Oncogen Dr.rer Nat. Marselina I. Tan Sekolah Ilmu dan Teknologi Hayati, ITB Jl. Ganesa 10 Bandung. E-mail :
[email protected]
KanKer : Penyakit Genetik • Perubahan genom – Mutasi titik sampai DNA rearrangements, amplifikasi, delesi, insersi – Perubahan fungsi sel • Perbaikan DNA, pembelahan sel, apoptosis, diferensiasi sel dan komunikasi/kontak sel
1
Karyotype Sel Normal dan kanker
(a) sel normal, (b) sel kanker
Sinyal Genetik dalam Perkembangan Kanker
Enzim perbaikan DNA Mutasi induksi instabilitas genetik
2
Oncogenes and Tumor-Suppressor Genes • Oncogene: dominant-acting stimulatory genes that cause cancer • Proto-oncogenes: responsible for basic cellular functions in normal cells; when mutated, they become oncogenes.
Tumor-Suppressor Genes Inhibit cancer and recessive acting; when mutated, normal cells become cancerous.
3
4
Onkogen penyebab kanker
DNA yang berasal dari sel tumor mencit C3H10T1/2 (kanker karena pemberian karsinogen dan mutagen 3-metilcholaanthrene/3-MC ditransfeksikan ke sel mencit 3T3 timbul foci diinjeksi ke mencit tumor
Main mechanisms of oncogene activation (from protooncogenes to oncogenes).
5
Gen-Gen yang berperan penting dalam kanker Proto-onkogen
Onkogen
Gen normal yang mengkode protein yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel
Protoonkogen yang mengalami modifikasi dan mengkode protein yang menyebabkan peningkatan malignansi sel tumor
Translokasi kromosom Duplikasi gen Mutasi DNA
Protein tirosin kinase sitoplasmik
Pembentukan onkoprotein hibrid bcr-abl. Variasi onkoprotein hybrid bcr-abl : p185, p210, p230. ALL: Acute lymphocytic leukemia; CML: chronic myelogenous leukemia; CNL : chronic neutrophilic leukemia. (Diadopsi dari Weinberg, 2007)
6
C-myc translocations found in Burkitt lymphoma. A, t(8;14)(q24;q32) translocation involving the locus of immunoglobulin heavy-chain gene located at 14q32. B, t(8;14)(q24;q32) translocation where only 2 exons (Ex) of c-myc are translocated under regulatory elements from the immunoglobulin heavy-chain locus located at 14q32. C, t(8;22)(q24;q11) translocation involving the l locus of immunoglobulin light-chain gene at 22q11. D, t(2;8)(p12;q24) translocation involving the κ locus of immunoglobulin light-chain gene located at 2p12.
7
TRANSLOKASI KROMOSOM PADA BURKITT’S LYMPHOMAS EKSPRESI GEN C-MYC DIKENDALIKAN OLEH ENHANCER IGH
8
Gen-Gen yang berperan penting dalam kanker Proto-onkogen
Onkogen
Gen normal yang mengkode protein yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel
Protoonkogen yang mengalami modifikasi dan mengkode protein yang menyebabkan peningkatan malignansi sel tumor
Translokasi kromosom Duplikasi gen Mutasi DNA
Kaplan-Meier plot
Amplifikasi N-myc pada neuroblastoma
9
Overekspresi HER2 pada kanker payudara
P
P
Normal
P
P P
PP
P
Cancer
Peningkatan ekspresi gengen pada kromosom 17q bersama dengan overekspresi HER2/Neu/erbB2
10
Gen-Gen yang berperan penting dalam kanker Proto-oncogene Gen normal yang mengkode protein yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel
Oncogene Translokasi kromosom Duplikasi gen
Protoonkogen yang mengalami modifikasi dan mengkode protein yang menyebabkan peningkatan malignansi sel tumor
Mutasi DNA
11
Mutasi pada protoonkogen Mutasi titik pada protoonkogen ras Onkogen ras
Perubahan pada struktur protein • Perubahan struktur protein aktivasi onkogen
12
EGF
EGF
L1
L1 CR1 CR1
L2 CR2
L2 CR2
Overekspresi EGFR pada kebanyakan kanker
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)
Mutasi EGFR menyebabkan aktivasi konstitutif EGFR
Migrasi sel
Proliferasi sel
Ekspresi gen
Sintesis Protein
Mutasi pada domain ekstrasel reseptor Figure 5.12a The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
13
DNA methylation • DNA methylation patterns are often altered in cancer. • In a number of human malignancies, regional hypermethylation of the promoter region of critical tumor suppressor gene(s) results in silencing of transcriptional activity, and • global DNA hypomethylation leading to activation of proto-oncogenes and reexpression of provirus sequences
Transcription, Acetylation, and Methylation
14
Hyper/hypo-methylation targets
Oncogene 21:5400, 2002
DNA hyper-/hypomethylation
BORIS – Reactivated in cancer;amplified Overexpression proliferation
CTCF – In region of frequent LOH Overexpression inhibits proliferation Nature Rev 6:597, 2005
15
Silencing heterochromatin
Nature Rev 3:415, 2002
Silencing heterochromatin
Mol Cell Bio 23:206, 2003
16
DNA hypermethylation
Hypomethylation of proto-oncogene Eg: MAGE = melanoma Ag SERPINB5 = Ser protease inhibitor SNCG = synuclein g (Br/Ov onc)
Biochem (Moscow) 70:533, 2005
17
Delapan kelompok onkogen seluler 1. Faktor tumbuh : HSTF1/HST-1, INT-2, PDGFB/SIS, WNT1, WNT2, WNT3 2. Protein Tirosine Kinase 1. Receptor-like tyrosine kinases : EGFR/ERBB, CSF1R/FMS, KIT, MET, HER2/NEU, RET, TRK 2. Non-receptor tyrosine kinases : ABL1, FPS/FES 3. Membrane associated non-receptor tyrosine kinases : SRC and SRCrelated kinases 3. Protein Serine Kinase sitoplasmik : BCR, MOS, RAF/MIL 4. Protein G terikat membran : HRAS, KRAS, NRAS 5. Protein Serin-, Treonin- (dan Tirosin) Kinase : AKT1, AKT2 6. Regulator siklus sel : Cyclin D1, CDC25A, CDC25B 7. Faktor transkripsi : E2F1, ERBA, ETS, FOS, JUN, MYB, MYC, REL, TAL1, SKI 8. Faktor Intracellular membrane : BCL2
Faktor Tumbuh Ligand
Reseptor
Tipe tumor
HGF
Met
Berbagai tumor endokrin, kanker payudara dan paru invasis, osteosarcoma
IGF-2
IGF-1R
Colorectal
IL-6
IL-6R
Mieloma, HNSCC
IL-8
IL-8R A
Kanker kantung kemih
NRG
ErbB2/ErbB3
Karsinoma ovarium
PDGF-BB
PDGF-Rα/β
Osteosarcoma, glioma
PDGF-C
PDGF- Rα/β
Ewing’s sarcoma
PRL
PRL-R
Carcinoma payudara
SCF
Kit
Ewing’s sarcoma, SCLC
VEGF-A
VEGF-R (Fit-1)
Neuroblastoma, kanker prostate, Kaposi’s sarcoma
TGF-α
EGF-R
Adenocarcinoma sel epitel paru, prostate & payudara, pancreas, meothelioma
GRP
GRP-R
Small-cell lung cancer
18
Reseptor Faktor Tumbuh
Protein Src
A
C
19
Jalur sinyal transduksi
Proto-onkogen ras
• Terlibat dalam jalur sinyal transduksi • Famili gen ras mengalami mutasi pada 40% kasus kanker • Terlibat dalam transduksi sinyal reseptor faktor tumbuh inti – Protein G kecil – Mutan ras : kehilangan aktifitas GTPase dan tetap aktif
20
Jalur kaskade Ras • Pengikatan faktor tumbuh pada reseptornya • Aktivasi Ras oleh GTP • RasRafMekMap Kinasefaktor transkripsi transkripsi gen
Mutan protein Ras • Mutasi pada 1 asam amino – Mutan Nras – Mutan Kras
21
Siklus sel
22
Faktor Transkripsi : Myc
European Journal of Cancer Volume 41: 2485-2501 (2005)
Trend in Cell Biology Zou & Hurlin, 2001
Peranan Myc dalam siklus sel
23
Myc and cancer
24
Inaktivasi myc diferensiasi tumor Myc on
Myc off
Osteogenic sarcomas
Science 297: 102 (2002)
DAPI
TUNEL
H &E
Aktivasi kembali Myc sel mati
Myc on
Myc off
Myc on 5 hari berikutnya
Myc on 14 hari berikutnya
Science 297: 102 (2002)
25
26
