SEptember 2012 • VOL 3 • NR 5
105
07
Good Clinical Practice essentieel voor wetenschap
09
Retinopathie geen oplossing puzzel dementie
10
Dr. Geurts: “Will the real MS please stand up?”
14
Binnen 5 jaar zijn alle relevante genen opgespoord
Serie ‘Kwaliteit en kosten’: Margot van der Starre
03
Bijna helft van alle parkinson patiënten ervaart slaapwinst
04
Promotie VU: Pionieren in preklinisch DIPG-onderzoek
08
Mesenchymale stamcellen veelbelovend bij neonatale HI
13
Juiste diagnose polyneuropathie vergt tijd en expertise
04
03
Hogere spiegel vitamine D, geeft lager risico exacerbaties
05
Goed resultaat teriflunomide plus IFN-b bij RMS
12
Toch ernstige handicaps na infectie meningokokken B
14
Vroeg afbouwen medicatie na epilepsiechirurgie veilig
15
Redactioneel
Budget gezondheidzorg De totale uitgaven voor gezondheidzorg in Nederland staan continu ter discussie; dit ondanks het feit dat deze uitgaven vanuit verschillende instanties anders worden berekend. Daardoor bestaat er geen goed overzicht over de werkelijke jaarlijkse kosten. Volgens het bureau Zorgrekeningen waren de totale uitgaven in 2008 79 miljard euro, terwijl volgens het Budget Kader Zorg er sprake zou zijn van 56 miljard euro uitgaven. Een verschil van meer dan 20 miljard euro. Aan geneesmiddelen werd in 2008 6,1 miljard euro besteed. Dit laatste bedrag betreft 8 tot 10% van de totale zorgkosten. Veel van de medicatie is bestemd voor patiënten met een chronische aandoening (diabetes mellitus, hypertensie, gewrichtsklachten, kwaadaardige aandoeningen en immunogenetische ziekten zoals multiple sclerose). De World Health Organisation (WHO) heeft met haar therapiegebruiksprogramma’s aangetoond dat die patiënten met een chronische aandoening slechts tot 50% van de hun voorgeschreven
therapieën gebruiken. Dit betekent dat voorgeschreven medicatie onregelmatig tot in het geheel niet wordt gebruikt. De manier waarop deze medicatie wordt ingenomen hangt sterk af van de mate van voorlichting en de wijze waarop de beslissing wordt toegepast voordat er wordt voorgeschreven. Degene die het middel voorschrijft en de overtuigingskracht waarmee dit plaatsvindt, zijn beide bepalend voor de mate van therapietrouw. Regelmatig contact met arts of nurse practitioner verhoogt de adherentie van de geadviseerde therapie. De tijdsfactor die ermee gemoeid is, wordt niet meegefinancierd in het huidige vergoedingssysteem; dit ondanks het feit dat goede zorg rondom medicatie gebruik jaarlijks een bezuiniging van 3 miljard euro kan opleveren. Immers, nietgebruikte medicatie wordt vernietigd. Dit alles toont aan hoe manipulatief de bedragen kunnen zijn die aan gezondheidzorg worden uitgegeven. Dr. E.A.C.M. Sanders, neuroloog en lid wetenschappelijke adviesraad
Onafhankelijk platform
voor medici
Neurology News International en www.care4cure.nl Vanaf heden zijn alle nummers (sinds december 2010) van Neurology News International te raadplegen en te downloaden via www.care4cure.nl
Voor PC, iPhone, iPad en Android Scan de QR-code om direct toegang te krijgen tot www.care4cure.nl Lees op pagina 7 meer over de samenwerking met het opiniërende platform Care4Cure.
09
10
Korte berichten
Agenda
“Je moet er een beetje een ‘neus’ voor hebben”
Onderzoek naar vroege diagnose van FTD Veel patiënten met frontotemporale dementie (FTD) krijgen aanvankelijk een psychiatrische diag nose en komen in het verkeerde behandeltraject. Het is daarom belangrijk om al in een vroeg stadium een goede diagnose te stellen. Het Alzheimercentrum van het VUmc en GGZ InGeest in Amsterdam doen daarvoor samen een uniek onderzoek. Doel is om met verschillende onderzoeks technieken na te gaan of patiënten met FTD in een vroeg stadium kunnen worden onderscheiden van patiënten met een psychiatrische aandoening. In het onderzoek wordt een cohort van patiënten gevolgd die wegens gedragsveranderingen bij de psychiater of psycholoog terecht zijn gekomen. Als apathie, ontremd of dwangmatig gedrag daarbij op de voorgrond staat, wordt de patiënt gezien door een neuroloog en een psychiater. Zij geven allebei en onafhankelijk van elkaar een oordeel. Daarnaast wordt de waarde vastgesteld van MRI-, FDG-PET- en liquoronderzoek bij het stellen van de diagnose. “We willen nagaan of we met deze technieken patiënten van elkaar kunnen onderscheiden”, verklaart onderzoeksleider mw. dr. Y.A.L. (Yolande) Pijnenburg, neuroloog in het VUmc en tevens voorzitter van de landelijke FTD Expertgroep.
Overlap Pijnenburg is in 2007 gepromoveerd op onderzoek naar vroege diagnose van FTD. Die ziekte begint niet met cognitieve stoornissen, maar met gedragsveranderingen. En dat vaak al op relatief jonge leeftijd: een groot deel van de patiënten is niet veel ouder dan 55 jaar. “De verschijnselen lijken op een depressie of een burn-out. Daar wordt vaak als eerste aan gedacht, vooral als dat in de familie vaker voorkomt. Uit de interna tionale literatuur blijkt dat de helft
Dr. Y. Pijnenburg, neuroloog VUmc en voorzitter landelijke FTD Expertgroep
van deze patiënten in eerste instantie bij de psychiater terechtkomt. Er is aanvankelijk inderdaad veel overlap tussen symptomen van psychiatrische ziektebeelden, zoals depressie, schizofrenie en autisme, en de eerste symptomen van FTD.
Maar later ontstaan klachten die daar niet bij horen. De patiënt vertoont bijvoorbeeld ontremming, doet rare uitspraken tegen mensen of doet grote uitgaven.” lees verder op pagina 2
Vroege diagnose FTD
vervolg van pagina 1, Onderzoek naar vroege diagnose van FTD
Bij FTD zijn vooral de frontaal- en temporaalkwabben aangedaan. De oude benaming voor FTD is ziekte van Pick, naar de Tsjechische psychiater Arnold Pick die de aandoening in 1892 voor het eerst beschreef. Kenmerkend bij pathologisch onderzoek zijn de lokale lobaire atrofie en de opgezwollen neuronen met Pick-lichaampjes. Maar soms is er geen frontale atrofie, wat de diagnose en het voorspellen van het beloop bemoeilijkt. De eerste symptomen zijn gedragsverandering en taalstoornissen. Pas later in het beloop ontstaat verdere cognitieve achteruitgang.
niet goed naar wie de patiënt moet worden doorverwezen. Vaak is dat dan de psycholoog, psychiater of psychotherapeut. Zo komen deze patiënten overal terecht.” Maar velen van hen hebben nog 10 of 20 levensjaren voor zich. Een foute
Heteroanamnese
Yolande Pijnenburg is consulent neurologie voor het ouderenc ircuit van GGZ InGeest. Vanuit die functie komt zij vaak in aanraking met gedragsverandering op oudere leeftijd en heeft zij ervaring met de vaak complexe diagnose van FTD. Bij de ziekte van Alzheimer is het reeds mogelijk om vanuit het voorstadium risicopatiënten te onderscheiden met biomarkers, zoals amyloïd in liquor. Daardoor is een steeds vroegere diagnose mogelijk. Maar voor subtiele gedragsveranderingen bij FTD is een dergelijke
Het stellen van de diagnose is lastig. “Je moet er een beetje een ‘neus’ voor hebben”, zegt Pijnenburg. “Ook de heteroanamnese is erg belangrijk. De behandelaar moet de partner vragen naar specifieke gedragingen van de patiënt. FTD wordt wel steeds meer bekend, maar huisartsen en met name arbo-artsen weten er doorgaans nog niet veel over. Een arbo-arts ziet deze ziekte misschien maar een of twee keer in zijn hele loopbaan. Men weet vaak
VUmc Alzheimercentrum
2
september 2012 • VOL 3 • NR 5
ontwikkeling nog niet gerealiseerd, laat Pijnenburg weten. “Bij FTD is de onderliggende pathologie heterogeen, omdat meerdere eiwitten een rol spelen. Liquoronderzoek bij FTD laat geen eenduidig profiel zien.”
De patiënt vertoont bijvoorbeeld ontremming, doet rare uitspraken of grote uitgaven
diagnose zou dan betekenen dat al die tijd bijvoorbeeld onnodig antidepressiva wordt voorgeschreven.
Een MRI geeft al een betere uitslag, maar ook daarmee is bij 30 tot 50% van de patiënten geen afwijking te zien. Een PET-scan is gevoeliger dan MRI in het aan tonen van frontotemporale defecten en geeft voor 90% uitsluitsel. “Het VUmc is erg laagdrempelig en biedt patiënten snel een scan om meer duidelijkheid te krijgen over de diagnose. Maar we willen graag de aandoening al in een eerder stadium kunnen herkennen op basis van gedrag. Daarom zijn we het onderzoek gestart.”
Prettig voor partners Het onderzoek loopt nu ruim een jaar. Er zijn bijna 100 patiënten geïncludeerd, het streven is 160. Met alle gegevens wordt van iedere patiënt een risicoprofiel gemaakt. Pijnenburg: “We volgen hen twee jaar lang en kijken naar het beloop. We gaan na in hoeverre onze gegevens bijdragen aan de diagnose.” Het blijkt dat met name de partners van de patiënten graag meewerken aan de studie. Er zijn uitgebreide vragenlijsten en men vindt het prettig om zijn verhaal te kunnen vertellen. Bovendien is al de meerwaarde gebleken van de gezamenlijke aanpak: “We hebben meerdere gevallen gezien van atypische depressie, waar ik zelf gedacht zou hebben aan FTD. Ook hebben we mensen met FTD kunnen onderscheiden. Die patiënten zitten nu in het goede behandeltraject. Het lijkt er dus op dat deze benadering helpt om een vroege klinische diagnose te stellen.” En dat is niet alleen belangrijk voor de patiënt, maar ook voor de partner. De diagnose geeft rust, na soms jarenlange onduidelijkheid. “Met de diagnose valt alles op zijn plek”, zegt Pijnenburg. “Daarom zijn juist de partners bereid om aan dit onderzoek deel te nemen. De patiënt zelf heeft vaak al een apathische houding en heeft er meestal geen probleem mee om te participeren.” De meerwaarde is
Sleutelzoektest. Opdracht: ‘U bent uw sleutel verloren op een denkbeeldig voetbalveld. Teken hoe u zou lopen om uw sleutel te vinden.’ Deze patiënt met executieve functiestoornissen heeft een weinig efficiënte zoekstrategie en concretiseert (sleutel gevonden).
tevens dat een brug ontstaat tussen de twee disciplines. Veelal zijn dit gescheiden werelden, waardoor patiënten tussen wal en schip vallen.
Veel belangstelling De studie heeft financiële steun van de Hersenstichting en is uniek in opzet. Toen circa tien jaar geleden mild cognitive impairment in zwang kwam, is tevens onder-
las ze ruim 100 statussen over patiënten met FTD. “Ik heb altijd al belangstelling gehad voor gedrag, en waarom mensen zich gedragen zoals ze doen. En ook hoe gedrag kan veranderen door hersenaandoeningen. Dat was de reden voor mijn fascinatie voor FTD. Mensen kunnen er compleet door veranderen, gaan dwangmatig of ongeremd gedrag vertonen en komen vaak in
Bij FTD is de onderliggende pathologie heterogeen, omdat meerdere eiwitten een rol spelen
zoek gestart naar mild behavioral impairment. Maar daarvan is volgens Pijnenburg nauwelijks follow-up. “En ook geen combinatie met psychiatrische beoordeling. Daarom is er grote belangstelling voor deze studie.” Yolande Pijnenburg kwam zelf met FTD in aanraking tijdens een stage, in 2000 bij de Dementia Research Group in London. Daar
aanraking met de politie, bijvoorbeeld vanwege winkeldiefstal. Dat hele spectrum van gedrag vond ik intrigerend. En het bleek ook dat er nog weinig over de ziekte bekend was. Omdat het zo moeilijk is om de diagnose te stellen, zit je er vaak naast. Dat vind ik een uitdaging voor mijzelf.” Drs. K. Vermeer, wetenschaps journalist
Multimedia Meest geraadpleegde medische website: de website van de FTD-expertgroep (www.ftdexpertgroep.nl) en die van FTD-lotgenoten (www.ftdlotgenoten.nl) Medische app(s) die het downloaden waard zijn: ‘Things’, applicatie van Getting Things Done Laatst gelezen publicatie in mijn vakgebied: Scheltens Ph, Twisk JW, Blesa R, et al. Efficacy of Souvenaid in mild Alzheimer’s disease: results from a randomized controlled trial. J Alzheimers Dis. 2012;31:225-36. Meest indrukwekkende publicatie: Frontal-Subcortical Circuits and neuropsychiatric disorders (Mega & Cummings 1994); zij beschrijven eigenlijk dezelfde bevindingen die nu met analyse van functionele netwerken worden gedaan.
MS en vitamine D
Parkinsonpatiënt beweegt beter na slaap
Redactieadres Mw. drs. M.J. Vreeburg
[email protected]
Bijna de helft van de parkinsonpatiënten ervaart ‘slaapwinst’. Zij zijn na het ontwaken mobieler dan op andere momenten van de dag. Dat blijkt uit onderzoek van dr. Sebastiaan Overeem, slaap deskundige aan de Radboud Universiteit Nijmegen. De onderzoekers lieten 243 parkinsonpatiënten vragenlijsten invullen over de aanwezigheid van motorische en niet-motorische symptomen. 114 patiënten (46,9%) gaven aan dat hun motorische functie beter is na het slapen. Dat hoeft niet per se de nachtrust te zijn, ook een middagdutje heeft een positief effect. De bevindingen, die zijn gepubliceerd in het Journal of Parkinson’s Disease, lijken in strijd met de verwachting dat patiënten meer last zouden hebben na een periode zonder medicatie. Het is nog onduidelijk welke factoren voorspellen of een patiënt wel of geen baat heeft bij slaap. Tot nu toe zijn er geen duidelijke verschillen gevonden tussen patiënten die wel of geen ‘slaapwinst’ ervaren
wat betreft demografische en klinische variabelen zoals leeftijd, duur van de ziekte, type behandeling en slaapkwaliteit. Verschillende hypotheses voor de positieve effecten van slaap worden genoemd. Zo zou tijdens de slaap het tekort aan dopamine worden aangevuld. Daarnaast zou het effect kunnen zijn gerelateerd aan de circadiaanse ritmiek, waardoor patiënten zich sowieso in de ochtend beter voelen, onafhankelijk van de slaap. Deze hypothese wordt echter ondermijnd door de bevinding dat ook slapen tijdens de dag positieve effecten heeft. De resultaten van deze studie zijn gebaseerd op de subjectieve ervaringen van de patiënt. In vervolgstudies willen de onderzoekers de
Wetenschappelijke Adviesraad Dr. E.A.C. Beenakker, neuroloog Leeuwarden, dr. J.S.P. van den Berg, neuroloog Zwolle, mw. dr. R.A.J. Esselink, neuroloog Nijmegen, dr. E.A.C.M. Sanders, neuroloog Breda, prof. dr. Ph. Scheltens, hoogleraar neurologie VU Amsterdam Aan dit nummer werkten mee Mw. dr. S. Claessens, drs. D. Dresden, prof. dr. H. Pieterse, mw. dr. Y. Pijnenburg, drs. M. Tent, drs. K. Vermeer, mw. drs. M.J. Vreeburg Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie-exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henry Dunantweg 40A 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-476191
[email protected]
verbetering in motorische functie op een meer objectieve manier vaststellen.
van Gilst MM, Louter M, Baumann CR, et al. Sleep Benefit in Parkinson’s Disease: Time to Revive an Enigma? Journal of Parkinson’s Disease, Volume 2, Number 2, 2012.
Sebastiaan Overeem ontving in 2010 een VIDI-subsidie van 800.000 euro voor onderzoek naar de gunstige werking van slaap bij de ziekte van Parkinson.
Mw. dr. S. Claessens, medical writer
Omgekeerd verband tussen vitamine D en exacerbaties van MS
Vitamine D-bescherming bij MS?
Vitamine D zou bescherming kunnen bieden tegen het ontstaan en de ziekteprogressie van multiple sclerose (MS). 25-hydroxy-vitamine D (25-OH-D, calcidiol) geeft het beste inzicht in de vitamine D-status van de patiënt. De vraag is of de 25-OH-D-spiegel is gerelateerd aan het risico op exacerbaties. Omdat deze spiegels in de loop der seizoenen fluctueren, werden in dit onderzoek iedere acht weken bloedsamples genomen. Gedurende de gemiddelde followupduur van 1,7 jaar maakten 58 patiënten totaal 139 exacerbaties door. De relatieve kans daarop was 0,7 en 0,5 bij degenen met respectievelijk een medium (50100 nmol/l) en hoge (> 100 nmol/l) 25-OH-D-spiegel vergeleken met de groep met een lage (< 50 nmol/l) spiegel (p = 0,007, zie figuur). Bij iedere verdubbeling van de 25-OH-D-spiegel nam de
exacerbatiefrequentie af met 27% (95% -BI 8-42%; p = 0,008). Daarnaast toonde een univariate analyse een verband tussen het optreden van infecties en het risico op exacerbaties. Deze bevindingen wijzen op een gunstig effect van vitamine D op het ziektebeloop van relapsingremitting MS. Bij de deelnemers met een lage 25-OH-D-spiegel bestond namelijk een twee keer zo hoge kans op een exacerbatie dan bij degenen met een hoge spiegel. Er bestaat echter de mogelijkheid van een omgekeerd causaal verband, waarbij lage vitamine D-spiegels worden veroorzaakt door een beperkte tijdsbesteding buitenshuis ten gevolge van lichamelijke beperkingen. Twee zaken pleiten tegen een dergelijk fenomeen: in deze studie werd regelmatig de invloed van de vitamine D-spiegel op de exacer-
0,2
0,1
0,0 > 100 nmol/l
Opgeven abonnementen en adreswijzigingen Tel. 035-6955355,
[email protected] Met Neurology News International willen wij neurologen, artsen in opleiding tot neuroloog en ziekenhuisapothekers die zich betrokken voelen bij de behandeling en zorg voor patiënten met neurologische ziekten op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van neurologie. Neurology News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de neurologische praktijk. Wij brengen nieuws over de professionele actualiteit, interviews met vooraanstaande Nederlandse en internationale neurologen, verslaggeving van de belangrijkste congressen, het laatste nieuws over belangrijke onderzoeken, en hulpmiddelen voor de dagelijkse praktijk van de neuroloog. Neurology News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan neurologen en specialisten die bij de behandeling van neurologische aandoeningen betrokken zijn, zoals artsen in opleiding tot neuroloog en ziekenhuisapothekers. Oplage: 1500 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: v 84, - incl. btw. Jaarabonnement buitenland: v 130, - incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Neu rology News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever.
0,3 Maandelijkse exacerbatiefrequentie
Hoe hoger de serumspiegel vitamine D, hoe lager het risico op exacerbaties. Dat vonden prof. dr. R.Q. Hintzen (Erasmus MC, Rotterdam) en collega’s in een prospectieve longitudinale studie van 73 patiënten met relapsing-remitting MS.
ISSN 2211-1689 Nederlandse editie September 2012, vol. 3 - nr. 5
50-100 nmol/l
< 50 nmol/l
25-OH-D-spiegels
Figuur. Maandelijkse exacerbatiefrequentie in de groepen met lage, medium en hoge 25-OH-D-spiegels
batiekans berekend en het aanpassen voor de mate van handicaps (EDSS-score) had geen invloed op het omgekeerde verband tussen de 25-OH-D-spiegel en het exacerbatierisico. Gezien het waarschijnlijke beschermende effect van vitamine D op het ziektebeloop van MS, raden de auteurs aan om een gerando-
miseerd onderzoek naar het effect van vitamine D-suppletie bij MSpatiënten uit te voeren.
Neurology News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Neurology News Internatio nal kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze uitgave. Voor de meningen en beweringen die deel uitma ken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verant woordelijk. In (artikelen op basis van) vraagge sprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen binnen rubrieken als korte berichten, congres nieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceu tisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontro leerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepas sing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. © 2012, Van Zuiden Communications B.V. www.vanzuidencommunications.nl
Runia TF, Hop WC, de Rijke YB, et al. Lower serum vitamin D levels are associated with a higher relapse risk in multiple sclerosis. Neurology. 2012;79:261-6.
Drs. D. Dresden, arts/wetenschaps journalist
3
Korte berichten
DIPG bij kinderen
Gezamenlijk consult
Op zoek naar behandeling van zeldzame hersentumoren bij kinderen
Om de nazorg aan patiënten die een beroerte hebben gehad te verbeteren, organiseert de afdeling Revalidatiegeneeskunde van het VUmc sinds begin 2012 elke maand een Gezamenlijk Medisch Consult (GMC). Vier tot zes patiënten bespreken tijdens het policonsult in groepsverband hun medische problemen met de revalidatiearts en een CVA-verpleegkundige. Hierdoor is er meer tijd voor voorlichting en uitleg. Patiënten geven aan dat ze tijdens het groepsconsult steun hebben aan elkaar. Het GMC is mogelijk gemaakt door AGIS. VUmc, 26 juli 2012
Internet als informatiebron Internet is een belangrijke bron van informatie over gezondheidszorg, zo blijkt uit onderzoek van het NIVEL. Ruim 90% van de mensen gebruikt internet om aan informatie te komen. Er wordt vooral gezocht naar omschrijvingen, behandelingen en oorzaken van klachten en aandoeningen. Op basis van de gevonden informatie besluit 17% naar de (huis)arts te gaan en 11% dit juist niet te doen. 4% besluit om het advies van de arts niet op te volgen en 2% om een second opinion te vragen. Bijna een derde past zijn leefstijl aan op basis van informatie op internet. NIVEL, 2 augustus 2012
Hersenen efficiënt bij bekende beelden Onderzoekers van het Donders Instituut tonen aan dat informatie die we verwachten te zien efficiënter wordt verwerkt door de hersenen, dan onverwachte informatie. Met functionele MRI werd de hersenactiviteit gemeten van proefpersonen terwijl ze naar (on)verwachte beelden keken. De resultaten laten zien dat de activiteit in de visuele cortex lager was bij de verwerking van verwachte plaatjes, maar dat deze activiteit wel een duidelijkere representatie van de plaatjes bevatte. Dit laatste werd bepaald door een computeralgoritme: de breindecoder. De bevindingen zijn gepubliceerd in Neuron. Radboud Universiteit, 26 juli 2012 4
september 2012 • VOL 3 • NR 5
Pionieren in preklinisch DIPG-onderzoek Patiënten, meestal kinderen, met de zeldzame hersentumor DIPG, reageren niet op medicatie die via de normale toedienings routes (intraveneus of oraal) wordt toegediend. Zij overlijden meestal binnen twee jaar na diagnose. Viola Caretti heeft in haar promotieonderzoek een model opgezet om nieuwe moge lijke behandelmethoden te bestuderen. Zij promoveerde op 3 juli aan de VU te Amsterdam. Diffuse intrinsieke ponsgliomen (DIPG) zijn zeldzame hersentumoren die voornamelijk bij kinderen voorkomen. De patiënt overlijdt in het algemeen binnen twee jaar na diagnose. Gedurende de laatste 30 jaar is de levensverwachting van DIPG-patiënten nauwelijks toegenomen. Laboratoriumonderzoek is de laatste drie decennia vrijwel niet verricht door een gebrek aan tumormateriaal beschikbaar voor preklinisch onderzoek. In dit project was de doelstelling om preklinisch DIPG-onderzoek op te zetten en hiermee de ontwikkeling van nieuwe behandelmethoden voor deze ziekte te versnellen.
Om dit te bereiken is Caretti met collega’s gestart met het opstellen van een nationaal autopsieprotocol. Hierdoor hebben zij uniek DIPG-tumormateriaal verkregen waardoor ze erin zijn geslaagd een van de eerste DIPG celkweek- en diermodellen ter wereld op te zetten. Met behulp van deze modelsystemen worden momenteel nieuwe behandelmethoden bestudeerd die mogelijk kunnen worden gebruikt voor klinische toepassingen. Een vraagstuk is dat kinderen met DIPG niet reageren op medicatie die via de normale toedieningsroutes (intraveneus of oraal) wordt toegediend, mogelijk doordat de medica-
De Promotie Viola Caretti promoveerde op 3 juli aan de Vrije Universiteit te Amsterdam op het proefschrift getiteld: ‘Pioneering Preclinical Research in Dif fuse Intrinsic Pontine Glioma: Towards New Treatment Strategies’. Als promotoren traden op prof. dr. G.J.L. Kaspers en prof. dr. W.P. Vandertop. Dr. D.P. Noske en dr. T. Wurdinger vervulden de rol van copromotoren.
tie de tumor niet bereikt. Een nieuwe behandelmethode die Caretti in de modelsystemen heeft getest, is de toediening van car mustine direct in de tumor door middel van ‘convection enhanced delivery’. De resultaten van deze studie zijn veel-
belovend. De VU zal het onderzoek voortzetten om te bestuderen of deze techniek ook toepasbaar is voor de behandeling van DIPG-patiënten. Vrije Universiteit Amsterdam, 3 juli 2012
Unilaterale intracraniële arteriopathie niet altijd oorzaak In tegenstelling tot bij kinderen wordt bij jongvolwassenen een arterieel herseninfarct zelden veroorzaakt door een unilaterale intracraniële arteriopathie. Het beloop van de arteriopathie en mogelijk ook de oorzaak zijn echter vergelijkbaar bij kinderen en jongvolwassenen, concluderen onderzoekers uit het UMC Utrecht in een publicatie in Stroke. Het aantal patiënten bij wie de oorzaak van een arterieel herseninfarct kan worden vastgesteld, is de laatste jaren toegenomen door verbeterde beeldvorming. Bij kinderen worden transiënte cerebrale arteriopathieën, die waarschijnlijk worden veroorzaakt door een monofasische arteriële ontsteking, beschouwd als een belangrijke oorzaak van arteriële infarcten. Het doel van deze studie was de frequentie, presentatie, oorzaak en het beloop van unilaterale intracraniële arteriopathieën te onderzoeken bij jongvolwassenen
met een arterieel infarct. Hiervoor werden uit de Utrecht Stroke Database patiënten tussen de 16 en 50 jaar met de diagnose infarct in de voorste circulatie en een niet-atherosclerotische unilaterale intracraniële arteriopathie geselecteerd. Van de 356 patiënten met een arterieel infarct hadden er 17 (5%) een unilaterale intracraniële arteriopathie. 14 daarvan waren beschikbaar voor follow-uponderzoek. Het ontstaan van de symptomen was bij 11 patiënten niet abrupt. Na een mediane follow-up van acht
jaar was bij vijf patiënten de arteriopathie volledig genormaliseerd en bij drie patiënten was er verbetering. Bij geen van de patiënten trad verslechtering op. Samenvattend lijkt het erop dat bij jongvolwassenen een arterieel infarct meestal niet wordt veroorzaakt door een unilaterale intracraniële arteriopathie. De onderzoekers geven echter aan dat de diagnose wellicht in een aantal gevallen is gemist, omdat niet bij alle patiënten intracraniële angiografie is gedaan. De arteriopathie
was bij geen van de patiënten progressief. Het beloop en mogelijk ook de oorzaak lijken vergelijkbaar met die bij kinderen. De onderzoekers adviseren intracraniële vasculaire beeldvorming bij patiënten met een arterieel infarct bij wie de oorzaak niet wordt gevonden in het hart of de extracraniële arteriën. Bulder MM, Braun KP, Leeuwis JW, et al. The course of unilateral intracranial arteriopathy in young adults with arterial ischemic stroke. Stroke. 2012;43:1890-6.
Mw. dr. S. Claessens, medical writer
Good Clinical Practice
Teriflunomide plus IFN-β nuttig bij recidiverende MS Teriflunomide heeft als add-on naast IFN-β een goed veiligheidsprofiel en verlaagt de ziekte activiteit bij patiënten met een recidiverende vorm van MS, zo beschreef een internationaal onderzoeksteam onlangs in Neurology. Teriflunomide is een nieuwe orale ziektemodificerende behandeloptie die momenteel in de onderzoekssetting wordt geanalyseerd bij patiënten met recidiverende multiple sclerose (RMS). Via een selectieve en reversibele remming van het mitochondriale enzym dihydro-orotaatdehydrogenase, leidt dit middel tot een verminderde activatie en proliferatie van T- en B-lymfocyten in reactie op autoantigenen. De prodrug, leflu-
nomide genaamd, is reeds effectief en veilig gebleken bij de langdurige behandeling van patiënten met reumatoïde artritis.
Mono- en combitherapie Een eerder fase-II-onderzoek toonde dat monotherapie met teriflunomide de ziekteactiviteit van RMS- patiënten met meer dan 61% verminderde en goed werd getolereerd bij een behandelduur van 36 weken. In een openlabel extensie-
analyse bleken deze effecten acht jaar lang aan te houden. Een andere optie is het combineren van nieuwe middelen met interferon-β (IFN-β). In een recente fase-II multicenter trial zijn de veiligheid (primair eindpunt) en effectiviteit (secundair eindpunt) van teriflunomide als add-on naast een gecontinueerde behandeling met IFN-β geanalyseerd. De 118 deelnemende RMS-patiënten kregen willekeurig
Tabel. Relatieve risicoreducties (RRR’s) voor enkele eindpunten vergeleken met placebo
Eindpunten
Teriflunomide 7 mg
Teriflunomide 14 mg
Aantal T1-Gd-laesies na 48 weken
84,6% (p = 0,0005)
82,8% (p < 0,0001)
Volume van T1-Gd-laesies na 48 weken
72,1% (p = 0,1104)
70,6% (p = 0,0154)
Afname van de jaarlijkse recidiefkans
32,6% (p = 0,4355)
57,9% (p = 0,1005)
ofwel een placebopil, ofwel teriflunomide in een dosering van 7 of 14 mg. Alle capsules werden eenmaal daags gedurende 24 weken voorgeschreven. In totaal participeerden 86 patiënten aan extensiestudie van 24 weken. De ziekteactiviteit werd vastgesteld op basis van MRI-beelden en recidiefpercentages.
Resultaten Teriflunomide werd goed getolereerd. In de drie behandelgroepen trad een laag en vergelijkbaar aantal aan de behandeling gerelateerde adverse events op. Het percentage TEAE’s dat leidde tot het staken van de interventie, was 4,9; 8,1 en 7,9% in de groepen met respectievelijk placebo en teriflunomide 7 en 14 mg. Het aantal gadoliniumverhoogde T1- (T1-Gd-)laesies was lager in
beide teriflunomidegroepen. Verder werd een niet-significante trend voor een dosisafhankelijke afname van de jaarlijkse recidiefkans gevonden (zie tabel).
Conclusies Beide onderzochte doseringen van teriflunomide hadden als combinatietherapie met IFN-β een gunstige veiligheid en tolerabiliteit gedurende de totale studieduur van 48 weken. Slechts weinig patiënten ervaarden ernstige en aan de interventie gerelateerde AE’s. Freedman MS, Wolinsky JS, Wamil B, et al. Teriflunomide added to interferon-β in relapsing multiple sclerosis: a randomized phase II trial. Neurology. 2012;78:1877-85.
Drs. D. Dresden, arts/wetenschaps journalist
“Ik heb een hele dag nodig om een arts te motiveren voor onderzoek”
Het woud van regels voor Good Clinical Practice Regels zoals vastgelegd in de richtlijnen Good Clinical Practice (GCP) zijn nodig gebleken om het klinisch onderzoek in goede banen te leiden. Door de vele wetten waaraan onderzoekers moeten voldoen, kan het echter lastig zijn om niet te verdwalen in een woud van regels. Prof. dr. H. (Herman) Pieterse, hoogleraar aan de Universiteit van Gent en expert op het gebied van wet geving rond klinisch onderzoek, treedt op als gids. De huidige problemen met kunstheupen en borstimplantaten verbazen prof. Pieterse niet. Begin jaren 90 van de vorige eeuw, toen hij al meer dan 20 jaar ervaring had met klinisch onderzoek vanwege diverse functies in de farmaceutische industrie, kwam hij te werken bij een producent van medische hulpmiddelen. Deze ervaring wekte mede zijn interesse voor wetgeving rond klinisch onderzoek. “Mijn mond viel open van verbazing”, vertelt Pieterse, “omdat er toen in Nederland weliswaar een besluit Medische Hulpmiddelen was, maar van overheidswege geen enkele structuur om dat te controleren. Bij de firma in kwestie probeerde ik voor een product toelating te krijgen tot de markt. Ik viel van mijn stoel toen werd verteld dat ik een formulier kon invullen en het vervolgens wel goed zou komen.”
Gemotiveerd krijgen Twintig jaar eerder, eind jaren 70, toen Pieterse als moleculair far-
macoloog betrokken raakte bij het klinisch geneesmiddelonderzoek, waren er nog nauwelijks regels waaraan onderzoeksactiviteiten moesten voldoen. Destijds was er enkel de Verklaring van Helsinki en werd vertrouwd op de goede bedoelingen van de onderzoeker. Achteraf gezien is dat wat naïef, vindt Pieterse. “Vanaf begin jaren 80 tot nu zijn er de nodige ervaringen geweest die de samenleving hebben gedwongen om het geneesmiddelonderzoek te reguleren. Dit heeft langzamerhand zodanige vormen aangenomen dat ik de individuele arts die het onderzoek moet uitvoeren, een dag onder handen moet nemen om hem gemotiveerd te krijgen en hem zijn weg te laten vinden.” De expert op het gebied van wet- en regelgeving van klinisch onderzoek verzorgt als hoogleraar aan de Universiteit van Gent de scholing hierin, net zoals hij dit via cursussen doet aan vijf UMC’s in Nederland. Na een carrière bij bedrijven als Boehringer-
Ingelheim en Rhône-Poulenc (inmiddels opgegaan in SanofiAventis) werd hij begin jaren 90 steeds meer gevraagd als consultant en opleider op het gebied van regelgeving rond onderzoek. “Omdat ik zelf onderzoek heb gedaan met artsen, ken ik het klappen van de zweep en kan ik gemakkelijk de vertaling naar de praktijk maken.”
Uit de duim zuigen Bij GCP zijn in essentie twee zaken belangrijk, stelt Pieterse: “Op de eerste plaats moet je alles in het werk stellen om de veiligheid van degene die deelneemt aan het onderzoek te borgen. Ten tweede – heel actueel momenteel – zijn er regels opgesteld om de data-integriteit te borgen. Hoe kun je weten dat een onderzoeker de data niet à la Stapel uit de duim heeft gezogen?” Het is volgens Pieterse belangrijk de voor GCP-verplichte data monitoring op maat te doen. “Check bijvoorbeeld of de patiënt lees verder op pagina 6
Prof. dr. H. Pieterse, hoogleraar aan de Universiteit van Gent
5
Good Clinical Practice
vervolg van pagina 5, Het woud van regels voor Good Clinical Practice
bestaat en toestemming heeft verleend, legitiem in de studie zit, en juist is behandeld. Dat is het minimum. Niettemin zeggen sommigen dat ze daar in hun kleine perifere ziekenhuis de mankracht niet voor hebben. Dan is mijn antwoord dat deze zaken ook in een steekproef van de populatie mogen worden geverifieerd. Van belang is dat de veiligheid is geborgd en de data-integriteit wordt bewaakt. De regelgever zegt echter dat dit afhankelijk moet zijn van de risico’s die patiënten lopen. In een onderzoek waarbij je mensen heel indringende zaken laat ondergaan of in onderzoek met kinderen, zal de balans anders liggen dan in een vragenlijststudie met diabetespatiënten.”
ZEBRA-principe Leiden de regels er ook daadwerkelijk toe dat onderzoek op een juiste manier wordt uitgevoerd? Deels wel, denkt Pieterse. “Wil je een onderzoek goed doen, dan moet je gedisciplineerd en geprotocolleerd te werk gaan. Daarbij moet je mensen
Altijd, hetgeen wil zeggen dat deze richtsnoeren voortdurend in acht moeten worden genomen. Waarom er, ondanks GCP en de toenemende aandacht voor de kwaliteit en veiligheid van onderzoek, toch steeds nieuwe gevallen van wetenschapsfraude aan het licht komen, weet Pieterse wel: “Welke regels je ook maakt, er zullen altijd mensen zijn waaraan een draadje los zit. Over twee jaar hebben we waarschijnlijk zes nieuwe Stapels en Poldermansen. Er zijn goede regels; die moeten worden nageleefd.”
In ziekenhuizen schort het bijvoorbeeld nog vaak aan zeer relevante zaken zoals een kwaliteitssysteem, meent Pieterse. “Je moet weten hoe je dingen moet doen en niet steeds opnieuw het wiel hoeven uitvinden. Maar deze boodschap is nog steeds niet overal aangekomen. Ik heb daar afgelopen januari de Inspectie voor de Gezondheidszorg op aangesproken. Wanneer zij de industrie bezoeken en geen kwali-
teitssysteem aantreffen, sluiten ze de tent. Als een ziekenhuis voor het uitvoeren van geneesmiddelonderzoek geen kwaliteitssysteem heeft, wordt dit betiteld als een ‘kritische bevinding’, waarna wordt over gegaan tot de orde van de dag.” Er zijn, nuanceert Pieterse, hier en daar initiatieven om zaken goed te regelen, met name bij de UMC’s. “Maar hoewel de wil er meestal wel is, gaat het mijns inziens nog steeds
te langzaam. In ieder geval heeft de Inspectie aangegeven nog dit jaar een idee te willen krijgen waar de ziekenhuizen nu staan. Daarnaast is de ervaring dat we in deze contreien pas door schade en schande wijs worden. Waarschijnlijk moeten er nog een paar schadegevallen plaatsvinden.” Drs. T. van Venrooij, wetenschaps journalist
9109 fromirex ad 196x248_169x248 12-10-10 17:49 Pagina 1
Regeldruk Pieterse begrijpt de klacht dat er een overvloed aan regels is gekomen. “Overheden vallen soms over elkaar heen met regels die moeten worden opgevolgd. Dit blijkt heel moeilijk te veranderen; in de tussen tijd hebben we het met die regels te doen. Waar ik me in dit verband druk om maak, is de patiënt. Als we met elkaar zouden zeggen: ‘De regels zijn zo ingewikkeld, laten we maar geen onderzoek meer doen’,
Hoe kun je weten dat een onderzoeker de data niet à la Stapel uit de duim heeft gezogen
hebben die van wanten weten, dus gekwalificeerd zijn. Dat zijn allemaal heel algemene zaken die met behulp van GCP worden gewaarborgd, maar vanwege tijdsdruk en beperkte budgetten in ziekenhuizen niet altijd even grondig worden aangepakt. Dat is te begrijpen, maar je ziet dat de samenleving steeds harder wordt met het (juridisch) afrekenen van onvolkomenheden.” Pieterse raadt onderzoekers daarom zijn ZEBRA-principe aan. Met deze methode is het makkelijker om de regels te vertalen naar de dagelijkse praktijk. In de eerste plaats is het belangrijk dat een onderzoek Zorgvuldig wordt uitgevoerd, aldus Pieterse. “Dat gebeurt door een goed protocol te schrijven, door dit te laten te toetsen, door patiënten te informeren en toestemming te vragen, en door anderen die meewerken goed te informeren. Dat informeren doet u vervolgens Eerlijk, hoewel het eigenlijk triest is dit te moeten accentueren.” Zeer belangrijk is ook de zaken niet overmatig ingewikkeld te maken, benadrukt Pieterse. “Als controlemaatregelen gedurende het onderzoek Billijk en Redelijk worden uitgevoerd, is dat voldoende.” De laatste letter van ZEBRA is van 6
september 2012 • VOL 3 • NR 5
heeft de patiënt het nakijken. Hij staat dan niet meer vooraan bij de toegang tot nieuwe therapieën. GCP wordt vaak gebruikt als een stok om de aanreiker van de regels mee te slaan. Dat komt naar mijn idee voort uit een combinatie van niet weten hoe de vork in de steel zit en het niet goed kunnen vertalen van de regels naar de persoonlijke situatie. Maar pak nu die regels bij de kop, bijvoorbeeld met ZEBRA. Dan kun je zo je weg vinden.”
In het heetst van de strijd staan échte helden op!
Persoonlijke missie Pieterse heeft het zelfs tot een persoonlijke missie gemaakt om de kwaliteit van onderzoek in Nederlandse ziekenhuizen te verbeteren. “In 2006, toen ik voor het eerst in de ziekenhuizen kwam, heb ik daar ongeveer 15 jaar voor begroot. Ik schat dat het minstens tot 2021 duurt voordat het onderzoek in Nederlandse ziekenhuizen aan alle kwaliteitseisen voldoet. Er zijn zeker ziekenhuizen waar dat nu al zo ver is, of die de zaken in 2006 al op orde hadden, maar het duurt nu eenmaal enige tijd voordat je de kritische massa meekrijgt. Er is geen geld en het zit nog niet in de genen ingebakken.”
Migraine is als een bosbrand; om er echt mee af te rekenen is vroegtijdig, effectief en langdurig blussen noodzakelijk. Vertrouw daarom in het heetst van de strijd op Fromirex, de triptaan met een lange ́ tablet2. halfwaardetijd1. Bij circa 80% van de patiënten volstaat éen
Voordat u overweegt om het product voor te schrijven dient u de IB-tekst te bestuderen. Verwezen wordt naar de referenties. Hierin treft u meer informatie aan over het betreffende onderwerp. Raadpleeg voor uitvoerige informatie de IB-tekst. Alle informatie is opvraagbaar bij Menarini.
De triptaan met een lánge halfwaardetijd
Retinopathie
Retinopathie voorspelt toch niet het risico op dementie
Gezien een overlappende pathofysiologie lijkt een verband tussen vasculaire dementie en microvasculaire schade in bijvoorbeeld de ogen logisch. In een eerdere analyse van het Erasmus Rotterdam Gezondheid Onderzoek (ERGO; de Engelstalige naam is The Rotterdam Study), een grote populatiegebaseerde cohortstudie, is in lijn der verwachting een verband gevonden tussen de wijdte van de venules in de retina en het risico op vasculaire dementie.“We hadden eenzelfde effect verwacht voor retinopathie, wat een ernstiger vorm van vaat-
maar liefst 6078 personen zonder dementie bij aanvang. De aan wezigheid en ernst van de retino pathie werden in de fundusfoto’s gestadieerd op basis van het vóórkomen van hemorrhagieën, microaneurysmata, cotton wool spots en aanwijzingen voor laserbehandeling in verband met retinopathie.2
Resultaten Bij mensen met reeds manifeste dementie, bleek vaker gelijktijdig retinopathie aanwezig te zijn, waarbij een voor leeftijd en sekse aangepaste oddsratio van 2,04 bestond
Toen we mensen met retinopathie door de tijd gingen volgen, vonden we geen verband meer
schade vormt dan de aanwezigheid van verwijde venules”, vertelt Schrijvers over de hypothese van haar laatste Neurology-paper.2 De proof of the pudding verkreeg ze door beeldvorming te maken van de ogen van 195 patiënten met reeds manifeste dementie en
(95% -BI 1,34-3,09). Dit verband werd gevonden bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD) en vasculaire dementie. Gedurende de follow-upduur van gemiddeld 11,4 jaar, ontwikkelden 735 personen dementie, waarbij 583 AD en 80 vasculaire dementie hadden.
Er werd echter geen correlatie gevonden tussen de aanwezigheid van retinopathie bij aanvang en het ontstaan van een van beide vormen van dementie tijdens de followupperiode (aangepaste hazardratio van 1,15; 95% -BI 0,88-1,48).2 “Als mensen al dement zijn, blijkt er wél een verband te bestaan tussen retinopathie en dementie”, benoemt Schrijvers deze bevindingen. “Maar toen we mensen met retinopathie door de tijd gingen vervolgen, vonden we geen verband meer. Retinopathie treedt dus in de meeste gevallen niet eerder op dan dementie.” Kan het samengaan van retinopathie en dementie worden veroorzaakt door een gemeenschappelijke onderliggende ziekte, zoals diabetes of hypertensie, en niet door een direct causaal verband? “We hebben inderdaad gekeken bij subgroepen met wel of geen diabetes en wel of geen hypertensie”, reageert ze. “Maar daarbij vonden we geen verschillen in de verbanden tussen retinopathie en dementie. In de discussie 2 schrijven we dat retinopathie een vorm van late vaatschade kan zijn. Veel patiënten met een klinische presentatie van de ziekte van Alzheimer blijken in hun hersenen vaatschade te hebben.”
Toepasbaar? Fundusonderzoek is een veel gemakkelijker manier om de vaten af te beelden dan een MRI-scan van de hersenen. Het ultieme doel van deze Rotterdamse studie was dan ook om een praktisch toepasbaar diagnosticum te vinden, waarmee mensen met een risico op dementie vroegtijdig zouden kunnen worden opgespoord. Het ontbreken van een prospectief verband gooide echter roet in het eten. Er zijn bijkomende complicerende factoren. Zo heeft het gros van de patiënten met dementie geen retinopathie. Het omgekeerde geldt ook: het gros van degenen met retinopathie is niet dement. “De overlap tussen beide is dusdanig klein, dat ik niet verwacht dat je daar klinisch iets mee zou kunnen doen”, benoemt dr. Schrijvers.
De conclusie in Neurology luidde dan ook dat retinopathie vaker voorkomt bij patiënten met dementie, maar niet gepaard gaat met een verhoogd risico op het ontwikkelen van dementie in de loop der tijd.2 Hoewel niet (direct) klinisch toepasbaar, ziet ze wel een positief punt van haar promotiewerkzaamheden: “Het draagt bij aan het oplossen van de puzzel van het ontstaan van dementie en welke factoren daarbij van invloed zijn.”
Referenties
1. de Jong FJ, Schrijvers EM, Ikram MK, et al. Retinal vascular caliber and risk of dementia: the Rotterdam study. Neurology. 2011;76:816-21. 2. Schrijvers EM, Buitendijk GH, Ikram MK, et al. Retinopathy and risk of dementia: The Rotterdam Study. Neurology. 2012;79:365-70.
Drs. D. Dresden, arts/wetenschaps journalist
Neurology News International is digitaal Samenwerking NNI en www.care4cure.nl
OKTOBER 2011
Eerste orale medicijn MS op komst
de Rol van amyloïdbinden eiwitten bij Alzheimer
04
1
03
04
risico op GuillainGeen verhoogd Barré na H1N1-vaccinatie kans op ruptuur Koffie vergroot aneurysma intracranieel
05
05
voor
ook bij milde Sterftekans verhoogd cognitieve stoornis bij CT zeer nauwkeurig bloeding subarachnoïdale
06
07
bij Nieuwe innovaties MS behandeling in lumbaalpunctie Bijwerkingen kaart gebracht
Achtergronden
Redactioneel
Geregisseerde
etiologische Zoeken naar diagnose VCI
Hilten: Prof. Bob van “Meten is weten” 08
15
Tijd voor gespierde
taal
06
15
bij draagsters Hartafwijkingen Duchenne/Becker
ziekte van Pick
uitholling Belangrijk derde
steeds verder
• VOL 2 • NR
In december 2011 is een unieke samenwerking gestart tussen Neurology News Internati onal (NNI) en het opiniërende platform voor medisch professionals Care4Cure.
5
en Serie ‘kwaliteit Schellekens kosten’: Wim
13 12 10 09
10
13
Korte berichten
Agenda
ontrafeld
den gen bij FTD gevon
van epen onafhankelijk onderzoeksgro (FTD) met dat twee internationale frontotemporale dementie
bij onderzoekers, jl. werd bekend organisatie of Nederlandse hebben gevonden Medio september binnen eenzelfde participeerden en geneticus genetisch defect regio. centrum Zuiderzee van de teams MC in Rotterdam elkaar een derde overzichtelijke Het medisch e (ALS). In een samen met van het Erasmus van eigenaar en beschikten slechts MC in 2010, van Swieten amyotrofe lateraalscleros Begin jaren 80 stoot onder leiding het Erasmus prof. dr. John van een genover een CTDaarnaast is de Winter verschilns bij dragers onder wie neuroloog Amsterdamse VUmc. enkele ziekenhuizen later evenbestuurder Loek van MRI-hersensca van het tien jaar waaronder neuronaar de waarde Peter Heutink scan. Dit gold lende taken af, van zijn onderzoek gestart Andere taken beschikbaarheid het LUMC, een zeer voor de en hartchirurgie. van . Uitbreiding uitbesteed (Medisch defect. MRI-apparatuur al ‘aan derden’ heeft Zaans elijkheden 2011). In het toepassingsmog Contact, 11 juli en in bekend dat FTD is berekend dat dat er standaard Het is al langer ervoor gezorgd Medisch Centrum zijn. Al jareneen of meerdere niet meer fi nancieel ALS nauw verwant ieder ziekenhuis een bevalling De wereldaanwezig zijn. is (NRC Handelslang zijn onderzoekers scanapparaten kostendekkend is belangrijkvan kenDaarentegen zoek naar de en de toename op wijd ervaring blad, 8 juli 2011). als van eigenschap achter nooit ontstaan en behandeling ste genetische nis hierover was de diagnostiek 60+ Er waren al 90 werden gedomibij dames van deze aandoeningen. de jaren 80 en incontinentie genen bekend dwang dure apparatwee belangrijke neerd door de wél lucratief. Het telHet defect in 17. concentreren. ren worden te op chromosoom tuur en kennis Ziekenhuisbestu op chromosoom te voorspellen gemangeld tussen het gen C9orf72 is niet eenvoudig kens opnieuw te zijn fi nanciële en therapeu9 blijkt nu verantwoordelijkbinnen welke diagnostische irrationeel opgelegde het leveals FTD en een volgend decenvoor zowel ALS tische lijnen in structuren enerzijds het en efficiënte erfelijke eigenschap toenemen. Echter families. Deze nium zullen ren van optimale in aantal zorgverlening Daarnaast moet bij een groot is gevonden afremmen van zorg anderzijds. Nu het plan is wijze worden de gecombineerde families met de basis is dodelijk. er op verantwoorde een streven waaronder ook het nietszeggende VWS lijkt te aandoening, uitgelekt dat gewerkt volgens 30% Er is (nu circa 90) familie. 20 tot marktwerking. Nederlandse naar 25 ziekenhuizen principe van het met een familischijn van dat aan het concentreren van de patiënten heeft het er alle niets verkeerd tten een deze genafwijking. gespecialiseerde aire vorm heeft korten op ziekenhuisbudgeverzekevan hoogwaardige enkele met een nietplan is waar zorg, liefst in Maar ook patiënten vooropgezet en duurzame blijsche kennelijk hand van de ziekte, goede geografi familiare vorm raars en overheden centra met te kunnen hebvoeren. het afstoten van ken dit gendefect in hand de regie spreiding. Echter, is een grote zo binnen om ontdekking ben. De primaire zorgtaken neuroloog en in de kennis et te blijven Dr. E.A.C.M. Sanders,adviesraad NNI sprong voorwaarts het fi nancieringsbudg verlies op aandoeningen. lid wetenschappelijke duur louter over neurologische levert op den kennis en ervaring k van gevestigde
Care4Cure.nl
Care4Cure is een onafhankelijk platform voor medici en ondersteunt hen met relevante medisch-inhoudelijke informatie. Het platform geeft toegang tot zaken die een arts dagelijks nodig heeft. Service en comfort staan voorop. Care4Cure biedt actueel medisch nieuws, een eigen sectie per specialisme, toegang tot databanken, medische adreslijst, casuïstiek en geneesmiddeleninformatie en commentaren van opinieleiders over nieuwe ontwikkelingen. Functioneel
e Nationale campagn
ALS
spraakgestart met een is Stichting ALS overleden 15 september komen inmiddels Op donderdag bij hen de In reclamespotjes ze zijn, wanneer makende campagne. vertellen wie Stichting ALS het woord. Zij hen betekent. patiënten aan wat dat voor tot meer is gesteld en op te roepen diagnose ALS te generen en in wijze aandacht (publieks)acties hoopt op deze staan diverse komende maanden onderzoek. De ls.nl ALS. www.stichting-a het teken van
MRI-onderzoe
is landelijk John van Swieten ook gebied van FTD, expert op het Pick. de ziekte van wel bekend als dr. Serge RomSamen met prof. hij LUMC bestudeert bouts in het MRI-onderzoek met functioneel bij in de hersenen veranderingen Met een gendefect. dragers van nagegaan of verdeze scans wordt al in de hersenen anderingen in zichtbaar zijn. een vroeg stadium voor hebben zich Bijna 80 dragers
Levien Willemse
Een eerdere publicatie in Neurology1 van dr. E.M.C. (Elisabeth) Schrijvers en Erasmusiaanse colle ga’s toonde een prospectief verband tussen vaatverwijdingen in het oog en een toegenomen risico op vasculaire dementie. In een vervolgonderzoek, dit jaar gepubliceerd in hetzelfde journal, 2 bleek dat retinopathie echter niet prospectief een verband had met een toegenomen kans op dementie.
Prof. dr. John
van Swieten,
neuroloog Erasmus
legt aangemeld. Hij dit onderzoek met dit onderzoek uit: “We doen MRI: we resting-state functionele van de rustactiviteit kijken naar in de hersespecifieke netwerken indivionderzochte nen van alle
MC, en landelijk
expert op het
gebied van FTD
na of veranderinduen. We gaan eke hersengebieden gen in specifi de eerzijn voordat detecteerbaar n optreden. Op ste ziektesymptome de data van de dit moment worden lees verder op
pagina 2
29-09-11 12:13
1_05_15.indd
8920_neurology_news_1
1
Neurology News International Sinds 2010 houdt Neurology News International u op de hoogte van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van onderzoek. NNI staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de praktijk, weergegeven in de vorm van interviews, verslaggeving van de belangrijkste congressen en het laatste nieuws over onderzoeken.
Overal toegankelijk voor PC, iPhone, iPad en Android Vanaf dit moment zijn alle eerder verschenen edities van NNI (sinds december 2010) te raadplegen en te downloaden vanaf een eigen pagina op www.care4cure.nl. U heeft dan tevens toegang tot de overige pagina’s op deze site, boordevol artikelen, opinies en casus. Scan de QR-code om direct toegang te krijgen via iPhone, iPad en Android. Bent u een medisch professional en heeft u nog geen toegang tot www.care4cure.nl? Medici kunnen zich kosteloos registreren. Ga naar www.care4cure.nl/gebruiker/registratie Onafhankelijk platform
voor medici
• De makkelijkste manier van bijblijven • Medisch-inhoudelijke updates uit peer-reviewed tijdschriften • Toegang tot belangrijke databanken, adreslijsten • U vindt het op www.care4cure.nl
Dr. E.M.C. Schrijvers, epidemioloog Erasmus MC Rotterdam
7
Neonatale hypoxie-ischemie
Stamceltherapie herstelt corticale reorganisatie na neonatale hypoxie-ischemie
MSC’s: een veelbelovende behandelstrategie Toediening van mesenchymale stamcellen (MSC’s) normaliseert de corticale reorganisatie na neonatale hypoxie-ischemie (HI). Middels verschillende imaging- en immunohistochemische technieken visualiseren onderzoekers van het UMC Utrecht in een publicatie in Annals of Neurology deze HI-geïnduceerde veranderingen en de normalisatie na behandeling met MSC’s. therapie bij muizen gevisualiseerd. Daarnaast werden de functionele consequenties onderzocht. Op dag 9 na de geboorte werd de carotis unilateraal geoccludeerd en vervolgens werden de dieren 45 minuten blootgesteld aan 10% zuurstof. Na 3 en 10 dagen werden MSC’s intracranieel toegediend. Inderdaad herstelde behandeling met MSC’s de HI-geïnduceerde contralaterale rewiring. Anterograde tracing liet zien dat na HI het aantal axonen dat vanuit de beschadigde hemisfeer het corpus callosum kruist naar de andere hemisfeer toenam. Dit effect werd genormaliseerd door behandeling met MSC’s. Retrograde tracing toonde een toegenomen connectiviteit tussen de aangedane voorpoot en contralaterale motor cor-
tex bij HI-dieren. MSC-toediening herstelde de verbinding tussen de aangedane voorpoot en ipsilaterale hemisfeer. Uit een motorische test – waarmee de voorkeur voor het gebruik van een van beide voor poten kan worden bestudeerd – bleek dat deze normalisatie functioneel was (zie figuur). De onderzoekers concluderen dat toediening van MSC’s een veelbelovende behandelstrategie is om, na hersenschade, de reorganisatie van de corticospinale banen en de motorische functie te herstellen.
# Voorkeur voor niet-aangedane poot (%)
Hoewel de cognitieve en motorische problemen na perinatale HI kunnen worden gereduceerd door hypothermie van de neonaat binnen zes uur na de ischemie, is er behoefte aan een effectieve interventie buiten dit therapeutische venster. Eerdere studies lieten al zien dat HI leidt tot een reorganisatie van de corticospinale banen wat resulteert in een verminderde connectiviteit tussen de ipsilaterale motor cortex en het contralaterale ruggenmerg. Deze reorganisatie kan worden genormaliseerd door behandeling met MSC’s in de aangedane hemisfeer. In de huidige studie werd door middel van verschillende imaging- en immunohistochemische technieken de HI-geïnduceerde reorganisatie van verschillende motorische hersengebieden en de normalisatie na MSC-
40
#
30
20
#
*
21
28
10 5 0 -5
10
-10
van Velthoven CT, van de Looij Y, Kavelaars A, et al. Mesenchymal stem cells restore cortical rewiring after neonatal ischemia in mice. Ann Neurol. 2012;71:785-96.
Tijd in dagen na HI
Sham
HI
HI + MSC
Mw. dr. S. Claessens, medical writer
Interimanalyse retigabine bij partiële epilepsie Tussentijdse resultaten van de openlabel verlenging van twee lopende studies, laten zien dat de werkzaamheid van retigabine als adjuvante behandeling bij patiënten met partiële epilepsie wordt vastgehouden op de lange termijn. Retigabine is geïndiceerd als aanvullende behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie, bij volwassenen met epilepsie. Door primair de neuronale kaliumkanalen te openen, stabiliseert retigabine de membraan rustpotentiaal waardoor epileptiforme activiteit wordt voorkomen. Eerder zijn twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trials uitgevoerd om de effectiviteit en veiligheid van retigabine te beoordelen. Het doel van deze openlabel verlenging was primair de veiligheid en verdraaglijkheid en secundair de effectiviteit op de lange termijn vast te stellen.
44% uit de placebo- en 56% uit de retigabine-arm van de basisstudies. Bij data cut-off was 60% van de patiënten ≥ 12 maanden openlabel behandeld. De gemiddelde leeftijd was 36,6 jaar. 80% van de patiënten gebruikte twee of drie andere AED’s. De behandeling werd door 60% van de patiënten gestaakt. Een derde stopte als gevolg van bijwerkingen, met name duizeligheid en somnolentie. Van de 477 gemelde bijwerkingen waren er 411 mogelijk gerelateerd aan de studiemedicatie. De bijwerkingen waren met name CNS-gerelateerd (62%). Psychische klachten werden gezien bij 24% van de patiënten. Bij 16% was sprake van ernstige bijwerkingen.
Bijwerkingen Tijdens een overgangsfase van 4-6 weken werden 556 patiënten op een dosis van 1200 of 900 mg/ dag ingesteld. Daarvan kwam 8
Werkzaamheid aangetoond De afname in aanvalsfrequentie per 28 dagen van 53% (mediane afname 10,4 naar 5,1 aanvallen)
werd vastgehouden tijdens de verlenging, evenals de responsrate van 52,5% die verder toenam met een dalend aantal deelnemende patiënten. Van de patiënten die ≥ 12 maanden werden behandeld bleek 13,1 en 7,1% respectievelijk 6 en 12 maanden aanvalsvrij. De onderzoekers concluderen dat, hoewel voor de verlenging mogelijk patiënten met relatief milde bijwerkingen zijn geselecteerd, deze interimanalyse de werkzaamheid van retigabine op lange termijn aantoont in een setting die relevant is voor de klinische praktijk.
Blijven Functioneren
Gil-Nagel A, Brodie MJ, Leroy R, et al. Safety and efficacy of ezogabine (retigabine) in adults with refractory partialonset seizures: Interim results from two ongoing open-label studies. Epilepsy Res. Epub: 5 juli 2012
Mw. dr. S. Claessens, medical writer
Nederland
Adve Copaxone NNI 103x103 110.163.12.indd 1
september 2012 • VOL 3 • NR 5
Nu en in de toekomst 03-09-12 13:22
Discussie oorzaak MS
Korte berichten
“Het is natuurlijk een discussie over de kip en het ei, maar wel een belangrijke”
ParkinsonNet Innovation Award
Will the real MS please stand up?
Stichting Parkinson Nederland stelt een subsidie van 15.000 euro beschikbaar voor een innovatieproject dat de kwaliteit van zorg voor mensen met de ziekte van Parkinson verbetert. Om in aanmerking te komen voor de subsidie kunnen zorgverleners een project idee indienen (tot 1 november). Uit alle ideeën kiest een onafhankelijke commissie het beste idee. De winnaar wordt bekend gemaakt op het ParkinsonNet Congres, dat plaatsvindt op 30 november 2012 in het Beatrix Theater te Utrecht. ParkinsonNet, 6 augustus 2012
We gaan er in de medische wetenschap vanuit dat MS een ‘klas sieke’ auto-immuunziekte is, waarbij het immuunsysteem zich tegen het centraal zenuwstelsel keert. Maar klopt deze hypo these wel? Neurowetenschapper dr. J.J.G. (Jeroen) Geurts (VUmc) en zijn Canadese collega’s vermoeden dat de rollen wel eens omgekeerd zouden kunnen zijn. In een recent verschenen publicatie in Nature Reviews Neuroscience stellen zij dat MS primair een progressief degeneratieve ziekte is. Ontregeling van het immuunsysteem is daar een gevolg van. Over MS bestaat de opvatting dat het een ‘outside-in’-ziekte is waarbij een abnormale reactie van het immuunsysteem het centrale zenuwstelsel aanvalt en dit resulteert in af braak van de myelineschede. Dit model wordt al circa 150 jaar bestudeerd, met name door immunologen die proberen te achterhalen wat de oorzaak is van deze auto-immuniteit. Geurts: “De vraag is echter of de immuunreactie wel de oorzaak van de ziekte is. Wellicht is er sprake van een ‘inside-out’-model waarbij er primair in de hersenen iets mis gaat, waar het immuunsysteem op reageert.”
Observaties Geurts en zijn collega’s nemen de lezer in hun publicatie mee langs verschillende (pre)klinische observaties die bijdragen aan de hypothese dat MS primair een degeneratieve ziekte is. Zo zijn veel van de resultaten van MS-onderzoek (zoals een sterke correlatie tussen de mate van infiltratie van T- en B-cellen en de hoeveelheid schade aan de axonen) even goed verenigbaar met een outside-in-model als
patiënten aspecifiek; deze kunnen de ziekte zelf niet verklaren.
Nieuwe definitie Volgens het inside-out-model wordt MS primair veroorzaakt door degeneratie van hersenweefsel en wordt het verdere beloop bepaald door de specifieke immuunreactie van het individu. Geurts: “Ik denk dat MS één ziekte is, die veel verschillende uitingsvormen kent. PPMS is wellicht de meest zuivere vorm van MS. Daarover heen komt de immuunreactie, waarin door leeftijd en genetische variatie grote inter-individuele verschillen bestaan.” Geurts merkt op dat ook tijdens veroudering afbraak van de myelineschede optreedt waarbij myeline in de liquor terechtkomt. Dit resulteert echter niet in een immuunreactie zoals bij MS wordt gezien. Waarschijnlijk omdat een ouder immuunsysteem sowieso anders (minder) reageert op eigen epitopen, maar mogelijk is er ook een verschil in de samenstelling van het myeline dat vrijkomt bij MS in tegenstelling tot bij veroudering. Geurts: “MS is dus mogelijk een onfortuinlijke samenloop van
Veel resultaten zijn even goed verenigbaar met een outside-in- als met een inside-out-model
met een inside-out-model. Ook zijn er aanwijzingen dat apoptose van oligodendrocyten voorafgaat aan de inflammatie en dat demyelinisatie begint op plekken (zoals de binnenste laag van de myelineschede) die relatief onbereikbaar zijn voor de ontstekingsreactie. Daarnaast is bekend dat het remmen van de ontsteking bij MS-patiën ten niet voldoende is om de ziekteprogressie te stoppen. Ook zijn de genetische variaties die worden gevonden in het immuunsysteem van MS-
omstandigheden waarbij er iets misgaat in de hersenen bij een persoon met een vrij reactief immuunsysteem, die ook nog eens jong is waardoor het myeline wellicht extra immunogeen is. Misschien zouden we kunnen zeggen dat MS qua neurodegeneratie lijkt op Alzheimer, behalve dat het immunogener is.”
Discussie Geurts hoopt met deze opiniërende publicatie aandacht te genere-
Seksespecifieke aanpak Bij de presentatie van het rapport ‘Vrouwen zijn anders’ benadrukte ZonMw-voorzitter Pauline Meurs de noodzaak voor een nieuw kennisprogramma Seksespecifieke gezondheidszorg, dat zij samen met andere partijen wil ontwikkelen. In het rapport benadrukt ZonMw dat in de zorg nog te weinig rekening wordt gehouden met verschillen tussen mannen en vrouwen. Meer kennis over deze verschillen kan de gezondheid verbeteren, het ziekteverzuim terugdringen en maatschappelijke kosten reduceren. ZonMw vraagt met name aandacht voor de vrouwspecifieke veroudering. ZonMW, 18 juli 2012
Dr. J.J.G. Geurts, neurowetenschapper VUmc
ren voor het idee dat MS meer is dan een ontsteking alleen. “Het is natuurlijk een discussie over de kip en het ei. Maar wel een belangrijke, anders blijven we mogelijk voor altijd symptomen van MS bestrijden zonder de oorzaak aan te pakken.” Voorlopig zal de behandeling van MS-patiënten zeker nog gericht blijven op het remmen van de ontsteking; dat werkt immers goed. Anti-inflammatoire behandeling stopt de progressie van de ziekte echter niet. Als de inside-outhypothese blijkt te kloppen, zal MS in de toekomst wellicht worden behandeld met andere (bestaande of nog te ontwikkelen) middelen die direct ingrijpen in de hersenen.
Toekomst Evidentie voor de inside-out-hypothese zal met een grote subsidie worden getoetst in het MS Centrum Amsterdam en in Canada.
In de eerste studies zal worden gekeken naar de (gebrekkige) communicatie tussen axon en myeline en naar de rol van de NMDAreceptor, waarin afwijkingen zijn gevonden bij MS-patiënten. Deze verstoorde communicatie draagt mogelijk bij aan het aantasten van de myelinelaag. Geurts: “We kiezen voor een translationele benadering waarbij we klinisch en preklinisch onderzoek combineren en zowel in-vitro- als in-vivotechnieken gebruiken. Een brede aanpak heeft wat mij betreft nu de grootste trefkans.” Stys PK, Zamponi GW, van Minnen J, Geurts JJ. Will the real multiple sclerosis please stand up? Nat Rev Neurosci. 2012;13:507-14.
Mw. dr. S. Claessens, medical writer
Eerste MS App Met zekerheid de diagnose MS in een vroege fase stellen is lastig, terwijl dit belangrijk is voor een directe behandeling. Bernard Uitdehaag, neuroloog en epidemioloog van VUmc MS Centrum heeft een App ontwikkeld die helpt bij het stellen van de diagnose. De App gaat uit van de McDonald-richtlijnen. Door het beantwoorden van een aantal vragen wordt zekerheid gekregen over de diagnose. De App biedt ook informatie over MS en MRI-scans van hersenen en ruggenmerg met daarop voorbeelden van MS-laesies. De McD MS App is gratis beschikbaar voor Apple en Android onder de naam ‘MS diagnosis’. VUmc, 23 augustus 2012
9
Korte berichten Astrocyten en MS Onderzoekers van het VUmc in Amsterdam laten zien dat in actieve MS-laesies, gekenmerkt door een hoge mate van infiltratie van immuuncellen, een veranderde expressie van enzymen betrokken bij de sfingomyeline cyclus leidt tot verhoogde ceramideproductie door reactieve astrocyten. Wanneer reactieve astrocyten worden gekweekt in de aanwezigheid van FTY720P, de werkzame stof van fingolimod, produceren ze echter minder ceramide. De bevindingen in dit celkweeksysteem laten zien dat het afremmen van de productie van pro-inflammatoire lipiden in reactieve astrocyten mogelijk een nieuw aangrijpingspunt is voor de behandeling van MS. VUmc, 19 juli 2012
Nederlandse neurochirurg in opspraak Een 65-jarige Nederlandse neurochirurg, werkzaam aan de Universiteit van California, mag zich niet meer bezighouden met onderzoek op mensen. Samen met een Amerikaanse collega experimenteerde hij met bacteriën in een open hoofdwond bij drie terminale patiënten met een hersentumor. De theorie was dat postoperatieve infectie het leven van de patiënt zou verlengen. Twee patiënten overleden aan een sepsis. Medisch Contact, 25 juli 2012
Genetica bij Parkinson
“Ook voor Parkinson zullen alle relevante genen worden gevonden”
Complexe genetica achter ziekte van Parkinson De ziekte van Parkinson is voor een deel erfelijk bepaald. Mutaties en variaties in bepaalde genen zorgen voor erfelijke vormen van Parkinson en een verhoogd risico op de ziekte. Een aantal genen is al opgespoord, en binnen vijf jaar zullen alle relevante genen bekend zijn, voorspelt neuroloog dr. B.P.C. (Bart) van de Warrenburg van het UMC St Radboud in Nijmegen. In het verleden werd aangenomen dat de ziekte van Parkinson ontstond door toxische invloeden van omgevingsfactoren, die inwerkten op het ouderwordende brein. De omslag in denken kwam circa 25 jaar geleden, toen tweelingstudies wezen op mogelijke erfelijke factoren achter de ziekte. Eind jaren 90 van de vorige eeuw werd het eerste gen ontdekt: het gen voor alfasynucleïne (SNCA). “Een mutatie in dat gen leidde tot een vorm van Parkinson in één familie”, vertelt dr. van de Warrenburg. “Maar er was nóg een eureka-moment, want alfa-synucleïne bleek bij alle parkinsonpatiënten een belangrijk bestanddeel van Lewy-bodies. Dat onderstreepte de betrokkenheid
van het gen bij de ziekte, hoewel nog niet duidelijk is hoe en waarom de stapeling precies ontstaat. Later werd bovendien gevonden dat variaties in het gen voor iedereen bijdragen aan de erfelijke aanleg voor Parkinson.”
Jonge leeftijd Inmiddels zijn meerdere parkinsongenen gevonden. Een mutatie in deze genen leidt tot een erfelijke vorm van de ziekte van Parkinson. Volgens schattingen uit binnen- en buitenlandse studies is bij ongeveer 10% van de patiënten een dergelijke mono genetische vorm de oorzaak. Deze vormen beginnen veelal op jonge leeftijd en hebben vaak dystonie als extra ver-
schijnsel naast het parkinsonisme. Het beloop is meestal langzaam progressief. Uiterlijk is er nauwelijks verschil met ‘gewoon’ Parkinson: “Meestal lijken de patiënten
hoogt het risico op de ziekte, en kan bij iedereen gebeuren. Mutatie of variatie treedt voor een deel op in dezelfde genen, voor een deel gaat het om verschillende genen.
We hebben een gen gevonden dat meer risico geeft op zowel ALS als op ziekte van Parkinson met een erfelijke variant sprekend op patiënten met een niet-erfelijke variant. Bovendien kan iemand in de familie de enige zijn met een erfelijke vorm, bijvoorbeeld als het gen recessief is of bij een nieuw ontstane mutatie.” Behalve mutaties spelen ook genetische variaties een rol. Dat ver-
Al met al is het complexe genetica, verklaart Van de Warrenburg.
Combinatie van factoren “De meest voorkomende dominante mutatie wordt gevonden in het gen LRRK2. In dat gen speelt ook variatie een rol bij het ontstaan van Parkinson. En samen met de
Copaxone 20 mg/ml voorgevulde spuit ®
samenstelling: Copaxone 20 mg/ml voorgevulde spuit bevat 20 mg/ml glatirameer acetaat, overeenkomend met 18 mg glatirameer base. indicaties: 1. Behandeling van patiënten die voor het eerst een klinische episode hebben doorgemaakt (CIS) en waarbij is vastgesteld dat zij een hoog risico hebben op het ontwikkelen van klinisch definitieve multiple sclerose (CDMS); 2. Reductie van de frequentie van het aantal recidieven bij ambulante patiënten (b.v. die zonder hulp kunnen lopen) met relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS) (in klinische studies gekenmerkt door tenminste twee aanvallen met neurologische verschijnselen in de twee voorgaande jaren. dosering: De aanbevolen dosering bij volwassen is 20 mg glatirameer acetaat (één voorgevulde spuit), toegediend als subcutane injectie eenmaal daags. Kinderen en adolescenten: Literatuurgegevens suggereren dat bij gebruik van 20 mg Copaxone subcutaan per dag het veiligheidsprofiel bij adolescenten (12 tot 18 jaar) gelijk is aan het veiligheidsprofiel bij volwassenen. Over het gebruik van Copaxone bij kinderen onder de 12 jaar is niet genoeg informatie beschikbaar om aanwijzingen voor het gebruik te geven. Bejaarden: Copaxone is niet specifiek onderzocht bij ouderen. Patiënten met nierfunctiestoornissen: Copaxone is niet specifiek onderzocht bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor glatirameer acetaat of voor mannitol. Zwangerschap. Waarschuwingen: De behandeling met Copaxone dient te worden gestart onder toezicht van een neuroloog of een arts die ervaring heeft met de behandeling van MS.. Algemeen: De patiënt dient gewaarschuwd te worden dat er binnen enkele minuten na injectie een post-injectie reactie (vasodilatatie, pijn op de borst, dyspnoe, palpitaties en/of tachycardie) kan optreden. Eventueel kan symptomatische behandeling worden ingesteld. Cardiovasculair: Men dient voorzichtig te zijn met toediening van Copaxone aan cardiale patiënten. CNS:. Zelden zijn convulsies gemeld. Overgevoeligheidsreacties: Ernstige overgevoeligheidsreacties kunnen in zeldzame gevallen optreden, adequate behandeling dient te worden ingesteld en de toediening van Copaxone dient te worden gestaakt. Nierfunctiestoornissen: Bij patiënten met nierinsufficiëntie dient de nierfunctie te worden gecontroleerd. interacties: Er zijn geen studies gedaan naar interacties met andere geneesmiddelen. Op theoretische gronden is een invloed op de distributie van eiwitgebonden stoffen niet uit te sluiten. Zwangerschap en borstvoeding: Er is geen informatie over het gebruik van Copaxone bij zwangere vrouwen. Dierproeven geven onvoldoende inzicht in eventuele risico´s. Anticonceptiemaatregelen dienen te worden genomen tijdens de behandeling. Er zijn geen gegevens bekend over de uitscheiding van Copaxone in de moedermelk. Bijwerkingen: Algemene aandoeningen en stoornissen op de injectieplaats: reacties op de injectieplaats, zich uitend in roodheid van de huid, pijn, zwelling, jeuk, oedeem, ontsteking en overgevoeligheid. Op injectieplaatsen zijn lokaal lipoatrofie en zelden huidnecrose waargenomen. Onmiddelijke Post-Injectie Reacties (vasodilatatie, dyspnoe, palpitaties, tachycardie, pijn op de borst) zijn beschreven. De meeste van deze symptomen zijn van korte duur en verdwijnen spontaan zonder restverschijnselen. Verder frequent: griep, infectie; lymfadenopathie; gewichtstoename; angst, depressie, nervositeit; hoofdpijn, tremor; oogaandoening; misselijkheid, braken; rash, zweten; rugpijn. Zie de geregistreerde productinformatie voor een compleet overzicht. verpakking: Copaxone 20 mg/ml voorgevulde spuit (RVG 30086): verpakkingen van 28 voorgevulde spuiten. aflevering en vergoeding: UR. Copaxone wordt volledig vergoed. Voor prijzen zie de Z-index taxe. Teva Pharmaceuticals Ltd. 5 Chancery Lane, Clifford’s Inn, London EC4A 1BU Verenigd Koninkrijk. Verkorte productinformatie – versie juni 2012. voor informatie in nederland: Teva Nederland B.V. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Service Desk (0800 - 0228400). ®
®
®
®
®
®
®
®
®
®
®
®
Software Alzheimer Onderzoekers van de Universiteit van Granada in Spanje hebben een computerprogramma ontwikkeld waarmee Alzheimer in een vroeg stadium kan worden ontdekt. De onderzoekers analyseerden met behulp van de nieuwe software 1350 scans uit een database van het Alzheimer’s Disease Neuro imaging Initiative van de Mayo Clinic in Rochester. Met de nieuwe diagnostische methode kon met 98,7% zekerheid onderscheid worden gemaakt tussen scans van gezonde mensen en van patiënten met Alzheimer. Wat het programma uniek maakt is dat het ook met een behoorlijke zekerheid scans wist te beoordelen van mensen met mild cognitive impairment (MCI). Zorgvisie, 31 juli 2012
AVONEX® PRODUCTINFORMATIE 1b1 copaxone NNI 210x50 110.163.12.indd 1
Samenstelling: 1 voorgevulde injectiespuit van 0,5 ml oplossing voor injectie bevat 30 microgram (6 miljoen IE) interferon bèta-1a. Samenstelling BIO-SET: Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie bevat 30 microgram (6 miljoen IE) interferon bèta-1a per injectieflacon. Na reconstitutie met het oplosmiddel bevat de injectieflacon 1 ml oplossing. Indicaties: patiënten waarbij de diagnose relapsing multiple sclerose (MS) is gesteld. Tijdens klinisch onderzoek werd dit gekenmerkt door 2 of meer acute exacerbaties in de voorafgaande 3 jaren zonder aanwijzingen voor continue progressie tussen de exacerbaties in; AVONEX vertraagt de progressie van invaliditeit en verlaagt de frequentie van exacerbaties. AVONEX is ook geïndiceerd voor de behandeling van patiënten die een enkele episode van demyelinisatie met een actief ontstekingsproces hebben doorgemaakt als deze exacerbatie ernstig genoeg is om behandeling met intraveneuze corticosteroïden te rechtvaardigen, als alternatieve diagnoses zijn uitgesloten en als het is vastgesteld dat deze patiënten een verhoogd risico lopen op de ontwikkeling van klinisch definitieve MS. Behandeling met AVONEX® dient te worden gestaakt bij patiënten bij wie een progressieve vorm van MS ontstaat. Dosering en wijze van toediening voorgevulde injectiespuit: 30 microgram (in een oplossing van 0,5 ml), welke wekelijks éénmalig intramusculair (IM) geïnjecteerd wordt. Dosering en wijze van toediening injectiepoeder (BIO-SET): 30 microgram (in een oplossing van 1 ml), welke wekelijks éénmalig intramusculair (IM) geïnjecteerd wordt. De aanvang van de behandeling dient te geschieden onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van de ziekte. Voorafgaand aan en 24 uur na elke injectie wordt toediening van een antipyretisch analgeticum geadviseerd teneinde de griepachtige symptomen, gerelateerd aan toediening van AVONEX, te verminderen. De veiligheid en werkzaamheid van AVONEX bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot 16 jaar en bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn nog niet vastgesteld. Contra-indicaties: initiatie van de behandeling tijdens de zwangerschap, patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een natuurlijk of recombinant interferon bèta, voor menselijk serumalbumine (alleen aanwezig in BIO-SET) of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met een actuele ernstige depressie en/of suïcidale gedachten. Waarschuwingen en voorzorgen: De meest voorkomende bijwerkingen die verband houden met interferon bèta zijn symptomen van het griepachtig syndroom. Deze treden gewoonlijk vooral op bij de aanvang van de behandeling en nemen bij voortzetting van de behandeling in frequentie en ernst af. Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van AVONEX aan patiënten met eerdere of actuele depressieve stoornis, met name bij die stoornissen met voorboden van suïcidale gedachten. Het is bekend dat depressie en suïcidale gedachten in toenemende frequentie optreden bij patiënten met Multiple Sclerose en in samenhang met gebruik van interferon. Aan patiënten die met AVONEX worden behandeld, moet worden geadviseerd symptomen van depressie en/of suïcidale gedachten onmiddellijk aan de voorschrijvend arts te melden. Patiënten die symptomen van depressie vertonen, moeten tijdens behandeling met AVONEX goed worden geobserveerd en waar nodig worden behandeld. Staken van de behandeling met AVONEX moet worden overwogen. Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van AVONEX aan patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies, bij patiënten die met anti-epileptica worden behandeld, met name indien de epilepsie niet afdoende kan worden gereguleerd met anti-epileptica. Voorzichtigheid is geboden en nauwgezette observatie moet worden overwogen bij het toedienen van AVONEX aan patiënten met ernstige nier- en leverinsufficiëntie en aan patiënten met ernstige myelosuppressie. Bij het gebruik van interferon bèta is post-marketing leverbeschadiging gemeld, waaronder verhoogde leverenzymconcentraties in serum, hepatitis, auto-immune hepatitis en leverinsufficiëntie. In sommige gevallen traden deze reacties op bij gebruik van andere geneesmiddelen die in verband worden gebracht met leverbeschadiging. Niet vastgesteld is wat het eventuele bijkomende effect is van meerdere geneesmiddelen of andere hepatotoxische middelen (zoals alcohol). Patiënten moeten worden gecontroleerd op aanwijzingen voor leverbeschadiging en voorzichtigheid moet worden betracht wanneer interferonen gelijktijdig worden gebruikt met andere geneesmiddelen die in verband worden gebracht met leverbeschadiging. Het is aan te bevelen om gedurende de behandeling met AVONEX een bepaling van het aantal en het type leukocyten, het aantal thrombocyten en bloedchemie, waaronder leverfunctietesten, uit te voeren. Gegevens verkregen met patiënten die tot twee jaar zijn behandeld met AVONEX duiden erop dat ongeveer 5% tot 8% van de patiënten neutraliserende antilichamen ontwikkelt. De afsluitdop van de voorgevulde injectiespuit bevat droog natuurlijk rubber dat allergische reacties kan veroorzaken. Interacties: Er zijn geen formele studies bij de mens uitgevoerd naar interactie van AVONEX met andere geneesmiddelen. De klinische studies duiden erop dat MS-patiënten tijdens exacerbaties gelijktijdig met AVONEX en corticosteroïden of ACTH kunnen worden behandeld. Voorzichtigheid is geboden indien AVONEX wordt toegediend in combinatie met geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die voor klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P450 systeem in de lever, bijv. anti-epileptica en sommige klassen antidepressiva. Zwangerschap en lactatie: zie contra-indicaties. Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken. Als patiënte tijdens het gebruik van AVONEX zwanger wordt of van plan is zwanger te worden, dient zij te worden geïnformeerd over de mogelijke gevaren en moet het staken van de behandeling worden overwogen. Het is niet bekend of AVONEX in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de kans op ernstige bijwerkingen bij zogende baby’s moet worden besloten hetzij de borstvoeding, hetzij de behandeling met AVONEX te staken. Bijwerkingen: De hoogste incidentie van bijwerkingen die samenhangen met de behandeling met AVONEX zijn gerelateerd aan griepachtige symptomen. De meest gerapporteerde griepachtige symptomen zijn spierpijn, koorts, koude rillingen, zweten, asthenie, hoofdpijn en misselijkheid. Deze griepachtige symptomen komen vooral bij aanvang van de behandeling voor maar nemen bij voortzetting van de behandeling zowel in frequentie als ernst af. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn: Zenuwstelselaandoeningen: hoofdpijn; Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: griepachtige symptomen, pyrexie, koude rillingen, transpireren. Vaak voorkomende bijwerkingen zijn: Voedings- en stofwisselingsstoornissen: anorexie; Psychische stoornissen: insomnia, depressie; Zenuwstelselaandoeningen: hypo-esthesie, spasticiteit; Bloedvataandoeningen: blozen; Ademhalingsstelsel-, borstkas-, en mediastinumaandoeningen: rhinorrhoea; Maagdarmstelselaandoeningen: braken, diarree, misselijkheid; Huid- en onderhuidaandoeningen: uitslag, verhoogde transpiratie, contusie; Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: spierkramp, nekpijn, myalgie, artralgie, pijn in de extremiteiten, rugpijn, spierstijfheid, skeletspierstijfheid; Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: pijn op de injectieplaats, erytheem of bloeduitstorting op de injectieplaats, asthenie, pijn, vermoeidheid, malaise, nachtelijk transpireren; Onderzoeken: In bloed: verlaagd aantal lymfocyten, witte bloedcellen of neutrofielen, verlaagde hematocrietwaarde, verhoogde kaliumwaarde, verhoogde ureumstikstofwaarde. Zie de geregistereerde productinformatie voor een compleet overzicht. Preklinische veiligheid: In studies bij resusapen naar de effecten van interferon bèta-1a op vruchtbaarheid en ontwikkeling werden bij zeer hoge doseringen anovulatoire en abortieve effecten waargenomen. Er zijn geen teratogene effecten of effecten op foetale ontwikkeling waargenomen maar de beschikbare informatie over de effecten van interferon bèta-1a in de peri- en post-natale periode is beperkt. Afleverstatus: UR. Verstrekkingsstatus: Volledig vergoed binnen de geldende criteria. Verpakking voorgevulde injectiespuit: 1 doos bevat 4 voorgevulde injectiespuiten van 0,5 ml. Iedere injectiespuit is verpakt in een verzegeld plastic bakje dat ook 1 injectienaald voor IM gebruik bevat. 1 ml voorgevulde injectiespuit van glas (Type 1) met verzegelde afsluitdop en zuiger (broombutyl) die 0,5 ml oplossing bevat. Bewaren bij 2-8 °C in de koelkast. NIET IN DE VRIEZER BEWAREN. Nummer in het communautaire geneesmiddelenregister: EU/1/97/033/003. Verpakking injectiepoeder (BIO-SET): 1 doos bevat vier doses. Elke dosis bevat een glazen injectieflacon met BIO-SET applicatie van 3 ml met daarin 30 μg interferon bèta-1a, een voorgevulde glazen injectiespuit van 1 ml met oplosmiddel en 1 naald. Bewaren beneden 25°C. NIET IN DE VRIEZER BEWAREN. Nummer in het communautaire geneesmiddelenregister: EU/1/97/033/002. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: BIOGEN IDEC LIMITED, 5 Roxborough Way, Maidenhead Berkshire SL6 3UD, Verenigd Koninkrijk. Datum van herziening van de tekst: Maart 2010. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken voor nadere informatie. BIOGEN IDEC International B.V. • Postbus 42, 1170 AA Badhoevedorp • Tel (020) 5422 000 • www.biogenidec.nl • www.avonex.nl • www.tysabri.nl
september 2012 • VOL 3 • NR 5
03-09-12 13:22
Samenstelling: TYSABRI 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie. Een injectieflacon bevat 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie met daarin 300 mg natalizumab (20 mg/ml). Indicaties: TYSABRI is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij zeer actieve relapsing-remitting multiple sclerose (MS) in de volgende patiëntengroepen: patiënten met een hoge ziekteactiviteit ondanks behandeling met een bèta-interferon of patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing-remitting MS. Dosering en wijze van toediening: Aan patiënten die met TYSABRI worden behandeld moet de speciale waarschuwingskaart worden gegeven. Volwassenen: TYSABRI 300 mg wordt elke 4 weken via een intraveneuze infusie toegediend. Na verdunning moet de infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend en moet de patiënt tot 1 uur nadat de infusie is voltooid worden gecontroleerd op aanwijzingen voor en symptomen van overgevoeligheidsreacties. Er moeten middelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. Het eliminatiemechanisme en de resultaten van de farmacokinetische evaluatie van de populatie suggereren dat bij patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis dosisaanpassing niet noodzakelijk is. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor natalizumab of voor één van de hulpstoffen. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Patiënten met een verhoogd risico op een opportunistische infectie, inclusief immunogecompromitteerde patiënten (inclusief diegenen die momenteel immunosuppressieve therapie ontvangen of die door eerdere therapieën, bv. mitoxantrone of cyclofosfamide, immunogecompromitteerd zijn geraakt). Combinatie met bèta-interferonen of glatirameer acetaat. Bekende actieve maligniteiten, behalve bij patiënten met cutaan basaalcelcarcinoom. Kinderen en adolescenten. Waarschuwingen en voorzorgen: TYSABRI therapie dient te worden gestart en continu te worden begeleid door medisch specialisten die ervaren zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig toegang is tot MRI. Alle artsen die overwegen TYSABRI voor te schrijven, moeten ervoor zorgen dat zij vetrouwd zijn met de informatie en behandelrichtlijnen voor de arts. Het gebruik van TYSABRI is in verband gebracht met een verhoogd risico op PML. Voorafgaand aan de behandeling met TYSABRI moet als referentie een recente MRI (niet ouder dan 3 maanden) beschikbaar zijn en deze moet jaarlijks routinematig worden herhaald om deze referentie actueel te houden. Patiënten moeten over de risico’s van TYSABRI worden geïnformeerd en moeten regelmatig worden gecontroleerd op nieuwe of verergerde neurologische symptomen of aanwijzingen die op PML kunnen duiden. Na 2 jaar behandeling moeten patiënten opnieuw worden geïnformeerd over de risico’s van TYSABRI, met name over het verhoogde risico van PML, en patiënten moeten samen met hun verzorgers worden geïnstrueerd over de vroege aanwijzingen voor, en symptomen van PML Als zich nieuwe neurologische symptomen voordoen, moet de verdere dosis worden opgeschort totdat PML is uitgesloten. Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI permanent worden gestaakt. In bijna alle gevallen treed enige tijd (dagen tot weken) na stopzetten van TYSABRI IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) op. Er zijn bij gebruik van TYSABRI andere opportunistische infecties gemeld, voornamelijk bij patiënten met de ziekte van Crohn die immunogecompromitteerd waren of bij patiënten met significante co-morbiditeit. Als een patiënt die TYSABRI ontvangt een opportunistische infectie ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI permanent worden gestaakt. Patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressiva, inclusief cyclofosfamide en mitoxantron, kunnen een verlengde immunosuppressie ervaren en kunnen daarom een verhoogd risico voor PML hebben. Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die eerder immunosuppressiva hebben ontvangen zodat de immuunfunctie voldoende tijd heeft zich weer te herstellen. Leverbeschadiging werd als spontane ernstige bijwerking gemeld in de post-marketing fase. Patiënten moeten worden gecontroleerd zoals dat gebruikelijk is voor leverfunctiestoornissen en moeten de instructie krijgen om contact op te nemen met hun arts als zich tekenen en symptomen voordoen die wijzen op leverbeschadiging, zoals geelzucht en braken. Als wordt besloten te stoppen met de behandeling met TYSABRI moet de arts zich ervan bewust zijn dat TYSABRI gedurende ongeveer 12 weken na de laatste dosis in het bloed aantoonbaar blijft, en daar farmacodynamische effecten heeft (bv. verhoogd aantal lymfocyten). Interacties: Korte kuren met corticosteroïden kunnen in combinatie met TYSABRI worden gebruikt. Zwangerschap en lactatie: Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van TYSABRI bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken. Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. TYSABRI dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Als een vrouw tijdens het gebruik van TYSABRI zwanger wordt, moet staken van de behandeling met TYSABRI worden overwogen. Het is niet bekend of TYSABRI in de moedermelk wordt uitgescheiden, maar dit is wel in onderzoek bij dieren waargenomen. Patiënten die TYSABRI gebruiken, mogen daarom geen borstvoeding geven. Bijwerkingen: In 2 jaar durende gecontroleerde klinische onderzoeken bij MS-patiënten werden de volgende vaak voorkomende bijwerkingen geconstateerd. Infecties en parasitaire aandoeningen: urineweginfectie, nasofaryngitis; Immuunsysteem-aandoeningen: urticaria; Zenuwstelsel-aandoeningen: hoofdpijn, duizeligheid; Maagdarmstelselaandoeningen: braken, misselijkheid; Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: artralgie; Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: rigors, pyrexie, vermoeidheid; Laboratoriumonderzoek: stijging van het aantal circulerende lymfocyten, monocyten, eosinofielen, basofielen en kernhoudende rode bloedcellen, maar geen hogere neutrofielwaarden. Overgevoeligheidsreacties: In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten traden overgevoeligheidsreacties op bij maximaal 4% van de patiënten. Anafylactische/anafylactoïde reacties traden op bij minder dan 1% van de patiënten die TYSABRI ontvingen. Overgevoeligheidsreacties traden gewoonlijk tijdens de infusie of maximaal binnen 1 uur na voltooiing van de infusie op. Immunogeniciteit: Bij ongeveer 6% van de patiënten ontwikkelden zich persisterende anti-natalizumab-antilichamen (een positieve test die bij opnieuw testen minimaal 6 weken later reproduceerbaar was). Persisterende antilichamen werden in verband gebracht met een aanzienlijke daling in de effectiviteit van TYSABRI en een verhoogde incidentie van overgevoeligheidsreacties. Wanneer persistente antilichamen zijn aangetoond dient de behandeling te worden gestaakt. Infecties en opportunistische infecties: In 2 jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij MS-patiënten was de frequentie en de aard van infecties bij patiënten die met natalizumab werden behandeld en bij patiënten die met placebo werden behandeld vergelijkbaar. In deze studies zijn 2 gevallen van PML gemeld, waarvan één fataal, bij MS-patiënten die gedurende meer dan 2 jaar gelijktijdig met interferon bèta1a werden behandeld. Een derde PML casus betrof een patiënt met de ziekte van Crohn, met een lange voorgeschiedenis met behandeling met immunosuppressiva en hiermee samenhangende leukopenie. Na het op de markt brengen is melding gemaakt van PML bij patiënten die monotherapie met TYSABRI kregen. Gevallen van andere opportunistische infecties zijn gemeld en tijdens klinische onderzoeken werden herpesinfecties iets vaker waargenomen bij patiënten behandeld met natalizumab versus placebo-patiënten. Hepatische reacties: Spontane gevallen van ernstige leverbeschadiging, verhoogde leverfunctiewaarden, hyperbilirubinemie, werden gemeld tijdens de post-marketing fase. Maligniteiten: Gedurende 2 jaar behandeling werden geen verschillen waargenomen in de incidentiepercentages of in de aard van de maligniteiten tussen patiënten die met natalizumab werden behandeld en patiënten die placebo ontvingen. Observatie over langere behandelperiodes is echter noodzakelijk voordat een effect van natalizumab op de maligniteiten kan worden uitgesloten. Afleverstatus: UR. Verpakking: 1 doos bevat een injectieflacon van 15 ml met concentraat voor oplossing voor infusie met daarin 300 mg natalizumab (20 mg/ml). Bewaarcondities: Concentraat: Bewaren bij 2-8°C in de koelkast. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. 4 jaar houdbaar. Verdunde oplossing: Het verdient aanbeveling de oplossing na verdunning onmiddellijk te gebruiken. Als de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, moet de verdunde oplossing worden bewaard bij een temperatuur tussen 2°C tot 8°C en moet binnen 8 uur na verdunning worden geïnfundeerd. De bewaartijden tijdens gebruik en de condities voorafgaand aan gebruik zijn de verantwoordelijkheid van de gebruiker. CONCENTRAAT EN/OF VERDUNDE OPLOSSING NIET IN DE VRIEZER BEWAREN. Registratienummer: EU/1/06/346/001. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Elan Pharma International Ltd., Monksland, Athlone, County Westmeath, Ierland. Datum van opstellen van de tekst: mei 2010. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken voor aanvullende informatie. TYSABRI® is een product van Biogen Idec en Elan.
Verkorte productinformatie Trobalt® Samenstelling: Trobalt bevat per filmomhulde tablet 50, 100, 200, 300 of 400 mg retigabine. Indicatie: Trobalt is geïndiceerd voor adjuvante behandeling van partiële aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen van 18 jaar en ouder met epilepsie. Dosering: Volwassenen Trobalt moet getitreerd worden, overeenkomstig de respons van de individuele patiënt, voor een optimale balans tussen werkzaamheid en verdraagbaarheid. De startdosering is maximaal 300 mg per dag (100 mg driemaal daags). Daarna wordt de totale dagelijkse dosering verhoogd met maximaal 150 mg per week, afhankelijk van de individuele patiëntenrespons en –verdraagbaarheid. De verwachting is dat een effectieve onderhoudsdosering zal liggen tussen 600 mg/dag en 1.200 mg/dag. De maximale totale onderhoudsdosering bedraagt 1.200 mg/dag. Voor doseringen bij speciale patiëntengroepen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Urinewegen: Urineretentie, dysurie en bemoeilijkte urinelozing zijn gemeld in gecontroleerde klinische onderzoeken met retigabine, in het algemeen binnen de eerste 8 weken behandeling. Trobalt moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een risico op urineretentie. QT-interval: Een gemiddelde toename in Individueel Gecorrigeerd QT-Interval (QTcl) van maximaal 6,7 ms (bovengrens van 95% eenzijdig BI 12,6 ms) werd binnen 3 uur waargenomen na inname. Men moet voorzichtig zijn met het voorschrijven van Trobalt aan patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen en aan patiënten met een verlengd QT interval, patiënten met aangeboren hartfalen, met ventriculaire hypertrofie, met hypokaliëmie of hypomagnesiëmie en bij patiënten van 65 jaar en ouder die met een behandeling beginnen. Bij bovenvermelde patienten wordt aanbevolen voordat de behandeling met Trobalt wordt gestart een elektrocardiogram (ECG) uit te voeren. Bij patiënten met een baseline-QTc >440 ms moet eveneens een controle-ECG worden uitgevoerd nadat met de behandeling is begonnen en nadat de onderhoudsdosering is bereikt. Psychische stoornissen: Verwarde toestand, psychotische stoornissen en hallucinaties zijn gemeld binnen de eerste 8 behandelweken en leidden frequent tot staken van de behandeling bij de betreffende patiënten. Risico op zelfmoord: Suïcidale ideëen en gedrag zijn gemeld bij patiënten die met anti-epileptica behandeld worden voor diverse indicaties. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebo-gecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft eveneens een kleine toename van het risico op suïcidale ideeën en gedrag aangetoond. Het mechanisme achter dit risico is onbekend en de beschikbare gegevens sluiten de mogelijkheid van een toegenomen risico met Trobalt niet uit. Interacties: Trobalt heeft een laag potentieel voor interacties met andere anti-epileptica. Fenytoïne kan de systemische blootstelling van retigabine verlagen met 35%, carbamazepine kan de systemische blootstelling van retigabine verlagen met 33%. Het toedienen van Trobalt in therapeutische doseringen kan de digoxine serumconcentratie verhogen. Zwangerschap en borstvoeding: Het gebruik van Trobalt wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen anticonceptie gebruiken. Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van retigabine bij zwangere vrouwen. Experimentele onderzoeken met dieren zijn onvoldoende om schadelijke effecten te zien op de reproductietoxiciteit, omdat in deze onderzoeken bereikte plasmawaarden lager waren dan de waarden die bij mensen werden gemeten in de aanbevolen doseringen. De beslissing om de borstvoeding voort te zetten/te staken of de behandeling met Trobalt voort te zetten/te staken moet worden genomen na afweging van het voordeel van borstvoeding voor het kind tegen het voordeel van de behandeling met Trobalt voor de vrouw. Bijwerkingen: Zeer vaak: duizeligheid, somnolentie, vermoeidheid. Vaak: gewichtstoename, toegenomen eetlust, verwarde toestand, psychotische stoornis, hallucinaties, desoriëntatie, angst, amnesie, afasie, afwijkende coördinatie, vertigo, paresthesie, tremor, evenwichtsstoornis, geheugenvermindering, dysfasie, dysartrie, aandachtsstoornis, loopstoornis, myoclonus, diplopie, gezichtsvermogen, misselijkheid, constipatie, dyspepsie, droge mond, verhoogde leverfunctietests, dysurie, urineaarzeling, hematurie, chromaturie, asthenie, malaise, perifeer oedeem. Soms hypokinesie, dysfagie, huiduitslag, hyperhidrose, urineretentie, nefrolithiasis. Verpakking: Trobalt verpakking: Startverpakking: 50 mg tabletten, 21 stuks en 100 mg tabletten, 42 stuks. Verpakking met 50 mg of 100 mg retigabine: 21 of 84 tabletten. Verpakkingen met 200 mg, 300 mg en 400 mg retigabine: 84 tabletten. EMEA/H/C/001245/0000/001-013). Aflevering en prijs: Trobalt wordt volledig vergoed. U.R. Voor prijzen zie G-standaard. Voor medische vragen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor meer productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (29 maart 2011). GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Product Informatie (september 2011 www.gsk.nl). Referenties: 1. Brodie MJ et al. Efficacy and safety of adjunctive retigabine in refractory partial epilepsy. Neurology 2010; 75:1817-1824. 2. French JA et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ezogabine (retigabine) in partial epilepsy, Neurology 2011; 76: 1555-1563. 3. Trobalt. Samenvatting van de productkenmerken, 2011.
NL_2012425_VIP_Trobalt_Advert_210x55_aug2012.indd 1
10
TYSABRI® PRODUCTINFORMATIE
®
retigabine tabletten Prod. september 2012-425 Exp. september 2014 05.09.2012 11:15:17
Genetica bij Parkinson
ALS-onderzoeksgroep in Utrecht hebben we een gen gevonden dat meer risico geeft op zowel ALS als op Parkinson. Daar zien we dus overlap in de onderliggende processen en genen voor verschillende neurodegeneratieve ziekten. En zo is meer overlap denkbaar. Er zijn veel genen direct of indirect betrokken bij het risico op Parkinson.” En om het nog complexer te maken: genetische variatie is nooit de enige oorzaak van de ziekte van Parkinson. “Het gaat altijd om een combinatie van factoren”, zegt Van de Warrenburg. “Als je alle bekende genetische factoren bij elkaar neemt, zoals in metaanalyses is gedaan, verklaart dat ongeveer 60% van het totale risico. Dat betekent dat 40% door andere genen of door omgevingsfactoren wordt veroorzaakt.”
Eigen onderzoeksthema’s Onderzoek naar genetische factoren achter de ziekte van Parkinson vindt in Nederland plaats in onder andere Rotterdam (Erasmus MC), Amsterdam (VUmc) en Nijmegen (UMC St Radboud). Alle centra hebben eigen onderzoeksthema’s, vertelt Van de Warrenburg. “Rotterdam doet bijvoorbeeld meer pathofysiologisch onderzoek en de VU richt zich met name op complexe genetica. Wij zelf doen veel met imaging-technieken. We onderzoeken onder meer patiënten met een LRRK2-mutatie. Niet iedereen met deze mutatie wordt ziek, wellicht door compenserende mecha nismen in de hersenen. Wij onderzoeken dat met functionele MRI. Daarnaast hebben we een data-
bank opgebouwd met gegevens en DNA-monsters van meer dan duizend patiënten. Binnen dat cohort zoeken we onder meer naar verantwoordelijke genen. We delen die gegevens met andere instellingen in binnen- en buitenland.”
jonge patiënten, van bijvoorbeeld 16 jaar, met veel dystonie kan een DNA-uitslag helpen bij de diagnosestelling. Of bij een expliciete vraag van een patiënt uit een familie waar Parkinson veel voorkomt.”
Onverwachte uitkomsten Kennis over de betrokkenheid van genen bij Parkinson kan van invloed zijn op de diagnostiek. Het
In Nijmegen is ook zogeheten exome-sequencing mogelijk. Daar bij wordt gekeken naar alle exonen
De genen voor erfelijke vormen van Parkinson zijn ook nog bijzonder zeldzaam in Nederland
wordt immers mogelijk om genetische testen te doen bij patiënten. Voor de meeste relevante genen bestaat al een dergelijke test. Toch is Van de Warrenburg terughoudend over diagnostisch DNAonderzoek bij deze aandoening. “We moeten goed nadenken over indicaties. De ziekte is immers niet te voorkomen of te genezen. En de behandeling zal er niet door veranderen. Bovendien hoeft iemand bij een afwijkende testuitslag niet ziek te worden en is het voorspellen van het risico voor kinderen door de klinisch geneticus erg lastig. De genen voor erfelijke vormen van Parkinson zijn ook nog eens bijzonder zeldzaam in Nederland. In Nijmegen hebben we in het verleden al wel regelmatig testen aangevraagd, maar ze riepen vaak alleen maar meer vagen op.” Van de Warrenburg is geen voorstander van het standaard toepassen van genetische tests. Hij noemt wel twee uitzonderingen: “Bij heel
(coderende delen van het DNA) tegelijk. “Zo kun je in één keer kijken naar alle genen, dus ook alle relevante parkinsongenen”, legt Van de Warrenburg uit. “Maar hierbij is wel zorgvuldigheid nodig. Je kunt immers onverwachte uitkomsten vinden, bijvoorbeeld mutaties in een bepaald kankergen.” Daarom wordt, bijvoorbeeld bij een patiënt met een bewegingsstoornis, in eerste instantie alleen gekeken naar genen die samenhangen met Parkinson, ataxie of dystonie. Indien die test niets oplevert, kan het hele exome worden bekeken. “Maar dat doen we alleen als de patiënt daarmee instemt”, zegt Van de Warrenburg. “Deze ontwikkelingen gaan echter snel. In Amerika kun je via een bedrijf al je genprofiel thuisgestuurd krijgen. Dat kan dus al op particuliere basis, en het kan ook naar Nederland komen. Voor artsen zal dat een verandering betekenen, want als patiënten hun DNA-profiel
Dr. B.P.C. van de Warrenburg, neuroloog UMC St Radboud in Nijmegen
Multimedia Meest geraadpleegde medische website: http://neuromuscular.wustl.edu/ Medische app(s) die het downloaden waard zijn: • iSeisometer: directe tremorregistratie met de iPhone • Qx calculate: allerlei (neurologische) scores en schalen Laatst gelezen publicatie in mijn vakgebied: Marras C, Lohmann K, Lang A, Klein C. Fixing the broken system of genetic locus symbols. Neuro logy. 2012;78:1016-24. Meest indrukwekkende publicatie: Recent o.a. Zhou J, et al. Predicting regional neurodegeneration from the healthy brain functional connectome. Neuron. 2012;73:1216-27.
weten, zullen zij met een andere verwijsvraag binnenkomen.” Een positieve kant van deze ontwikkeling is dat het bijvoorbeeld mogelijk wordt om gerichter medicatie in te zetten. Aan de hand van het DNA-profiel kan de arts straks bekijken welke medicatie het best zal aanslaan bij die patiënt, of de minste bijwerkingen zal geven. “Dat kan al bijna bedside”, weet Van de Warrenburg. “Deze ontwikkeling gaat heel hard.”
Lastiger De Nijmeegse neuroloog is eveneens geïnteresseerd in andere coördinatiestoornissen, zoals cerebellaire aandoeningen en hereditaire spastische paraparese (HSP). Voor verschillende vormen van ataxie en HSP zijn al meer dan 50 genen bekend. “De rest van de genen gaan we ook vinden”, is zijn overtuiging. “HSP is, per definitie, vaker direct erfelijk bepaald dan Parkinson. De HSP-genen verschillen in over
erving en ernst van de verschijnselen die zij veroorzaken. Een aantal HSP-genen is tevens relevant voor ataxie. Zo hebben we recent ontdekt dat bij SPG7, een veelvoor komende vorm van HSP, meer dan de helft van de patiënten ook en vooral cerebellaire ataxie heeft. Ook daar zie je overlap. Dat maakt het voor de praktijk wel lastiger, want bij een bepaald fenotype weet je niet welk gen daarvoor verantwoordelijk is.” Ook voor Parkinson zullen alle relevante genen worden gevonden, voorspelt Van de Warrenburg. “Ik denk binnen vijf jaar. Daar zijn, naast interessante families, opnieuw grote cohorten voor nodig. Die worden dan onderworpen aan de nieuwere technieken als exome of genome sequencing.” Drs. K. Vermeer, wetenschapsjournalist
11
Meningokokken B-infectie
Aminozuur biedt beschermende werking tegen Parkinson en Alzheimer Bij zowel de ziekte van Alzheimer als Parkinson worden in de hersenen opeenhoping en klontering gevonden van verkeerd gevouwen eiwitten. In de zoektocht naar de oorzaken hiervan stuitte UMCG-onderzoeker en genetica prof. dr. Ellen Nollen op het gen dat de afbraak van het essentiële aminozuur trypto faan reguleert. Uitschakeling van het gen leidde tot een sterk beschermende werking in wormmodellen voor Alzheimer en Parkinson. De resultaten wijzen erop dat verhoogde hoeveelheden tryptofaan mogelijk belangrijk zijn voor deze beschermende werking. Eind augustus publiceerden de onderzoekers hun bevindingen in het gerenommeerde Amerikaanse tijdschrift Proceedings of the National Academy of Sciences.
Onderdrukking enzym TDO-2 Het gen waar de onderzoekers hun aandacht op richtten, is tryptofaan
2,3-dioxygenase (tdo-2). Dit reguleert het enzym TDO-2 dat het essentiële aminozuur tryptofaan afbreekt. In haar studies heeft Nollen aangetoond dat onderdrukking van het enzym TDO-2 leidt tot blokkade in de afbraak van tryptofaan en verlenging van de levensduur van de worm, ook wel C. elegans genoemd. De toevoeging van extra tryptofaan aan het dieet van de wormen gaf een zelfde beschermende werking. De worm, C. elegans, wordt algemeen erkend als
Meningokokken B-infectie: ernstige gevolgen op termijn
een goed modelorganisme voor het bestuderen van verouderingsziekten zoals Alzheimer en Parkinson.
Evolutie Het gen tdo-2 is evolutionair sterk geconserveerd. Dit houdt in dat er veel overeenkomst is tussen het
enzym TDO-2, en zijn rol in het tryptofaan metabolisme, bij de worm en bij de mens. De onderzoekers zijn van mening dat het zeer interessant is om te bestuderen op welke manier het tryptofaan metabolisme bij de mens verband houdt met de ontwikkeling van
verouderingsziekten zoals Alzheimer en Parkinson. Mogelijk kan dit leiden tot nieuwe aanknopingspunten voor behandeling. UMC Groningen, 28 augustus 2012
®
retigabine tabletten
Effectief als add-on bij volwassenen met partiële epilepsie *1-3
• Tot 31% van de patiënten ervaart meer dan 75% vermindering aanvalsfrequentie1,2 • Geen klinisch significante interacties met andere anti-epileptica3 • De eerste primaire K+-kanaalopener voor partiële epilepsie*1,2
Voor dit casecontrol onderzoek werd gebruikgemaakt van de UK National Meningococcal Registry. In totaal werden 245 kinderen geselecteerd die een infectie met meningokokken B hadden doorgemaakt tussen mei 2008 en september 2010. Ten tijde van de infectie waren zij tussen de 1 maand tot 13 jaar oud. Daar tegenover stonden 328, voor het grootste deel gematchte, controlepersonen. De kans op tweezijdige gehoorschade van 40 dB of meer bleek te zijn verhoogd. Eenzelfde verhoging was zichtbaar voor de kans op een lager IQ, het ontwikkelen van psychologische stoornissen, geheugenproblemen, en problemen met het uitvoeren van dagelijkse taken. In totaal vertoonden 12
september 2012 • VOL 3 • NR 5
49 kinderen (36%) in de meningokokken B-groep stoornissen, tegen 49 kinderen (15%) in de groep met controlepersonen. Ernstige handicaps werden gezien bij 21 kinderen (9%) in de meningokokken B-groep en bij 6 (2%) van de controles. De auteurs stellen voor iedereen die een invasieve meningokokken B-infectie heeft overleefd, te screenen op psychologische stoornissen en cognitieve gebreken, alsook op gehoorschade. Tevens hopen zij deze uitkomsten in te kunnen zetten bij het ontwikkelen van nieuwe vaccins. Care4Cure, 7 september 2012
*Trobalt is geregistreerd als adjuvante behandeling van partiële epilepsie met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen van 18 jaar en ouder.
zie voor verkorte productinformatie elders in deze uitgave juli 2012-375
De meeste kinderen die een invasieve infectie met meningo kokken type B overleven, hebben geen restverschijnselen. Toch houdt een tiende van hen er ernstige handicaps aan over, terwijl ruim een derde fysieke, cognitieve, en/of psychologische stoor nissen heeft, in combinatie met onder meer geheugenproble men. Dit schrijven auteurs in Lancet Neurology deze maand.
Centrum Polyneuropathie
Deel 10 bijzondere neurologische afdelingen: gestandaardiseerd spieronderzoek met EMG
Expertise polyneuropathieën verenigd in Utrecht In het neuromusculair centrum te Utrecht worden jaarlijks 1500 nieuwe patiënten gezien. Ongeveer 300 hiervan hebben een polyneuropathie. Met verwijspatronen vanuit heel Nederland, richt medisch hoofd dr. N.C. (Nicolette) Notermans zich onder meer op onderzoek naar de behan deling van polyneuropathieën. “Het stellen van de juiste diagnose vergt tijd en expertise, maar is voor de patiënt én in het licht van de huidige ontwikkelingen in de zorg niet onbelangrijk.” Toen het UMC Utrecht zich ruim vijf jaar geleden toelegde op het werken met zogenoemde zorglijnen, werd dr. Nicolette Notermans aangesteld als medisch hoofd van de lijn neuromusculaire ziekten. Daarbinnen werd onderzoek naar ALS, Spieren voor Spieren en polyneuropathieën geoormerkt als profileringsgebied. Met de introductie van deze zorglijn, is een unieke manier van werken ontstaan, meent Notermans. “Neurologen en klinisch neurofysiologen werken samen op neuromusculair gebied. Dit maakt dat je een combinatie van handelingen kunt inzetten, die nieuw is.”
een onbekende oorzaak (CIAP) en immuungemedieerde polyneuropathieën. Deze laatste groep omvat naast MGUS, ook de zeldzame aandoeningen MMN, CIDP en vasculitis. Onderzoek in het polyneuropathiecentrum richt zich puur op deze vijf vormen; toch voegt Notermans toe dat zij ook bereikbaar zijn bij diagnostische problemen voor neurologen. “We kijken graag mee met lastige polyneuropathieën, daar hebben we ook een taak in. Voor een deel willen we diagnostisch centrum zijn, waarbij patiënten eenmalig komen voor uitgebreid onderzoek.”
Doorverwijzen Diagnostische taak Na haar opleiding tot neuroloog in het UMC Utrecht, promoveerde Notermans op polyneuropathieën, te weten onderzoek naar CIAP en MGUS. Deze polyneuropathieën vertegenwoordigen tevens de twee aandachtsgebieden van het UMC Utrecht: polyneuropathieën met
Om de positie van landelijk verwijs centrum het hoofd te bieden, is doorverwijzen voorbehouden aan collega-neurologen. Wekelijks worden in Utrecht alle oproepen bekeken, waarna afspraken worden ingepland. De immuun gemedieerde neuropathieën hebben medisch gezien meer spoed.
Centrum Polyneuropathie • Beoordelen oproepen verdenking CIAP, MMN, MGUS, CIDP, vasculitis of problemen bij diagnostiek • Inplannen afspraak, immuungemedieerde neuropathie 2-4 wkn, onbekende oorzaak 6 wkn • Zo nodig EMG • Bloedonderzoek • Beoordelen deelname trial • Zo nodig verwijzing naar revalidatiearts • Na 2 weken diagnostisch gesprek • Terug naar eigen neuroloog of deelname trial • Eenmalig, een- dan wel tweejaarlijks contact voortgang
“Hier bestaan therapeutische opties zoals gammaglobulines of behandeling met een monok lonaal antilichaam. Deze patiënten krijgen voorrang om secundaire schade te voorkomen.” Notermans koppelt een termijn van 2 tot 4 weken aan deze afspraak. Voor de axonale neuropathieën geldt een oproep binnen 6 weken. Patiënten krijgen bloedonderzoek, aanvullende diagnostiek en een elektromyogram (EMG); er wordt gekeken of ze in een trial passen en of zij verwijzing naar een revalidatiearts behoeven. Het diagnostisch onderzoek past op één dag. “Na twee weken komen patiënten voor het diagnostisch gesprek. In principe keren zij daarna terug naar hun neuroloog, tenzij ze deelnemen aan een trial.”
Schets van de nieuwe polikliniek na de verbouwing eind 2012
vinden. Gaat het om het axon of het myeline; is de afwijking van de zenuw uniform?” Het stellen van een verkeerde diagnose ligt op de loer. “Als je niet goed weet of de geleidingssnelheden wel of niet zijn vertraagd, kun je iemand ook nodeloos behandelen. Een behandeling is heel duur, dus daar wordt niemand vrolijk van, zeker in deze tijd.”
Tegenover het immunologisch onderzoek naar MGUS en MMN, staat het epidemiologisch onderzoek naar de momenteel niet behandelbare variant CIAP. Volgens Notermans doen verhalen de ronde over vitamine B6, wat mogelijk polyneuropathie zou kunnen veroorzaken. “In deze tijd worden door mensen ongelooflijke doses vitamines geslikt. Het vitamine
De behandeling is heel duur, dus daar wordt niemand vrolijk van, zeker in deze tijd
Geleidingsonderzoek Uniek binnen de zorglijn is de samenwerking met klinisch neurofysiologen. “Zij zijn verantwoordelijk voor het EMG en volledig gespecialiseerd in het geleidingsonderzoek.” Notermans laat zich trots uit over dit onderzoek: “Spieronderzoek is, vooral bij de immuungemedieerde polyneuropathieën, vrij complex en tijdrovend. Onze patiënten gaan allemaal in een waterbak, omdat de geleiding verschillend kan zijn onder invloed van temperatuur. Dit is bij ons gestandaardiseerd volgens vaste protocollen.” Notermans benadrukt dat alle andere methoden minder nauwkeurig zijn. “Het EMG is hét middel om de diagnose correct te kunnen stellen, en maakt dat wij eerder afwijkingen kunnen
Ook heeft het centrum de mogelijkheid om een zenuwbiopt te nemen. “Dit komt in enkele gevallen voor bij de indicatie vasculitis of bij de verdenking op amyloïdose waar doorverwijzing naar een hematoloog dringend is.”
Onderzoek Naar de paraproteïnes die bij MGUS op de zenuw neerslaan, verricht Notermans momenteel onderzoek. “Bij sommigen slaat behandeling met monoklonaal eiwit wel aan, bij anderen niet. Mogelijk zijn er toch erfelijke factoren in het spel. Dat proberen we te achterhalen.” Daarnaast trachten ze te ontrafelen op welk moment schade aan de zenuwen niet meer omkeerbaar is.
Verkorte productinformatie voor FROMIREX 2,5 mg tabletten Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg frovatriptan (als succinaatmonohydraat). Therapeutische indicaties: Acute behandeling van de hoofdpijnfase van migraine-aanvallen, met of zonder aura. Dosering en wijze van toediening: Algemeen: Frovatriptan dient zo snel mogelijk na de eerste tekenen van een migraine-aanval te worden ingenomen, maar is ook effectief wanneer het in een later stadium wordt ingenomen. Frovatriptan mag niet profylactisch worden gebruikt. De tabletten moeten heel en met water worden doorgeslikt. Wanneer een patiënt geen respons vertoont op de eerste dosis frovatriptan, mag geen tweede dosis worden genomen voor dezelfde aanval, aangezien geen verbetering is gezien. Frovatriptan kan voor volgende migraine-aanvallen worden gebruikt. Volwassenen (leeftijd 18-65 jaar): De aanbevolen dosis frovatriptan is 2,5 mg. Wanneer de migraine na de eerste verlichting terugkeert, mag een tweede dosis worden ingenomen, op voorwaarde dat er een tussenpoos is van tenminste 2 uur tussen de twee doses. De totale dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 5 mg. Kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) en patiënten ouder dan 65 jaar: Het gebruik wordt afgeraden. Patiënten met nierinsufficiëntie of met milde tot middelmatige leverinsufficiëntie: Dosisbijstelling is niet noodzakelijk. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor frovatriptan of voor één van de hulpstoffen, patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct, ischemische hartziekte, coronaria- spasmen (b.v. Prinzmetal angina), perifere vaatziekte, patiënten die symptomen of tekenen hebben die duiden op ischemische hartziekte, matig ernstige of ernstige hypertensie, onbehandelde milde hypertensie, eerder cerebrovasculair accident (CVA) of voorbijgaande cerebrale ischemie (TIA), ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C), gelijktijdige toediening van frovatriptan met ergotamine, ergotaminederivaten (inclusief methysergide), of andere 5-hydroxytryptamine (5-HT1) receptoragonisten. Speciale waarschuwingen en voorzorgen: alleen gebruiken als de diagnose migraine met zekerheid is vastgesteld. niet geïndiceerd voor de behandeling van hemiplegische, basilaire of oftalmoplegische migraine. Het is noodzakelijk andere, potentieel ernstige neurologische condities uit te sluiten, alvorens de hoofdpijn van patiënten zonder een eerdere diagnose van migraine, of migrainepatiënten die atypische symptomen hebben, te behandelen (migrainepatiënten hebben een verhoogd risico op bepaalde cerebrovasculaire incidenten (CVA of TIA). veiligheid en werkzaamheid tijdens de aurafase, vóór de hoofdpijnfase van migraine, zijn niet vastgesteld. mag zonder voorafgaande cardiovasculaire evaluatie niet worden toegediend aan patiënten met kans op coronaire hartziekte (CAD), inclusief zware rokers of gebruikers van nicotinesubstitutiebehandeling. Speciale aandacht moet worden gegeven aan postmenopauzale vrouwen en aan mannen ouder dan 40 jaar met deze risicofactoren (in zeer zeldzame gevallen hebben zich ernstige hartaanvallen voorgedaan bij patiënten zonder onderliggende cardiovasculaire ziekte). Bij klachten van voorbijgaande aard, waaronder pijn op de borst en een benauwd gevoel dat intens kan zijn en zich mogelijk uitstrekt tot de keel, waarbij er vermoeden is van hartischemie, mogen geen verdere doses frovatriptan worden toegediend en dient extra onderzoek te worden uitgevoerd. tussen toediening van frovatriptan en gebruik van een ergotaminebevattend middel dient een periode van ten minste 24 uur in acht te worden genomen. In geval van te frequent gebruik, kunnen de bijwerkingen toenemen. Voor alle hoofdpijngeneesmiddelen geldt dat de pijnklachten door langdurig gebruik kunnen toenemen. Wanneer dit gebeurt of lijkt te gebeuren, moet een arts om raad worden gevraagd, en moet de behandeling worden gestaakt. Houd rekening met kans op MOH (medication overuse headache = hoofdpijn door medicatie-overgebruik) bij patiënten met dikwijls of dagelijks hoofdpijn, ofschoon (of juist omdat) zij regelmatig hoofdpijngeneesmiddelen gebruiken. de aanbevolen dosis frovatriptan mag niet worden overschreden. Dit geneesmiddel bevat lactose, daarom mogen patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasetekort of het glucose-galactosemalabsorptiesyndroom, dit geneesmiddel niet gebruiken. Bijwerkingen kunnen vaker voorkomen bij gelijktijdig gebruik van triptanen (5-HT-agonisten) en plantaardige preparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten. Bijwerkingen: Vaak voorkomend: duizeligheid, paresthesie, hoofdpijn, somnolentie, dysesthesie, hypo-esthesie, gezichtsstoornis, flushing, benauwd gevoel in de keel, misselijkheid, droge mond, dyspepsie, abdominale pijn, hyperhidrose, vermoeidheid, ongemakkelijk gevoel op de borst. Verpakking: FROMIREX 2,5 mg: 6 tabletten – RVG 27212. Raadpleeg voor uitvoerige inlichtingen de IB-tekst. UR. Januari 2010. Wordt volledig vergoed binnen het GVS. Voor prijzen: zie Z-index. N02C Fromirex , september 2010. Menarini Farma Nederland Postbus 189 • 3440 AD WOERDEN • telefoon: 0348-432360. FROMIREX_PRODUCTINFO-201006 30.06.2010 ®
B6-gehalte blijkt vaak verhoogd. We willen nu ontdekken of een verhoogd gehalte inderdaad een polyneuropathie geeft, of dat dit onzin is.”
Nieuwe locatie Informerend naar de toekomst, vertelt Notermans over de aanstaande verhuizing van het centrum naar een andere locatie binnen het ziekenhuis. “Momenteel zijn we gehuisvest op de begane grond en vinden de onderzoeken boven plaats. Om het logistiek te kunnen bolwerken, is al het onderzoek vooraf ingepland. Op de nieuwe locatie hoeven we het consult niet dicht te timmeren, maar kunnen we onderzoek pas inzetten bij het zien van de patiënt.” De verhuizing heeft niet alleen een logistieke component, maar geeft ook praktisch voordeel. “Het moderne ziekenhuis is uitgerust met allerlei leuke loungestoelen, maar je begrijpt dat onze patiënten daar niet uit omhoog kunnen komen. Met een eigen locatie, kunnen we straks de patiënt nog meer centraal stellen.” Mw. drs. M.J. Vreeburg
1. IB-tekst Fromirex, januari 2010. 2. Pfaffenrath V, Frovatriptan in der Anwendungs-beobachtung, Gute Wirksamkeit bei akuter Migräne bestätigt. NeuroTransmitter Nr.5/2004,S. 110-1.
13
Anti-epileptica afbouwen
“Na epilepsiechirurgie sneller stoppen met medicijnen” Artsen schrijven vaak onnodig lang medicatie voor bij kinderen die zijn geopereerd aan epilep sie. Vroeg afbouwen is veilig, blijkt uit onderzoek van het UMC Utrecht onder leiding van prof. dr. K.P.J. Braun. Het artikel werd op 27 juli online gepubliceerd in Lancet Neurology. Kinderen met ernstige epilepsie kunnen steeds vaker succesvol worden geopereerd. Na de operatie worden anti-epileptica doorgaans nog minstens één tot twee jaar doorgegeven, uit angst voor terugkerende aanvallen. Daardoor blijft onduidelijk of de operatie volledig succesvol was, en hebben kinderen mogelijk onnodig last van bijwerkingen zoals gedragsstoornissen, concentratieproblemen en verminderde alertheid.
Afbouwen kan veilig Een groot internationaal onderzoek, opgezet en geleid door het UMC Utrecht, maakt hier een eind aan. Kinderneuroloog prof. dr. Kees Braun en promovenda drs. Kim Boshuisen analyseerden samen met collega’s bijna 800 kinderen die tussen 2000 en 2008 epilepsiechirurgie ondergingen in 15 gespecialiseerde centra in heel Europa. Bij al deze kinderen
werd de medicatie afgebouwd na de operatie, soms al enkele maanden erna, soms pas na jaren. Het afbouwen van anti-epileptica blijkt al snel na de operatie veilig te kunnen, concluderen de Utrechtse onderzoekers. Of een kind jaren na de operatie aanvalsvrij is, hangt namelijk niet af van het moment waarop het afbouwen begon. Van de 766 onderzochte kinderen kreeg 12% na de operatie weer aanvallen. Het grootste deel hiervan werd weer aanvalsvrij na hervatten van medicatie. Uiteindelijk was 96% van de kinderen aanvalsvrij, met of zonder medicijnen. Braun en collega’s beschrijven deze resultaten in het tijdschrift Lancet Neurology.
eerder of de operatie succesvol was en kunnen we bij een groot aantal kinderen onnodige en langdurige blootstelling aan medicijnen voorkomen.” Het UMC Utrecht is het enige ziekenhuis in Nederland waar epilepsiechirurgie bij kinderen plaatsvindt. Dit gebeurt 40 tot 45 keer per jaar. Ongeveer 60 tot 80% van de kinderen is na de operatie aanvalsvrij, bij de anderen wordt meestendeels een sterke afname van het aantal aanvallen gezien. Beter inzicht in chirurgische indicaties en betere technieken hebben de laatste jaren voor een sterke toename in het aantal operaties gezorgd.
Onnodige medicijnen
Het onderzoek is financieel ondersteund door het Nationaal Epilepsie Fonds.
“Met dit onderzoek laten wij zien dat het veilig is om anti-epileptica sneller af te bouwen bij geopereerde kinderen”, reageert Braun. “Door snel af te bouwen weten we
UMC Utrecht, 2 augustus 2012
“Kwaliteitsregistraties moeten beter en doelgerichter worden uitgevoerd” Mw. drs. M. van der Starre, directeur Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ)
De NVZ is blij dat per 2012 bij 70% van de behandelingen over de prijs in een vrije markt wordt onderhandeld. Deze uitbreiding van de (gereguleerde) markwerking zal de prijzen doen dalen, terwijl de kwaliteit minstens gelijk blijft, denkt directeur Margot van der Starre. Ook wil ze af van het onderscheid tussen eerste en tweede lijn. Kwaliteit en doelmatigheid van zorg moeten meer en vooral beter worden gemeten. “Er wordt een enorme hoeveelheid informatie verzameld, die echter onvoldoende zeggingskracht heeft.” Stelling 1 Meer ketenzorg komt de kwa liteit van de zorg ten goede “Ja. Informatieoverdracht en communicatie op alle niveaus – in de eerste en tweede lijn – is erg belangrijk. Goed georganiseerde ketenzorg, in combinatie met goede communicatie en informatieoverdracht maakt de (ziekenhuis-)zorg uiteindelijk veiliger. Een goede en veilige ICTvoorziening is daarbij belangrijk. De Nederlandse Vereniging 14
september 2012 • VOL 3 • NR 5
van Ziekenhuizen NVZ was dan ook erg teleurgesteld dat het EPD (Elektronisch Patiënten Dossier) door de Eerste Kamer werd getorpedeerd. Ketenzorg zal in de toekomst steeds belangrijker worden. Vanuit de eerste lijn zullen – indien noodzakelijk – meer en meer patiënten met chronische ouderdomsaandoeningen ook de tweede lijn instromen, als de eerste lijn geen oplossing meer kan bieden. De bedoeling is, vindt ook minister Edith Schippers, dat
zorg toegankelijk en daar waar mogelijk dicht bij de burger wordt aangeboden. Veel ziekenhuizen in Nederland zijn dit al aan het organiseren, vaak in samenwerking met de eerste lijn.”
Stelling 2 Kwaliteit en doelmatigheid van de zorg moeten, veel meer nog dan nu, worden gemeten “Ja, en die moet vooral ook beter worden gemeten. Er wordt nu in
het kader van kwaliteitsmeting een enorme hoeveelheid informatie verzameld, die echter onvoldoende zeggingskracht heeft. Wat kwaliteit van zorg precies is, wordt in belangrijke mate bepaald door de context van de informatievrager. Gaat kwaliteit van zorg uitslui-
rijk goede kwaliteitsregistraties te ontwikkelen. Door nauwgezet de resultaten van medisch-specialistische behandelingen te registreren, kunnen ziekenhuizen en artsen van elkaars successen leren. Daardoor zal het aantal complicaties, heroperaties en heropnames
We moeten trouwens af van het denken in termen van eerste en tweede lijn: ontschotten dus tend over medisch-professionele aspecten, of speelt bijvoorbeeld ook de beleving van de geleverde zorg een rol? Nu wordt informatie over kwaliteit verzameld zonder dat duidelijk is welk doel die precies moet dienen. Het is belang-
dalen. BCG komt tot de conclusie dat ziekenhuiszorg per jaar v 2,3 miljard goedkoper kan indien de kwaliteit van de zorg beter zichtbaar wordt gemaakt. Op termijn zou, in het belang van de patiënt, vooral ook de kwaliteit van de zorg
Kwaliteit en Kosten
keten inzichtelijk gemaakt moeten kunnen worden.”
Stelling 3 Zorg overhevelen van de tweede naar de eerste lijn beperkt de kosten “Dat is niet met zekerheid te zeggen. Sommige behandelingen kunnen prima in de eerste lijn plaatsvinden, zorg voor diabetes- en COPD-patiënten bijvoorbeeld. Dan gaat het dus vaak weer om ouderen met meerdere aandoeningen. Hieraan dient te worden toegevoegd dat de zorgvraag steeds leidend moet zijn, waarbij een optimale samenwerking tussen eerste en tweede lijn de beste resultaten oplevert. En-en dus, en niet: of-of. We moeten trouwens af van het denken in termen van eerste en tweede lijn: ontschotten dus.”
Stelling 4 De (gereguleerde?) markt werking in de zorg moet verder worden uitgebreid “Ja, de NVZ is voor uitbreiding van gereguleerde marktwerking, en was en is daar ook pleitbezorger van. Zorgverzekeraars en ziekenhuizen onderhandelen vanaf 2012
Deel 7 uit de serie ‘Kwaliteit en kosten’ In vervolg op het verslag van het Rode Hoed Symposium ‘Medisch Specialist 2011’ reageren een aantal zorgpartijen, waaronder ZN, de IgZ en RvZ op een zevental vaste stellin gen. Deze keer is het de beurt aan Margot van der Starre.
bij 70% van de behandelingen over de prijs in een vrije markt. De NVZ is hier ook voorstander van. Prijzen zullen omlaag gaan, waarbij de kwaliteit ten minste gelijk blijft of stijgt. Dat kan bijvoorbeeld door complexe behandelingen te concentreren. Wetenschappelijke publicaties tonen
Overigens kun je marktwerking niet overal op loslaten.”
Stelling 5 Het is terecht dat er ook op medicijnen wordt bezuinigd “De NVZ vindt dat er ook moet worden gekeken naar het voorschrijven van (dure) geneesmidde-
De NVZ is voor uitbreiding van gereguleerde marktwerking
aan dat concentratie van complexe behandelingen de kwaliteit en veiligheid nog groter maakt. Alle veldpartijen hebben de inspanningsverplichting om de zorg, ook voor komende generaties, toegankelijk en betaalbaar te houden.
len. Goedkopere generieke geneesmiddelen waar het kan, duurdere waar het echt nodig is.”
Stelling 6 Specialisten moeten in loon dienst om hun salarissen te beperken “Medisch specialist blijft als ‘vrij beroep’ gehandhaafd.”
Stelling 7 De specialist kan eigenhandig een wezenlijke (andere) bij drage leveren aan het beper ken van de kosten
Margot van der Starre, directeur Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ)
Agenda Congressen en symposia 20-23 september 2012 European Headache and Migraine Trust Inter national Congress (EHMTIC 2012) Londen, VK www.ehmtic2012.com
30 september-4 oktober 2012 10th European Congress on Epileptology (ILEA ECE 2012) Londen, VK www.epilepsylondon2012.org
3-6 oktober 2012 Brain Injuries 2012 Las Vegas, VS http://contemporaryforums.com
4 oktober 2012 2e Jaarcongres DSNR: Vermoeidheid in de neuro revalidatie Utrecht, Nederland www.cursussenencongressen.nl
4 oktober 2012 Neurology Symposium 2012 Edinburgh, Schotland http://events.rcpe.ac.uk/events/179/neurology
5 oktober 2012 Wetenschappelijke dag Landelijke werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) Utrecht, Nederland www.neurologie.nl
7-9 oktober 2012 American Neurological Association’s 137th Annual Meeting Boston, VS www.aneuroa.org
10-13 oktober 2012 8th World Stroke Congress 2012
“Ja, door zo goed mogelijk conform de richtlijnen te werken. Onderzoeken naar praktijkvariatie laten grote verschillen in behandeling zien. Die verschillen kunnen vaak worden verklaard op grond van patiëntgerelateerde factoren; is er echter geen verklaring, dan kan dat duiden op verschil in de mate waarin een richtlijn wordt gevolgd. Zowel uit het oogpunt van doelmatigheid als van veiligheid is onnodige – dat wil zeggen: niet gerechtvaardigde – praktijkvariatie niet wenselijk. De vraag is echter wanneer verschillen als ‘onnodig’ zijn te kwalificeren. Dat is moeilijk te duiden en vraagt om zorgvuldige analyse. De cijfers alleen geven hier weinig houvast, het kan niet zo zijn dat het rekenkundige gemiddelde wel goed zal zijn!”
Brasilia, Brazilië www2.kenes.com/stroke/Pages/Home.aspx
Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist
5-6 november 2012 Clinical Trials in CNS 2012
10-13 oktober 2012 28th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) Lyon, Frankrijk www.congrex.ch/ectrims2012.html
13-17 oktober 2012 Society for Neuroscience 2012 New Orleans, VS www.sfn.org/AM2012
31 oktober-3 november 2012 Child Neurology Society 41st Annual Meeting (CNS 2012) Huntington Beach, VS www.childneurologysociety.org/annual_meeting
31 oktober-3 november 2012 24th International Symposium on the Autonomic Nervous System (AAS 2012) Paradise Island, Bahamas www.americanautonomicsociety.org
Londen, VK www.smi-online.co.uk
15
INNOVATIE IN MULTIPLE SCLEROSE
Biogen Idec International BV • Prins Mauritslaan 13-19 • 1171 LP Badhoevedorp www.biogenidec.nl • www.avonex.nl • www.tysabri.nl Raadpleeg de verkorte productinformatie elders in dit blad