informatie, dus ook over de risico’s en leggen vervolgens de keus bij de patiënt. Natuurlijk is het mogelijk om het duurdere spécialité of een duurder generiek medicijn te gebruiken dat altijd gebruikt werd, maar dan is daar wel een kostenplaatje aan verbonden.

46

Dit kan samengaan met informatie over de verschillen tussen zorgverzekeraars en aanvullende pakketten. Die verschillen zijn er en ook hier kan de patiënt een keuze maken. Overigens hoeft deze informatie over zorgverzekeraars niet door de apotheker gegeven worden. Dat kan ook de Parkinson Vereniging, de neuroloog of de zorgverzekeraar zelf zijn. Elke jaarwisseling als een patiënt een keuze maakt tussen verschillende zorgverzekeraars, kan de patiënt dit mee laten wegen bij de te maken keuze tussen verschillende zorgverzekeraars. Tot slot kan de apotheker zijn informatie laten samengaan met het advies aan de patiënt om contact op te nemen met de eigen behandelaar. Als de apotheker niet zelf de specialist informeert, kan de arts langs deze weg alsnog geïnformeerd worden. Maar wel met de patiënt als degene die regie heeft en houdt over de keuze die gemaakt wordt – beschikkend over medische informatie van de behandelaar en zicht hebbend op de potentieel schadelijke gevolgen. 2. Onderzoek dat de gevaren van substitutie verheldert Zoals deze rapportage laat zien is er een aantal onderzoeken bekend over substitutie, zijn er ook klinisch beschreven casussen en is er veel kennis beschikbaar over de ziekte Parkinson. Bij het laatste is het met name van belang dat, naarmate de ziekte verder vordert, de patiënt steeds wisselvalliger zal reageren op de medicatie. Desalniettemin zijn er nog altijd veel vragen onbeantwoord. - Waarom hebben sommige patiënten geen last van de substitutie en andere wel? - Is er een verschil tussen type medicatie (denk aan levodopa versus dopamine-agonisten)? - Er wordt in meerdere wetenschappelijke onderzoeken verondersteld dat het probleem niet ligt aan de verschillen tussen generiek en spécialité, maar dat juist de wisseling verkeerd uitpakt. Zal vervolgonderzoek het klinische bewijs hiertoe leveren? - Eén onderzoeker zei dat een patiënt op dit moment wellicht geen problemen ervaart door de substitutie, maar in een later stadium daar wel last van kan krijgen. Zal een vervolgonderzoek dat zich hierop richt, het klinische bewijs daartoe aantonen? Als wisseling onwenselijk is, dan betekent dit: - Dat een parkinsonpatiënt vast moet houden aan het spécialité als het medicijn uit patent gaat. - Dat een nieuwe parkinsonpatiënt (nadat het spécialité uit patent is) op een generiek preferent medicijn komt en daar aan vast kan blijven houden, ook als de zorgverzekeraar een paar jaar later een ander generiek medicijn als preferent middel aanwijst. De medici vervullen in dit aspect een sleutelpositie. De bal ligt bij hen, om het zo maar te zeggen. Op dit moment valt op dat de Multidisciplinaire Richtlijn Parkinson GEEN uitspraak doet over substitutie van generiek naar generiek en evenmin over de (on)wenselijkheid van wisseling. Duidelijkheid hierover zal niet alleen patiënten en apothekers ten goede komen, maar ook neurologen zelf. Ook diverse neurologen bleken verschillende beelden te hebben bij de aard van het probleem en de vraag hoe te handelen. 47

Tegelijkertijd zijn op dit moment de zorgverzekeraars nog niet overtuigd. Het is onduidelijk tot hoever het bewijs moet gaan om de zorgverzekeraars wel te overtuigen, maar het is in elk geval wel duidelijk dat er meer nodig is om met name de zorgverzekeraars Menzis en VGZ te overtuigen dat er wel met generiek begonnen kan worden, maar dat wisseling beter voorkomen kan worden. Verwijzen naar de gegevens van Proeftuin Farmacie Groningen is op dit moment niet voldoende. Meer bewijs is overigens ook nodig voor het eventueel benaderen of inschakelen van het CBG. Het CBG kan onderzoek doen en een uitspraak doen over verantwoorde risico’s. De consequentie van het huidige beleid is dat een nieuw preferent generiek medicijn bij een aantal zorgverzekeraars eerst getest moet worden voordat vastgesteld kan worden of wel of niet overgestapt kan worden. Als eerst medisch aangetoond moet worden dat de wisseling schadelijk is voor de gezondheid, dan is dat spelen met de gezondheid van parkinsonpatiënten. Mocht het voorgestelde wetenschappelijke (vervolg)onderzoek niet haalbaar zijn of om welke reden dan ook niet gedaan worden, dan kan ook een systematisch onderzoek of meta-analyse van de gehele beschikbare literatuur (een aantal bronnen worden al in deze rapportage genoemd) en het verzamelen van vele medisch beschreven casussen (ook in Nederland) al veel opleveren. 3. De specialist schrijft generiek met ‘medische noodzaak’ voor Stel dat blijkt dat een bepaald generiek medicijn verkeerd valt of dat een substitutie verkeerd uitpakt. Stel nu dat de neuroloog kan voorspellen dat een wisseling bij een bepaalde patiënt verkeerd uit zal pakken. Als in de toekomst zou blijken dat wisseling bij Parkinson evidence based onwenselijk is, dan heeft de neuroloog maar één mogelijkheid. En dat is telkens weer: spécialité voorschrijven met ‘medische noodzaak’ erbij. Dat is voor een medicus op dit moment de enige manier om te garanderen dat hetzelfde medicijn gegeven wordt (mits de apotheker niet de ‘medische noodzaak’ negeert). Een paar neurologen zeggen dit ook zo. Ze weten dat er gesubstitueerd zal worden zonder dat met hen overlegd wordt – wat onwenselijk is – en dus is de enige oplossing dat ze het spécialité voorschrijven met ‘medische noodzaak’ erbij. Wat op dit moment ontbreekt is de mogelijkheid voor de neuroloog om bij een generiek medicijn ‘medische noodzaak’ aan het recept toe te voegen. Dit om zo duidelijk te maken dat er niet gewisseld mag worden naar een ander generiek medicijn en dat de apotheker daarop dient te letten. Indien er een richtlijn komt waarin wisseling sowieso onwenselijk geacht wordt te zijn of als alle zorgverzekeraars Parkinson uit hun preferentiebeleid halen, is dit verbeterpunt wellicht niet aan de orde, maar wetende dat bijvoorbeeld niet alle apothekers op de hoogte zijn dat Parkinson in de KNMP handleiding staat, kan zo’n reminder belangrijk zijn. Ook hier is afstemming met de zorgverzekeraar nodig, want zorgverzekeraars vinden dat ‘medische noodzaak’ zo min mogelijk gebruikt dient te worden. Ze zijn zelfs van mening dat het soms onterecht gebruikt wordt. ‘medische noodzaak’ bij generiek is niet voor alle zorgverzekeraars bij voorbaat acceptabel. Menzis wijst er op dat ook tussen generieke medicijnen grote prijsverschillen (kunnen) zijn. 48

NB: de alternatieve suggestie dat de specialist de naam van de leverancier van het generieke medicijn voorschrijft, wordt door de neurologen weinig effectief geacht. Sommige neurologen zeggen niet de generieke producenten te kennen, anderen zeggen niet op de hoogte te zijn van welke generieke medicijnen mogelijk problemen met levering kunnen opleveren. 4. Apothekers overleggen altijd met specialisten als ze medicatie veranderen. Zoals uit de onderzoeksresultaten blijkt, meldt tussen de 0 en 10 % van de apothekers het aan de specialist als ze substitueren – ofwel van spécialité naar generiek, ofwel van generiek naar generiek. Dit is in strijd met de wet, die niet alleen voorschrijft dat de apotheker de specialist hierover informeert, maar zelfs voorschrijft dat de apotheker om toestemming vraagt (KNMP, 2013). Afgezien van het feit dat substitutie tot onaanvaardbare gezondheidsschade kan leiden, kan de specialist dan zelfs niet de gevolgen voor de gezondheid monitoren en evenmin de dosering aanpassen indien dat nodig is. Immers, zoals inmiddels bekend kan de werkzaamheid van een ander (generiek) middel groter of minder groot zijn, wat in een aantal gevallen kan impliceren dat het nodig is de dosering aan te passen. Maar als de specialist niet weet dat er gesubstitueerd is, hoe kan deze dan monitoren en/of dosering aanpassen? 5. Heldere afspraken tussen apothekers, specialisten en zorgverzekeraars Om onnodig onderzoek en gezondheidsschade bij de parkinsonpatiënt te voorkomen, is het belangrijk dat de arts geïnformeerd wordt over de substitutie. In feite moet zelfs om toestemming gevraagd worden aan de arts. Beide gebeuren niet op dit moment. Niet alleen de specialisten en patiënten vinden dit onwenselijk, ook de zorgverzekeraars. Die verwachten dat de apotheker zorgvuldig met de eigen verantwoordelijkheid omgaat. Dan kan er wel een brief gestuurd worden naar de apothekers met een vermaning en de aansporing zich voortaan aan de wet te houden, maar de KNMP geeft aan dat ze dit regelmatig doen, maar dat dit probleem blijft terugkeren. De kans is daarom reëel dat dit niet helpt, omdat het geen structurele oplossing is. Deze rapportage laat namelijk zien dat apothekers zich klem voelen zitten tussen het beleid van de zorgverzekeraars, hun eigen financiële problematiek, de handleiding van de KNMP, de voorschriften van de artsen en de beschikbaarheid van medicijnen bij de fabrikanten. Het is belangrijk dat alle partijen met elkaar in gesprek gaan over deze problematiek en gezamenlijk tot afspraken komen. Nu hebben een paar zorgverzekeraars met betrekking tot Parkinson medicijnen gezegd dat ze samen met KNMP en medici bezig zijn de KNMP handleiding om te zetten in een richtlijn die wel evidence based is. Dit kan een goede eerste stap zijn. Een complicerende factor is daarbij wel dat er op dit moment weinig evidence based onderzoek is dat het een of het ander aantoont. Voor een adequate uitvoering in de praktijk is het daarbij tevens van belang de problemen van de dagelijkse praktijk mee te nemen – denk bijvoorbeeld aan de problemen van beschikbaarheid bij generieke medicijnen en het financiële spanningsveld dat apothekers ervaren. 49

Samenvatting De volgende aanbevelingen of verbeterpunten zijn uit dit onderzoek naar voren gekomen: - De patiënt zelf laten kiezen, wijzend op financiële verschillen. - Onderzoek dat de gevaren van substitutie verheldert. - De specialist schrijft generiek met ‘medische noodzaak’ voor. - De apotheker informeert en vraagt altijd om toestemming in geval van substitutie. - Heldere afspraken tussen apothekers, specialisten en zorgverzekeraars.

50

16.

Bijlage A: veiligheidsmarges generieke medicijnen

De European Medicines Agency (EMA) en Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) hebben op basis van aanvaardbaar geachte risico’s voor de menselijke gezondheid een veiligheidsmarge opgesteld voor de mate waarin een generiek (nagemaakt) medicijn mag afwijken van een spécialité (het origineel). Voor een bepaalde groep is dit 90 % – 111 % en voor een andere groep 80 % – 125 %. De groep 90 % – 111 % geldt voor medicijnen waarbij het risico door afwijking van dosering hoog wordt geacht. Denk aan anti-afstotingsmedicijnen en medicijnen tegen epilepsie. Parkinson valt onder de groep 80 % – 125 %. Dit betekent dat het spécialité gezien wordt als 100 %. Een generiek medicijn wordt vervolgens getest en mag dus maximaal 20 % minder werkzaam zijn of maximaal 25 % meer werkzaam. Dit klinkt vreemd. Waarom is er naar beneden toe een andere marge dan naar boven toe (20 versus 25)? Het antwoord is dat 20 % er af hetzelfde is als 25 % er bij. Ter toelichting van deze ogenschijnlijke paradox het volgende. Stel nu dat we 100 % als uitgangspunt nemen en dan 20 % aftrekken. Dan komen we uit op 80 %. Maar als we 20 % bij 80 % optellen komen we niet uit op 100 % maar op 96 %. Want 80 plus 0,2 maal 80 = 96. Wat moeten we dan wel doen om van 80 % in 100 % te komen? Antwoord: 25 % bij optellen. Dit betekent het volgende: 80 % plus 25 % (van 80 %) = 100 %. 100 % plus 25 % = 125 % Nu omgekeerd: 125 % min 20 % (van 125 %) = 100 % 100 % min 20 % = 80 % Samengevat: in dit voorbeeld van 80 – 125 % (waarbij het originele medicijn voor 100 % staat) is min 20 % hetzelfde als plus 25 %. Dit klinkt paradoxaal maar heeft er dus mee te maken dat bijvoorbeeld 20 % van 100 dus 20 is, maar 20 % van 200 bijvoorbeeld 40. Stel nu dat het ene generieke middel A heeft 80 % werkzaam is ten opzichte van het origineel. Stel vervolgens dat deze overstapt op generiek middel B dat 125 % werkzaam is ten opzichte van het origineel. De patiënt stapt dan over op een ander middel dat 55 % meer werkzaam is (80 + 55 % van 80 = 125). Het verschil tussen 125 % en 80 % is in dit geval dus niet plus 45 %, maar plus 55 %. Stel nu dat de patiënt overstapt van datzelfde generieke middel B (met 125 % werkzaamheid tov het origineel) naar het generieke medicijn A (met 80 % werkzaamheid tov het origineel), dan is dit 36 % minder werkzaam (125 – 36 % van 125 = 80). Overstappen van generiek medicijn A naar generiek medicijn B is overstappen naar een medicijn dat 55 % meer werkzaam is. Omgekeerd: van B naar A is 36 % minder werkzaam. In elk geval is de kern van de boodschap dat een generiek medicijn dus wel getest wordt ten opzichte van het originele medicijn, maar niet ten opzichte van andere generieke medicijnen. Dit betekent dat wisseling van 51

generiek naar generiek kan betekenen dat de potentieel maximale verschillen (+ 55 % en = 36 %) buiten de veiligheidsmarges liggen die door de EMA en FDA zelf als acceptabele gezondheidsrisico’s worden geacht (die zijn immers plus 25 % meer werkzaam en min 20 % minder werkzaam).

52

17.

Literatuur

Achmea (2015). Geneesmiddelenbeleid Achmea Zorg. https://www.zilverenkruis.nl/Consumenten/vergoedingen/Paginas/Geneesmiddelenbeleid-AchmeaZorg.aspx Achmea (2014). Medische noodzaak. https://www.achmea.nl/zorgaanbieders/downloads/Memo_Medische_Noodzaak_2014_2015.pdf Ahmad M. (2013). Geneesmiddelsubstitutie bij de ziekte van Parkinson. Een oriënterend onderzoek naar problematiek omtrent het preferentiebeleid. Afstudeerscriptie Farmakunde bij Hogeschool Utrecht. http://www.parkinsonvereniging.nl/files/8413/8080/9278/Menal_Ahmad_2013_Parkinson.Preferentiebeleid.pdf Aschermann Z. (2013). Aschermann Z., Kovács N., Komoly S. Continuous dopaminergic stimulation in Parkinson disease: possibilities in 2013. Ideggyogyaszati Szemle. 2013;66(5-6):209–210. Beekman R. (2015). Parkinson en preferentiebeleid: het perspectief van neurologen. Zorgbelang Gelderland. Besluit Zorgverzekeringen (2005). Artikel 2.8. Lid 4. http://wetten.overheid.nl/BWBR0018492/geldigheidsdatum_03-06-2013#Hoofdstuk2 Bloem B.R. en anderen (2010). Multidisciplinaire richtlijn ziekte van Parkinson. http://www.parkinsonnet.nl/media/2733747/7994_multidisciplin_rl_parkinson_c_-_2011.pdf Bosnyák E. en anderen (2014). Are branded and generic extended-release ropinirole formulations equally efficacious? A rater-blinded, switch-over, multicenter study. http://www.hindawi.com/journals/pd/2014/158353/ Bütterhoff J.J.F. en anderen (2009). Geneesmiddeleninformatie. Maarssen: Elsevier Gezondheidszorg. CBG (2013). Geneesmiddeleninformatiebank. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. http://www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humanegeneesmiddelen/geneesmiddeleninformatiebank/default.htm CBG (2015). 23 januari 2015 - Schorsing geneesmiddelen. http://www.cbgmeb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/actueel/150123_schorsing_geneesmiddelen/default.htm Consumentenbond (2013). Verwarring door preferentiebeleid medicijnen. http://www.consumentenbond.nl/actueel/nieuws/nieuwsoverzicht-2013/verwarringpreferentiebeleid/ CZ (2015). Voorkeursbeleid 2015. http://www.cz.nl/zorgaanbieder/zorgaanbieders/farmacie/beleid/voorkeursbeleid De Craen R.J. en anderen (1996). Effect of colour of drugs: systematic review of perceived effect of drugs and of their effectiveness. http://www.researchgate.net/publication/14217215_Effect_of_colour_of_drugs_systematic_review _of_perceived_effect_of_drugs_and_of_their_effectiveness De Leeuw, M (2012). Overleg bij generieke substitutie altijd nodig: Hoe een Parkinsonpatiënt ineens zieker werd. Pharmaceutisch Weekblad, oktober 2012. Dincer Z. (2015). Apothekers over Parkinson en preferentiebeleid. Onderzoeksstage Farmakunde bij Hogeschool Utrecht. 53

Douven R., Meijer A. (CPB, 2008). Prijsvorming van generieke geneesmiddelen: forse prijsdalingen in het nieuwe zorgstelsel. http://www.cpb.nl/persbericht/328892/preferentiebeleidgenerieke-geneesmiddelen-eerste-tastbare-succes-van-de-zorgverz EMA (2010). Committee for medicinal products for human use. Guideline on the Investigation of Bioequivalence, CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr, 2010, http://www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?webContentId=W C500070039. EMA (2012). Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of Parkinson’s disease. European Medicines Agency, june 2012. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/07/WC50012 9601.pdf EMA (2014). EMA/618604/2008 Rev. 10, Committee for Human Medicinal Products (CHMP). Questions & Answers: Positions on specific questions addressed to the pharmacokinetics working party. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC50000 2963.pdf FAGG (2012). Veiligheid, doeltreffendheid en bioequivalentie. Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten. http://www.fagg-afmps.be/nl/itemsHOME/originele_generische_geneesmiddelen/veiligheid_doeltreffendheid_bioequivalentie/ Gasser U.E. en anderen (2013). Pharmaceutical quality of seven generic Levodopa/Benserazide products compared with original Madopar® / Prolopa®. http://www.biomedcentral.com/2050-6511/14/24 Go C.L. en anderen (2011). Generic versus branded pharmacotherapy in Parkinson’s disease: Does it matter? A review. Parkinsonism Relat Disord 2011. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21367644 Haastert, C., & Lekkerkerk, T. (2013). Meldactie ‘Ervaring met verstrekking medicijnen’ juni / juli 2013. NPCF. Utrecht: NPCF. http://www.npcf.nl/images/stories/dossier/medicijnen/rapportmeldactieverstrekkingmedicijnendef. pdf Herper, M. (2012). The Truly Staggering Cost Of Inventing New Drugs. Forbes, 2012. http://www.forbes.com/sites/matthewherper/2012/02/10/the-truly-staggering-cost-of-inventingnew-drugs/. Ilic D. (2015). Parkinson en het preferentiebeleid. Onderzoeksstage Farmakunde bij Hogeschool Utrecht. Kok, L., Van der Voort. J. (2014). De farmaceutische industrie in het maatschappelijk debat. Een feitelijke beschrijving van de markt voor innovatieve geneesmiddelen in Nederland. SEO Economisch Onderzoek, 2014. http://www.nefarma.nl/stream/com-rapport-seo-de-farmaceutischeindustrie-in-het-maatschappelijk-debat KNMP (2013). Handleiding Geneesmiddelsubstitutie. http://www.knmp.nl/downloads/producten-diensten/farmacotherapie/handleiding-substitutie.pdf KNMP (2014). KNMP Zorgmonitor 2013. Den Haag: KNMP Geneesmiddel Informatie Centrum. http://www.knmp.nl/downloads/KNMP_onderzoek_2013_web_los.pdf 54

Lareb (2013). Substitutie van Geneesmiddelen. Nederlands Bijwerkingen Centrum , 'sHertogenbosch. https://www.lareb.nl/LarebCorporateWebsite/media/publicaties/Substitutie-vangeneesmiddelen-2010.pdf Lareb (2014). Lareb Databank. Incidentenrapportage Parkinson medicijnen. Nederlands Bijwerkingen Centrum. Opgevraagd per e-mail en toestemming gekregen voor verwerking in het rapport. Loenen en anderen (2010). Farmacotherapeutisch Kompas. Diemen: College voor zorgverzekeringen (CVZ) Maliepaard M. en anderen (2009). Requirements for generic anti-epileptic medicines: a regulatory perspective. Neurol. 2009; 256: 1966-71. http://www.cbgmeb.nl/NR/rdonlyres/147E5A8A-2FF9-49C9-993F66BF0E807C89/0/120531requirementsgenericantiepilepticmedicines.pdf Marzo A. (2011). Marzo A., Fontana E. Critical considerations into the new EMA guideline on bioequivalence. Arzneimittel-Forschung. 2011;61(4):207–220. Menzis (2015). Preferentiebeleid geneesmiddelen. http://www.menzis.nl/web/show/id=223797 Menzis (2013). Uitvoering ‘medische noodzaak’ geneesmiddelen in preferentiebeleid Menzis vanaf 1 augustus 2013. https://www.google.nl/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=web&cd=2&cad=rja&uact=8&ved =0CCcQFjAB&url=https%3A%2F%2Fwww.menzis.nl%2Fweb%2Ffile%3Fuuid%3D109e4a10-0e6b4839-a38f-9e18f9ed3b6e%26owner%3D6ff16c5c-154c-401d-82bc-f4a1c50dc200&ei=MvUVNO3EMuNaIGigogB&usg=AFQjCNFB1uOs_BLvgiRXOxahazQBWIksLA&bvm=bv.85464276,d.bGQ Motie Van Gerven (2013). 29477 Geneesmiddelenbeleid, Motie Van Gerven, 2013 – 250. https://zoek.officielebekendmakingen.nl/dossier/29477/kst-29477-250.html en https://zoek.officielebekendmakingen.nl/dossier/29477/h-tk-20122013-9914?resultIndex=3&sorttype=1&sortorder=4 National Parkinson Foundation (2012). Lessons from the 2011 Sinemet Shortage. http://www.parkinson.org/NationalParkinsonFoundation/files/ae/aea8377b-cf22-46d0-bdc63922290efb60.pdf NHG (2011). NHG-standaard Ziekte van Parkinson. Nederlands Huisartsen Genootschap. https://www.nhg.org/standaarden/samenvatting/ziekte-van-parkinson NHG (2012). Multidisciplinaire Richtlijn Polyfarmacie bij ouderen 2012. https://www.nhg.org/sites/default/files/content/nhg_org/uploads/polyfarmacie_bij_ouderen.pdf NZa (2013). Quickscan en beleidsbrief Extramurale Farmaceutische zorg. http://www.nza.nl/104107/105773/742312/Quicksan_Extramurale_farmaceutische_zorg_2013.pdf NZa (2014). NZa Marktscan. http://www.nza.nl/104107/105773/953131/Marktscan_Zorgverzekeringsmarkt_2014_en_Beleidsbri ef.pdf NZa (2015). Geneesmiddelenbeleid. Nederlandse Zorgautoriteit http://www.nza.nl/zorgonderwerpen/zorgonderwerpen/apotheekzorg/veelgesteldevragen/FAQvoor keursbeleid/#

55

Oertel W.H. (2011). Oertel W.H., Berardelli A., Bloem B.R., en anderen. Late (complicated) Parkinson’s disease. In: Gilhus N, Barnes PJ, Brainin M, editors. European Handbook of Neurological Management. Berlin, Germany: Blackwell Publishing; 2011. Okun M.S. (2011). Does it Matter if I Can’t Get Brand Sinemet? http://www.parkinson.org/Patients/Patients---On-The-Blog/March-2011 Okun M.S. (2012). What’s Hot in Parkinson’s Disease? Medication Tips for Patients with Parkinson’s. Parkinson Review, spring 2012. http://www.parkinson.org/NationalParkinsonFoundation/files/5f/5f0fa44a-8f2f-49e4-a19b3b8ad5093311.pdf Pahwa R.P.R. en anderen (1994). Clinical experience with generic carbidopa levodopa (GeL) in patients with Parkinson’s disease (PD). Neurology. Pahwa R.P.R. en anderen (1996). Pharmacokinetic comparison of Sinemet and Atamet (generic carbidopa / levodopa): a single-dose study. Journal of Movement Disorders. 1996;11(4):427– 430. Proeftuin Farmacie Groningen (2011). Richtlijn ziekte van Parkinson 4.0. Groningen: PFG. http://proeftuinfarmaciegroningen.tmade.nl/richtlijnen/recente_info.aspx?id=30 Schippers (2013). Beantwoording Kamervragen over het bericht dat VGZ de druk op artsen wil opvoeren om vaker te kiezen voor goedkopere medicijnen, 27 augustus 2013. http://www.google.nl/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=web&cd=3&ved=0CCsQFjAC&url= http%3A%2F%2Fwww.rijksoverheid.nl%2Fbestanden%2Fdocumenten-enpublicaties%2Fkamerstukken%2F2013%2F08%2F27%2Fbeantwoording-kamervragen-over-hetbericht-dat-vgz-de-druk-op-artsen-wil-opvoeren-om-vaker-te-kiezen-voor-goedkoperemedicijnen%2Fbeantwoording-kamervragen-over-het-bericht-dat-vgz-de-druk-op-artsen-wilopvoeren-om-vaker-te-kiezen-voor-goedkopere-medicijnen.pdf&ei=jSLSVPb8M8Vao75gPgC&usg=AFQjCNEp0Lni6zE2JtHlDVXy09-0E2Nnhw&bvm=bv.85076809,d.bGQ Speelman J.D. (2007). Wat is de ziekte van Parkinson en wat is het beloop? Bilthoven: RIVM. http://www.nationaalkompas.nl/gezondheid-en-ziekte/ziekten-en-aandoeningen/zenuwstelsel-enzintuigen/ziekte-van-parkinson/ziektebeeld/ Stichting Farmaceutische Kengetallen (2012). Uit het brein van neurologen. http://www.sfk.nl/nieuws-publicaties/PW/2012/uit-het-brein-van-neurologen Stichting Farmaceutische Kengetallen (2014). Monitor niet leverbare preferente geneesmiddelen. http://www.sfk.nl/nieuws-publicaties/monitor-preferentiebeleid/monitor-nietleverbare-preferente-geneesmiddelen Thawfiq F. (2014). Parkinson en het preferentiebeleid. Onderzoek naar problematiek omtrent het preferentiebeleid. Onderzoeksstage Farmakunde bij Hogeschool Utrecht. Van de Steeg - van Gompel C. (2011). Van de Steeg - van Gompel C., Weenink J.W., Harmsen M. Generieke geneesmiddelsubstitutie: wel of niet doen. Nijmegen: Scientific Institute for Quality of Healthcare (IQ healthcare). http://www.cbg-meb.nl/NR/rdonlyres/6D81F7C9-B77D-4DEA-AD4AED17E35BE8F7/0/120531PIrapport.pdf Van der Linden C. (2009). Leveringsproblemen Sinemet: Waarom levodopa-medicijnen niet zomaar uitwisselbaar zijn. http://www.parkinsonplaza.nl/p3.php?docid=4003

56

Van Laar T. (2003). Levodopa-Induced Response Fluctuations in Patients with Parkinson’s Disease: Strategies for Management. Groningen: Adis Data Information BV. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12751918 VGZ (2015). Vergoeding geneesmiddelen / medicijnen 2015. http://www.vgz.nl/vergoedingen/geneesmiddelen Yang Y. (2013). Interchangeability of gabapentin generic formulations in The Netherlands: summary of a comparative bioavailability study. http://gabi-journal.net/news/interchangeability-ofgabapentin-generic-formulations-in-the-netherlands-summary-of-a-comparative-bioavailabilitystudy Zarowitz B., Semla T. (2009). Avoiding Potential Pitfalls of Generic Substitution. USA: Geriatric Nursing. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19665668

57