Očkování proti infekčním onemocněním a autoimunita Náhodná koincidence či plod kauzality?

kasuistiky

Očkování proti infekčním onemocněním a autoimunita Náhodná koincidence či plod kauzality? Vaccination against infectious diseases and autoimmunity Occasional coincidence or a consequence of causality? Eva Daňková

Immunia, Praha Souhrn

Vakcinace je jedním z největších úspěchů moderní medicíny. Vakcíny jsou běžně aplikovány na celém světě, většinou jen s lehkými lokálními příznaky. Nicméně v souvislosti s očkováním byl ve vzácných případech publikován rozvoj nebo akcelerace imunopatologických či autoimu­ nitních chorob. Někteří odborníci v čele s profesorem Shoenfeldem jsou přesvědčeni, že důvodem může být vliv adjuvancií ve vakcínách. Nebo kombinac adjuvantních efektů vakcíny a látek s adujvantním efektem z okolního prostředí. Vyzývají lékaře i vědecké pracovníky, aby se snažili objasnit účast adjuvancií v patogenezi autoimunitních a imunopatologických chorob u geneticky predisponovaných osob. Klíčová slova: očkování, adjuvancia, autoimunita

Summary

Vaccination is one of the greatest success of modern medicine. Vaccines are applicated all over the world usually with only mild local reac­ tions. However in rare cases, development or acceleration of an immunopathological or autoimmune disease in connection with vaccination was published. Some experts headed by professor Schoenfeld are convinced that the reason may be the presence of adjuvants in vaccines. Or a combination of adjuvant effect of vaccines and adjuvants in the environment. They urge physicians and scientists to try to clarify the role of adjuvants in the pathogenesis of autoimmune and immunopathological diseases in genetically predisposed persons. Key words: vaccination, adjuvants, autoimmunity

Očkování proti infekčním onemocněním zachránilo již milióny životů na celém světě. Je to doposud nejúčinnější známá metoda, která je schopna navodit protektivní imu­ nitu proti divoce se vyskytujícím infekčním mikroorga­ nismům. Jsou ale známy i vzácné případy, kdy očkování navodilo produkci autoprotilátek, akceleraci či dokonce rozvoj autoimunitního onemocnění. Někteří odborníci jsou přesvědčeni, že důvodem může být vliv adjuvancií ve vakcínách. Eventuálně potencia­ ce adjuvantních efektů vakcíny a látek s adujvantním efektem z okolního prostředí. Únorové vydání časopisu „Lupus“ v roce 2012 bylo speciálně věnováno syndromu ASIA ‒ Autoimmune (Auto-inflammatory) Syndrome Induced by Adjuvants. Skupina autorů zde zveřejnila soubor publikací s cílem zaměřit pozornost na možný vliv faktorů zevního prostředí s adjuvantním efektem, jako jsou infekční činitelé, silikon, aluminiové soli aj. Alergie 4/2012

na imunitní systém. Syndrom ASIA poprvé pojmenoval profesor Shoenfeld o rok dříve ve své publikaci (1). Prevalence autoimunitních chorob v závislosti na geo­ grafické poloze celosvětově stoupá (2,3,4). Změny v epi­ demiologii těchto onemocnění lze vysvětlit komplexem environmentálních a genetických faktorů, jejichž role je známa (5,6).

Adjuvancia Imunologické adjuvans je látka, která zvyšuje spe­ cifickou odpověď na antigen, aniž vyvolává imunitní odpověď proti sobě samé (7). Adjuvantní efekt je za­ jišťován různými mechanismy, které ovlivňují vrozenou i adaptivní imunitu (7,8,9). Stimulují vrozené imunitní mechanismy napodobením evolučně konzervovaných molekul (např. bakteriální stěny, LPS, CpG-DNA)

295

kasuistiky a navázáním na Toll-like receptory. Zvyšuje se též lokální reakce na antigeny (např. v místě infekce), následovaná uvolněním chemokinů a cytokinů z T-helper a žírných buněk (7,10,11,12). Jedno z nejstudovanějších adjuvancií je tetramethylpentadekan (TMPD) známý jako pristan, který je schopen indukovat obdobu systémového lupusu erytematodes u myší (13,14). V současné době je náš imunitní systém ve styku s ad­ juvancii prakticky denně. Jsou to například silikony, které se hojně užívají ve stavebnictví, lékařství či kosmetic­ kých výrobcích. Adjuvantní efekt mají i minerální oleje. Dříve se po­ važovaly za netoxické. Ve vakcínách ale jejich užití bylo zastaveno, protože byl zaznamenán rozvoj lipogranulo­ mů v místě očkování i ve vnitřních orgánech. Některé minerální oleje byly zakázány, s jinými se setkáváme v běžném životě. Významný adjuvantní efekt mohou mít některé anti­ geny mikroorganismů. Je známo, že viry, bakterie či pa­ razité jsou schopní indukovat autoimunitní onemocnění. Adjuvantní efekt mikroorganismů, tedy neantigenní ak­ tivace vrozených a regulačních mechanismů, může před­ určovat, zda autoimunitní odpověď zůstane limitovaná a neškodná, nebo zda se vyvine v manifestní onemocnění. Antigeny mikroorganismů jsou hlavní složkou vakcín. V  očkovacích látkách je nejčastějším adjuvanciem aluminium.

Adjuvancia v očkovacích látkách Při přípravě očkovacích látek proti infekčním i nein­ fekčním onemocněním se adjuvancia regulérně užívají. Bez jejich vlivu na imunitní systém, by tak malé množství antigenu, které je obsažené ve vakcíně, nebylo dostatečně imunogenní. Největší zkušenosti jsou s aluminiovými solemi, jež se začaly užívat již od roku 1927. Teprve nedávno bylo zjištěno, že se po injekci aluminiových solí uvolní nebez­ pečné vzory ‒ DAMP (danger-associated molecular pat­ terns), např. kyselina močová. Následuje vytvoření Nalp3 inflamasomu a spuštění zánětové reakce. Aluminiové soli indukují adaptivní odpověď lymfocytů TH2-typu, což vede ke zvýšené produkci protilátek IgG1a IgE (15).

Kromě adjuvantních vlastností hliníku se diskutují i možné vlastnosti toxické. Někteří autoři se domnívají, že aluminium ve formě adjuvancia má větší potenciál způsobit neurologické poškození než aluminium v potra­ vě (16). Toto tvrzení popírá stanovisko americké lékové agentury FDA. Z jejich analýz vyplývá, že zatížení or­ ganismu aluminiem z vakcín (ani u dětí s nízkou porodní váhou) nikdy nepřekročí bezpečnou hranici, vycházející z množství vstřebaného aluminia po jeho požití v potravě. Světová poradní komise pro otázky bezpečnosti vakcín (GACVS) pak uzavírá, že toto posouzení komplexního rizika podporuje epidemiologické důkazy o bezpečnosti hliníku ve vakcínách. Výzkum farmakokinetiky hliníku stále probíhá (17). Z nových adjuvancií, které prošly přísným procesem registrace a schvalování Evropskou agenturou pro léčivé přípravky ( EMEA), je v některých vakcínách přítomen AS04. Jedná se o monofosforyl lipid A(detoxikovaný li­ popolysacharid ze salmonela minesota, MPL) adsorbova­ ný na fosforečnan nebo hydroxid hlinitý. MPL je agonista Toll-like receptoru 4. Dalším adjuvanciem je MF59 ‒ emulze oleje ve vodě tzv. skvalen. Skvalen aktivuje dendritické buňky, vede k silné odpovědi CD4 T-lymfocytů s preferencí TH1 pro­ filu.

Syndrom ASIA – Autoimmune (Autoinflammatory) Syndrome Induced by Adjuvants Pod syndrom ASIA zařadil profesor Shoenfeld klinic­ ké potíže s podobnými symptomy i patogenezí, spojené s hyperreaktivitou imunitního systému, které nebyly ni­ kdy objasněny. Jedná se o silikonózu, syndrom války v zálivu (Gulf war syndrome), makrofágovou myofasciitidu (MMF) a postvakcinační fenomény. Symptomy lze zařadit pod syndrom ASIA, pokud splňují 2 velká kritéria nebo 1 velké a 2 malá kritéria. Mezi velká kritéria patří ex­ pozice zevním stimulům, typická klinická manifestace, zlepšení po odstranění spouštějícího faktoru a typický bioptický nález postižených orgánů (tab. 1). Mezi malá kritéria se počítá objevení autoprotilátek nebo protilátek namířených proti podezřelému adjuvanciu, další klinické

Tab. 1: Velká kritéria ASIA syndromu Expozice zevním stimulům

infekce, očkování, silikony, adjuvans

Typická klinická manifestace

myalgie, myositis, svalová slabost, arthralgie, arthritis, chronická únava, poruchy spánku, spánek, který neosvěží, neurologické potíže zvl. spojené s demyelinizací, poruchy vštípivosti a paměti, teploty, sucho v ústech,

Zlepšení po odstranění spouštějícího faktoru

např. silikonového implantátu

Typický bioptický nález postižených orgánů

např. makrofágová myofasciitida

296

Alergie 4/2012

kasuistiky symptomy, specifické vybavení HLA antigeny a rozvoj autoimunitní choroby (tab. 2) (6). Pravděpodobně nejvíce prostudovaná je makrofá­ gová myofasciitida (MMF), jejíž kauzální spojitost s aplikací vakcín obsahujících aluminium je všeobecně přijímána. Jedná se o vzácný imunologicky mediovaný stav s infiltrací místa vpichu makrofágy, ve kterých lze elektronovým mikroskopem prokázat krystaly alumi­ nium hydroxidu. Kromě lokální svalové léze jsou pří­ tomny systémové příznaky. Výskyt je silně asociován s HLA-DRB1*01. Zdá se, že onemocnění se vyvine jen u menšiny geneticky predisponovaných osob (18,19,20).

Postvakcinační fenomény V současné době jsou k dispozici výsledky řady studií, kde bylo prokázáno, že očkování při dodržování kontrain­ dikací převážně nevede ke zhoršení aktivity systémových a některých orgánových autoimunitních onemocnění (roztroušená skleróza, systémový lupus eryhtematodes, revmatoidní artritida, diabetes mellitus I. typu, vaskuli­ tidy, myasthenia gravis) (21,22,23). Nicméně ve vzác­ ných případech mohou vakcíny, obdobně jako infekční činitelé, indukovat tvorbu autoprotilátek, nejasný zánět­ livý stav či zjevné autoimunitní onemocnění. Nejčastěji je popisován rozvoj nespecifických manifestací, jako je artritida, neuronální poškození, únava, encefalitida a vaskulitida (24,25). Tyto vzácné nežádoucí reakce byly publikovány týdny, měsíce i roky po očkování (25,26). Vztah mezi autoimunitou a vakcínami pomáhají věd­ cům odhalit zvířecí modely. Například vakcinace myší vnímavých k diabetes mellitus byla spojena se zvýšenou incidencí diabetu. Dalším příkladem je intraperitoneální imunizace lososů vakcínami s olejovým adjuvanciem, která byla spojena s produkcí autoprotilátek i s granulo­ matózou jater a peritonea, tromboemboliemi a imunitně mediovanou glomerulonefritidou (27). Většinou je obtížné či nemožné najít kauzální vztah mezi očkováním a vznikem autoimunitních fenoménů či autoimunitního onemocnění, přesto u některých vak­ cín byla spojitost zaznamenána. V  roce 1976 muselo

být zastaveno očkování vakcínou proti prasečí chřipce pro rozvoj nebývale velkého množství případů syndro­ mu Guillain-Barré v souvislosti s její aplikací (28,29). Byl akceptován kauzální vztah pro rozvoj transverzální myelitidy po orální vakcíně proti poliomyelitidě, artriti­ dy po kombinaci vakcín a autoimunitní trombocytopé­ nie po vakcíně proti spalničkám, příušnicím a zarděnkám (MMR) (24).

Příklad potenciace adjuvantních efektů – kazuistika Existují experimentální důkazy, že současné podávání dvou až tří adjuvancií může překonat genetickou toleranci vůči antigenu a může navodit autoimunitní onemocnění. Při kontaktu silikonů s imunitními buňkami by se mohly potencovat adjuvantní efekty silikonů a látek s adujvan­ tním efektem obsažených ve vakcíně. Očkování by tak mohlo vést k akceleraci či rozvoji imunopatologického onemocnění. Jak se autoři domnívají, pro tuto možnost svědčí i následující kazuistika (30). U šestapadesátileté ženy byl diagnostikován chronic­ ký únavový stav s fibromyalgií a později i demyeliniza­ cí. V laboratorních testech byly zjištěny autoprotilátky. Onemocnění začalo před 13 lety, kdy byla aplikována druhá dávka vakcíny proti hepatitidě B. V předchorobí udávala pouze opakované infekce močových cest a aug­ mentaci prsou silikonovými implantáty, která proběhla 6 let před tímto očkováním. První dávka vakcíny proti hepatitidě B proběhla bez potíží. Po druhé dávce došlo k rozvoji únavy, slabosti, bolestí hlavy. Zhruba ve stejné době došlo ke zranění hrudníku s lokální zánětlivou reak­ cí a lymfadenopatií. Byla aplikována třetí dávka vakcíny a za 6 měsíců došlo k významnému zhoršení zdravotní­ ho stavu. Prohloubila se únava zvláště po fyzické zátěži, nespavost, poruchy koncentrace a fibromyalgie Objevil se Raynaudův fenomén, byla neschopná práce doma i v zaměstnání. Laboratorní testy prokázaly polyklonál­ ní gamapatii, pozitivitu protilátek proti buňkám produ­ kujícím steroidní hormony, protilátky proti hladkému i příčně pruhovanému svalu. Dále byla přítomna vysoká

Tab. 2: Malá kritéria ASIA syndromu Vznik autoprotilátek nebo protilátek namířených proti podezřelému adjuvanciu

Přítomnost dalších klinických symptomů

dráždivé střevo, gastrointestinální potíže...

Vybavení HLA antigeny

HLA DRB1, HLA DQB1

Rozvoj autoimunitní choroby

systémová skleróza, mnohočetná skleróza, Sjögrenův syndrom, SLE…

Alergie 4/2012

297

kasuistiky hladina revmatoidního faktoru ve všech izotopech a vy­ soká hladina cirkulujících imunokomplexů. Při analýze mozkomíšního moku byla zjištěna zvýšená hladina IgA a patologické hodnoty albuminového kvocientu. Později při vyšetření MRI byly odhaleny známky demyeliniza­ ce. Protože se pacientka dočetla, že někdy může dojít ke zlepšení potíží po vyjmutí silikonů, rozhodla se čtyři roky po dokončeném očkování implantáty odstranit. His­ tologicky byly přítomny známky prosakování silikonu a oboustranné rozsáhlé kalcifikace.

Závěr Vakcíny jsou jedním z největších úspěchů moderní medicíny a běžně jsou aplikovány na celém světě, většinou jen s lehkými lokálními příznaky. EMEA spolu s národními kontrolními úřady průběžně monitoruje bezpečnost vakcín tak, aby výhody očkování převyšovaly jeho rizika. Nicméně ve vzácných případech u geneticky predisponovaných jedinců může dojít v souvislosti s aktivní imunizací k rozvoji autoprotilátek, autoimunitního či zánětlivého onemocnění. A to zvláště pod vlivem faktorů zevního prostředí (5,31,32,33). Někteří odborníci v čele s profesorem Shoenfeldem se domnívají, že důvodem je vliv adjuvancií ve vakcínách. Nebo kombinace adjuvantních efektů vakcíny a látek s adujvantním efektem z okolního prostředí. Jsou přesvědčeni, že role adjuvancií v patogenezi imunologicky zprostředkovaných chorob nemůže být dále ignorována. Vyzývají lékaře i vědecké pracovníky, aby se snažili objasnit účast adjuvancií v patogenezi imunologicky zprostředkovaných chorob.

Literatura 1. J Autoimmun. 2011 Feb;36(1):4-8. Epub 2010 Aug 13. ‚ASIA‘ - autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. Shoenfeld Y, Agmon-Levin N. J168e77. 2. Shoenfeld Y, Selmi C, Zimlichman E, Gershwin ME. The autoimmunologist: geoepidemiology, a new center of gra­ vity, and prime time for autoimmunity. J Autoimmun 2008 Dec;31(4):325e30. 3. Youinou P, Pers JO, Gershwin ME, Shoenfeld Y. Geo-epidemio­ logy and autoimmunity. J Autoimmun 2010 May;34(3):J163e7. 4. Shapira Y, Agmon-Levin N, Shoenfeld Y. Defining and analy­ zing geoepidemiology and human autoimmunity. J Autoimmun 2010 May;34(3): 5. Borchers AT, Naguwa SM, Shoenfeld Y, Gershwin ME. The geoepidemiology of systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev 2010 Mar;9(5):A277e87. 6. Shoenfeld Y, Gilburd B, Abu-Shakra M, Amital H, Barzilai O, Berkun Y, et al. The mosaic of autoimmunity: genetic factors involved in autoimmune diseases e 2008. Isr Med Assoc J 2008 Jan;10(1):3e7. 7. Israeli Eitan, Agmon-Levin Nancy, Blank Miri, Shoenfeld Yehu­ da. Adjuvants dand autoimmunity. Lupus 2009;18(13):1217e25.

298

8. Marrack P, McKee AS, Munks MW. Towards an understanding of the adjutant action of aluminium. Nat Rev Immunol 2009 Apr;9(4):287e93. 9. McKee AS, Munks MW, MacLeod MK, Fleenor CJ, Van Rooi­ jen N, Kappler JW, et al. Alum induces innate immune responses through macrophage and mast cell sensors, but these sensors are not required for alum to act as an adjutant for specific immunity. J Immunol 2009 Oct 1;183(7):4403e14. 10. Kool M, Soullié T, van Nimwegen M, Willart MA, Muskens F, Jung S, et al. Alum adjuvant boosts adaptive immunity by indu 11. Eisenbarth SC, Colegio OR, O’Connor W, Sutterwala FS, Flavell RA. Crucial role for the Nalp3 inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants. Nature 2008;453:1122e6. 12. Hornung V, Bauernfeind F, Halle A, Samstad EO, Kono H, Rock KL, et al. Silica crystals and aluminum salts activate the NALP3 inflammasome through phagosomal destabilization. Nat Immunol 2008 Aug;9(8):847e56. 13. Satoh M, Reeves WH. Induction of lupus-associated autoanti­ bodies in BALB/c mice by intraperitoneal injection of pristane. J Exp Med 1994;180:2341e6. 14. Reeves WH, Lee PY, Weinstein JS, Satoh M, Lu L. Induction of autoimmunity by pristane and other naturally occurring hydrocarbons. Trends Immunol 2009 Sep;30(9):455e64. 15. Hornung V, Bauernfeind F, Halle A, Samstad EO, Kono H, Rock KL, Fitzgerald KA, Latz E. Silica crystals and aluminum salts activate the NALP3 inflammasome through phagosomal destabilization. Nat Immunol. 2008;9:847–856. 16. Tomljenovic L, Shaw C.Lupus.2012;21(2):223-30. Mechanisms of aluminum adjuvant toxicity and autoimmunity in pediatric populations. 17. Wkly Epidemiol Rec. 2012 Jul 27;87(30):281-7. Global Advi­ sory Committee on Vaccine Safety, June 2012. 18. Gherardi RK, Coquet M, Cherin P, Authier FJ, Laforet P, Belec L, et al. Macrophagic myofasciitis: an emerging entity. Groupe d’Etudes et Recherche sur les Maladies Musculaires Acquises et Dysimmunitaires (GERMMAD) de l’Association Francaise contre les Myopathies (AFM). Lancet 1998;352:347e52 19. Authier FJ, Cherin P, Creange A, Bonnotte B, Ferrer X, Abdel­ moumni A, et al. Central nervous system disease in patients with macrophagic myofasciitis. Brain 2001 May;124(Pt 5):974e83. 20. Israeli E, Agmon-Levin N, Blank M and Shoenfeld Y. Macro­ phagic myofaciitis a vaccine (alum) autoimmune related disease. CRAI 2011. 21. Conti F, Rezai S, Valesini G.Autoimmun Rev. 2008 Dec;8(2):1248. Vaccination and autoimmune rheumatic diseases. 22. Duderstadt SK, Rose CE Jr, Real TM, Sabatier JF, Stewart B, Ma G, Yerubandi UD, Eick AA, Tokars JI, McNeil MM. Vaccination and risk of type 1 diabetes mellitus in active component U.S. Military, 2002-2008.Vaccine. 2012 Jan 17;30(4):813-9. Epub 2011 Nov 8. 23. Loebermann M, Winkelmann A, Hartung HP, Hengel H, Rei­ singer EC, Zettl UK. Nat Rev Neurol. 2012 Jan 24;8(3):143-51. doi: 10.1038/nrneurol.2012.8.Vaccination against infection in patients with multiple sclerosis. 24. Agmon-Levin N, Paz Z, Israeli E, Shoenfeld Y. Vaccines and autoimmunity. Nat Rev Rheumatol 2009;5(11):648e52. 25. Mikaeloff Y, Caridade G, Suissa S, Tardieu M. Hepatitis B vaccine and the risk of CNS inflammatory demyelination in childhood. Neurology 2009 Mar 10;72 (10):873e80.

Alergie 4/2012

kasuistiky 26. Vaccines adverse events reporting system (CDC) http://vaers. hhs.gov/index 27. Koppang EO, Bjerkås I, Haugarvoll E, Chan EK, Szabo NJ, Ono N, et al. Vaccination-induced systemic autoimmunity in farmed Atlantic salmon. J Immunol 2008;181:4807e14 28. Evans D, Cauchemez S, Hayden FG. “Prepandemic” immuniza­ tion for novel influenza viruses, “swine flu” vaccine, GuillainBarré syndrome, and the detection of rare severe adverse events. J Infect Dis 2009 Aug 1;200(3):321e8. 29. Lasky T, Terracciano GJ, Magder L, Koski CL, Ballesteros M, Nash D, et al. The Guillain-Barre syndrome and the 1992-1993 and 1993-1994 influenza vaccines. N Engl J Med 1998;339:1797e802. 30. Nancy AL, Shoenfeld Y. Autoimmun Rev.2008 Oct;8(1):52-5. Epub 2008 Aug 24. Chronic fatigue syndrome with autoantibo­ dies--the result of an augmented adjuvant effect of hepatitis-B vaccine and silicone implant.

Alergie 4/2012

31. Shoenfeld Y, Zandman-Goddard G, Stojanovich L, Cutolo M, Amital H, Levy Y,et al. The mosaic of autoimmunity: hormonal and environmental factors involved in autoimmune diseases e 2008. Isr Med Assoc J 2008 Jan;10(1):8e12. 32. Zifman E, Amital H, Gilburd B, Shoenfeld Y. Antioxidants and smoking in autoimmune disease e opposing sides of the seesaw? Autoimmun Rev 2008 Dec;8(2):165e9. 33. Kivity S, Agmon-Levin N, Blank M, Shoenfeld Y. Infections and autoimmunity. Trends in Immunology 2009;30(8):409e14.

prim. MUDr. Eva Daňková, CSc. Immunia spol. s r.o. Křižíkova 77 180 00 Praha 8 e-mail: [email protected]

299