Onder redactie van: N. van Alfen C.G. Faber, dr. B.C. Jacobs W.L. van der Pol M.C. de Rijk (voorzitter) C. Verhamme P.W. Wirtz

BOERHAAVE SYMPOSIUM

Prinses Beatrix Fonds symposium neuromusculaire ziekten

Acute zorg en chronische problemen bij neuromusculaire aandoeningen

Onder redactie van: N. van Alfen C.G. Faber, dr. B.C. Jacobs W.L. van der Pol M.C. de Rijk (voorzitter) C. Verhamme P.W. Wirtz

Boerhaave Commissie voor Postacademisch Onderwijs in de Geneeskunde Leids Universitair Medisch Centrum (www.boerhaavenet.nl)

ISBN/EAN: 978-90-6767-697-7

Alle rechten zijn voorbehouden aan het Leids Universitair Medisch Centrum (Boerhaave Nascholing). Niets uit deze publicatie mag worden verveelvoudigd en/of openbaar gemaakt door middel van druk, fotokopie, microfilm of welke andere wijze ook zonder voorafgaande toestemming. De toestemming moet worden aangevraagd bijBoerhaave Nascholing, Postbus 9600, 2300 RC LEIDEN.

INHOUDSOPGAVE

pag. Programma VII Bij benadering, neuromusculaire ziekten in getallen “it is not unusual to have a rare disease” H. Deenen, J. Verschuuren, A. Verbeek en B. van Engelen

1

Met spoed naar de spieren B.C. Jacobs en P.W. Wirtz

7

Neuromusculaire aandoeningen – adembenemend P.J. Wijkstra en N. van Alfen

19

In hart en spieren A.J. van der Kooi en M.C.E. Hermans

31

Zorg voor de spieren: voor, tijdens en na een operatie G.W. van Dijk en M.M.J. Snoeck

49

Behandeling van neuromusculaire ziekten: meer dan pillen I. J.M. de Groot en B.G.M. van Engelen

59

Stichting Interuniversitair Steunpunt Neuromusculair  Onderzoek (ISNO) 1986-2010

65

Prinses Beatrix Fonds

77

Cursuscommissie, sprekers en cursuscommissieleden

81

V

VI

PROGRAMMA Vrijdag 13 januari 2012

08.45 ‒ 09.25 Ontvangst en registratie Voorzitter C. Verhamme 09.25 ‒ 09.30 Opening: C. Verhamme 09.30 ‒ 09.40 Bij benadering, neuromusculaire ziekten in getallen B.G.M. van Engelen 09.40 ‒ 10.15 Met spoed naar de spieren B.C. Jacobs en P.W. Wirtz 10.15 ‒ 10.50 Zorg voor de spieren: Voor, tijdens en na een operatie G.W. van Dijk en M.M.J. Snoeck 10.50 ‒ 11.20 Koffiepauze 11.20 ‒11.55 In hart en spieren A.J. van der Kooi en M.C.E. Hermans 11.55 ‒ 12.30 Neuromusculaire ziekten ‒ adembenemend P.J. Wijkstra en N. van Alfen 12.30 ‒ 13.45 Lunch Voorzitter M.C. de Rijk 13.45 ‒ 14.20 Behandeling van neuromusculaire ziekten: meer dan pillen I.J.M. de Groot en B.G.M van Engelen

VII

14.20 ‒ 14.50 Uitreiking Prinses Beatrix Fonds Jaarprijs Neuromusculaire ziekten 2011 en voordracht prijswinnaar 14.50 ‒ 15.10 Theepauze 15.10 ‒ 15.50 Neuromusculair nieuws uit 2011 W.L. van der Pol en P.A. van Doorn 15.50 ‒ 16.30 Neuromusculaire quiz C.G. Faber en G. Drost 16.30 ‒ 16.35 Sluiting M.C. de Rijk 16.35

VIII

Informele bijeenkomst

IX

X

Bij benadering, neuromusculaire ziekten in getallen “It is not unusual to have a rare disease” H. Deenen, J. Verschuuren, A. Verbeek en B. van Engelen

Inleiding Elk voor zich zijn vrijwel alle neuromusculaire ziekten zeldzaam, met een prevalentie van 50/100.000 of lager. Wanneer je de standaard werken over neuromusculaire ziekten (NMZ) erop na slaat, dan blijkt dat er maar weinig epidemiologische gegevens beschikbaar zijn over deze aandoeningen. [1,2] Hierdoor ontbreken ook epidemiologische cijfers over neuromusculaire ziekten als groep.

Capture-recapture method

1

Literatuur, 1991 en nu Literatuuronderzoek naar 30 NMZ in de neuromusculaire polikliniek illustreert dat er veel hiaten zijn in de epidemiologische kennis op dit gebied. Wanneer de beschikbare gegevens worden vergeleken met de World Survey van Emery in 1991, blijken de prevalentie rates van HMSN, non-dystrophische myotonia en musculaire dystrofieën (met uitzondering van myotone dystrofie) vrij constant te zijn gebleven. [3,4] ALS vertoont een matige stijging van 20% en SMA en myotone dystrofie vertonen een aanzienlijke groei. Het beschikbaar komen van genetische testen en de publicatie van diagnostische criteria kan hieraan bijgedragen hebben. Overall prevalentie Wanneer alle gevonden prevalentie “rates” worden opgeteld, vinden we een minimale overall prevalentie rate van 175/100.000. Aangezien dit getal gebaseerd is op maar 24 van de 600 aandoeningen en dus een flinke onderschatting is, kan worden gezegd dat neuromusculaire ziekten minstens drie keer zo vaak voorkomen als de ziekte van Parkinson. Nederland en epidemiologie van NMZ Nederland is door haar compactheid, goede en toegankelijke gezondheidszorg en beschikbare overlegstructuren bij uitstek geschikt voor het doen van epidemiologisch onderzoek. Een voorbeeld hiervan is de Computer Registry of All Myopathies and Polyneuropathies (CRAMP). In een door het Interuniversitair Steunpunt Neuromusculair Onderzoek (ISNO) geïnitieerd samenwerkingsverband van alle neuromusculaire centra in Nederland, worden diagnose, geboortedatum, diagnosedatum en geslacht van patiënten met een neuromusculaire ziekte (inclusief voorhoornaandoeningen) geregistreerd. [5] Doordat de CRAMP in de meeste centra niet geautomatiseerd registreert en omdat niet alle patiënten met een neuromusculaire aandoening bij één van de deelnemende centra terecht komen, is bekend dat de CRAMP niet volledig is. Om toch een goed gefundeerde schatting te maken van incidentie en prevalentie van ziekten geregistreerd in CRAMP, wordt de capture-recapture methode toegepast. Deze van oorsprong uit de biologie afkomstige methode kan worden toegepast wanneer er naast de gebruikte registratie nog een 2

andere overlappende, bij voorkeur onafhankelijke registratie beschikbaar is. Het ledenbestand van Vereniging Spierziekten Nederland (VSN) zal hiervoor worden gebruikt. Op dit moment vindt daarvoor de dataverzameling plaats en resultaten worden in voorjaar/zomer van 2012 verwacht.

DBC en CRAMP Op basis van gegevens uit de DBC registratie van de bij CRAMP aangesloten centra, wordt per jaar 4600 keer een neuromusculaire ziekte vastgesteld. Om de prevalentie van neuromusculaire ziekten op basis van de incidentie te bepalen, is de duur van de aandoening nodig. Een globale schatting is dat patiënten na diagnose van hun aandoening nog 30 jaar leven. Hiermee wordt de prevalentie 4600*30 = 138.000, ofwel 863/100.000. Deze schatting ligt vijf keer zo hoog is als de (onder)schatting van 175/100.000 op basis van literatuuronderzoek. Met behulp van de CRAMP en het VSN ledenbestand hopen we een beter gefundeerde schatting te kunnen maken van het voorkomen van neuromusculaire ziekten in Nederland. De eerste resultaten worden in de tweede helft van 2012 verwacht.

3

Dus: het hebben van een zeldzame ziekte is bepaald geen zeldzaamheid en alle (zeldzame) neuromusculaire ziekten tezamen vormen een aanzienlijke burden of disease.

4

LITERATUUR 1. 2. 3. 4. 5.

Dyck PJ, editor. Peripheral neuropathy. 4th ed. Philadelphia: Saunders; 2005. Engel AG, Franzini-Armstrong C, editors. Myology: basic and clinical. 3rd ed. New York: McGraw-Hill; 2004. Emery AE. Population frequencies of inherited neuromuscular diseases ‒ a world survey. Neuromuscul Disord. 1991;1:19-29. Emery AE. Population frequencies of neuromuscular diseases ‒ II. Amyotrophic lateral sclerosis (motor neurone disease). Neuromuscul Disord. 1991;1:323-5. Van Engelen BG, van Veenendaal H, van Doorn PA, Faber CG, van der Hoeven JH, Janssen NG, Notermans NC, van Schaik IN, Visser LH, Verschuuren JJ. The Dutch neuromuscular database CRAMP (Computer Registry of All Myopathies and Polyneuropathies): development and preliminary data. Neuromuscul Disord. 2007;17:33-7.

5

6

Met spoed naar de spieren B.C. Jacobs en P.W. Wirtz

Neuromusculaire ziekten kunnen de oorzaak zijn van een snelle klinische achteruitgang waarvoor spoedeisende hulp noodzakelijk is (zie Tabel 1). Soms gaat het om de eerste presentatie van een neuromusculaire ziekte en dan is het van groot belang om snel de diagnose te stellen. Voorbeelden zijn het Guillain-Barré syndroom (GBS), rhabdomyolyse en thiaminedeficiëntie. In andere gevallen gaat het om een bekende neuromusculaire aandoening waarbij plotseling verslechtering kan optreden. Voorbeelden zijn de myasthene en cholinerge crisis bij myasthena gravis (MG), acute intermitterende porfyrie en acute verslechtering bij amyotrofische lateraal sclerose. Soms is de snelle achteruitgang het gevolg van verkeerde medicatie zoals bepaalde spierverslappers en anesthetica bij vele neuromusculaire aandoeningen en natriumvalproaat bij mitochondriële ziekten. Vaak gaat het dan om algehele spierzwakte, maar soms ook om een zeer beperkte uitval die toch levensbedreigend kan zijn, zoals bij een nervus phrenicus neuropathie (neuralgische amyotrofie, brachiale plexopathie, trauma, intoxicatie zware metalen, infecties als HIV en borrelia). Graag verwijzen we voor deze aandoeningen naar de bekende overzichten in de literatuur. Hier zullen we specifiek ingaan op de relatief vaak voorkomende spoedeisende situaties door GBS en MG. Guillain-Barré syndroom GBS is in Nederland de meest voorkomende oorzaak van subacute neuromusculaire verlamming. GBS is een snel progressieve en potentiëel levensbedreigende aandoening van de perifere zenuwen en zenuwwortels. [1] Ongeveer een kwart van de patiënten met GBS moet worden geïntubeerd vanwege een bedreigde ademweg of dreigende respiratoire insufficientie. [2] Meestal moeten deze patiënten in de eerste week van de opname in het ziekenhuis al worden geïntubeerd en beademd.2 Respiratoire insufficiëntie wordt meestal veroorzaakt door zwakte van de ademhalingspieren. Soms echter wordt deze situatie veroorzaakt door bulbaire zwakte die gekenmerkt wordt door dysartrie, dysfonie en dysfagie en die bijvoorbeeld ook kan 7

optreden zonder algehele spierzwakte, zoals bij het Miller Fisher syndroom (MFS), een regionale variant van GBS. Daarnaast kan bij GBS een spoedeisende situatie ontstaan als gevolg van autonome dysfunctie in de vorm van ernstige fluctuaties in de hartfrequentie en bloeddruk. Vaak is dan ook sprake van ernstige algehele spierzwakte of respiratoire insufficiëntie. Vroegtijdig stellen van de diagnose GBS en snel herkennen van de levensbedreigende situatie is essentieel om adequate voorzorgsmaatregelen te kunnen nemen. Tabel 1. Differentiaal diagnose snel progressieve verlamming (soms met dreigende respiratoïre insufficiëntie). Localisatie

Ziektebeelden

Centraal zenuwstelsel

Encefalitis, demyelinisatie, leptomeningeale maligniteit, myelitis transversa, hersenstam-of myelumcompressie

Voorhoorncellen

Poliomyelitis, West-Nilevirus, ALS/PSMA

Plexus

Neuralgische amyotrofie, diabetes mellitus

Zenuwwortels

Guillain-Barré syndroom, compressie, neuroborreliose, cytomegalovirus, HIV, leptomenigeale maligniteit

Perifere zenuwen

Guillain-Barré syndroom, CIDP, medicatie-gerelateerde neuropathie, critical illness polyneuropathie, vasculitis, difterie, thiamine-deficiëntie, porfyrie, intoxicatie (zware metalen), neuroborreliose, metabole stoornissen (hypoglycemie, -kaliëmie, -fosfatemie, hypermagnesiëmie)

Neuromusculaire overgang

Myasthenia gravis (myasthene- en cholinerge crisis), botulisme, intoxicatie (organofosfaten)

Spieren

Critical illness polyneuromyopathie, mitochondriële ziekten, polymyositis, dermatomyositis, rhabdomyolyse

Vroegtijdig herkennen van GBS De diagnose GBS wordt vooral gesteld op grond van de kliniek en is volgens sommige tekstboeken relatief eenvoudig te stellen. De belangrijkste diagnostische kenmerken van GBS zijn een snel progressieve, symmetrische parese van benen en armen, in combinatie met lage of afwezige reflexen, soms met uitval van sensore zenuwen, hersenzenuwen of autonome zenuwen, en zonder andere verklaring voor deze afwijkingen. [3] Een belangrijk kenmerk van GBS is dat de progressieve fase per definitie niet langer duurt dan 4 weken. [3] De duur van de progressieve fase kan echter pas achteraf worden bepaald zodat deze in de acute fase meestal niet gebruikt kan worden 8

voor het stellen van de diagnose. Vaak wordt er aanvullend onderzoek ingezet om de diagnose te kunnen bevestigen. Typisch voor GBS zijn de bevindingen bij het liquoronderzoek (verhoogd eiwit bij een celaantal onder de 50 per microliter) en het neurofysiologisch onderzoek (kenmerken van demyelinisatie en/of axonale degeneratie). [3] Bij bepaalde patiënten is soms ook aanvullend bloedonderzoek of beeldvorming nodig om andere ziektebeelden uit te sluiten. De klinische praktijk blijkt echter soms anders te zijn dan de beschrijvingen in de tekstboeken waardoor het toch lastig kan zijn om de diagnose GBS vroegtijdig te stellen. In de eerste plaats is het ziektebeeld relatief zeldzaam, zeker voor huisartsen en andere specialisten dan de neuroloog. Daarnaast is de klinische presentatie van GBS opvallend variabel en vertonen patiënten met GBS onderling soms grote verschillen. [1] Zo zijn er patiënten met een MFS die ernstige bulbaire zwakte vertonen, of patiënten met GBS bij wie pijn op de voorgrond staat en die plotseling progressief krachtsverlies vertonen. Patiënten met een puur motore vorm van GBS kunnen soms langdurig normale reflexen houden. Bij al deze varianten moet desondanks zo vroeg mogelijk de juiste diagnose worden gesteld. Een ander belangrijk practisch probleem is dat het liquor- en neurofysiologisch onderzoek in de acute fase van de ziekte normaal kan zijn, zodat men soms toch vooral is aangewezen op de kliniek. Verder heeft GBS een uitgebreide differentiaaldiagnose (zieTabel 1), waardoor het is in de acute situatie niet altijd mogelijk is om alternatieve diagnoses volledig uit te sluiten. GBS bij jonge kinderen Het stellen van de diagnose GBS blijkt in de praktijk met name lastig te zijn bij jonge kinderen, waarschijnlijk omdat deze zich vaker presenteren met aspecifieke klachten en soms moeilijker neurologisch te onderzoeken zijn. In een recente studie van Roodbol et al. werd de klinische presentatie bij kinderen met GBS onderzocht en de tijd die het kostte om na presentatie of opname de juiste diagnose te stellen. [4] Hieruit bleek dat bij kinderen onder de 6 jaar de juiste diagnose significant later gesteld wordt dan bij kinderen van 6 jaar en ouder. Bij opname werd de juiste diagnose gesteld bij slechts eenderde van de jonge kinderen. Bij een deel van deze kinderen was zelfs een opnameduur van meer dan drie weken nodig om tot de juiste diagnose te komen. Sommige van deze kinderen werden voor het stellen van de diagnose 9

zelfs plotseling respiratoir insufficiënt en moesten dan met spoed worden geïntubeerd. [5] Kinderen onder de 6 jaar bleken zich vaak te presenteren met pijn in de benen en weigeren om te lopen. Tot driekwart van de kinderen heeft veel pijn. [4,6] Dit leidde tot aanvankelijke werkdiagnoses van myositis, meningitis, tonsillitis, discitis, coxitis of reumatische aandoeningen. Vaak werden de kinderen met deze werkdiagnose opgenomen door de algemeen kinderarts. Bij kinderen is de differentiaal diagnose van GBS is in de klinische praktijk dus anders dan die van de slappe verlamming. Opvallend was dat de spierzwakte vaak niet direct opviel, maar dat het minder bewegen geweten werd aan malaise of gebrek aan coöperatie. Wanneer eraan gedacht wordt, is het testen van spierzwakte bij jonge kinderen echter goed mogelijk, bijvoorbeeld door hen iets boven het hoofd te laten grijpen, door te letten op de kracht van het verzet met armen en benen, op grimasseren en door te luisteren naar huilen, spreken en slikken. [5] Opvallend vaak hebben jonge kinderen met GBS radiculaire prikkeling die zich kan uiten als ‘luierpijn’ en als weerstand en protest bij gestrekt heffen van de benen of buigen van het hoofd. [4] Voorspellen van respiratoire insufficientie bij GBS Als bij een patiënt de diagnose GBS is gesteld, is het belangrijk om te monitoren op het optreden van dreigende respiratoire insufficiëntie, bulbaire zwakte of ernstige autonome dysfunctie. De aanwezigheid van één van deze alarmsymptomen is al voldoende reden om een patiënt te bewaken op de intensive care en indien nodig te intuberen en te beademen. Nog voordat deze situatie zich voor doet is het van belang om te kunnen inschatten hoe groot het risico is dat een bepaalde patiënt geïntubeerd of beademd moet worden. Als dat risico voldoende groot is zal de patiënt in de buurt van een intensive care moeten worden behandeld en gecontroleerd. Recent is onderzocht wat de belangrijkste riscofactoren zijn voor het optreden van respiratoire insufficiëntie. [2] Bij volwassen patiënten zijn de drie best voorspellende klinische risicofactoren op een bedreigde ademde: een snel progressieve spierzwakte, de aanwezigheid van aangezichtszwakte en/of (milde) bulbaire zwakte, en ernstige spierzwakte van armen en benen (gemeten als MRCsomscore). Met behulp van deze drie risicofactoren bleek het mogelijk om een gevalideerd prognostisch model te ontwikkelen (zie Tabel 2). [2] Met de Erasmus GBS Respiratory Insufficiency Score (EGRIS) is het mogelijk 10

om bij patiënten met GBS het risico te bepalen op respiratoire insufficiëntie in de eerste week van de opname (zie Figuur 1). [2] De kans op respiratoire insufficiëntie is met een EGRIS van 0-2 laag (4%), met een EGRIS van 3-4 gemiddeld (24%) en met een EGRIS van 5-7 groot (65%). [2] Opgemerkt moet worden dat zelfs bij een patiënt met de laagste EGRIS het optreden van respiratoire insufficiëntie niet geheel is uitgesloten. In de progressieve fase moeten dus alle patiënten worden bewaakt. De CBO-richtlijn GBS heeft de EGRIS overgenomen als methode om dit risico in te schatten en adviseert om bij een EGRIS van 5-7 een patiënt op (of nabij) een intensive care op te nemen. [7] Verder moet worden opgemerkt dat de EGRIS niet is gevalideerd voor kinderen met GBS. Tabel 2. Erasmus GBS Respiratory Insufficiency Score (EGRIS). [2] Risicofactor

Categorie

Score

Dagen tussen begin spierzwakte en opname

> 7 dagen 4-7 dagen ≤ 3 dagen

0 1 2

Aangezichtszwakte en/of bulbaire zwakte bij opname

Afwezig Aanwezig

0 1

60-51 50-41 40-31 30-21 ≤ 20

0 1 2 3 4

MRC-somscore bij opname

EGRIS

0-7

EGRIS is de optelling van de scores van bovengenoemde drie risicofactoren en kan worden gebruikt om bij opname het risico op respiratoire insufficiëntie in de eerste week van de opname te schatten (zie Figuur 1). [2] De bovengenoemde MRC-somscore is de optelling van de MRC-scores voor de spierkracht van 6 afzondelijke spiergroepen in beide armen (abductie in schouder, flexie in elleboog, extensie in pols) en beide benen (flexie in heup, extensie in knie, dorsoflexie van voet). Deze MRC-somscore varieert tussen 0 (tetraparalyse) en 60 (normale kracht).

11

Fig. 1:

Erasmus GBS Respiratory Insufficiency Score (EGRIS). [2]

De EGRIS kan bij opname van de patiënt worden berekend aan de hand van de scores voor de drie belangrijkste risocofactoren op respiratoire insufficiëntie (zie Tabel 2). [2] Met behulp van bovenstaande figuur kan vervolgens de kans op respiratoire insufficiëntie worden afgelezen.

Behandeling en monitoring van GBS De standaardbehandeling voor GBS is met intraveneus toegediende immunoglobulines (IVIg, totaal 2 gram per kilogram lichaamsgewicht, gegeven in 0,4 gram per kilogram lichaamsgewicht gedurende 5 opeenvolgende dagen). [1] Als alternatief kan worden behandeld met plasmaferese (totaal 6 maal het plasmavolume, gewisseld in vier of vijf sessies). IVIg is even effectief als plasmaferese, maar heeft minder bijwerkingen en is daarom de behandeling van eerste keus. Patiënten met een milde vorm van GBS, die wel zelfstandig kunnen lopen, hoeven niet standaard behandeld te worden. De CBO-richtlijn adviseert echter om wél IVIg te geven aan patiënten die nog zelfstandig kunnen lopen maar (1) snel achteruit gaan, of met (2) een verminderde vitale capaciteit, (3) slikstoornissen, en/of (4) autonome functiestoornissen. [7] Voor het behandelen van kinderen met GBS gelden dezelfde overwegingen als voor volwassenen, al is het effect van deze behandeling bij kinderen minder goed onderzocht. Patiënten met het MFS komen alleen in aanmerking voor behandeling indien er tevens 12

sprake is van ernstige beperkingen, slikstoornissen of spierzwakte van armen en benen. [7] Goede bewaking van de vitale functies is van essentiëel belang bij alle patiënten met GBS. De CBO-richtlijn adviseert om in de progressieve fase alle patiënten eens per twee tot vier uur te monitoren op insufficiënte ademhaling.7 Dat kan het beste door het meten van de vitale capaciteit en te letten op klinische tekenen van ademhalingszwakte (tachypnoe, tachycardie, transpireren, paradoxale ademhaling, gebruik van hulpademhalingsspieren en hardop tellen in één ademteug). Verder is het belangrijk om in de progressieve fase van de ziekte te controleren op autonome dysfunctie (continue ECG monitoring en regelmatige controle van de bloeddruk). Bewaking op een intensive care moet worden overwogen bij (1) een EGRIS van 5-7, (2) aanwijzingen voor dreigende respiratoire insufficiëntie (klinische kenmerken en/of een vitale capaciteit van <15-20 ml/kg of van totaal <1 liter), (2) ernstige slikstoornissen, (3) ernstige cardiovasculaire autonome functiestoornissen, of (4) snelle achteruitgang van reeds ernstig aangedane patiënten. [7] Tijdens en na de behandeling kan de patiënt steeds verder achteruitgaan, maar dat wil niet zeggen dat de therapie niet effectief zal zijn. Op dit moment is helaas onbekend of patiënten die na behandeling met IVIg steeds verder achteruitgaan baat hebben bij een tweede kuur met IVIg. Het therapeutisch effect van een tweede kuur wordt op dit moment onderzocht in de nederlandse Second-IVIg-Dose trial. Het geven van IVIg na een behandeling met plasmaferese blijkt niet effectiever dan het geven van plasmaferese of IVIg alleen. Het effect van plasmaferese bij een patiënt die onvoldoende verbetert na een kuur met IVIg is onbekend, maar deze behandeling lijkt niet rationeel omdat door de plasmaferese het therapeutisch effect van IVIg mogelijk deels teniet wordt gedaan. Patiënten kunnen na de behandeling met IVIg ook eerst verbeteren en vervolgens na enkele dagen of weken een secundaire achteruitgang laten zien. In dat geval is er waarschijnlijk een voortdurende ziekteactiveit waarbij IVIg slechts tijdelijk heeft gewerkt. Een dergelijke ‘treatmentrelated fluctuation’ treedt op bij ongeveer 10% van de patienten met GBS en in deze situatie is het wél geïndiceerd om een tweede kuur met IVIg te geven. [7] Meestal herstellen deze patiënten dan opnieuw, al is soms nog een behandeling met IVIg nodig vanwege een tweede ‘treatment-related 13

fluctuation’. Indien een patiënt drie keer of vaker achteruit gaat, of indien de achteruitgang later optreedt dan 8 weken na het begin van de spierzwakte, dan moet een chronisch inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie worden overwogen. [1] Bij alle patiënten kunnen ook na de progressieve fase nog talrijke complicaties optreden die eveneens zeer schadelijke gevolgen kunnen hebben. Het is vooral belangrijk om alert te blijven op het optreden van gewichtsverlies, decubitus, pijn, contracturen, delier, blaasproblemen, trombo-embolie, corneabeschadiging door diplegia facialis, drukneuropathie, pneumonie, sepsis en andere infecties. Myasthenia gravis en de myasthene crise De myasthene crise (MC) is gedefinieerd als een verergering van MG die leidt tot respiratoire insufficiëntie waarvoor beademing noodzakelijk is. [8] MC is levensbedreigend en daarom is het des te belangrijker dat de bijpassende klachten vroeg worden herkend en adequate behandeling vlot wordt gestart. De respiratoire insufficiëntie komt door zwakte van de ademhalingsspieren en gaat vaak gepaard met ernstige bulbaire zwakte, zich uitend als een dysartrie en slikstoornissen. 15-20% van de patiënten met MG zal minstens één MC doormaken. In patiënten met anti-MuSK antilichamen is de frequentie van respiratoire crisis zelfs hoger. Uitlokkende factoren MC wordt tot in 40% van de gevallen uitgelokt door een infectie, meestal van de luchtwegen. Bij 10% van de MC patiënten treedt een aspiratiepneumonie op, die met name optreedt bij patiënten met ernstige bulbaire zwakte. Ook bepaalde medicijnen kunnen MG verergeren, de belangrijkste corticosteroïden, die juist gegeven worden bij een exacerbatie van MG. Andere vaak gebruikte medicijnen die MG waarschijnlijk kunnen verergeren zijn propranolol, fenytoine, lithium en antibiotica als aminoglycosiden en erythromycine. [9] Het is daarom belangrijk een betrouwbaar inzicht te krijgen in de door de patiënt gebruikte en recent gewijzigde medicatie. Andere beschreven factoren die een MC zouden induceren zijn zwangerschap, trauma en operaties (waaronder de thymectomie). Het hebben van een thymoom lijkt overigens een risicofactor voor het krijgen van MC te zijn.

14

Vroegtijdig herkennen van een (dreigende) myasthene crise Patiënten met MG die klagen over (verergering van) slikklachten of kortademigheid dienen direct te worden onderzocht. Hierbij dient speciaal te worden gelet op bulbaire dysfunctie (dysartrie, gestoorde sliktest en tongzwakte) en tekenen van ademhalingszwakte. Let erop dat de spierzwakte zo ernstig kan zijn dat de bekende tekenen van respiratoire insufficiëntie, zoals het gebruik van ademhalingsspieren, niet aanwezig hoeven te zijn. Voorts kan de zwakte van de ademhalingsspieren veel ernstiger zijn dan de zwakte in andere skeletspieren die worden onderzocht (en in zeer zeldzame gevallen zelfs de enige uiting van MG). Een snel oppervlakkig ademhalingspatroon duidt op zwakte van de ademhalingsspieren. Ook hypophonie en korte pauzes tijdens het spreken kunnen hier op wijzen. Een paradoxale ademhaling, waarbij de buik naar binnen trekt in plaats van uitzet bij een inademing, wijst op ernstige zwakte van de ademhalingsspieren. Een eenvoudige test om ademhalingszwakte te evalueren is de patiënt hardop te laten tellen van 1 tot 20 in één uitademing. Het meten van de vitale capaciteit of de piekstroom (peak-flow) is echter betrouwbaarder. Bij een dreigende crisis blijven de bloedgaswaarden (pO2 en pCO2) vaak verraderlijk lang goed. Een hypercapnie kan zich uiten met onrust en slapeloosheid. Uiteraard moet de patiënt ook worden onderzocht op infecties. Differentiaaldiagnose Bij een zich snel ontwikkelend myastheen syndroom met uitgesproken oculobulbaire zwakte die zich uitbreidt naar de extremiteiten en ademhalingsspieren moet botulisme worden overwogen. Aanwijzingen hiervoor zijn voorafgaande misselijkheid en braken, evenals tekenen van autonome dysfunctie, zoals een droge mond, orthostatische hypotensie, obstipatie en blaasretentie. Patiënten hebben vaak wijde pupillen. Een ander myastheen syndroom gepaard gaande met autonome dysfunctie is het Lambert-Eaton myastheen syndroom, dat in de helft van de gevallen geassocieerd is met een kleincellig longcarcinoom. Een myasthene crise komt bij LEMS veel minder vaak voor dan bij MG. Een andere differentiaaldiagnostische overweging is de zeer zeldzame cholinerge crise, die bij een patiënt met MG ontstaat door overmatig gebruik van cholinesteraseremmers eg. pyridostigmine. Hierbij worden behalve progressieve ernstige spierzwakte die gepaard kan gaan met fasciculaties cholinerge bijwerkingen gezien, zoals zweten, diarree, 15

bronchospasmen en incontinentie. Overigens wordt de cholinerge crise praktisch alleen gezien bij pyridostigminedoseringen boven de 120 mg zes maal per dag. Behandeling Bij een dreigende MC dient bewaking, en eventueel beademing, op een IC plaats te vinden. Voorts dient behandeling met IVIg te worden gestart gedurende vijf dagen en prednison 1 mg/kg/dag. Bij onvoldoende effect van IVIg kan plasmaferese worden overwogen. IVIg en plasmaferese waren in een prospectieve, gerandomiseerde trial even effectieve behandelopties, hoewel plasmaferese wel een sneller effect leek te hebben. [10] Na 15 dagen waren er echter geen verschillen in kracht en functie en IVIg had minder bijwerkingen. Ook in andere studies wordt een sneller effect van plasmaferese beschreven, waardoor sommige experts plasmawisseling prefereren boven IVIg bij een geïntubeerde ernstig verzwakte patiënt, maar dit is gebaseerd op retrospectieve data. [11] Pyridostigmine wordt bij de geïntubeerde patiënt tijdelijk gestaakt in verband met overmatige speekselen bronchiale slijmvorming en een mogelijke kans op cardiale complicaties bij intraveneus toegediende cholinesteraseremmers. Tevens dient de patiënt ook zonder pyridostigmine onafhankelijk van beademing te kunnen zijn voordat tot detubatie kan worden overgegaan. Prognose In de laatste decennia is de mortaliteit van de MC gedaald naar minder dan 5%. [12] Doodsoorzaken van behandelde MC patiënten zijn meestal infectieus (sepsis), maar ook cardiaal (hartritmestoornissen). Met name bij patiënten met een late-onset MG (>50 jaar) is de recidiefkans op MC hoog, tot 33%. Ook wordt melding gemaakt van een frequentie van mislukte detubatie van 27%, met name bij ouderen of patiënten met een pneumonie. [13] Na extubatie moet de patiënt dan ook optimaal verder worden behandeld met immuunsuppressiva en pyridostigmine en moet frequente observatie plaatsvinden tot de MG in een stabiele situatie is gekomen. Het behoeft geen betoog dat het hierboven beschrevene voor de patiënt een zeer beangstigende ervaring is, waaraan ruime aandacht moet worden geschonken.

16

LITERATUUR 1.

van Doorn PA, Ruts L, Jacobs BC. Clinical features, pathogenesis, and treatment of Guillain-Barré syndrome. Lancet Neurol 2008;7:939-950. 2. Walgaard C, Lingsma HF, Ruts L, Drenthen J, van Koningsveld R, Garssen MJ, van Doorn PA, Steyerberg EW, Jacobs BC. Prediction of respiratory insufficiency in Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol 2010;67:781-7. 3. Asbury AK, Cornblath DR. Assessment of current diagnostic criteria for GuillainBarré syndrome. Ann Neurol 1990;27 Suppl:S21-4. 4. Roodbol J, de Wit MC, Walgaard C, de Hoog M, Catsman-Berrevoets CE, Jacobs BC. Recognizing Guillain-Barré syndrome in preschool children. Neurology 2011;76:80710. 5. de Wit MC, Roodbol J, de Hoog M, Catsman-Berrevoets CE, Jacobs BC. Dreigende respiratoire insufficiëntie bij kinderen door Guillain-Barré syndrome. Ned Tijdschr Geneeskd 2011;155:A3808. 6. Korinthenberg R, Schessl J, Kirschner J. Clinical presentation and course of childhood Guillain-Barré syndrome: a prospective multicentre study. Neuropediatrics 2007;38:107. 7. CBO-richtlijn Guillain-Barré syndroom. Zie http://www.cbo.nl/thema/Richtlijnen/ Overzicht-richtlijnen/Neurologische-aandoeningen/. 8. Thomas CE, Mayer SA, Gungor Y, et al. Myasthenia crisis: clinical features, mortality, complications, and risk factors for prolonged intubation. Neurology 1997;48:1253-60. 9. Pascuzzi RM. Medications and Myasthenia Gravis (A Reference for Health Care Professionals). Myasthenia Gravis Foundation of America. 2000. www.myasthenia. org/LinkClick.aspx?fileticket=JuFvZPPq2vg%3D 10. Gajdos P, Chevret S, Clair B, et al. Clinical trial of plasma exchange and high-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Clinical Study Group. Ann Neurol 1997;41:789. 11. Meriggioli MN, Sanders DB. Autoimmune myasthenia gravis: emerging clinical and biological heterogeneity. Lancet Neurol. 2009;8:475-490 12. Chaudhuri A, Behan PO. Myasthenic crisis. Q J Med 2009; 102:97-107 13. Rabinstein AA, Mueller-Kroast N. Risk of extubation failure in patients with myasthenic crisis. Neurocrit Care 2005;3:213-5.

17

18

Neuromusculaire aandoeningen – adembenemend P.J. Wijkstra en N. van Alfen

Inleiding Er zijn naar schatting 100.000 mensen met een neuromusculaire aandoening (NMA) in Nederland, waarvan op dit moment zo’n 1000 patiënten chronische beademd worden vanwege hun ziekte. Van de ongeveer 600 verschillende neuromusculaire aandoeningen is er een heel aantal die gepaard kunnen gaan met acute en/of chronische respiratoire insufficiëntie. Het herkennen en begeleiden van deze patiënten is een belangrijke taak voor de dokters en teams die zorgen voor deze patiëntengroep. Geschiedenis van de beademing bij NMA Beademing bij NMA is ontwikkeld tijdens de polio epidemieën van 19401955 in de vorm van externe negatieve drukbeademing met de zogenaamde “ijzeren long”. Omdat negatieve drukbeademing het nadeel heeft dat het niet goed werkt bij patiënten die ook zwakte hebben van de spieren in de bovenste luchtwegen (vanwege het dichtklappen hiervan door de onderdruk), werd in 1953 voor het eerst positieve drukbeademing toegepast. Pas eind jaren ‘80 van de vorige eeuw werd het gebruik en voordeel van non-invasieve nachtelijke beademing bij neuromusculaire patiënten beschreven. Sinds die tijd is er ‒ gelukkig ‒ veel veranderd in de manier waarop hulpverleners tegen beademing bij neuromusculaire patiënten aankijken. Alhoe-wel het merendeel van de NMA patiënten zelf kiest voor ademhalingsondersteuning (als alternatief voor overlijden op korte termijn) was er tot de jaren ’90 bij veel artsen nog sprake van een therapeutisch nihilisme. Hierbij was het advies aan NMA patiënten en hun familie “neem ze maar mee naar huis en wees er lief voor”. Met name door de opkomst van patiënte belangenverenigingen, zoals het Duchenne Parents Project in verschillende landen en de Vereniging Spierziekten Nederland (VSN), is er sinds 1990 echter een duidelijke vraag naar een betere behandeling voor ademhalingsproblemen bij NMA. Ook de Vereniging Samenwerking 19

Chronische Ademhalingsondersteuning(VSCA) heeft een zeer positieve bijdrage in geleverd. In 2004 werd in de VS de eerste consensus gepubliceerd over wèl beademen [Finder 2004]. Overigens werd destijds in Nederland beademing bij NMA al enige tijd toegepast en werd het indiceren en bespreekbaar maken van chronische beademing al in 2002 geadviseerd door de Nederlandse richtlijn over multidisciplinaire zorg bij Duchenne van de VSN [VSN 2002]. Het inzetten van chronische ademondersteuning is bij de ziekte van Duchenne ‒ in weerwil alle aandacht en geld dat momenteel gaat naar gentherapie ‒ tot nu toe de enige interventie gebleken die de levensverwachting met 10-20 jaar heeft doen toenemen [Meinesz 2007]. Ademhalen, hoe werkt dat? Alhoewel we het ons hele leven doen, hoeven we normaliter zelden na te denken over het hoe en wat van onze ademhaling. Ademhalen is een autonoom proces dat wordt gestuurd door een aantal centra in de medulla en pons, op basis van enerzijds de metabole processen die het zuurstofgehalte en zuurbase evenwicht in het bloed regelen en willekeurige beïnvloeding (zoals adem inhouden of hyperventileren) anderzijds. Het metabole evenwicht wordt geregeld in de longen door een adequate verhoudingen tussen ventilatie van de longblaasjes en perfusie van de alveolaire capillairen. Inademen gebeurt vooral door aanspannen van het diafragma via activatie van de nn. phrenici. De diafragmabewegingen worden bijgestaan door de externe intercostale spieren, buikspieren en zo nodig ook door andere hulpademhalingsspieren (mm. scaleni en mm. sternocleidomastoideï). Hiermee zet de borstkas uit, beweegt het diafragma naar beneden en kan lucht (O2) naar binnen stromen. We halen gemiddeld zo’n 10-18 keer per minuut adem. Uitademen gebeurt grotendeels passief door relaxatie van bovengenoemde spieren (overigens kost spierrelaxatie ook ATP), zo nodig geholpen door contractie van de interne intercostaal- en buikspieren. Hiermee verlaat lucht (CO2) het lichaam. Om goed in- en uit te kunnen ademen moet de thorax voldoende soepel zijn (compliantie) en zijn goed werkende diafragma, buik-, tussenrib- en andere hulpademspieren nodig. Als er iets mis is met deze structuren is er sprake van een extrinsieke beperking in het ademhalen die leidt tot restrictie van de longvolumina en gaswisseling. Daarnaast moet uiteraard ook de long zelf intact zijn zodat O2 en CO2 voldoende kunnen diffunderen; zo niet dan is er sprake van een intrinsieke (=pulmonale) 20

beperking die vaak in de longfunctie aanleiding geeft tot een zogenaamde luchtwegobstructie (bijvoorbeeld bij COPD). Naast het ademhalen zelf is het ook belangrijk dat ons lichaam de luchtwegen open en schoon kan houden. Voor het beschermen van de luchtweg zijn intacte spieren in het oropharynx (bulbaire) gebied nodig en voldoende hoestkracht. Respiratoir falen bij NMA Sommige neuromusculaire aandoeningen leiden tot een acuut of geleidelijk progressief respiratoir falen. Acuut falen wordt bijvoorbeeld gezien bij een deel van de patiënten met een Guillain Barré syndroom, tijdens een myasthene crisis of bij acute uitval van een of beide nn. phrenici in het kader van neuralgische amyotrofie. Subacuut respiratoir falen kan optreden bij patiënten met amyotrofe lateraal sclerose of chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie, sommige inflammatoire myopathieën en bij kinderen met een spinale spieratrofie type I. Een geleidelijk en progressief falen wordt gezien in het beloop van bijv. de ziekte van Duchenne, een aantal congenitale myopathieën, bij sommige patiënten met myasthenie of Lambert-Eaton myastheen syndroom en bepaalde vormen van erfelijke polyneuropathie. Voor een fraai overzicht van neuromusculaire aandoeningen waarbij ademhalingsproblemen kunnen ontstaan zie de “neuromuscular homepage”: http://neuromuscular.wustl.edu/msys/resp.html. Er zijn grofweg 2 verschillende types van respiratoir falen te onderscheiden bij NMA, die bij de individuele aandoeningen zowel geïsoleerd als gelijktijdig voor kunnen komen: –– Inspiratoir falen (ventilatoir falen), op basis van zwakte van de (hulp-) ademhalingsspieren –– Expiratoir falen (hoest falen), door zwakte van de abdominale en interne intercostaal spieren. Voor goed hoesten en de luchtwegen vrijhouden is ook een intacte bulbaire musculatuur nodig die de glottis kan afsluiten om (hoest-)druk op te bouwen en slijm en speeksel weg te kunnen slikken. Beide bovenstaande problemen kennen specifieke klinische kenmerken. Bij inspiratoir falen worden de eerste problemen ’s nachts gezien. Meer specifiek treedt inspiratoir falen het eerst op gedurende de REM slaap, omdat dan 21

alle andere spieren behalve het diafragma zijn uitgeschakeld en er dus geen compensatie voor diafragmazwakte kan plaatsvinden. Problemen in de REM slaap worden verder geluxeerd door een bijkomende atonie van de bovenste luchtwegen, wat tot obstructieve apneus kan leiden. Expiratoir falen leidt tot een onvermogen slijm uit de luchtwegen goed op te hoesten, waardoor atelectase kan optreden (leidend tot minder efficiënte gaswisseling) en stase van slijm die gevoeligheid voor luchtweginfecties vergroot. Zwakte van de bulbaire musculatuur leidt tot moeite met spreken en slikken, en daarmee ook moeite om speeksel, slijm en voedsel uit de bovenste luchtwegen te houden. Bij zwakte van de bulbaire spieren is de hoestkracht ook duidelijk verminderd omdat de glottis niet gesloten kan worden. Tot slot wordt de thorax vaak ook stijver als intercostale en omliggende spieren fibroseren in het verloop van een NMA. Dit maakt dat de adem- en hoestarbeid nog verder toeneemt en respiratoir falen eerder kan optreden. Respiratoire diagnostiek bij NMA Klinisch Bij een verdenking op inspiratoir falen is het belangrijk in de anamnese te vragen naar de kwaliteit van de slaap, onrustig slapen en ochtendhoofdpijn als een (laat) teken van onvoldoende gaswisseling. Dyspnoe overdag is zelden aanwezig bij NMA patiënten omdat ze door hun spierziekte ook beperkt zijn in de mogelijkheid tot lichamelijke inspanning. Bij onderzoek kan een snelle, oppervlakkige ademhaling worden gevonden, die zich klinisch soms uit doordat de patiënt al tijdens de anamnese tussen de zinnen door even lucht moet happen. Bij inspectie kan gebruik van de hulpademhalingspieren geobserveerd worden. Klassiek is ook de opmerking van de patiënt dat hij of zij niet meer plat op de rug kan liggen (slaapt halfzittend met kussens of aan de keukentafel) ten teken dat het diafragma onvoldoende functioneert. Voor expiratoir falen vraagt men naar het gemak van ophoesten tijdens verkoudheden en de frequentie van luchtweginfecties. Ook “langer ziek blijven” na bijv. een griep in het gezin is suspect voor onvoldoende vermogen om de luchtwegen schoon te houden. Bij onderzoek kan men de patiënt vragen eens goed door te hoesten en beoordelen hoe krachtig dit nog kan worden uitgevoerd. Falen van de bulbaire musculatuur kan in de anamnese naar voren komen als een zachtere spraak en moe worden van het spreken. Daarnaast moet 22

gevraagd worden naar het slikken (zowel drinken als eten) en hoe vaak de patiënt zich bijv. op een dag verslikt. Ook een afnemend gewicht kan een indicator zijn van zwakte in het orofaryngeale gebied waardoor eten langer duurt en de totale intake afneemt. Tijdens het gesprek kan een nasale spraak en/of zachtere stem gehoord worden en soms het borrelen van het speeksel achter in de mond tijdens het spreken (“natte spraak”). Eventueel kan men de patiënt een klein slokje water laten drinken in de spreekkamer om het slikken te beoordelen. Kwijlen is een indicator van een ernstige beperking in het slikken. Aanvullend onderzoek Naast bovenstaand klinisch onderzoek in de spreekkamer zijn bij patiënten met een NMA waarbij respiratoir falen op kan treden een aantal aanvullende controles geïndiceerd. Seriële spirometrie waarbij de vitale capaciteit gemeten wordt is een relatief eenvoudig instrument om het ademhalen te volgen in de tijd. Bij progressieve aandoeningen is een vitale capaciteit van < 680 ml een sterke voorspeller van CO2 stapeling (hypercapnie) overdag, dat overigens een laat teken van respiratoir falen is. Een afname van de vitale capaciteit bij verandering van een staande of zittende naar liggende houding (van > 500 ml) en een afnemende maximale inspiratoire druk (MIP) gedurende 1 s zijn aanwijzingen voor significante diafragma cq inspiratoire zwakte. Een aantal parameters die passen bij respiratoire insufficiëntie is : –– VC < 1 liter of > 20% verschil zittend-liggend –– MIP < 30 cm H2O –– MEP < 40 cm H2O –– PaCO2 > 45 mmHg / 6.0 KPa Omdat nachtelijke hypoventilatie (PaCO2 > 6.0 kPa) bij NMA al een reden kan zijn om te starten met ademhalingsondersteuning is CO2 meting gedurende de nacht zinnig. Zowel transcutane alsmede end-tidal CO2 metingen zijn betrouwbare bepalingen. Onderzoek van het vermogen tot efficiënt hoesten vindt plaats door het meten van een piek-hoestkracht. Voor onderzoek van de bulbaire spieren is het raadzaam de patiënt naar een gespecialiseerde logopedist of slikteam te verwijzen. 23

Monitoren en verwijzen naar een Centrum voor Thuisbeademing Afhankelijk van de aandoening zal monitoring van de ademhaling een vast onderdeel moeten worden van de standaardcontroles van patiënten als de ziekte een stadium bereikt waarin respiratoir falen kan optreden. Bij geleidelijk progressieve aandoeningen kan als routine bij de controle longfunctieonderzoek worden verricht. Voor volwassenen geldt dat als de vitale capaciteit onder de 50% komt (of onder de 1,5 liter) of als de hoeststroomsterkte onder de 270 liter per minuut komt, er met airstacken dient te worden gestart. Airstacken (“lucht stapelen”) is een techniek waarbij de patiënt na elke inademing zichzelf met een ballon nog enkele extra teugen extra inblaast, zodat de long en thorax nog iets verder wordt geopend dan wel opgerekt. Airstacken heeft een aangetoond gunstig effect op de respiratoire toestand van neuromusculaire patiënten, o.a. door het verminderen van atelectase en het soepeler en ruimer houden van het intrathoracale compartiment. Tevens is aangetoond dat de hoestkracht er door toeneemt. Naast airstacken zijn bij neuromusculaire patiënten die een risico lopen op respiratoire problemen ook de jaarlijkse griepprik en een liberaal antibioticabeleid bij bovenste luchtweginfecties geïndiceerd. Zijn er aanwijzingen voor dreigend inspiratoir, expiratoir en/of bulbair falen dan is verwijzing naar een Centrum voor Thuisbeademing geïndiceerd. Ook als de neuromusculaire patiënt met een dreigend respiratoir falen een ingreep moet ondergaan (zoals PEG plaatsing of scoliosecorrectie) is het raadzaam de patiënt vooraf naar het CTB te verwijzen om te beoordelen of voorbereiding middels non-invasieve beademing nodig is. Tot slot kunnen patiënten met een snel progressieve NMA zoals ALS direct worden verwezen, zodat ze liever te vroeg dan te laat in het CTB worden gezien. De hier onderstaande informatie is overgenomen uit de Concept Veldnorm Chronische Beademing (2011) van de Vereniging Samenwerkingsverband Chronische Ademhalingsondersteuning en de VSN [VSCA 2012].

24

Verwijzing van neuromusculaire patiënten naar een CTB is geïndiceerd als er sprake is van één of meer van de volgende bevindingen: –– pCO2-waarden van meer dan 6.0 kPa (45 mmHg) overdag –– bicarbonaat waarde van meer dan 30 mmol/l zonder een primair metabole oorzaak voor de alkalose –– een vitale capaciteit van minder dan 50% van de voorspelde waarde –– een ‘peak cough flow’ van minder dan 300 liter/minuut –– recidiverende luchtweginfecties –– aspiratie –– klachten of tekenen van nachtelijke hypoventilatie –– bij tekenen van verhoogde ademarbeid (hogere ademfrequentie, gebruik van hulpademhalingsspieren) –– bij klachten of tekenen van hoge luchtwegobstructie, bijvoorbeeld bij ALS. Voor het instellen op chronische beademing wordt voldaan aan de door het CTB opgestelde criteria: –– Er is met het instellen van chronische beademing sprake van medisch zinvol handelen waarbij de verwachting is dat de doelen van chronische beademing haalbaar zijn. –– Chronische beademing is medisch en technisch haalbaar. –– De patiënt stemt zelf uitdrukkelijk in met chronische beademing na adequaat geïnformeerd te zijn. –– Andere behandelopties zoals medicamenteus of CPAP zijn geoptimaliseerd en gebleken niet afdoende te zijn. Ook dienen alle reversibele oorzaken gecorrigeerd te zijn. –– Patiënt is optimaal ontwend van de acute beademing en er is sprake van stabiele klinische situatie. –– Er is sprake van een veilige woonsituatie wat zorg, alarmering en locatie betreft. (Relatieve) contra-indicaties voor verwijzing naar het CTB zijn: –– mentale retardatie, afhankelijk van eventuele acceptatie en communicatie –– locked-in syndroom

25

–– ––

comateuze toestand de wens om thuis te kunnen sterven.

Er zijn 4 Centra voor Thuisbeademing in Nederland, gelieerd aan de UMC’s, in Groningen, Utrecht, Rotterdam en Maastricht. Verwijzing naar een van deze centra gebeurt door de behandelend arts en gaat op postcode (zie bijlage). Beademing bij NMA Bij de chronische ademhalingsondersteuning kunnen 2 vormen van beademing worden onderscheiden: invasieve beademing en non-invasieve beademing. Invasieve beademing is vooral bekend van de operatiekamer en Intensive Care en gebeurt door het inblazen van lucht via een oro- of nasotracheale tube. Bij chronische beademing gaat dit via een tracheostoma. Bij non-invasieve beademing wordt de lucht ingeblazen via een neus, mondof gezichtsmasker of via een mondstuk, waarbij een neusmasker in principe 1e keus is. Voor het chronisch beademen van neuromusculaire patiënten wordt in principe gebruik gemaakt van non-invasieve beademing, die na klinisch instellen via een CTB verder in de thuissituatie plaatsvindt. In Nederland is men over het algemeen erg terughoudend met het langdurig invasief beademen van neuromusculaire patiënten in de thuissituatie. Dit wordt in de Veldnorm als volgt verwoord: “Wanneer er sprake is van vierentwintiguursbeademing bij patiënten bij wie praten en eten niet meer mogelijk is, wordt door arts en patiënt een gezamenlijke afweging gemaakt of de ingreep medisch zinvol geacht wordt en wat het verwachte effect is op de kwaliteit van leven.“ Invasieve beademing is echter veelal ook niet nodig gezien de vele mogelijkheden en toedieningsvormen van non-invasieve beademing. Naast non-invasieve beademing is het ook zeer aan te bevelen om hoestondersteunende maatregelen in de thuissituatie in te zetten, zoals hoestmachine (als airstacken onvoldoende effect heeft of de piekhoeststroom <160 l/minuut is geworden). Deze behandeling wordt echter tot op heden mede wegens kosten in principe alleen tijdens een opname uitgevoerd.

26

LITERATUUR –– –– –– –– ––

–– –– –– –– ––

Ambrosino N, Carpenè N, Gherardi M. Chronic respiratory care for neuromuscular diseases in adults. Eur Respir J. 2009 Aug;34(2):444-51. Benditt JO. Initiating noninvasive management of respiratory insufficiency in neuromuscular disease. Pediatrics. 2009 May;123 Suppl 4:S236-8. Boitano LJ. Equipment options for cough augmentation, ventilation, and noninvasive interfaces in neuromuscular respiratory management. Pediatrics. 2009 May;123 Suppl 4:S226-30. Finder JD. A 2009 perspective on the 2004 American Thoracic Society statement, “respiratory care of the patient with Duchenne muscular dystrophy”. Pediatrics. 2009 May;123 Suppl 4:S239-41. Finder JD, Birnkrant D, Carl J, Farber HJ, Gozal D, Iannaccone ST, Kovesi T, Kravitz RM, Panitch H, Schramm C, Schroth M, Sharma G, Sievers L, Silvestri JM, Sterni L; American Thoracic Society. Respiratory care of the patient with Duchenne muscular dystrophy: ATS consensus statement. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Aug 15;170(4):456-65. Hazenberg A, Cobben NAM, Kampelmacher MJ, Rischen J, Wijkstra PJ. Vlucht van de chronische beademing in Nederland. Ned Tijdschr Geneesk (geaccepteerd voor publicatie, oktober 2011). Meinesz AF, Bladder G, Goorhuis JF, Fock JM,Staal-Schreinemachers AL, Zijlstra JG, Wijkstra PJ. 18 jaar ervaring met chronische beademing bij patiënten met Duchenne spierdystrofie : een veranderend perspectief. Ned Tijdschr Geneesk 2007;151:1830-3. VSCA en VSN. Veldnorm chronische beademing, versie 1.0, januari 2012 Vereniging Spierziekten Nederland 2002. Samenwerkingsrichtlijn voor de multidisciplinaire zorg aan mensen met Duchenne Spierdystrofie. Wijkstra P, Hazenberg A, Nieuwenhuis J. Vital capacity in lying position: important in Duchenne patients Eur Respir J. 2010;36:1222

27

Bijlage: adressen en postcodegebieden voor verwijzen naar de Centra voor Thuisbeademing Centrum voor thuisbeademing Academisch Ziekenhuis Groningen Postcodegebieden: –– 16 ‒ 17 –– 181 ‒ 182 ‒ 183 ‒ 185 ‒ 186 ‒ 187 –– 190 ‒ 193 –– 74 ‒ 75 ‒ 76 ‒ 77 ‒ 78 ‒ 79 –– 801 ‒ 802 ‒ 803 ‒ 804 ‒ 805 ‒ 806 –– 810 ‒ 811 ‒ 812 ‒ 813 ‒ 814 ‒ 815 –– 826 ‒ 827 ‒ 828 ‒ 829 –– 83 ‒ 84 ‒ 85 ‒ 86 ‒ 87 ‒ 88 ‒ 89 ‒ –– 90 ‒ 91 ‒ 92 ‒ 93 ‒ 94 ‒ 95 ‒ 96 ‒ 97 ‒ 98 ‒ 99 Centrum voor thuisbeademing Universitair medisch Centrum Utrecht Postcodegebieden: –– 10 ‒ 11 ‒ 12 ‒ 13 ‒ 14 ‒ 15 –– 184 –– 191 ‒ 192 ‒ 194 ‒ 195 ‒ 196 ‒ 197 ‒ 198 ‒ 199 –– 20 –– 210 ‒ 211 ‒ 212 ‒ 213 ‒ 214 ‒ 215 –– 34 ‒ 35 ‒ 36 ‒ 37 ‒ 38 ‒ 39 ‒ 40 ‒ 41 –– 420 ‒ 421 ‒ 422 ‒ 423 ‒ 424 ‒ 426 ‒ 428 –– 507 –– 510 ‒ 514 ‒ 515 ‒ 516 ‒ 517 –– 521 ‒ 522 ‒ 523 ‒ 524 ‒ 525 ‒ 526 ‒ 527 –– 53 –– 540 ‒ 541 ‒ 453 ‒ 544 ‒ 545 ‒ 546 ‒ 547 ‒ 548 –– 65 ‒ 66 ‒ 67 ‒ 68 ‒ 69 ‒ 70 ‒ 71 ‒ 72 ‒ 73 –– 805 ‒ 807 ‒ 808 ‒ 809 –– 816 ‒ 817 ‒ 818 ‒ 819 –– 82

28

Centrum voor thuisbeademing Academisch Ziekenhuis Rotterdam Postcodegebieden: –– 216 ‒ 217 ‒ 218 ‒ 219 –– 22 ‒ 23 ‒ 24 ‒ 25 ‒ 26 ‒ 27 ‒ 28 ‒ 29 ‒ 30 ‒ 31 ‒ 32 ‒ 33 –– 425 ‒ 427 –– 43 ‒ 44 ‒ 45 ‒ 46 ‒ 47 –– 481 ‒ 482 ‒ 483 ‒ 484 ‒ 485 ‒ 487 ‒ 488 ‒ 489 –– 49 Centrum voor thuisbeademing Academisch Ziekenhuis Maastricht Postcodegebieden: –– 486 –– 501 ‒ 502 ‒ 503 ‒ 504 ‒ 505 ‒ 506 ‒ 508 ‒ 509 –– 511 ‒ 512 ‒ 513 –– 528 ‒ 529 –– 542 ‒ 549 –– 55 ‒ 56 ‒ 57 ‒ 58 ‒ 59 ‒ 60 ‒ 61 ‒ 62 ‒ 63 ‒ 64 Zie ook www.vsca.nl voor meer informatie.

29

30

In hart en spieren A.J. van der Kooi en M.C.E. Hermans

Het hart Het hart heeft een pompfunctie in het cardiovasculaire systeem van het lichaam. Bij een volwassen persoon stroomt er elke minuut ongeveer 5 liter bloed door het hart. Het gespecialiseerde systeem van elektrische impulsvorming en geleiding verzorgt de perfect gecoördineerde contractie van boezems en kamers, zodat het hart als een efficiënte pomp functioneert. De timing van contractie van de verschillende delen wordt verzorgd door het afwisselen van snelle en trage geleiding. Allereerst wordt in de sinusknoop (gelegen in de rechter boezem) een contractiele stimulus gegenereerd en via directe geleiding door aangrenzende hartspiervezels doorgegeven, waardoor de excitatiegolf zich snel kan verspreiden. De beide boezems worden geactiveerd (op het ECG zichtbaar dan P-top) en dragen bij aan de vulling van de kamers. De boezems zijn elektrisch geïsoleerd van de kamers, op een groep traag-geleidende cellen na, gekend als de atrioventriculaire knoop (AV knoop). De vertraging van impulsgeleiding die hier optreedt, zorgt ervoor dat bloed vanuit de boezems in de kamers kan gepompt worden vooraleer deze contraheren. De periode van vertraging van de prikkelvoortgeleiding in de AV knoop is zichtbaar als het interval tussen P-top en start van het QRS op het ECG (PQ tijd). Daarna worden de beide kamers geactiveerd. Aangezien de linker kamer (die de systeem circulatie van hogere drukken bedient) beduidend meer spiermassa bevat dan de rechter, zal de elektrische prikkel de linker kamer veel later activeren dan de rechter kamer, wat hemodynamisch ongunstig is. Er is echter een geleidingssysteem dat de prikkel met hoge snelheid tot diep in de beide kamers geleidt zodat beide kamers snel en synchroon worden geactiveerd (zichtbaar als het smalle QRS op het ECG). Dit systeem heet het His-Purkinje systeem en bestaat uit de bundel van His, de linker en rechter bundeltak en de Purkinje vezels. De repolarisatie van de kamers veroorzaakt een T-top op het ECG. Vertraging van de geleiding in de snel geleidende structuren is vaak zichtbaar op het ECG als verlenging van PQ tijd, of verlenging QRS duur. 31

Activatie van de hartspier leidt tot een toename van calcium in de hartspiercel wat nodig is voor het samentrekken (contractie) van de hartspier. De contractiele eiwitten, actine en myosine, gaan een interactie aan en schuiven tijdens de contractie in elkaar waardoor verkorting van de spier optreedt. De energie die noodzakelijk is voor de spiercontractie wordt geleverd door ATP. De linkerkamer met een wanddikte van 8-10 mm pompt bloed door de aorta naar de grote circulatie, de rechterkamer met een wanddikte van 3 mm, pompt bloed via de arteria pulmonalis door de longcirculatie. Daarbij voorkómen hartkleppen dat het bloed terugstroomt naar de boezems. De klep tussen het rechterboezem en het rechterventrikel wordt tricuspidalisklep genoemd. De hartklep tussen het linkerboezem en het linkerkamer heet de mitralisklep. Deze atrioventriculaire kleppen zijn via peesdraden (chordae tendinae) verbonden aan de papillaire spieren van het myocard. Bij contractie van de kamers verhinderen deze spiertjes het doorslaan van de kleppen als de kamerdruk toeneemt. De halvemaanvormige kleppen (pulmonalisklep en aortaklep) slaan dicht door verandering van de drukverhoudingen, dus bij omkering van de bloedstroom. Hartfalen Een verminderde pompfunctie van het hart leidt tot een afname van het hartminuutvolume. Als de pompfunctie van het hart vermindert zullen er hemodynamische en neurohormonale compensatiemechanismen in werking treden om aan de metabole behoeften van het lichaam te kunnen voldoen. Een verhoogde vullingsdruk van het hart (door renale water- en zoutretentie) leidt tot een verhoogde rek van de hartspiervezels met als gevolg een toename van de contractiekracht van het hart (Frank-Starling mechanisme). Hierbij treedt echter een verhoging van de vullingsdrukken op waardoor de ventrikel dilateert, en de wandspanning stijgt. Tegelijkertijd treedt ook hypertrofie van de ventrikelwand op. Sympathische zenuwactiviteit leidt tot een toename van de hartfrequentie (chronotroop effect), een verbetering van de contractiliteit van het ventrikel (positief inotroop effect) en vasoconstrictie. Het renineangiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) en vasopressine leiden enerzijds tot vasoconstrictie en dus tot verhoging van de perifere weerstand in het lichaam, en anderzijds tot water- en zoutretentie. Het atriaal natriuretisch peptide (ANP) en het ‘brain’ natriuretisch peptide (BNP) worden in verhoogde 32

mate geproduceerd door een toename in het intravasculaire volume, met als gevolg een toename van de atriale wandspanning en volumebelasting van de ventrikel. Deze stoffen zijn erop gericht om een te sterke vasoconstrictie en water- en zoutretentie tegen te gaan. Op de lange duur hebben de compensatie mechanismen een negatief effect doordat het zuurstofverbruik van de hartspier toeneemt. Klinische verschijnselen van hartfalen treden op als de compensatiemechanismen op den duur tekortschieten of averechts gaan werken. Ritme en geleidingsstoornissen Elk ritme waarbij de prikkelvorming buiten de sinusknoop ontstaat of waarbij niet-fysiologische afwijkingen in de frequentie of regelmaat van het sinusritme optreden, kan als ritmestoornis (aritmie) worden geduid. Gewoonlijk is de hartslag bij volwassenen 70 slagen per minuut. We spreken van een tachycardie als het hart sneller slaat dan 100 slagen per minuut, en van een bradycardie bij minder dan 50 slagen per minuut. Een frequentie van 100 tot 200 slagen per minuut is normaal bij inspanning, emotie of koorts terwijl een frequentie lager dan 50 per minuut in de slaap gebruikelijk is. Als het hartritme onder normale omstandigheden van het gewone patroon afwijkt, spreken we van een aritmie. Ritme en geleidingsstoornissen kunnen asymptomatisch zijn, maar ook aanleiding geven tot een veelheid aan klachten. Klachten die kunnen duiden op een ritmestoornis zijn onder andere een bonkend gevoel op de borst, hyperventilatie, acute duizeligheid, syncope en plotse hartdood. Bradycardie Bradycardie kan zich uiten door een continue trage hartslag of door pauzes in de hartslag. De oorzaak kan liggen in de sinusknoop of het geleidingssysteem, zoals het sick-sinussyndroom of AV geleidingsstoornis. Bij een sinusknoopdysfunctie of totaal AV blok, kunnen er ter plaatse of elders in het hart elektrische signalen opgewekt worden die ervoor zorgen dat het hart blijft kloppen. Het ritme dat dan ontstaat, zal trager zijn dan een normaal sinusritme en wordt escape-ritme genoemd. Bradycardieën veroorzaken niet altijd ernstige klachten, hoewel door de trage hartslag de bloeddruk soms zo ver zakt dat de hersenen niet voldoende bloed krijgen. De patiënt kan dan duizelig worden of zelfs het bewustzijn verliezen (syncope). 33

Tachycardie Boezemfibrilleren is de meest voorkomende hartritmestoornis en wordt gekenmerkt door een chaotische elektrische activiteit in de boezems. De AV-knoop laat bij atriumfibrilleren slechts een deel van de prikkels door naar de hartkamers, zodat een onregelmatige hartactie ontstaat met een frequentie van 120-180 slagen per minuut. Bij boezemflutter is er sprake van een atriaal re-entry circuit met een frequentie van 300 slagen per minuut. Daarvan wordt de helft (150 s/min) voortgeleid naar de hartkamer, zodat de polsfrequentie 150 s/min bedraagt. De aanvallen gaan aanvankelijk spontaan over (paroxysmaal boezemflutter, of -fibrilleren), later worden ze meer hardnekkig (persisterend boezemflutter of -fibrilleren). Tenslotte zijn ze niet meer op te heffen (permanent boezemfibrilleren). Klachten die kunnen samenhangen met boezemfibrilleren zijn hartkloppingen, duizeligheid en verminderde inspanningstolerantie. Andere soorten boezemritmestoornissen zijn sinustachycardie, AV-nodale re-entry tachycardie, AV re-entry tachycardie en Wolff-Parkinson-White-Syndroom (WPW-syndroom). Kamertachycardieën Bij deze aritmieën is er sprake van een afwijkende excitatie en contractie in de hartkamers. Door een verhoogde frequentie waarmee de kamers samentrekken, hebben ze minder tijd om zich met bloed te vullen en leidt dit tot een verminderde uitstroom van bloed uit de ventrikels en afname van de zuurstofvoorziening van het lichaam. Kamerfibrilleren kan ontstaan doordat een kamertachycardie ontaardt, maar meestal ontstaat het geheel onverwacht. Bij kamerfibrilleren is de frequentie nog hoger en verloopt de contractie asynchroon, waardoor de bloeduitstroom tot bijna nul afneemt. De patiënt raakt daardoor bewusteloos, wordt helemaal bleek, en er is geen pols meer te voelen. Kamerfibrilleren is binnen een paar minuten dodelijk, maar de patiënt kan nog gered worden als tenminste onmiddellijk met hartmassage wordt begonnen en cardioversie wordt toegepast.

34

Cardiologische onderzoeks- en behandelingsmethoden Onderzoek ECG Bij het standaard twaalf-kanaals ECG wordt de prikkelgeleiding vanuit verschillende richtingen vastgelegd. Dit geeft informatie over de hartfrequentie, de geleidingssnelheid in de verschillende delen van het hart, en het geeft een indruk van de aanwezige spiermassa. Nog dagelijks worden er nieuwe toepassingen ontdekt: zo kan het ECG bij bepaalde genetische ionkanaal ziekten suggereren welk gen is aangedaan. Holteronderzoek Bij een Holteronderzoek wordt het ECG (3 kanaals) gedurende 24 uur op een bandje of digitaal opgeslagen en vervolgens uitgelezen en geanalyseerd. Zeer krachtig onderzoek om afwijkingen op te sporen die de patiënten dus minstens 1x in die 24-uur moeten hebben gehad. De waarde wordt beperkt doordat er vaak sampling error is (net die dag geen klachten of afwijkingen). In sommige gevallen kan men 2-7 dagen registreren. Vrij arbeidsintensief onderzoek, niet erg gevoelig maar wel zeer specifiek. Onderhuidse hartmonitor (Reveal®) Een Reveal is een klein apparaatje dat met een eenvoudige ingreep is in te brengen vlak onder de huid. Het registreert gedurende 3 jaar het hartritme en maakt opnames bij bijzonderheden. De patiënt kan het ook zelf activeren bij klachten of na een wegraking. Elektrofysiologisch onderzoek (EFO) Een elektrofysiologisch onderzoek (EFO) is een onderzoek waarbij een hartritmestoornis wordt opgewekt en onderzocht, om nauwkeurig informatie te krijgen over de ritmestoornis. Zo kan bepaald worden welke ritmestoornis aanwezig is en waar de ritmestoornis in het hart ontstaat. Echocardiogram Ultrageluid onderzoek van de hartspier, waarbij bewegingen hartspier en kleppen en bloedstroom in beeld wordt gebracht. Geeft gedetailleerde beschrijving van hartspierfunctie en klepfuncties. Op het echo zichtbare afwijkingen treden vaak pas later in de ziekte op, dus bij dit onderzoek moet 35

er al substantiële schade hebben plaatsgevonden voordat het zichtbaar wordt. Duur specialistisch onderzoek, hoge betrouwbaarheid en gevoeligheid voor de meeste cardiologische afwijkingen, maar voor sommige zaken zeer ongevoelig. Andere beeldvorming Perfusie van de hartspier kan worden afgebeeld met gelabelde tracers (Thallium, Technetium) doorgaans om coronair lijden op te sporen. Een meer gedetailleerd onderzoek kan vaak worden verkregen met MRI. Biochemie Specifieke hartspiermarkers kunnen verval van myocyten aantonen (troponine I, troponine T) of toename van de wandspanning laten zien (Brein Natriuretisch Peptide: BNP). De laatste is zeer gevoelig om hartfalen op te sporen. [1] De BNP bloedspiegels zijn goed gecorreleerd met de klinische ernst van het hartfalen en lijken ook prognostisch belangrijk. Behandeling Bradycardie Bij een (symptomatische) bradycardie door geleidingsstoornissen is implantatie van een pacemaker uiteindelijk de beste oplossing. Cardiologen moeten zich verzekeren dat de patiënt aan bepaalde criteria voor pacemaker voldoet alvorens tot implantatie over te gaan. De strategie is niet voor alle neuromusculaire ziekten gelijk. Zo is de geleidingsstoornis bij myotone dystrofie vaak progressief en kan er bij klachten suspect voor aanvallen van bradycardie en geleidingsvertraging op het ECG tot pacemakerimplantatie over te gaan. Boezemfibrilleren of -flutter Patiënten met vermoedelijke aanvallen van atriumfibrilleren of -flutter dienen te worden beschermd tegen stollingsvorming in de boezem. Recente studies suggereren dat thrombine remmers zoals ximelagatran even goed werken als Sintrom, maar zonder de noodzaak de INR te bepalen. Totdat dergelijke nieuwe middelen vergoed worden levert antistolling met Sintrom de beste bescherming. Een lage dosis aspirine biedt minder goede bescherming, en wordt alleen toegepast als er geen enkele structureel hartlijden is (‘lone Afib’). 36

Middelen als propafenon, flecaïnide of disopyramide moeten voorzichtig worden toegepast gezien de vaak onderliggende geleidingstoornissen bij neuromusculaire ziekten. Moderne ontwikkelingen zijn de implantatie van speciale pacemakers die het ontstaan van aanvallen kunnen blokkeren, of implantatie van een pacemaker in combinatie met het onderbreken van de geleiding tussen boezem en kamer. Bij patiënten met een boezemflutter kan door het aanbrengen met een katheter van een klein litteken in de boezem (ablatie) de rondgaande flutteractiviteit worden geblokkeerd zodat zich geen aanvallen meer voordoen. Voor deze therapieën is verwijzing naar een Cardiologisch Centrum voor Ritmestoornissen nodig. Kamertachycardieën In tegenstelling tot wat eerder werd gedacht, begint duidelijk te worden dat patiënten met een neuromusculaire ziekte ook (vaak dodelijke) kamertachycardieën ontwikkelen. Het is belangrijk om te beseffen dat dit gebeurt onafhankelijk van de ernst van het neuromusculaire beeld. Wanneer kamertachycardieën worden vermoed, moeten deze patiënten nader cardiologisch worden onderzocht in een daartoe gespecialiseerde kliniek. Daar zal worden geprobeerd de oorsprong van de kamertachycardie op te sporen en de abnormale vezels daar uit te schakelen, of een defibrillator (ICD) te implanteren. Behandeling met medicijnen doet de kans op acute hartdood door ventrikelfibrilleren niet afnemen. Gestoorde linker kamer functie De behandeling van gestoorde linker kamer functie (LV dysfunctie ofwel LVD) is in deze patiëntengroep nog zeer weinig onderzocht. De behandeling is gebaseerd op inzichten verkregen bij patiënten met LVD en tevens symptomen van hartfalen. Bij dergelijk patiënten zijn vooral de zgn. ACE remmers en bètablokkers effectief: ze verlagen de mortaliteit en verbeteren ook de geometrie en functie van de linker kamer. In enkele studies met patiënten met alleen LVD was vooral ACE remming gunstig. In het algemeen is de aanbeveling om bij gestoorde LV functie, ook bij afwezigheid van symptomen, te behandelen met een ACE remmer en eventueel een bètablokker indien dat pulmonaal verdragen wordt.

37

Hartaandoeningen bij neuromusculaire ziekten Onder neuromusculaire ziekten wordt een groep van aandoeningen van de motorische voorhoorncellen, de neuromusculaire overgang, de perifere zenuwen of de spier verstaan. Vooral bij de aandoeningen van de spieren (myopathieën) kan sprake zijn van betrokkenheid van het hart, wat in veel gevallen de directe of indirecte doodsoorzaak is. Er bestaan verworven en aangeboren myopathieën. Tabel 1 geeft een overzicht van de verschillende spieraandoeningen met de frequentie van voorkomen en de aard van hartbetrokkenheid. [2-12] Adviezen t.a.v. follow-up [10-12]: Duchenne spierdystrofie (DMD): –– ≤10 jaar oud: ECG + Echo elke 2 jaar –– >10 jaar oud of cardiale symptomen: ECG + Echo elk jaar –– bij LVD: ook jaarlijks Holter onderzoek Het ECG is bijna altijd afwijkend. De prognose wordt vooral bepaald door afwijkingen in de hartspierfunctie. Bij afwijkingen op echo is er een duidelijk verhoogde kans op progressie naar ernstig en lethaal hartfalen. Kameraritmieën komen veelvuldig voor bij patiënten met LVD. Er zijn enkele studies gedaan die lieten zien dat de ACE remmer perindopril bij jongens met Duchenne de verslechtering van LV functie kon tegengaan en goed werd verdragen. [13,14] Aanbeveling Standaard hartfalen therapie, bestaande uit ACE remmer en bètablokkers wordt sterk aangeraden. Deze medicatie dient te worden gestart bij de eerste afwijkingen op echo, maar kunnen ook in preklinische fase worden overwogen.

Table 1. Frequentie, type and implicaties van hartbetrokkenheid bij de verschillende myopathieën.

38

39

AV block; bundeltakblok, boezem flutter en fibrillatie

Myotone dystrofie type 1

10-39 jaar

Caveolinopathieeën (LGMD1C) HCM, lange QT

ECG afwijkingen, DCM

LGMD2I/ MDC1C

Case-reports

1/3 van adult onset gevallen

38 jaar (range 18–58)

niet bekend

Sarcoglycanopathieeën (LGMD2C-F) 20-30%

AV block; boezem flutter en fibrillatie Abnormaal ECG 20% Volwassenen

ECG afwijkingen, HCM en DCM

Myotone dystrofie type 2

Abnormaal ECG 65% Variabel, meestal bij volwassenen

>95%

AV block; boezem paralyse; boezemflutter en -fibrilleren

Variabel, kan disproportioneel zijn tov spierzwakte

Abnormaal ECG -90% Variabel, kan Abnormale echo -90% disproportioneel zijn tov spierzwakte

X-gebonden Emery-Dreifuss

ECG afwijkingen; HCM; DCM

Becker spierdystrofie

Abnormaal ECG>90% Vanaf 10 jaar Abnormale echo> 90% progressieve afwijkingen

20-90%

ECG afwijkingen; HCM; DCM

Duchenne spierdystrofie

% van patiënten met Leeftijd afwijkingen

Manifeste draagsters DMD/BMD ECG afwijkingen; HCM; DCM

Hartbetrokkenheid

Ziekte

Frequent dood door hartfalen

Onbekend, mogelijk bijdragend aan vroege dood

Sporadisch

Hartdood (SCD) in 20-30%

Frequent SCD bij patiënten zonder pacemaker

DCM bij 7-11%

Hartdood tot 50%, soms harttransplantatie

Hartdood in 1020%, meestal op late tienerleeftijd

Morbiditeit/mortaliteit

40

Ritme en geleidingsstoornissen, HCM variabel en DCM

Myofibrillaire myopathieeën (desmine, alfa B crystalline, filamine C, ZASP)

ECG afwijkingen; HCM; DCM

ECG afwijkingen; HCM; DCM

ECG afwijkingen; HCM; DCM

DCM/HCM

ECG geleidingsritmestoornissen; DCM, myocarditis; pericarditis

Glycogenosis; types II, III, IV, VII, IX

Ademhalings-ketendefecten

Barth syndroom

Congenitale myopathie (central core, nemaline, myosin storage)

Polymyositis/dermatomyositis

40%; 5% significante afwijkingen

Zelden

Vrijwel alle patiënten

Soms als enige uiting

Afhankelijk van type

Case reports

In ieder stadium van de ziekte, niet gerelateerd aan de ernst van spierzwakte

Soms fataal

Vanaf de kinderleeftijd

Vaak overlijden in 2e decade

Meestal bij volwassenen

Abnormaal ECG>95% 15-52 jaar boven de 30 jaar

bij ernstige gevallen al op kinderleeftijd

dood vaak op de kinder/ tienerleeftijd

Soms harttransplantatie

Soms harttransplantatie/ SCD

Hartafwijkingen de belangrijkste doodsoorzaak

SCD, hartfalen, bijdragend aan vroege dood

43% SCD 11% hartfalen

Mogelijk bijdragend aan vroege dood

Morbiditeit/mortaliteit

HCM = hypertrofische cardiomyopathie; DCM = gedilateerde cardiomyopathie; SCD = sudden cardiac death; AV = atrioventriculair

HCM, DCM

Danon

Fukutin congenitale spierdystrofie DCM / LGMD2M

AV blok; boezemparalyse; boezemflutter en -fibrilleren

Laminopathieën (EDMD2 en LGMD1B)

Variabel

DCM

MDC1C en MDC1A

% van patiënten met Leeftijd afwijkingen

Hartbetrokkenheid

Ziekte

Becker spierdystrofie (BMD): –– >10 jaar oud: ECG + Echo elke 2 jaar –– bij LVD of aritmie: jaarlijks ECG + Echo + Holter monitoring De potentieel gunstig effect van ACE remmers is niet onderzocht in deze populatie, maar standaard hartfalen therapie bestaande uit ACE remmer en bèta-blokkers wordt sterk aangeraden. Harttransplantatie kan worden overwogen in gemotiveerde, ambulante patiënten met een relatief goede neuromusculaire prognose. DMD/BMD draagsters: –– >16 jaar oud: ECG + Echo elke 5 jaar –– bij afwijkingen of symptomen: frequenter screenen Cardiomyopathie kan de enige uiting zijn van draagsterschap. Bij symptomatische patiënten of progressieve verslechtering is ook ACE remming aangeraden. In sporadische gevallen is er sprake van ernstig hartfalen waarvoor een harttransplantatie geïndiceerd kan zijn. In de meeste gevallen leidt de cardiomyopathie niet tot sterke vermindering van de levensverwachting. Myotone dystrofie type 1 (DM1): –– jaarlijks ECG vanaf het moment van diagnose –– Holter onderzoek elke 2 jaar, Echo elke 5 jaar –– bij afwijkingen jaarlijks ECG + Echo + Holter onderzoek en/of EFO –– bij symptomen van ritmestoornissen: Holter onderzoek en/of EFO –– Echo bij het vaststellen van de diagnose congenitale myotone dystrofie De belangrijkste bevindingen zijn ritme- en geleidingsstoornissen met een verhoogd risico op plotse dood. Bij symptomatische of progressieve geleidingsstoornissen wordt geadviseerd een pacemaker te implanteren. Plotse dood wordt echter ook bij een deel van patiënten met een pacemaker gezien, waarschijnlijk door kamertachycardieën. Een ICD is geïndiceerd bij patiënten die kamerfibrilleren hebben overleefd of een voorgeschiedenis hebben van hemodynamisch onstabiele kamertachycardie. ICD therapie ter primaire preventie wordt geadviseerd bij een zeer slechte pompfunctie (LVEF <35%), wat bij DM1 zelden het geval is. Het is nog onduidelijk welke DM1 patiënten een hoog risico lopen op kamerfibrilleren en dus voordeel hebben van profylactische ICD therapie. Boezemfibrilleren komt 41

ook veelvuldig voor en dient te worden behandeld met antistolling en antiaritmica. Myotone dystrofie type 2 (DM2): –– jaarlijks ECG vanaf het moment van diagnose –– bij afwijkingen of symptomen: frequenter screenen Congenitale spierdystrofie (MDC): –– bij MDC1A, MDC1C en Fukuyama spierdystrofie frequente controle middels ECG en Echo, met name preoperatief of bij klinische verschijnselen –– geen cardiale betrokkenheid bij Ullrich congenitale spierdystrofie X-linked Emery-Dreifuss spierdystrofie (EDMD1): –– jaarlijks ECG + Holter monitoring, Echo elke 5 jaar vanaf moment van diagnose –– bij draagsters jaarlijks ECG vanaf moment van diagnose. Bij afwijkingen frequenter controleren Pacemakers dienen te worden overwogen in het geval van (asymptomatische) sinus knoop dysfunctie of AV geleidingsstoornissen. Pacemakers zijn vaak nodig op een leeftijd van gemiddeld 30 jaar (range 14-44). Als patiënten eenmaal een pacemaker hebben, lijkt de incidentie van plotse hartdood lag. Echter, boezemtachycardieën en boezemparalyse verhogen het risico op trombo-embolieën. Laminopathieën (autosomal dominant EDMD (EDMD2) en LGMD1B): –– jaarlijks ECG + Holter onderzoek vanaf diagnose. Echo elke 2 jaar –– bij afwijkingen jaarlijks ECG + Echo + Holter onderzoek en/of EFO –– bij symptomen van ritmestoornissen: Holter onderzoek en/of EFO Bij deze groep lijkt plotse dood een zeer belangrijke doodsoorzaak te zijn, die niet wordt voorkomen door een gewone pacemaker. Er zijn aanwijzingen dat plotse dood wordt veroorzaakt door kamertachycardieën, die in principe te behandelen zijn door een ICD. Non-sustained ventriculaire tachycardieën, LV ejectie fractie < 45%, mannelijk geslacht en non-missense mutaties zijn predisponerende factoren voor kamertachycardieën. [15] Bij tekenen van

42

LV dysfunctie wordt behandeling met bèta-blokker en/of ACE remmer geadviseerd. Limb girdle spierdystrofieën (LGMD’s): –– LGMD 1B als in EDMD2 (zie hierboven) –– sarcoglycanopathieën (LGMD2C-F) –– ECG + Echo elke 2 jaar vanaf moment van diagnose –– bij afwijkingen of symptomen: jaarlijks ECG + Echo + Holter –– LGMD 2I (FKRP mutaties en LGMD2M (fukutin mutaties) –– ECG + Echo elke 2 jaar vanaf moment van diagnose –– bij afwijkingen of symptomen: jaarlijks ECG + Echo –– niet routinematig screenen in LGMD2A, 2B, 2G, 2H, 2J, 2K, 2L, 2M, 1A Van mutaties in het caveoline-3 gen, zoals ook aanwezig bij LGMD1C, zijn recente publicaties verschenen over familiaire hypertrofische cardiomyopathie, plotse dood, en lang QT syndroom. Cardiologische evaluatie van deze patiënten lijkt daarom redelijk. Myofibrillaire myopathieën (accumulatie van myofibrillaire degradatie productie bij mutaties in genen coderend voor desmine, alfa B crystalline, filamine C, ZASP): –– als bij laminopathieën (zie hierboven) Facio scapulo humerale spierdystrofie (FSHD): –– ECG + ECHO bij diagnose, daarna op indicatie Belangrijke cardiale betrokkenheid is hierbij zeldzaam. Metabole myopathieën: –– lysosomale glycogenose (Pompe/glycogeenstapelingsziekte type II): –– ECG ten minste 1x –– Echo bij abnormaal ECG, cardiale klachten of verschijnselen. –– Danon (LAMP2 deficiëntie): –– ECG en Echo ten tijde van diagnose en 2-jaarlijks, vaker i.g.v. afwijkingen. –– Primaire mitochondriale stoornissen –– ECG en Echo ten tijde van diagnose en elke 2-5 jaar 43

Polymyositis/dermatomyositis: –– ECG bij elke patiënt, i.g.v. afwijkingen verwijzing naar een cardioloog. Cardiale afwijkingen treden bij ongeveer 40% van de patiënten met polymyositis of dermatomyositis op. Meestal zijn dit asymptomatische bevindingen waarvan het klinisch en prognostisch belang niet altijd even duidelijk is. Slechts bij 5% van de patiënten worden significante afwijkingen gevonden. Wat te doen bij patiënten met een primaire DCM? Er bestaat een duidelijke relatie tussen dilaterende cardiomyopathie (DCM) en neuromusculaire ziekten. [16,17] Deze kunnen geïsoleerd van elkaar of in combinatie voorkomen. Het is van belang dat bij het vinden van een DCM, zonder goede verklaring, in principe ook neurologisch onderzoek gedaan zou moeten worden. Cardiale afwijkingen kunnen soms richting geven aan het neurologische onderzoek: bij het vinden van geleidingsstoornissen dient aan Emery-Dreifuss of een Limb-Girdle 1B gedacht te worden. Bij vrouwen met een langdurige DCM die weinig progressief is kan aan draagsterschap Duchenne gedacht worden. Conclusies Linkerventrikel dysfunctie is het kenmerkende cardiale kenmerk in dystrofinopathieën, sarcoglycanopathieën en aandoeningen geassocieerd met mutaties in het fukutin-related protein. Het gaat veelal om een dilaterende cardiomyopathie. Standaard hartfalen therapie, bestaande uit ACE remmer en beta-blokkers wordt geadviseerd. Deze medicatie dient te worden gestart bij de eerste afwijkingen op echo, maar kunnen ook in de preklinische fase worden gestart. Harttransplantatie kan worden overwogen in gemotiveerde, ambulante patiënten met een relatief goede neuromusculaire prognose. Hypertrofische cardiomyopathie komt minder vaak voor, maar is beschreven in Danon disease, α-B crystallinopathie en XMPMA. Hartspierhypertrofie wordt ook gezien bij DMD en BMD patiënten of dragers. Andere spierdystrofieën, waaronder laminopathieën, Emery-Dreifuss spierdystrofie en myotone dystrofie, zijn geassocieerd met aritmieën. Deze patiënten dienen regelmatig gescreend te worden omdat vroege detectie en behandeling van ritme- en geleidingsstoornissen vroegtijdige dood kan voorkomen. Er zijn sterke aanwijzingen dat pacemakers onvoldoende 44

beschermen tegen plotse hartdood in het geval van laminopathieën en DM1, wat suggereert dat kamerritmestoornissen bijdragen aan de mortaliteit. [18,19] Anti aritmica hebben geen plaats in de behandeling van kamerritmestoornissen omdat ze negatief inotroop en pro-aritmogeen kunnen werken bij patiënten met cardiomyopathie. Daarom dient ICD implantatie, in plaats van een pacemaker, te worden overwogen bij deze patiënten.

45

LITERATUUR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

18.

46

Mori K, Manabe T, Nii M, Hayabuchi Y, Kuroda Y, Tatara K.Pediatr Cardiol Plasma levels of natriuretic peptide and echocardiographic parameters in patients with Duchenne’s progressive muscular dystrophy. 2002 Mar-Apr;23(2):160-6) Muntoni F. Cardiomyopathy in muscular dystrophies. Curr Opinion Neurol 2003; 16: 577-583. Muntoni F. Cardiac Complications of Childhood myopathies. J Child Neurol 2003; 18: 191-203. Finsterer J, Stollberger C. Cardiac involvement in primary myopathies. Cardiology 2000; 94: 1-11. Mercuri E, Brockington M, Straub V, et al. Phenotypic spectrum associated with mutations in the fukutin related protein gene. Ann Neurol 2003; 53: 537-42. Taylor MRG, Fain PR, Sinagra G, et al. Natural history of dilated cardiomyopathy due to lamin A/C gene mutations. JACC 2003; 41l-771-80. Nelson SD, Sparks EA, Graber HL, et al. Clinical characteristics of sudden death victims in heritable (chromosome 1p1-q1) conduction and myocardial disease. JACC 1998; 32: 171-23. Boriani G, Gallina M, Merline L, et al. Clinical relevance of atrial fibrillation/flutter, stroke, pacemaker implant, and heart failure in Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Stroke 2003; 34: 901-8. Funakoshi M, Tsuchiya Y, Arahata K. Emerin and cardiomyopathy in Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Neuromusc Disord 1999; 9: 108-14. Hermans MC, Pinto YM, Merkies IS et al. Hereditary muscular dystrophies and the heart. Neuromuscular Disorders 20 (2010) 479-492 Bushby K, Muntoni F, Bourke JP. 107th ENMC international workshop: the management of cardiac involvement in muscular dystrophy and myotonic dystrophy. 7th-9th june, 2002, Naarden, The Netherlands. Neuromusc Disord 2002; Udd B, Meola G, Krahe R, Thornton C, Ranum LP, Bassez G, et al. 140th ENMC International Workshop: Myotonic Dystrophy DM2/PROMM and other myotonic dystrophies with guidelines on management. Neuromuscul Disord 2006;16:403-13. Duboc D, Meune C, Pierre B, Wahbi K, Eymard B, Toutain A, et al. Perindopril preventive treatment on mortality in Duchenne muscular dystrophy: 10years’ followup. Am Heart J 2007;154:596-602. Duboc D, Meune C, Lerebours G, Devaux JY, Vaksmann G, Becane HM. Effect of perindopril on the onset and progression of left ventricular dysfunction in Duchenne muscular dystrophy. J Am Coll Cardiol 2005;45:855-7. van Rijsingen IAW, Arbustini E, Elliott PM, Mogensen J, Hermans-van Ast JF, van der Kooi AJ, et al Risk Factors for Malignant Ventricular Arrhythmias in Lamin A/C Mutation Carriers: a European Cohort Study. JACC, in press. Davies MJ. The cardiomyopathies: an overview. Heart 2000; 83: 469-74. Mestroni L, Maisch B, McKenna WJ, Schwartz K, Charron P, Rocco C, Tesson F, Richter A, Wilke A, Komajda M.Guidelines for the study of familial dilated cardiomyopathies. Collaborative Research Group of the European Human and Capital Mobility Project on Familial Dilated Cardiomyopathy. Eur Heart J. 1999 Jan;20(2):93-102. van Berlo JH, de Voogt WG, van der Kooi AJ, van Tintelen JP, Bonne G, Yaou RB, et al. Meta-analysis of clinical characteristics of 299 carriers of LMNA gene mutations: do lamin A/C mutations portend a high risk of sudden death? J Mol Med 2005;83:7983.

19. Groh WJ, Groh MR, Saha C, Kincaid JC, Simmons Z, Ciafaloni E, et al. Electrocardiographic abnormalities and sudden death in myotonic dystrophy type 1. N Engl J Med 2008;358:2688-97.

47

48

Zorg voor de spieren: voor, tijdens en na een operatie G.W. van Dijk en M.M.J. Snoeck

Patiënten met neuromusculaire aandoeningen zijn at risk voor complicaties in de peri-operatieve periode. Hartritme stoornissen, rhabdomyolyse maar vooral moeite met weanen van de beademing t.g.v. spierzwakte, al dan niet versterkt door electrolytstoornissen bij kanalopathieen, zijn enkele voorbeelden waarmee patiënten met neuromusculaire aandoeningen te maken kunnen krijgen. Bewustwording van de problemen en een optimaal peri-operatief management dragen bij aan het voorkomen van complicaties. De pathofysiologische kennis over spierziektes en aandoeningen van de neuromusculaire overgang is in het afgelopen decennium enorm toegenomen. Ziektebeelden hebben een genetische verklaring gekregen; en mutaties zijn ‘vertaald’ naar veranderingen in functie en/of vorm van proteïnen die zijn betrokken bij de excitatie-contractie koppeling. Met deze wetenschap kan beter dan voorheen een veilige keuze gemaakt worden uit de beschikbare anesthetica en uit andere medicamenten die in de periode rond een ingreep worden gebruikt. Toch zijn het vooral ook algemene regels die van toepassing zijn op alle patiënten met neuromusculaire aandoeningen die bijdragen aan de veiligheid. Ondanks het feit dat veel patiënten met neuromusculaire aandoeningen nagenoeg normaal functioneren in het dagelijks leven, heeft hun spierstelsel te weinig (functionele) reservecapaciteit om de ‘stress’ van anesthesie en van de operatie te compenseren. Een situatie die vergelijkbaar is met normale veroudering. Omdat de behoefte aan anesthesie gelijk is voor alle patiënten en er doorgaans gebruik wordt gemaakt van dezelfde anesthetica betekent dit dat de dosis zo laag mogelijk is waarbij optimale operatiecondities worden geschapen. Hierdoor wordt de kans op restactiviteit zo laag mogelijk gemaakt. Dit vraagt

49

niet allen gedurende de operatie maar gedurende de hele peri-operatieve periode –– maatwerk in plaats van dosis-schema’s volgens richtlijnen, –– zorgvuldig meten van het effect van geneesmiddelen en dosisaanpassing als het effect onnodig hoog is, omkering van het effect met specifieke antagonisten, –– meer intensieve en vaak langere bewaking en observatie.

Myathenia Gravis: MG Context Spierverslappers en antagonisten van spierverslappers zijn belangrijke farmaca in de anesthesiologie en de intensive care geneeskunde. Deze medicamenten grijpen aan op de neuromusculaire overgang (NMO). Aandoeningen met anatomische en/of functionele veranderingen van deze NMO bepalen de gevoeligheid en neveneffecten van m.n. spierverslappers. Myasthenia gravis (MG) is de meest voorkomende verworven aandoening van de NMO. Enkele voorbeelden van patiënten met pathologie van de NMO waarmee anesthesiologen en intensivisten geconfronteerd worden zijn: –– de myasthenia gravis patiënt die een curatieve thymectomie moet ondergaan –– de myasthenie patiënt die een electieve ingreep ondergaat of zich presenteert met een niet-gerelateerd acuut probleem –– het myastheen syndroom als periopertieve complicatie 50

–– ––

de patiënt met een myasthene crisis die op de IC wordt opgenomen voor ondersteuning van de ademhaling de patiënt met een neuromusculaire aandoening waarbij de morfologie van de NMO is veranderd waardoor de gevoeligheid voor spierverslappers is toegenomen (bijvoorbeeld spierdystrofiën)

Aandoeningen van de NMO worden geclassificeerd naar ontstaanswijze: aangeboren of verworven. Of ze worden anatomisch ingedeeld: presynaptisch, synaptisch en postsynaptisch. Zorg voor de MG patiënt: voor, tijdens en na een operatie Anesthesie aan MG patiënten vergt speciale aandacht voor een aantal zaken, te weten: de medicatie van de patiënt, de gevoeligheid voor spierverslappers en het risico op na beademing. Het anesthesiologisch beleid is afhankelijk van de ernst van de aandoening (het klachtenpatroon met of zonder medicatie) en de aard van de ingreep. Locoregionale anesthesie heeft nagenoeg altijd de voorkeur indien mogelijk. Preoperatieve aandachtspunten Bij de anamnese ligt de nadruk op het inschatten van de ernst van de aandoening aan de hand van het klachtenpatroon en op het achterhalen van co-morbiditeit zoals COPD of diabetes mellitus. Aan de hand van een aantal criteria kan een inschatting worden gemaakt of er een verhoogde kans op ondersteuning van de ademhaling na de operatie bestaat (tabel 2). [3] Inventarisatie van de medicatie en met name verhoging van de dagdosis cholinesteraseremmers of gebruik van corticosteroïden in de afgelopen maand is van groot belang. Laboratoriumonderzoek is afhankelijk van het type ingreep maar dient in ieder geval bepaling van de elektrolieten natrium, kalium, magnesium en calcium in het serum te bestaan omdat elektrolietstoornissen eventuele spierzwakte doet verergeren. Longfunctieonderzoek en een X-thorax moeten laagdrempelig worden uitgevoerd. Cholinesteraseremmers worden doorgegeven bij locoregionale anesthesie. Bij een geplande algehele anesthesie (voor de middag) wordt de ochtenddosis cholinesteraseremmer overgeslagen of gehalveerd bij sterke afhankelijkheid. Dit ter voorkoming van vagale reacties en om de inhiberende invloed op de plasma cholinesterase activiteit te verlagen; deze enzymen zijn namelijk 51

nodig voor de afbraak van bijvoorbeeld succinylcholine, mivacurium en remifentanyl. Bij dagelijks gebruik van prednison >10mg dient een ‘stressschema’ afgesproken te worden. De premedicatie kan bestaan uit milde anxiolyse en analgetica passend bij een regime ter bestrijding van peri-operatieve pijn waarbij voorkoming van ademdepressie voorop staat en er voor gewaakt wordt dat MG-patiënten met bulbaire dysfunctie niet gesedeerd worden. Per- en postoperatieve aandachtspunten Naast de standaard bewaking van zuurstofsaturatie, hartfrequentie, lichaamstemperatuur, bloeddruk (invasieve of non-invasieve) en end-tidel CO2 bij algehele anesthesie dient neuro-musculaire monitoring plaats te vinden bij het gebruik van spierverslappers en/of inhalatie anesthetica. Na zorgvuldige pre oxygenatie kunnen alle inleidingsmiddelen worden gebruikt bij MGpatiënten; bij het gebruik van opiaten moet de dosis worden verminderd om de ademdepressieve bijwerking te voorkomen. Intubatie van de trachea kan doorgaans zonder gebruik te maken van spierverslappers. MG-patiënten zijn zeer gevoelig voor niet-depolariserende spierverslappers en ook de werking van succinyl-choline is onvoorspelbaar door de myasthenie en door het gebruik van cholinesteraseremmers. De toegenomen gevoeligheid voor niet-depolariserende spierverslappers is weergegeven in figuur 1. Indien relaxatie van de patiënt is vereist voor de ingreep wordt aanbevolen om de dosis van de niet-depolariserende spierverslapper te halveren en de mate van verslapping (en de fading) te meten door middel van de trainof-four of dubble-burst modus op de neuromusculaire monitor (TOF of DBS). De endotracheale tube wordt bij het einde van de ingreep pas verwijderd als er geen fading bestaat (TOF-ratio 100%). Andere factoren zoals lichaamstemperatuur, serumkaliumgehalte en opiaatgebruik die van invloed zijn op de spierkracht of ademdepressie geven, bepalen mee of het zinvol is om de patiënt na te beademen. Hiermee, en met de risicofactoren bij preoperatieve evaluatie in tabel 2 wordt een veilig postoperatief beleid gevoerd waarbij men moet bedenken dat MG-patiënten direct in aansluiting aan de ingreep een goede spierkracht hebben, maar na enkele uren door gebrek aan reserve respiratoir insufficiënt kunnen worden. In zo’n geval is het belangrijk om te differentiëren of de spierzwakte ten gevolge van een

52

myasthene crisis optreedt of dat er sprake is van een cholinerge crisis door overdosering van cholinesteraseremmers. Tabel 2

Maligne Hyperthermie: MH Maligne hyperthermie (MH), een zeldzame potentieel dodelijke reactie tijdens of na een operatie, werd voor het eerst als anesthesiecomplicatie onderkend in 1960. Rond 1985 werd de in vitro contractuur test beschreven om MH-risicodragers op te sporen. Sindsdien zijn de diagnostische procedures verfijnd en werden nieuwe tests ontwikkeld. Met name de genetisch diagnostiek heeft een enorme vlucht genomen. Dit heeft geleid tot verbetering van onderzoeksprotocollen en verhoging van de betrouwbaarheid van de diagnose ‘gevoelig voor maligne hyperthermie’ (MHS: MHsusceptible). Een MH-reactie treedt op bij daarvoor gevoelige personen tijdens algehele anesthesie als reactie op toediening van succinylcholine en/of gehalogeneerde inhalatieanaesthetica. Helaas bestaat er geen klinisch kenmerk dat uniek is voor MH. Een MH-reactie kan zich verschillend presenteren, afhankelijk van de ernst van de metabole stoornissen en de mate van spierbeschadiging. De klinische presentatie bepaalt welke therapeutische maatregelen dienen te worden genomen om verdere schade te voorkomen. Hoeksteen van behandeling van een MH crisis is zo snel mogelijk dantroleen intraveneus toedienen. 53

De precieze incidentie van MH is niet te berekenen omdat er een zeer gevarieerde presentatie is. Schattingen lopen uiteen van 1 op 10.000 tot 1 op 225.000 anesthesieën. MH berust op een defect in het ryanodine-dihydropyridine receptorcomplex, gelokaliseerd in het sarcoplasmatisch reticulum in de skeletspiercel. Onder bepaalde omstandigheden tijdens anesthesie geeft dit aanleiding tot een abnormale regulatie van de myoplasmatische calciumconcentratie. Door middel van koppelingstudies is bij enkele families een verband aangetoond tussen mutaties in het ryanodinereceptor-gen (RYR1) en gevoeligheid voor MH. Dit RYR1 is bij de mens gelokaliseerd op chromosoom 19. Met de ontdekking van de oorzaak van gevoeligheid voor MH, maar ook doordat meer bekend is geworden over de oorzaken van neuromusculaire ziekten en syndromen met ontregeling van de lichaamstemperatuur, kunnen we MH tegenwoordig onderscheiden van andere aandoeningen. Alleen core myopathies (CCD, MMD), exercise induced rhabdomyolyse, recurrend rhabdomyolysis en MH lijken nog een zelfde oorzaak te kunnen hebben met overlap in klinische kenmerken. De in vitro contractuur test (IVCT) is een biologische test waarbij vers gebiopteerd skeletspierweefsel wordt blootgesteld aan verschillende teststoffen. De IVCT geldt sinds 1984 als de gouden standaard voor diagnostiek naar maligne hyperthermie gevoeligheid; en is het MHphenotype voor genetisch onderzoek. Als Europese groep hebben wij de sensitiviteit en de specificiteit van de IVCT bepaald. Hiertoe werden 1502 patiënten onderzocht die allen een IVCT ondergingen nadat bij hen een maligne hyperthermiereactie was opgetreden. Bij 119 van deze 1502 maligne hyperthermieprobandi kon op voorhand de diagnose “MH bijna zeker” gesteld worden omdat op grond van de ‘klinische graderingsschaal voor MH’ een puntenwaardering van >50 punten werd toegekend aan de ernst en aard van symptomen. De IVCT-resultaten van deze 119 van MH verdachte patiënten werden vergeleken met die van 202 controlepatiënten. Hieruit hebben wij een diagnostische sensitiviteit berekend van 99.0% waarbij we de groep patiënten die in de IVCT slechts op 1 van de 2 teststoffen positief reageerde (MHE) als ‘gevoelig voor MH’ hebben beschouwd. De specificiteit van de IVCT hierbij bedroeg 93.6%. ‘Maligne hyperthermie’ is inmiddels een ongelukkige term. Patiënten overleven tegenwoordig nagenoeg altijd een MH-reactie indien deze snel 54

herkend wordt en er onmiddellijk adequaat gehandeld wordt. Een serieuze MH-reactie openbaart zich namelijk doorgaans in een vroeg stadium met stijging van het CO2 in de uitademingslucht, en is goed behandelbaar d.m.v. dantroleen. Ernstige temperatuurontregelingen met een toename boven 40°C worden zelden of nooit meer gerapporteerd. MH is zeldzaam en een MH-reactie zal steeds minder optreden of ‘subklinisch’ verlopen omdat de uitlokkende medicijnen in de moderne anesthesiologische praktijkvoering langzaam maar zeker worden vervangen door medicijnen die geen MHreactie uitlokken bij patiënten die daarvoor gevoelig zijn. Echter, zo lang er nog succinylcholine of gehalogeneerde inhalatieanaesthetica (halothaan, isofluraan, enfluraan, sevofluraan en desfluraan) gebruikt worden, blijft het noodzaak om risicodragers op te sporen. MH berust op een autosomaal dominant overervende aanleg: een mutatie in het ryanodinereceptor gen. Diagnostisch onderzoek betekent dus screening van de hele familie. Indien men bij een patiënt tijdens anesthesie MH vermoedt en er geen plausibele verklaring voor de verschijnselen gevonden wordt, komt de patiënt in aanmerking voor nadere diagnostiek. Aan de hand van een analyse van de klinische kenmerken en persoonlijke en familiaire anamnestische gegevens, wordt op voorhand het risico op vatbaarheid voor MH ingeschat om de indicatie voor de IVCT te stellen. Als de ‘index case’ is overleden of jonger is dan 12-14 jaar worden eerstegraads familieleden getest. De IVCT heeft het nadeel dat het een invasieve test is die alleen bij volwassenen kan worden toegepast. De test is bewerkelijk en vereist veel expertise maar wordt desondanks wereldwijd erkend als de meest betrouwbare test om MHgevoeligheid aan te tonen. Moleculair genetisch diagnostisch onderzoek naar gevoeligheid voor MH is verantwoord onder bepaalde voorwaarden, binnen één familie. Genetica van MH. Sinds de eerste publicatie van een causale mutatie in RYR 1 (de ‘pigmutation’ 1840C>T) In 1990 zijn er veel mutaties beschreven die al-dan-niet causaal voor MH zijn. De teller staat inmiddels op 300 mutaties en polymorphismes alleen in RYR1. Er worden 30 mutaties erkend voor diagnostische screening. Deze 30 mutaties voldoen aan de criteria van de EMHG (www.EMHG.org). Voor moleculair genetische screening van deze 30 mutaties is een richtlijn opgesteld.

55

Core myopathies en risico op MH In het verleden werden veel neuromusculaire aandoeningen geassocieerd met MH. Acute hartdood bij kinderen met M. Duchenne, rhabdomyolyse in aansluiting aan toediening van succinylcholine aan myotonie patiënten zijn enkele voorbeelden die onder de diagnose MH werden geschaard. Inmiddels is op pathofysiologische gronden, biochemisch dan wel genetisch, een direct verband met MH uitgesloten. Core myopathies, exercise induced rhabdomyolyse en recurrend rhabdomyolysis zijn wel met MH geassocieerde ziektebeelden omdat hierbij een gezamenlijke genetische causaliteit is aangetoond of omdat bij morfologisch onderzoek dezelfde afwijkingen worden waargenomen. Biochemisch onderzoek toonde aan dat de bij deze verschillende phenotypen behorende RYR1-varianten in verschillende mate effect hebben op het calcium metabolisme. De calcium kanalen die zijn betrokken bij de excitatie contractie koppeling (RYR en DHPR) zijn van vorm en/of functie veranderd waardoor het phenotype ontstaat. Naast de neuromusculaire klinische verschijnselen is het vooral van belang welk advies we dragers van RYR1-varianten moeten geven met betrekking tot anesthesie; maar ook t.a.v. sportbeoefening of arbeid waarbij grote inspanningen van het lichaam gevraagd wordt zoals militairen. Omdat deze adviezen voor de betreffende personen grote impact kunnen hebben maar daarnaast door de erfelijkheid van groot belang zijn voor familieleden, is grote zorgvuldigheid vereist.

56

LITERATUUR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Vercauteren et al. Anaesthetic considerations for patients with a pre-existing neurological deficit: are neuraxial techniques safe? Acta Anaesthesiol Scand 2007;51:831-8 Schwartz JJ. Skin and musculosceletal diseases: Myasthenia Gravis. In: Stoelting’s anesthesia and co-existing disease. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2008. p. 450-455. Klingler et al. Core Myopathies and Risk of Malignant Hyperthermia. Anesth Analg 2009;109:1167-73 Urwyler et al. Guidelines for molecular genetic detection of susceptibility for malignant hyperthermia. Brit J Anaesth 2001;86:283-7 Glahn et al. Recognizing and managing a malignant hyperthermia crisis: guidelines from the European Malignant Hyperthermia Group. Brit J Anaesth 2010;105:417-20 Dulhunty et al. Novel regulators of RyR Ca2+ release channels: insight into molecular changes in genetically-linked myopathies. J Muscle Res Cell Motil 2006;27:351-365 Litman et al. Malignant Hyperthermia, Update on Susceptibility Testing 2005;293:291824 www.EMHG.org

57

58

Behandeling van neuromusculaire ziekten: meer dan pillen I. J.M. de Groot en B.G.M. van Engelen

Inleiding Een bestseller in de Nederlandse literatuur is op dit moment “Wij zijn ons brein” van Dick Swaab. In de discussie die dit boek heeft opgeroepen willen we ons hier niet mengen. Wel willen we aangeven dat ten aanzien van neuromusculaire ziekten het volgende niet opgaat: “Wij zijn onze spieren”. Gelukkig maar. Want als we onze spieren waren, dan was er weinig ruimte over voor behandeling, “meer dan door pillen”. We lichten dat hieronder toe.

NMA: meer dan spieren Neuromusculaire ziekten (NMZ) veroorzaken in het algemeen spierzwakte. Hoewel de zwakte een in het oog springend verschijnsel is, blijven de klachten en verschijnselen van de meeste neuromusculaire patiënten daartoe niet beperkt. Bij de ziekte van Duchenne, myotone dystrofie en FSH spierdystrofie bijvoorbeeld, wordt de ziektelast naast spierzwakte bepaald door vermoeidheid, pijn, deconditionering, slaperigheid en andere soms ziekte specifieke verschijnselen. 59

Behandeling met pillen en met meer dan alleen pillen “Met een kapotte motor ga je niet racen.” Dergelijke uitspraken hebben ervoor gezorgd dat patiënten met spierziekten geadviseerd werden vooral niet te sporten. Recente literatuur (Cup et al) laat zien dat training i.h.a. niet schadelijk en zelfs gunstig is voor patiënten met NMZ. Gezien het bovengenoemde “torentje” waaruit de NMZ ziektelast bestaat, zijn er nog meer aangrijpingspunten voor symptomatische behandeling van NMZ patiënten behalve de training ter vermindering van de deconditionering: vermoeidheid met cognitieve gedragstherapie, pijn met coping strategieën en pillen, slaperigheid met leefregels en pillen. De symptomatische behandeling, vaak met meer dan pillen, heeft tot nu toe voor de jongens met de ziekte van Duchenne de levensduur bijna verdubbeld. Beademing en evt. scoliose operatie, meer dan de corticosteroïden hebben aan de levensverlening bijgedragen. Beademing heeft een stille revolutie veroorzaakt voor mensen met NMZ: het heeft de kwaliteit en kwantiteit van leven een geweldige verbetering (van Engelen). Causale therapie De laatste jaren zijn er geweldige doorbraken geweest door de causale behandeling van een aantal spierziekten: ziekte van Pompe, en bepaalde genotypes van de ziekte van Duchenne, zijn de bekendste voorbeelden. Dit zijn geweldige ontwikkelingen die de komende jaren hopelijk door 60

andere NMZ worden gevolgd. Deze “cure”, deze prachtige Zwitserse horlogemakers-benadering, zal er ons inziens toe leiden dat symptomatische behandeling, met meer dan pillen, alleen maar belangrijk wordt. Kinderen met ernstige NMZ zullen in de toekomst hopelijk langer overleven, waarbij chronische zorg nodig wordt. Het voorbeeld van M. Duchenne: causale en symptomatische therapie gaan hand in hand Vele therapieën voor neuromusculaire aandoeningen worden momenteel onderzocht; de meesten hiervan zijn nog in de laboratorium fase of proefdierfase. Voor de ziekte van Duchenne wordt bijvoorbeeld gekeken naar stamceltransplantatie en gen- modificatie (zoals deblokkeren van stopcodon voor myostatine of opreguleren van utrophine of mini-gen implantatie). In klinische trials met jongens met Duchenne spierdystrofie wordt nu gekeken naar effectiviteit van RNA-modificatie, zoals het deblokkeren van een vroegtijdig stopcodon of exons-skipping tijdens de processing van mRNA. Dit laatste vindt ook in Nederland plaats (Nijmegen en Leiden). Al langer wordt medicamenteuze therapie toegepast in de vorm van corticosteroïden en nu worden de positieve en negatieve effecten van deze therapie op de langere termijn duidelijk. De negatieve effecten lijken vooral cumulatieve dosis afhankelijk, wat een mondiale discussie geeft over welk dosisschema aan te bevelen is. Het in Nederland veel gebruikte 10 dagen op/ 10 dagen af schema lijkt een redelijke balans te hebben tussen werking en bijwerking. Een belangrijke stap in de toegenomen levensverwachting van jongens met Duchenne spierdystrofie is de zorg. De mogelijkheden van thuisbeademing en medicatie voor cardiale symptomen maar ook scoliose-operaties hebben deze sterk doen toenemen. De effecten van corticosteroïden zijn hierin nog niet zichtbaar, maar ook dit zal een positief effect hebben op de levensverwachting. Met de toegenomen levensverwachting is er meer aandacht gekomen voor onderhouden van functionele mogelijkheden door training en door hulpmiddelen. De resultaten van de trainingsstudie zoals die in Nijmegen is uitgevoerd zullen gepresenteerd worden (No use is disuse study), evenals de onderzoeken die lopen naar de ontwikkeling van nieuwe hulpmiddelen zoals een exo-skeleton (McArm en Flextension). 61

LITERATUUR 1.

Jansen M, de Groot IJM, van Alfen N, Geurts ACH. Physical training in boys with Duchenne Muscular dystrophy: the protocol of the No Use is Disuse study. BMC Pediatrics 2010 Aug 6;10:55 2. Straafhof CS, Overweg-Plandsoen WC, van den Burg GJ, van der Kooi AJ, Verschuuren JJ, de Groot IJM. Prednisone 10 days on/ 10 days off in patients with Duchenne Muscular dystrophy. J Neurol 2009;256: 768-73 3. Govenvalle A, Davies KE. Challenges to oligonucleotides-based therapeutics for Duchenne muscular dystrophy. Skelet Muscle 2011;1:8 4. Katharine Bushby, Richard Finkel, David J Birnkrant, Laura E Case, Paula R Clemens, Linda Cripe, Ajay Kaul, Kathi Kinnett, Craig McDonald, Shree Pandya, James Poysky, Frederic Shapiro, Jean Tomezsko, Carolyn Constantin, for the DMD Care Considerations Working Group* Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. Lancet 2010; 9: 77-93 5. Katharine Bushby, Richard Finkel, David J Birnkrant, Laura E Case, Paula R Clemens, Linda Cripe, Ajay Kaul, Kathi Kinnett, Craig McDonald, Shree Pandya, James Poysky, Frederic Shapiro, Jean Tomezsko, Carolyn Constantin, for the DMD Care Considerations Working Group*Diagnosis and management of Duchenne musculardystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurology 2010;9: 177-89 6. Moxley RT 3rd, Pandya S, Ciafaloni E, Fox DJ, Campbell K. Change in natural history of Duchenne muscular dystrophy with long-term corticosteroid treatment: implications for management. J Child Neurol 2010: 25: 1116-29 7. Mendell JR, Rodino-Klapac LR, Malik V. Molecular therapeutic strategies targeting Duchenne muscular dystrophy. J Child Neurol 2010; 25: 1145-8 8. Eagle M, Bourke J, Bullock R, Gibson M, Mehta J, Giddings D, Straub V, Bushby K. Managing Duchenne muscular dystrophy- the additive effect of spinal surgery and home nocturnal ventilation in improving survival. Neuromuscul Disord 2007; 17: 4705 9. Cup EH, Pieterse AJ, Ten Broek-Pastoor JM, Munneke M, van Engelen BG, Hendricks HT, van der Wilt GJ, Oostendorp RA. Exercise therapy and other types of physical therapy for patients with neuromuscular diseases: a systematic review. Arch Phys Med Rehabil. 2007 Nov;88(11):1452-64. 10. van Engelen BG. [The silent yet successful revolution of mechanical ventilation in patients with neuromuscular disorders, in particular Duchenne muscular dystrophy]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 Aug 18;151(33):1817-8.

62

63

64

Stichting Interuniversitair Steunpunt Neuromusculair Onderzoek (ISNO) 1986-2010

In 1986 is de Stichting Onderzoek Neuromusculaire Ziekten opgericht met als doel om onderzoek naar en zorg voor mensen met een neuromusculaire ziekte op een hoger plan te tillen. Het is een samenwerkingsverband tussen patiënten (Vereniging Spierziekten Nederland, VSN), artsen/onderzoekers, werkzaam op het gebied van neuromusculaire ziekten, en het belangrijkste derdegeldstroomfonds op het gebied van neuromusculaire ziekten, het Prinses Beatrix Fonds. In 1993 is in samenwerking met de Vereniging Spierziekten Nederland (VSN) en financieel gesteund door de Stichting Vrienden van de VSN het Interuniversitair Steunpunt Neuromusculair Onderzoek (ISNO) opgericht. Het ISNO had een beleidsvoorbereidende en een beleidsuitvoerende taak ten opzichte van de Stichting Onderzoek Neuromusculaire Ziekten. De achterban van het ISNO groeide uit tot 155 klinische en niet-klinische onderzoekers in Nederland. Er werden sinds 1995 in totaal 8 retraites georganiseerd waarop een groot deel van de Nederlandse neuromusculaire onderzoekers over verdergaande samenwerking in verschillende activiteiten plannen heeft gemaakt. In november 2009 werd de retraite ‘ISNO in the Bush’ gehouden op de Veluwe. ISNO heeft bemiddeld bij de instelling van neuromusculaire leerstoelen wat mede een sterke injectie betekende voor het onderzoek op dit gebied. Op 4 maart 2005 heeft het bestuur de twee genoemde gremia formeel samengevoegd door de naam van de Stichting Onderzoek Neuromusculaire Ziekten statutair te wijzigen in Stichting Interuniversitair Steunpunt Neuromusculair Onderzoek (ISNO), afgekort Stichting ISNO. Voor een actueel overzicht van lopende en afgeronde activiteiten kunt u kijken op www.isno.nl.

65

Bestuur Het bestuur van de Stichting Interuniversitair Steunpunt Neuromusculair Onderzoek telt maximaal tien leden waarvan zeven artsen/onderzoekers, twee vertegenwoordigers van de Vereniging Spierziekten Nederland (VSN) en een vertegenwoordiger van het Prinses Beatrix Fonds (PBF). Onderzoekers en artsen zijn afkomstig uit verschillende universitaire neuromusculaire centra met een spreiding van disciplines (neurologie, genetica, revalidatie) en locaties in de bezetting van het bestuur. Het bestuur bepaalt het beleid van de stichting. De voorbereiding en uitvoering worden ondersteund door een beleidsmedewerker. Activiteiten Landelijk registratiesysteem CRAMP en protocol landelijk wetenschappelijk onderzoek De werkgroep ‘Registratie van neuromusculaire aandoeningen’ heeft een landelijk registratiesysteem ontwikkeld om met name epidemiologisch onderzoek te stimuleren en ander neuromusculair onderzoek te faciliteren. In de werkgroep zijn de neuromusculaire centra van de academische ziekenhuizen alsmede een niet-universitair ziekenhuis vertegenwoordigd. Het registratiesysteem is inmidels in 9 deelnemende ziekenhuizen geïmplementeerd en de eerste gegevensverzameling heeft geleid tot het volgende artikel in Neuromucular Disorders: The Dutch neuromuscular database CRAMP (Computer Registry of All Myopathies and Polyneuropathies): Development and preliminary data, van Engelen BG, van Veenendaal H, van Doorn PA, Faber CG, van der Hoeven JH, Janssen NG, Notermans NC, van Schaik IN, Visser LH, Verschuuren JJ. 2007 Jan;17(1):33-7. Op dit moment zijn er al meer dan 13.000 patienten met een neuromusculaire aandoening geregistreerd. De database wordt bijgehouden in alle universitaire centra en enkele niet-academische ziekenhuizen. Dit project is mogelijk gemaakt door financiering van het Prinses Beatrix Fonds. Diagnostische criteria en richtlijnen voor klinisch handelen (zie ook www.isno.nl) Voor goede interuniversitaire samenwerking bij het onderzoek op het gebied van spierziekten is het noodzakelijk dat men dezelfde criteria hanteert voor de diagnostiek en behandeling van deze ziekten. De Stichting Onderzoek Neuromusculaire Ziekten en ISNO hebben daarom het initiatief genomen 66

tot het opstellen van diagnostische criteria voor de meest voorkomende neuromusculaire aandoeningen. Zo zijn van 1995 tot 2002 diagnostische criteria geformuleerd voor: de spierdystrofieën van Duchenne en Becker, de proximale spinale spieratrofieën, dystrofia myotonica (ziekte van Curshmann-Steinert), inclusion body myositis, chronische inflammatoire demyeliserende polyneuropathie (CIDP), multifocale motore neuropathie (MMN), het Guillain-Barré syndroom (GBS), myasthenia gravis en het Lambert Eaton myastheen syndroom (LEMS). In 2008 is een start gemaakt om praktisch gerichte neuromusculaire richtlijnen te verzamelen en breed beschikbaar te maken of te verbeteren. Doel is om deze te verspreiden onder de ISNO-achterban en te plaatsen op de ISNO-website. De eerste richtlijn in deze serie gaat over limb-girdle spierzwakte. Samenwerking in het neuromusculaire onderzoek: een brug tussen patiënt en wetenschap  Stichting ISNO vindt het belangrijk dat patiënten goed worden geïnformeerd over het wetenschappelijk onderzoek naar neuromusculaire ziekten. Zij werkt daarom samen met de Vereniging Spierziekten Nederland (VSN) aan het ontwikkelen van goede informatie over neuromusculaire ziekten. Zo werd in 2003 een landelijke wetenschapsmarkt georganiseerd voor mensen met een neuromusculaire ziekte, waarop zij met artsen, onderzoekers en andere betrokkenen bij het neuromusculaire onderzoek informatie konden uitwisselen. Daarnaast tracht ISNO een ‘partnership’ tussen onderzoekers en patiënten te bevorderen dat ervoor kan zorgen dat de belangen van patiënten bij de ontwikkeling van de ISNO-activiteiten gewaarborgd zijn en kennis van patiënten kan worden benut. NMZ-bulletin Eenmaal per jaar geeft Stichting ISNO een tijdschrift uit: het NMZ-bulletin. Met het NMZ-bulletin brengt de stichting onderzoekers, artsen, zorgverleners en andere geïnteresseerden op de hoogte van recente ontwikkelingen binnen het neuromusculaire vakgebied en de door de stichting ontplooide activiteiten. Eind 2011 is er weer een nieuw NMZ-bulletin verschenen met daarin o.a. een overzicht van het patiëntgebonden onderzoek naar neuromusculaire ziekten in Nederland. 67

Landelijke website NMZ (www.isno.nl) Het ISNO ontwikkelde samen met zeven centra voor neuromusculaire ziekten een overwegend Engelstalige site met onder meer: –– Recente en praktische klinische informatie over neuromusculaire ziekten –– Lopende trials en patiëntgebonden onderzoek in Nederland –– Adressen van experts voor intercollegiaal overleg of doorverwijzen –– Genetica van neuromusculaire ziekten –– Alle diagnostische tests en adressen van de laboratoria –– Overzicht van behandelingsmogelijkheden van neuromusculaire ziekten –– Overzicht van fondsen die interesse hebben in financiering van onderzoek In ieder academisch centrum houdt een redacteur deze items up to date. In 2008 is de website geheel vernieuwd. Symposia De Stichting ISNO organiseert ieder jaar in januari een nascholingssymposium. In deze symposia worden recente ontwikkelingen op het gebied van de pathogenese, diagnostiek en therapie besproken. In onderstaande tabel staat vermeld welke onderwerpen tot nu toe aan de orde zijn geweest.

68

Datum

Onderwerp

13 januari 2012 14 januari 2011 8 januari 2010

Acute zorg en chronische problemen Amsterdam Houd het simpel, herken de patronen Amsterdam Neuromusculaire aandoeningen: 10 gouden regels Amsterdam voor elk probleem Van ziekte naar gen naar genezing Leiden Neuromusculaire aandoeningen; Denken en doen Leiden Van hangend hoofd tot tintelende tenen Leiden Diagnostische dilemma’s en bewezen Leiden behandelingen Nieuwe klinische en therapeutische inzichten Leiden binnen de neuromusculaire aandoeningen Een brede kijk op neuromusculaire ziekten Leiden Van voorhoorncel tot spier: richtlijnen voor de Leiden praktijk Veranderende diagnostische mogelijkheden en Leiden nieuwe therapeutische opties bij neuromusculaire ziekten Het kind met een neuromusculaire ziekte Leiden De internist, reumatoloog en neuroloog rond de Leiden neuromusculaire patiënt Neuromusculaire ziekten in de praktijk: Leiden Patroonherkenning en Pitfalls Een jaartje ouder, neuromusculaire aandoeningen Leiden op middelbare leeftijd en daarna Falende spierfunctie bij kinderen Leiden Vallen en opstaan: Behandeling van Leiden Neuromusculaire Ziekten Neuromusculaire Genetica Leiden Neuromusculaire aandoeningen bij interne Leiden stoornissen Neuromusculaire ziekten en inspanning Zwolle Immunologische basis van neuromusculaire ziektenNijmegen Dystrofia myotonica Utrecht Zieke motorische neuronen Utrecht Nieuwe spierziekten door falende mitochondrieen Amsterdam

9 januari 2009 11 januari 2008 12 januari 2007 13 januari 2006 14 januari 2005 9 januari 2004 10 januari 2003 11 januari 2002

12 januari 2001 14 januari 2000 8 januari 1999 9 januari 1998 10 januari 1997 19 januari 1996 13 januari 1995 14 januari 1994 15 januari 1993 17 januari 1992 11 januari 1991 13 januari 1989 15 januari 1988

Plaats

69

NMZ-jaarprijs De jaarprijs neuromusculaire ziekten is in 1992 ingesteld door de Stichting Onderzoek Neuromusculaire Ziekten voor het beste wetenschappelijke artikel over Nederlands neuromusculair onderzoek. De NMZ-jaarprijs wordt uitgereikt tijdens het jaarlijkse symposium van de stichting. Sinds 1998 stelt het Prinses Beatrix Fonds de prijs beschikbaar. Publicaties bekroond met de Jaarprijs neuromusculaire ziekten 2010 C. Walgaard et al. ‘Prediction of respiratory insufficiency in Guillain-Barré syndrome.’ Ann Neurol 2010 Jun;67(6):781-7. 2009 S.A. Mulders et al. ‘Triplet-repeat oligonucleotide-mediated reversal of RNA toxicity in myotonic dystrophy.’ PNAS 2009 Aug 18;106(33): 13915-20. 2008 M.J. Titulaer et al. ‘Screening for small-cell lung cancer; a follow-up study of patients with Lambert-Eaton myasthenic syndrome.’ J Clin Oncol. 2008 Sep 10;26(26):4276-81. 2007 M. van Es et al. ‘ITPR2 as a susceptibility gene in sporadic amyotrophic lateral sclerosis: a genome-wide association study”,Lancet Neurology 2007 Oct;6(10):869877. 2006

K. Geleijns et al. ‘Mannose-binding lectin contributes to the severity of GuillainBarré syndrome.’ J.Immunol. 2006, 177: 4211–4217.

2005 P.W. Wirtz et al. ‘HLA and smoking in prediction and prognosis of small cell lung cancer in autoimmune Lambert-Eaton myasthenic syndrome’. J. Neuroimmunol. 2005 Feb;159(1-2):230-7.Epub2004 Dec 24. 2004 P.G. van Overveld et al. ‘Hypomethylation of D4Z4 in 4q-linked and non-4q-linked facioscapulohumeral muscular dystrophy’, Nature Genetics 2003 Dec;35(4):315317. 2003 M.F. van der Meulen en I.M. Bronner et al. Polymyositis: An overdiagnosed entity. Neurology. 2003 Aug 12;61(3):316-21. 2002 E. Hoitsma et al. Small fibre neuropathy in sarcoidosis. Lancet. 2002 Jun 15;359(9323):2085-6. 2001 R.M. van den Berg-Vos et al. Multifocal motor neuropathy: diagnostic criteria that predict the response to immunoglobulin treatment. Ann Neurol. 2000 Dec;48(6):919-26. J.C.T. van Deutekom et al. Antisense-induced exon skipping restores dystrophin expression in DMD patient derived muscle cells. Hum Mol Genet. 2001 Jul 15;10(15):1547-54.

70

2000 N. van Alfen et al. The natural history of hereditary neuralgic amyotrophy in the Dutch population: two distinct types? Brain. 2000 Apr;123 ( Pt 4):718-23. S. Ferdinandusse et al. Mutations in the gene encoding peroxisomal alphamethylacyl-CoA racemase cause adult-onset sensory motor neuropathy. Nat Genet. 2000 Feb;24(2):188-91. 1999 A.G.A. Bijvoet et al. Human acid α-glucosidase from rabbit milk has therapeutic effect in mice with glycogen storage disease type II. Hum Mol Genet. 1999 Nov;8(12):2145-53. 1998 L.P. van den Heuvel et al. Demonstration of a New Pathogenic Mutation in Human Complex I Deficiency: A 5-bp Duplication in the Nuclear Gene Encoding the 18-kD (AQDQ) Subunit. Am J Hum Genet. 1998 Feb;62(2):262-8. 1997 B.C. Jacobs et al. Human IGM paraproteins demonstrate shared reactivity between Campylobacter Jejuni liposaccharides and human nerve disialyated gangliosides. J. Neuroimmunol. Dec;80(1-2):23-30. 1996 G.J. Jöbsis et al. Type IV collagen mutations in Bethlem myopathy, an autosomal dominant myopathy with contractures. Nature Genetics 1996; 14: 113-115 1995 I.N. van Schaik et al. Diagnostic value of GM1 antibodies in motor neuron disorders and neuropathies: A meta-analysis. Neurology 1995; 45: 1570-1577 1994 H.J. Duckers et al. Effective use of a neurotrophic ACTH4-9 analogue in the treatment of a peripheral demyelinating syndrome (experimental allergic neuritis). An intervention study. Brain 1994; 117: 365-374 J.H. van der Hoeven et al. Muscle Fiber conduction velocity in the diagnosis of familial hypokalemic periodic paralysis - invasive versus surface determination. Muscle and Nerve 1994; 17: 898-905 1993 H.G. Brunner et al. Reverse mutation in myotonic dystrophy. New England Journal of Medicine 1993; 328; 476-480 1992 C. Wijmenga et al. Chromosome 4q DNA rearrangements associated with facioscapulohumeral muscular dystrophy. Nature Genetics 1992; 2: 26-30

Samenwerking met het ENMC De Stichting ISNO onderhoudt goede contacten met het European Neuromuscular Centre (ENMC). Het ENMC organiseert per jaar internationale bijeenkomsten van onderzoekers uit Europa, maar ook uit andere delen van de wereld, die zich bezighouden met een specifiek neuromusculair onderwerp.

71

Het Prinses Beatrix Fonds Het Prinses Beatrix Fonds steunt de stichting financieel bij haar activiteiten op het gebied van de verbreiding van kennis en de promotie van onderzoek. Het Prinses Beatrix Fonds is het belangrijkste derdegeldstroomfonds voor het wetenschappelijk onderzoek naar neuromusculaire ziekten in Nederland. Ook het jaarlijkse neuromusculaire symposium wordt sinds jaren door het PBF ondersteund. Mensen achter stichting ISNO Bestuur Prof.dr. J.J.G.M. Verschuuren (voorzitter) Prof.dr. E. Bakker Prof.dr. L.H. van den Berg Prof.dr. B.G.M. van Engelen Mw. dr. C.G. Faber Mw. S. Goemans- van der Woude (VSN) Dr. B.C. Jacobs Drs. J-I. de Ruijter (Prinses Beatrix Fonds) Prof.dr. F. Nollet Drs. M. Timmen (VSN) Medewerkers ISNO Prof.dr. J.J.G.M. Verschuuren (wetenschapsmoderator) Mw. dr. E. Sterrenburg (beleidsmedewerker) Bereikbaar via: Stichting ISNO Postbus 85810 2508 CM Den Haag tel. 070- 302 97 22  e-mail [email protected]

72

Samenvatting en toekomstverwachting Neuromusculaire ziekten vormen een ernstig en omvangrijk gezondheidsprobleem. De Stichting ISNO probeert voortvarend en met toenemend succes het onderzoek te bevorderen. Dit geschiedt niet alleen door jonge onderzoekers aan te moedigen, maar ook door een strategisch beleid te ontwikkelen en een faciliterend werkprogramma te realiseren. Het grote aantal neuromusculaire ziekten, de verscheidenheid in oorzaken, symptomen en verloop, als ook de bijzondere problematiek voor de patiënt nopen tot goede afstemming en samenwerking tussen alle betrokkenen. Resultaten van onderzoek blijken van directe betekenis (diagnostiek, erfelijkheidsvoorlichting, behandeling) voor de betrokken patiënten te zijn. De laatste jaren is ISNO zich ook intensief bezig gaan houden met de zorg voor neuromusculaire aandoeningen. Een belangrijke reden hiervoor is de discussie rond het instellen van expertcentra. De huidige structuur van de neuromusculaire centra lijkt al veel op een evenwichtige verdeling van expertcentra in Nederland. Het ISNO kijkt naar manieren om deze structuur te behouden en beter zichtbaar te maken. Steun de Stichting Interuniversitair Steunpunt Neuromusculair Onderzoek Het wetenschappelijk onderzoek naar oorzaken en behandeling van neuromusculaire aandoeningen biedt steeds meer perspectieven en is van hoge kwaliteit. Tegelijkertijd wordt er van overheidswege in zeer geringe mate geld beschikbaar gesteld voor onderzoek op dit gebied en is het voor neuromusculaire onderzoekers vaak moeilijk om subsidies te verwerven. De Stichting ISNO doet haar uiterste best om financiële middelen te vinden om haar doelstellingen te realiseren. Wilt u hieraan bijdragen? U kunt al donateur worden voor € 10,= per jaar. Donateurs ontvangen het NMZ-bulletin, aankondigingen van symposia en andere activiteiten van de Stichting ISNO.

73

S.v.p. onderstaande donateurkaart uitknippen of kopiëren en retourneren aan de

Stichting ISNO, Postbus 85810 2508 CM Den Haag tel. 070-302 97 22 e-mail [email protected] website: www.isno.nl Postbank 516464

D O N A T E U R K A A R T

74

Ondergetekende meldt zich aan als donateur van de Stichting Interuniversitair Steunpunt Neuro­musculair Onderzoek Naam

:.......................................................................................... m/v

Adres

:..........................................................................................

Postcode/plaats

:..........................................................................................

Hij/zij wil de Stichting ISNO financieel onder­steu­nen met een bijdrage van (s.v.p. aankruisen wat van toepassing is:)  € 10,=  € 25,=  € 35,=  € . . . . . . . . . per jaar. Datum

:..........................................................................................

Handtekening

:..........................................................................................

Door donateur van de Stichting ISNO te worden, draagt u bij aan – het bevorderen van wetenschappelijk onderzoek naar oorzaken, preventie, behandeling/ genezing van neuromusculai­re aandoeningen; – het stimuleren van de verbreiding van kennis hierover.

–Als donateur ontvangt u het NMZ-bulletin, aankondigingen van symposia en andere activiteiten van de Stichting ISNO.

75

76

Prinses Beatrix Fonds

Geschiedenis In 1956 woedde een ernstige polio-epidemie in Nederland. Een vaccin was nog niet voorhanden en 2200 mensen (vooral kinderen) kregen te maken met blijvende spierzwakte en verlamming. Reden genoeg voor de oprichting van het Fonds ter bestrijding van Kinderverlamming. Kroonprinses Beatrix was de aangewezen persoon om Nederland wakker te schudden en geld in te zamelen. De 18-jarige prinses werd geïnstalleerd als beschermvrouwe. Bij die gelegenheid veranderde de naam van het fonds in Prinses Beatrix Fonds. Nu bestrijdt het Prinses Beatrix Fonds alle spierziekten door het financieren van wetenschappelijk onderzoek en zet zich in om de kwaliteit van leven van patiënten en hun familie te verbeteren. Kom in actie Om onderzoek te kunnen financieren hebben we ook uw hulp nodig. Want immers, hoe meer mensen weten van het onmisbare onderzoek dat het Prinses Beatrix Fonds steunt, hoe meer mensen er geld zullen geven om deze onderzoeken te kunnen financieren. Daarom vragen we u uw betrokkenheid bij het Prinses Beatrix Fonds uit te dragen en iedereen het belang ervan te doen inzien. Heeft u een jubileum te vieren, bent u jarig of gaat u een sportieve uitdaging aan? Denk er dan eens aan om het Prinses Beatrix Fonds hiermee te steunen. Via www.acties.prinsesbeatrixfonds.nl kunt u online een eigen pagina maken waarop u de actie omschrijft. Attendeer uw netwerk op deze website en vraag hen om een donatie of sponsorbedrag voor het Prinses Beatrix Fonds. Deadlines De deadline voor het indienen van onderzoeksvoorstellen voor de reguliere ronde is 1 mei 2012. Indieningen lopen via het subsidieportaal. De onderzoeksvoorstellen worden vervolgens aan buitenlandse referenten voorgelegd en ook dit jaar zal er weer een wederhoor procedure zijn. 77

De wetenschappelijke adviesraad stelt vervolgens op basis van de referentenbeoordelingen en het wederhoor een advies op voor het bestuur van het Prinses Beatrix Fonds. In deze jaarlijkse ronde van het Prinses Beatrix Fonds kunnen onderzoekers projectvoorstellen voorleggen voor een financiële bijdrage tot € 250.000. Meer informatie Kijk voor meer informatie, deadlines en lopende onderzoeken op onze website: www.prinsesbeatrixfonds.nl/onderzoek

78

79

80

SPREKERS EN SYMPOSIUM COMMISSIELEDEN –– –– –– –– –– –– –– –– –– –– –– –– –– –– –– ––

mw.dr. N. van Alfen, neuroloog/klinisch neurofysioloog, UMCN dr. G.W. van Dijk, neuroloog, Canisius-Wilhelmina ziekenhuis, Nijmegen prof.dr. P.A. van Doorn, neuroloog, Erasmus MC mw.dr. G. Drost, neuroloog, UMCN prof.dr. B.G.M. van Engelen, neuroloog, UMCN mw.dr. C.G. Faber, neuroloog, MUMC mw.dr. I.J.M. de Groot, revalidatiearts, UMCN mw. M.C.E. Hermans, neuroloog i.o., MUMC dr. B.C. Jacobs, neuroloog, Erasmus MC mw.dr. A.J. van der Kooi, neuroloog, AMC dr. W.L. van der Pol, neuroloog, UMCU dr. M.C. de Rijk, neuroloog, Catharina ziekenhuis, Eindhoven dr. M.M.J. Snoeck, anesthesioloog, Canisius-Wilhelmina ziekenhuis, Nijmegen dr. C. Verhamme, neuroloog/klinisch neurofysioloog, AMC dr. P.J. Wijkstra, longarts, UMCG dr. P.W. Wirtz, neuroloog, HagaZiekenhuis, Den Haag

81