NSAID s : een overzicht

NSAID’s : een overzicht... Origineel artikel

Vertaling & bewerking

: Non-steroidal anti-inflammatory drugs: clinical issues Jordan S. (MB BCh, PhD, PGE (FE)), White J. (MSc, RGN, BN, PGCE(FE) Nursing Standard. 15, 23, 45-52 : Johan P.A. Beullens - VPK spoed/iz - A.Z. St. Maarten - Campus Mechelen

Het doel van dit artikel is de kennis over NSAIDs te verbeteren en het gebruik ervan te herbekijken. De nadruk ligt, zoals gebruikelijk in de verpleegkundige praktijk, op het monitoren op nevenwerkingen en op patiënten educatie. Na het doornemen van dit artikel zou je in staat moeten zijn om: n De reden van voorschrijven van NSAIDs te verklaren. n Te verstaan waarom voorzichtig gebruik van deze middelen in bepaalde patiëntengroepen vereist is. n Aangepaste verpleegkundige acties te onder nemen om de efficiëntie van de therapie te controleren. n Verpleegkundige acties te ondernemen om neveneffecten te detecteren en te minimalise ren. n De voorzorgsmaatregels te beschrijven om interactie met geneesmiddelen te voorkomen.

Pyranocarboxyline zuur -Etodolac Indoleacetine zuren - Indometacin (Indocid) Sulindac (Clinoril)

Werking van NSAIDs

NSAIDs zijn onder meer dan 50 vormen beschikbaar en ze zijn bij de meest gebruikte therapeutische agentia (Rang et al 1999). Kader 1 geeft de categorieën van NSAIDs weer met voorbeelden van elk. Velen hiervan zijn vrij te koop in grootwarenhuizen, benzinestations, als zuiver NSAID of als mengproduct. Alle NSAIDs hebben neveneffecten, vooral bij oudere vrouwen. Geschat wordt dat NSAIDs verantwoordelijk zijn voor het jaarlijks overlijden van 1200 tot 2500 oudere patiënten in het Verenigd Koninkrijk (Blower et al 1997, Hawkey Kader 1. Types NSAIDs (met voorbeelden)

n n n n n n n

Gebruik van NSAIDs NSAIDs worden gebruikt om een scala aan dagelijkse ongemakken, zoals migraine, hoofdpijn, kwetsuren en dysmenorrhea te behandelen. Tevens worden zij voorgeschreven bij pijn en ontsteking ten gevolge van artritis en andere spier- en/of botaandoeningen, pijn of koorts bij kinderen en voor postoperatieve analgesie. Nochtans wordt door sommige autoriteiten gesuggereerd dat eenvoudige analgetica zoals paracetamol/ acetaminophen, even effectief, én veiliger kunnen zijn bij oudere patiënten met osteoarthritis (Dieppe et al 1993). Samen met paracetamol kunnen NSAIDs, vaak in combinatie met opiaten, bruikbaar zijn in het behandelen van kankerpijn. In de behandeling van viscerale pijn of pijn ten gevolge van ernstige traumata hebben ze weinig effect. Er is weinig bewijs om te suggereren dat de diverse NSAIDs verschillen in efficiëntie, maar toch kunnen patiënten die niet geholpen zijn door een bepaald NSAID wel effect bekomen van een ander (Davies et al 2000). Nochtans bestaat er een tendens tot publicatie van studies waarbij NSAIDs van het sponsorende farmaceutische labo worden gefavoriseerd (Rochon et al 1994). Aspirine wordt eveneens voorgeschreven voor de preventie van trombolitische aandoeningen, maar de dosis is slechts een kwart van diegene die wordt gebruikt voor analgesie. Aan dosissen van 75 tot 360 mg/dag, reduceert aspirine beroertes, hartinfarcten en overlijden met 25 % bij personen die lijden aan een cardiovasculaire aandoening. Nochtans zou aspirine van geringer belang zijn in preventie, vermits de reductie van tromboembolie een verhoging aan hemorragische beroertes inhoud (ATC 1994). Regelmatig gebruik van aspirine wordt geassocieerd met gereduceerd (bijna gehalveerd) risico op colonkanker (Giovannucci et al 1995). Er wordt voorlopig zelfs aan gedacht dat aspirine het begin van Allzheimer zou kunnen vertragen (Rang et al 1999).

Introductie

n n

2000), waar ze instaan voor 5 % van alle voorschriften en 25 % van de aan het Comittee on Safety of Medicines gerapporteerde ongewenste effecten (Johnson and Day 1991).

Salicylaten/Aspirine (Acetylsalicylzuur) diflunisal (Dolocid) Arylpropionzuren - Ibuprofen (Brufen, Junifen, Nurofen) Naproxen (Naprosyne, Apranax) Fenoprofen , Flurbiprofen (Froben) Ketoprofen (Bi-Rofenid, Rofenid) Acetine zuren - Diclofenac (Voltaren, Cataflam, Diclofenac)

Oxicams - Piroxicam (Brexine, Feldene, Mobic, Tilcotil) Pyrolopyrrole - Ketorolac (Taradyl) Fenamaten - Niflumine zuur (Nifluril) Para-aminophenicolen - Paracetamol/aminophen (géén NSAID, maar heeft een erg gelijkende werking)

Spoedgevallen 2001; 20: nr 2

In het lichaam, remmen NSAIDs de werking van verschillende enzymen en ionen kanalen, met inbegrip van de enzymen (cyclo-oxygenasen) die verantwoordelijk

32

zijn voor de productie van prostaglandines uit de fosfolipiden uit de celmembranen (Boyce 200). Prostaglandines hebben een belangrijke rol in de regulatie en het onderhouden van verschillende organen, vooral de darmen, nieren en hersenen. Als weefsel beschadigd is, zal een grote hoeveelheid prostaglandines aangemaakt worden, wat pijn en ontsteking veroorzaakt. (Figuur 1). Fosfolipiden van de celmembraan Fosfolipase A2 Intermediaire producten

Mediatoren geassocieerd aan asthma en overgevoeligheids reacties

Cyclo-Oxygenasen (NSAIDs werken hierop in ...)

Prostacyclin

Vasodilatatie (bloeding)

Prostaglandines Tromboxanen

Plaatjes aggregatie (klontering)

Prostaglandines (verschillende types) Pijn Vasodilatatie Ontsteking Koorts Gladde spier contracties Bronchoconstrictie Waakzaamheid

Figuur 1. Opsomming van de ontstekingsmediatoren

De drie voornaamste werkingen van NSAIDs zijn: Antipyretisch Bij koorts zorgt de remming van PGE2 productie ervoor dat het thermoregulatiecentrum in de hypothalamus ‘gereset’ wordt naar zijn standaard temperatuur. Analgetisch NSAIDs zijn effectief bij pijn met een ontstekingscomponent en zijn de eerste keuze bij spier- of vaatpijnen, met inbegrip van hoofdpijn en migraine. Plaatselijke aanwending, zoals bv. Ibuprofen gel, zijn effectiever in het verlichten van pijn dan placebo (Moore et al 1998). NSAIDs verlichten spierspasmen in gladde spieren, waardoor ze nuttig zijn bij nierkolieken en dysmenorrhea (BNF 2000). Anti-inflammatoir (ontstekingsremmend)

Spoedgevallen 2001; 20: nr 2

NSAIDs verminderen de warmte, roodheid, zwelling en pijn geassocieerd aan artitis en gewrichts-, bot- en wekedelen letsels. Bij langdurig gebruik kunnen NSAIDs de werking van neutrofielen en lymfocieten veranderen. Ze hebben eveneens het potentieel bloedvatvorming, tumorgroei en verspreiding van metastasen te verminderen ( O’Byrne et al 2000). De graad van ontstekingsremmende werking varieert van product tot product: aspirine en indometacine zijn sterk ontstekingsremmend; naproxen en meclofenamaat zijn matig ontstekingsremmend; ibuprofen is weinig ontstekingsremmend; en paracetamol is niet ontstekingsremmend.

Neveneffecten van NSAIDs Elk geneesmiddel heeft zijn specifieke profiel van neveneffecten. Alle NSAIDs delen in minder of meerdere mate in volgende neveneffecten.

n n n n n n n

Gastrointestinale ontregeling, ulceraties, bloedingen. Verminderde nierfunctie. Verminderde coagulatie. Bot- en gewrichtsletsels. Leveraantasting. Ontregeling en verstoring van het centraal zenuwstelsel. Hypergevoelige reacties. Het voorschrijven van de meest schadelijke NSAIDs, zoals bv. phenylbutazone, indometacin en azapropazone dient strikt te worden beperkt (BNF 2000).

Gastrointestinale neveneffecten NSAIDs, vooral azapropazone, aspirine en ketoprofen zijn bekend om hun directe irriterende invloed op de slijmvliezen van de ingewanden. In de maag doet dit de waterstofionen in de mucosa diffunderen, waardoor de schade toeneemt. In combinatie met alcohol- of caffeïnegebruik verergerd dit nog meer, terwijl het gebruik van voedsel of een vol glas melk de schade doet beperken. NSAIDs stimuleren de zuurafscheiding en onderdrukken de aanmaak van de beschermende mucuslaag, waardoor erosies, stricturen, ulceraties, bloedingen en peroraties kunnen optreden in het verloop van de ingewanden, vaak zonder dat de patiënt zich bewust is van de inwendige letsels (Davies 1999). Tussen 10 en 30 % van geregelde gebruikers van NSAIDs ondervinden gastroënterale neveneffecten (Tenenbaum 1999). Gebruikelijke nevenverschijnselen zijn nausea, braken, ulceratieve stomatitis, epigastrische

33

pijn, opgeblazen gevoel, proctitis, en diarree of constipatie, maar NSAIDs kunnen de symptomen van indigestie onderdrukken (Jones en Tait 1995). Ernstige nevenverschijnselen kunnen optreden binnen enkele dagen na regelmatige inname van NSAIDs, zonder voorafgaandelijke waarschuwing. Elk jaar lijdt 1 tot 4 % aan peptische ulcera, met bloedingen en perforaties (Beehrle en Evans 1999). Langdurig gebruik van NSAIDs doet de kans op ernstige gastrointestinale problemen toenemen met 2 tot een tienvoud (Johnson en Day 1991). NSAIDs zijn verantwoordelijk voor meer dan de helft van de overlijdens geassocieerd met peptische ulcera (Hawkey 2000). De kans op gastrointestinale bloedingen neemt toe in functie van de dosis aspirine: het risico is 2,3 keer groter met 75 mg dan met leeftijd-gerelateerde dosissen en 3,9 keer groter met 300 mg gedurende minimaal 5 dagen ingenomen (Weil et al 1995). Ernstige gastrointestinale verwikkelingen zijn gelinkt aan: leeftijd boven 75 jaar; vrouw zijn; een voorgeschiedenis van gastrointestinale bloedingen, maagzweren of cardiovasculair lijden (Silverstein et al 1995); en voorbestaande infectie met Heliobacter Pylori (Chan et al 1997). Gebufferde of enteric-coated aspirine geeft géén voordelen ten opzichte van gewone aspirine (Kelly et al 1996). NSAIDs worden gerapporteerd als oorzaak van perforaties, ulceraties en stricturen van de dunne darm (Aabakken 1999, Davies et al 2000), en van colonperforaties (Adhiyaman et al 2000). Een dagelijks bloedverlies van 2 tot 6 ml is gebruikelijk, en bij 40 tot 70 % van langdurige NSAID gebruikers bestaan micro-erosies van de mucosa. Chronische ontsteking en ulceratie van de mucosa kan leiden tot een aanzienlijk verlies aan proteïnes (Davies et al 2000). Samen met het bloed- en ijzerverlies, en de mogelijke malabsorptie van galzouten, vitamine B12, vitamine C en folaten, veroorzaakt dit anaemie en hypoalbuminaemie (Govioni en Hayes 1990). Ibuprofen is de NSAID die het minst geassocieerd wordt met gastrointestinale nevenverschijnselen (Langman et al 1994), maar alle NSAIDs beschadigen de darmen meer dan paracetamol (BNF 2000). Maagirritaties beperken het parenteraal gebruik van ketorolac tot 5 à 7 dagen (Malseed et al 1995, BNF 2000). De COX2 remmers, zoals rofecoxib, veroorzaken minder, maar gelijkaardige gastrointestinale neveneffecten, alhoewel sommige auteurs deze veronderstelling weerleggen (Jones et al 1999). Afbreken van de behandeling is meestal voldoende om de gastrointestinale schade te herstellen (Davies 1999). Misoprostol, een prostaglandine analoog, wordt soms mee voorgeschreven om de neveneffecten van NSAIDs te neutraliseren en het risico op maagzweren en geassocieerde complicaties bij hoogrisico patiënten (Tenenbaum 1999). Terwijl misoprostol maagerosie beperkt, wordt het geassocieerd met diarree en buikkrampen bij eender welke dosis, en is het gebruik bij

Spoedgevallen 2001; 20: nr 2

zwangerschap tegenaangewezen (BNF 2000, Hawkey 2000). Proton-pomp remmers (zoals omeprazole) en dubbele dosis H2-antagonisten (bv. Ranitidine) verminderen de incidentie van maagzweren en verbeteren de gastrointestinale symptomen (Bandolier 2000, Rostom et al 2000).

Verminderde nierfunctie De nierdoorbloeding hangt af van PGE2, vooral bij

Kader 2. Werking van prostaglandines Pijn Prostaglandines komen vrij bij weefselbeschadiging ,door gevoelige nocciceptors (pijnreceptoren) en worden naar omgezet naar pijnmediatoren zoals bradykinin.

Ontsteking Prostaglandines vrijgekomen ten gevolge van een kwetsuur veroorzaken veranderingen, verantwoordelijk voor de tekens van ontsteking. Prostaglandines veroorzaken weefselzwelling en roodheid door vasodilatatie en verhoogde capillaire doorgankelijkheid. Ze verhogen ook de activiteit van neutrofielen.

Koorts Bij koorts, produceren de macrophagen een pyrogeen dat de vrijzetting van prostaglandine E 2 in de hypothalamus triggert; dit past de thermostaische ‘setting’ van de temperatuurregulatie aan.

Circadiaans ritme Prostaglandines onderhouden de normale 24-uurs cyclus van de lichaamstemperatuur, melatonine synthese en slaappatronen.

Controle op de bloedcirculatie Prostaglandines reguleren de bloedflow naar de organen, zoals het spisverteringsstelsel en de nieren. Ze zijn eveneens verantwoordelijk voor het bewaren van de perfusie van deze organen bij deshydratatie.

Onderhouden van de maagwand-slijmlaag Prostaglandines onderhouden normaal gezien de productie van de beschermende maagslijmvlieslaag. Tevens controleren zij de bloedaanvoer en de aanmaak van maagzuur.

Controle over de gladde spieren Prostaglandines worden toegediend om baarmoedercontractie te stimuleren tijdens de geboorte van een baby. Ze werken eveneens in op andere gladde spieren, zoals de bronchiolen, darmen en ureters.

Controle over de klontering Tromboxanen bevorderen het klonteren door de plaatjesaggregatie en door vasoconstrictie. Prostacyclines remmen de werking van de plaatjes, dilateren de bloedvaten en veroorzaken fibrinolyse.

34

deshydratatie. NSAIDs, met inbegrip van COX 2 remmers en meer bepaald in hoge dosissen, verminderen de nierdoorbloeding, glomerulaire filtratie snelheid en de vorming van urine (Dajani en Agrawal 2000). Dit verhoogd het plasma volume en kan zelfs congestief hartfalen met longoedeem en dyspnoe veroorzaken, voornamelijk bij personen die reeds een verlaagde nierdoorbloeding hebben, zoals ouderlingen, personen met cardiovasculair lijden, nierlijden of cirrhose en patiënten die op diuretica staan (Johnson en Day 1991). Vochtretentie zal meer voorkomen bij patiënten die grote hoeveelheden sodium gebruiken, enerzijds onder vorm van antacida anderzijds onder gebufferde of bruisvormen van NSAIDs (Malseed et al 1995). Vochtretentie doet de bloeddruk stijgen, wat de werking van antihypertensiva tegenwerkt. De lage sodium-output door de nieren kan kalium-retentie veroorzaken (Insel 1996). Gelijktijdig toedienen van ACE remmers en angitensine II antagonisten of kaliumsparende diuretica verhoogt de kans op hyperkaliëmie. Hoge dosissen of overmatig gebruik van NSAIDs, in het bijzonder indometacin, ibuprofen en paracetamol, kunnen analgetische nefropatie veroorzaken, wat beschreven wordt als nierschade (interstitiële nefritis en papillaire necrose) wat evolueert naar nierfalen. Hoge dosissen caffeïne kunnen een factor zijn die hier toe bijdraagt (Perneger et al 1994). Het risico op acute tubulus necrose, vooral bij ketorolac, vraagt om een nauwkeurige opvolging van de vochtbalans als NSAIDs worden toegediend voor postoperatieve pijnbestrijding. Cystitis en dysurie worden ook geassocieerd met NSAIDs.

Jicht In hoge dosissen (4 tot 5 gram per dag), verhoogt aspirine de aanmaak van urine-zuur. In lage dosissen ( 1 tot 2 gram per dag) reduceert aspirine de afbraak van urinezuur, hetgeen dan kan opstapelen en een jichtopstoot kan triggeren. Andere jicht-preparaten zoals probenecid en sulphinpyrazone worden tegenwerkt door aspirine (Stockley 1999). Andere NSAIDs, zoals diclofenac of indometacin, mogen voorgeschreven worden bij acute jicht (BNF 2000).

Verminderde coagulatie NSAIDs remmen de productie van tromboxanen, die verantwoordelijk zijn voor de plaatjesaggregatie en het starten van de klontering (zie figuur 1). Vermindering van de coagulatie verhoogt het bloedverlies geassocieerd met maag-darm schade. Bij aspirine is de afremming van de plaatjes-functie onomkeerbaar en is de ef-

Spoedgevallen 2001; 20: nr 2

fectieve coagulatie pas volledig hersteld na 3 tot 7 dagen, als nieuwe plaatjes zijn aangemaakt. Daarom mag aspirine niet toegediend worden binnen de 7 dagen na een chirurgische ingreep of een bevalling. Voor andere NSAIDs geldt dat de plaatjesactiviteit hersteld na stopzetten van de medicatie. Gelijktijdige inname met anticoagulantia verhoogt het risico op bloeding. Paracetamol heeft geen invloed op plaatjes en bloedingstijd. In hoge dosissen kunnen NSAIDs ook de productie afremmen van prostacycline, een product verantwoordelijk voor vasodilatatie en klonter-beperking. Daarom is 325 mg/dag de maximum dosis voor perventie van cardiovasculaire aandoeningen (Insel 1996).

Bot- en gewrichtsletsels Zowel de traditionele NSAIDs als de nieuwere COX 2 remmers verminderen de prostaglandine-afhankelijke groei van nieuwe bloedvaten, wat essentieel is voor wonden ulcerheling (Jones et al 1999). NSAIDs onderdrukken ook de activiteit van osteoblasten; gebruik van NSAIDs na een femurhals-fractuur wordt geassocieerd met vertraagde heling en ‘non-union’ (Giannoudis et al 2000). NSAIDs, vooral de krachtigste, remmen het metabool proces in kraakbeen, waardoor de synthese van de basis substantie (proteoglycans) afneemt. Bij artritis, versnelt dit de aantasting van het kraakbeen waardoor de gewrichtsopening vernauwd, dit vooral bij de heup (Rainsford 1999). Dt draagt bij tot de vertraagde genezing en verergeren van de artritis. Aanbevolen wordt dat patiënten met artritis enkel NSAIDs krijgen voorgeschreven als de ontsteking duidelijk is, andere patiënten kunnen geholpen worden met paracetamol als eerste lijn medicatie waarbij men bedacht moet zijn op overdosering (BNF 2000, March et al 1994).

Leveraantasting Levertoxiciteit is een eerder zelden voorkomend neveneffect van NSAIDs, het komt vooral voor bij diclofenac gecombineerd met andere levertoxische producten, zoals alcohol, goud of methotrexaat. Het is niet altijd omkeerbaar, dus leverfunctie testen moeten uitgevoerd worden gedurende de eerste 8 weken van de therapie (Insel 1996). Acute of chronishe leveraantasting, die fataal kan zijn, is een gekend restverschijnsel van een paracetamol overdosis (Kader 3). Het risico op leverbeschadiging door teveel aan paracetamol neemt toe bij gelijktijdig gebruik van alcohol, isoniazide, rifampecin, carbmazepine, phentytoïne, phenobarbital of primidone, of als de patiënt ondervoedt of HIV positief is (BNF 2000). Bij zware drinkers werd overlijden gerapporteerd na inname van 10 gram paracetamol (20 tabletten), alsook ernstige lever-

35

schade bij regelmatige inname van 4 gram per dag, wat de aanbevolen dosis is (Stockley 1999). Daarom is het van belang paracetamol in lage dosissen (én met de nodige reserve) voor te schrijven bij patiënten met een alcohol-probleem. Kader 3. Paracetamol overdosage Paracetamol wordt gemetaboliseerd in de lever:

n n n n n

normaal wordt het geconjugeerd (vloeibaar gemaakt door combinatie) met sulfaten of glucosiden. toxische dosissen (zelfs 2 tot 3 maal de maximale therapeutische dosis) verzadigen dit mechanisme. In deze sitautie moet paracetamol gemetaboliseerd worden in het oxidase systeem van de lever ( het normale ontgiftigingssysteem van de lever), waardoor toxische metabolieten worden aangemaakt. Om deze toxische metabolieten te elimineren, zijn zwavel houdende aminozuren zoals cysteïne of methionine nodig. Als de lichaamsvoorraad van deze aminozuren uitgeput is, bij hoge dosissen of ten gevolge van malnutritie, gaan de toxische metabolieten opstapelen, waardoor na zo’n 24-48 uur onherstelbare schade wordt aangebracht aan lever en/of nieren. De behandeling van paracetamol-overdosage bestaat uit het toedienen van zwavelhoudende aminozuren binnen de 12 uur na het innemenvan de overdosis. Dit kan zowel door intraveneuze toediening van acetylcysteïne (Lysomucil) als door perorale toediening van methionine. Deze antidota vervangen de lichaamseigen aminozuren en neutraliseren de toxische metabolieten. Na ongerveer 12 uur hebben de antidota, die zelf ook nevenwerkingen hebben, minder effect. Paracetamol is ook op de markt met een ‘ingebouwde’ dosis methionine, maar de potentiële voor delen hiervan in preventie van overdosage werd niet bestudeerd.

Ontregeling en verstoring van het Centrale Zenuwstelsel Vooral bij oudere personen kan het langdurig gebruik van NSAIDs aanleiding geven tot verwardheid, nervositeit, slaperigheid, duizeligheid, hoofdpijn (Olesen 1995), slaapstoornissen (Murphy et al 1994), psychiatrische symptomen (paranoia en suicidale neigingen) (Jiang en Chang 1999) en een toenemend aantal verkeersongevallen waarbij ze zelf in de fout zijn gegaan (McGwin et al 2000). Deze problemen doen 20 % van de gebruikers stoppen met de NSAIDs. Ketorolac en naproxen worden geassocieerd met duizeligheid en slaperigheid. Indometacin en sukindac zijn niet populair omwille van het frequent optreden van nachtmerries, deoriëntatie en verwardheid. Sommige oudere personen doen aan zelf-medicatie met paracetamol om slapeloosheid op te lossen, omdat dit géén problemen veroorzaakt ( Murphy et al 1994). Aspirine overdosering geeft stoornissen in het centrale zenuwstelsel ( Kader 4). Tinnitus (oorsuizen) is het resultaat van de inwerking van NSAIDs

Spoedgevallen 2001; 20: nr 2

op het binnenoor. Patiënten die langdurig NSAIDs gebruiken moeten onmiddelijk ondervraagd worden over tinnitus, omdat dit een vroeg signaal van overdosage is. Als de dosis niet wordt afgebouwd, kan permanente beschadiging aan het binnenoor optreden. Verlengd gebruik van NSAIDs, vooral salycilaten, kan resulteren in gehoorsverlies van 30 tot 40 dB. Dit kan herstellen als het medicatiegebruik wordt gestopt (Costa 1998). Gelijktijdig gebruiken van andere ototoxische medicatie, zoals gentamicine of frusemide, doet het risico op oto-toxiciteit toenemen. Aseptische meningitis is een zelden voorkomende nevenwerking, gerapporteerd bij mensen met bindweefselaandoeningen, zoals de systeemziekte lupus erythematosus. Troebel en dubbel zicht zijn gerapporteerd bij gebruik van ibuprofen, waardoor de toediening diende gestopt te worden (Insel 1996).

Overgevoeligheidsreacties Als het enzyme cyclo-oxygenase wordt afgeremd, wordt het metabole pad van prosta-glandine omgelegd naar de vorming van andere ontstekingsmediatoren (plaatjesaggregatie factor en leukotrienen), dewelke verantwoordelijk zijn voor bronchoconstrictie, puistjes, gloeien, urticaria en hypotensie (figuur 1). Bij gevoelige personen kan dit aanleiding geven tot overgevoeligheidsreacties, met inbegrip van uitgesproken allergische rhinitis, urticaria, angioneurotische oedemen, astma, larynx oedeem, hypotensie en shock. Deze ernstige problemen reageren meestal goed op een gift van adrenaline/epinefrine. Ernstige reacties zullen eerder voorkomen bij volwassenen die reeds belast zijn met astma, neuspoliepen en urticaria hebben en daarbij nog eens allergisch zijn aan tartrazine (Insel 1996). Vele patiënten met astma ondervinden een verergering van de symptomen bij langdurig gebruik van paracetamol en NSAIDs (Shaheen et al 2000). Rash en lichtgevoeligheid komen meestal voor bij gebruik van sulindac en mefanaminezuur. Diegenen die overgevoelig zijn aan een bepaalde NSAID hebben vaak géén problemen met een ander medicijn uit dezelfde klasse. Neutropenie, trombocytopenie en zelfs aplastische anemie zijn beschreven, vooral bij gebruik van indometacin. Beenmerg- en leverstoornissen komen meer voor bij personen die nierinsufficiëntie hebben of die radiotherapie krijgen (McKenry en Salerno 1998). Andere zelden voorkomende nevenwerkingen zijn onder andere longschade, veranderd gezichtsvermogen, pancreatitis, StevensJohnson syndroom en toxische epidermale necrolyse (BNF 2000). Paracetamol/acetaminophen Dit product kent relatief weinig nevenwerkingen, met uitzondering van zijn lever-toxiciteit, die kan optreden als de maximum therapeutische dosis 2 tot 3-maal is over-

36

schreden (Kader 3). Rash, methemoglobinaemie, darmstoornissen, bloedingen, pancreatitis, psychische veranderingen en gewenning zijn eerder zelden voorkomende verschijnselen (Govoni en Hayes 1990). Methemoglobine wordt gevormd door oxidatie van de ijzeratomen in het hemoglobine, meestal als gevolg van inname van oxiderende medicatie. Methemoglobine kan geen zuurstoftransport doorheen het lichaam verzekeren. Daarom is de opstapeling van methemoglobine een levensbedreigende cyanotische situatie.

Hoe gaat het lichaam om met NSAIDs De absorptie, distributie, eliminatie en werkduur varieëren bij elke NSAID en is afhankelijk van het toegediende preparaat. Terwijl de meeste producten analgesie en antipyresis geven binnen het uur na toediening, duurt het verschillende dagen voordat ze de aan artritis geassocieerde ontsteking doet afnemen (Boyce 2000). Gewenning aan NSAIDs komt niet voor, dit in tegenstelling met opiumderivaten. Ondanks de snelle opname van het product bij een lege maag, is het toch aangeraden om NSAIDs in te nemen met voedsel of melk om direct kontact van het product met de maagwand te voorkomen en zo ook de snelle absorptie en hoge plasma concentraties. ‘Enteric-coated’- en ‘Retard’-preparaten zijn niet bruikbaar om pijn onmiddellijk te stoppen. Bovendien worden ze geassocieerd met ernstige neveneffecten ter hoogte van het darmstelsel, en vooral bij patiënten met diverticulitis of personen die op constiperende medicatie , zoals tricyclische antidepressiva of phenotiazines staan (Davies 1999). Rectale opname van NSAIDs is grillig en onbetrouwbaar, bovendien kunnen suppo’s rectale irritatie veroorzaken ( McKenny en Salerno 1998). Sommige NSAIDs (ketorolac, ketoprofen, diclofenac en piroxicam) bestaan in injecteerbare vorm, maar geven locale pijn bij injectie. NSAIDs binden zich aan plasma-proteïnen. Hierdoor worden vele van de geneesmiddelen interacties verklaard. Het half-leven ( de tijd nodig om de maximum concentratie te halveren) van de meeste NSAIDs in plasma is kort (1 tot 4 uur), in weefsel en synoviaal vocht daarentegen is deze veel langer, waardoor men kan doseren om de 6 tot 12 uur. Bij ouderlingen, is de eliminatie snelheid veel lager ( dus ook het half-leven), hierdoor moeten ze aangepaste (lagere dosissen) voorgeschreven krijgen om geen opstapeling en bijgevolg toxische spiegels te krijgen (Johnson en Day 1991). NSAIDs met een lang half-leven zijn hier dus uit den boze! NSAIDs met relatief lang half-levens zijn, piroxicam, flurbiprofen, ketoprofen en naproxen. Terwijl deze enerzijds het voordeel van minder frequente giften hebben,

Spoedgevallen 2001; 20: nr 2

is er anderzijds het grotere risico op accumulatie, waardoor er enstige nevenverschijnselen kunnen optreden. Piroxicam heeft het langste half-leven (45 uur) en mag daarom slechts om de andere dag worden toegediend (Galbraith et al 1999). Aspirine Door langdurig bewaren van aspirine gaat het oppervlak van een tablet verharden. Hierdoor verhoogd de maagirritatie en vertraagd de absorptie. Tabletten die blootgestaan hebben aan vochtigheid of hitte, degenereren en ruiken naar azijn..., en moeten bijgevolg vernietigd worden. Aspirine tegen tandvlees en tanden kan ernstige aantasting geven van slijmvlies en tandglazuur! Aspirine wordt in een zure maag geabsorbeerd. Analgesie begint zo’n 5 minuten na ingestie en piekt na 1 tot 2 uur. ‘Gebufferde’ aspirine wordt even snel opgenomen als gewonde aspirine (Insel 1996). In lage dosis heeft aspirine een kort half-leven, minder dan een uur. Daarom moet men frequenter een tablet innemen om continue analgesie te bekomen (4 to 6 maal per dag). Nochtans neemt de half-leven tijd toe met de dosis als men 4g/dag overschrijdt, wat kan lijden tot opstapeling en aspirine toxiciteit (Kader 4).

Kader 4. Aspirine overdosis: acuut of chronisch “Salicylsime”

n

Salicylisme is heeft als karakteristieke symptomen: nausea, diarree, verwardheid, tinnitus (oorsuizen, hetgeen afwezig kan zijn bij patiënten met gehoorsstoornissen), gehoorsverlies, duizeligheid, palpitaties, zweten, koorts, hoofdpijn, bloedingsneiging, dorst, visus stoornissen, vochtopstapeling, salperigheid en longoedeem.

Zuur-base veranderingen

n

n

In hoge dosissen, met inbegrip van hoge therapeutische dosissen, gaat aspirine de ademhaling stimuleren, waar door er een verlies aan CO2 optreedt. De nieren corrigeren de pH van het lichaam door zuur op te houden. Bij acute aspirine toxiciteit is de aanvoer van zuur door het aspirine en zijn metabolieten verantwoordelijk voor metabole acidose, die dodelijk kan zijn, vooral bij kinde ren bij accidentele overdosis.,

Waarschuwingen en tegenindicaties Hetgeen volgt is van toepassing op alle NSAIDs!!!

n

Toediening van een NSAID aan iemand met gekende aspirine- of een andere NSAID-over gevoeligheid kan leiden tot een levensbe-

37

n

n

n

n

n

dreigende recatie. Personen met gekende over gevoeligheidsaandoeningen zoals astma, moe ten voorzicht gebruik maken van NSAIDs. NSAIDs, en in het bijzonder aspirine, moeten vermeden worden bij personen met bloedings stoornissen, bv. personen met leverfalen, trombocytopenie (lage plaatjes), vitamine Kof C-deficiëntie, maagzweren, ... Sommige au teurs bevelen aan aspirine 1 week voor ge plande chirurgie of tandextractie te stoppen (Insel 1996). NSAIDs kunnen een infectieuze darmziekte verergeren, en dienen in zulke situatie verme den te worden, vooral de ‘enteric’-vormen (Felder et al 2000). Slechte nierfunctie kan nog verslechteren door NSAIDs, zelfs bij plaatselijke aanwending (zal ven, gel). Bij milde vormen van nierfalen kun nen lage dosissen worden voorgeschreven. Maar bij alle andere vormen van nierfalen zijn NSAIDs sterk tegengeïndiceerd (BNF 2000). Alle NSAIDs kunnen bij zwangeren de arbeid vertragen of aanzienlijk verlengen. Gebruik tij dens e zwangerschap wordt geassocieerd aan vervroegd sluiten van de ductus arteriosus en longbeschadiging bij de foetus. Daarom advi seren de producenten om géén NSAIDs toe te dienen tijdens de zwangerschap en borst voeding. Paracetamol wordt doorgaans als een veilig alternatief beschouwd (BNF 2000). Epilepsie, psychotische stoornissen of Parkinsonisme kunnen verergeren, voornamelijk bij gebruik van indometacin.

n

n

n

n

n

n

De volgende tegenindicaties zijn specifiek voor aspirine:

n

n n

Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding moet vermeden worden, ten gevolge van het verhoogde bloedingsrisco bij de moeder, neonatus of kind. Aspirine is proteïne-gebonden, en kan bilirubine van plasma-proteïnen ver plaatsen, wat kernicterus kan veroorzaken bij de neonatus. Aspirine is expleciet tegenaangewezen bij kin deren jonger dan 12 jaar (BNF 2000). Aspirine is ook getegenindiceerd in darm- en glucose-6-fosfaat dehydrogenase deficiëntie.

Interacties Veel geneesmiddelen werken in op NSAIDs, ook op de nieuwere COX2-remmers. Samen voorschrijven van meer dan één NSAID, inbegrepen aspirine, zal de nevenwerkingen versterken en is dus tegenaangewezen. De belangrijkste interacties zijn:

Spoedgevallen 2001; 20: nr 2

n

n n

Gastrointestinale nevenwerkingen nemen toe bij gelijktijdig gebruik van alcohol, orale antcoagulantia of corticosteroïden (Tenenbaum 1999). Het risico op bloeding neemt toe bij gelijktij dige toediening van vasodilaterende medicatie en alle vormen van anti-coagulantia. Ketolorac mag niet gelijktijdig voorgeschre ven worden met lage dosissen heparine. Paracetamol versterkt de werking van wafarine (BNF 2000). Nierproblemen kunnen optreden alse ACEinhibitoren of andere nefrotoxische medicatie (zoals cyclosporine, vancomycine of tacrolimus) samen worden toegediend. NSAIDs beperken de vochtafscheidende ca paciteit van de nieren, wat de doeltreffendheid van anti-hypertensiva doet afnemen en aan andere medicatie zoals lithium en digoxine de mogelijkheid tot accumulatie biedt. Aspirine heeft geen gelijkaardige interactie met lithium en digoxine (Stockley 1999). Caffeïne is een component van vele analgetica die vrij verkrijgbaar zijn; het kan de analgetische werking van NSAIDs potentialiseren en versnellen. Nochtans in hoge dosissen, en als de preparaten samen met sterke koffie wor den ingenomen, kan de caffeïne hoofdpijn ver oorzaken. Caffeïne-deprivatie kan hoofdpijn of prikkelbaarheid veroorzaken. In deze situa ties is het mogelijk dat op eigen initiatief hoge dosissen NSAIDs werden ingenomen. Metoclopramide reduceert opname van ketoprofen maar stimuleert de opname van aspi rine of paracetamol, wat nuttig is voor patiën ten met migraine. medicatie die de maaglediging vertragen, zoals opoïden, atropine, anti-psychotica of tricyclische antidepressiva, kunnen de opname van paracetamol vertragen. Cholestyramine verzwakt de opname van vele geneesmiddelen, inbegrepen de NSAIDs. Gelijktijdige toediening van hoge dosissen morfine met NSAIDs kan de kans op optre den van de opoïd-geïnduceerde myoclonus (een plotse spierspasme, waarbij het opheffen en buigen van de armen typisch is) (Stockley 1999). NSAIDs zijn tegengeïndiceerd 8 tot 12 dagen na zwangerschapsonderbreking met de genees middelen misoprosol en mifepristone. De eliminatie van aspirine (maar géén andere NSAIDs) wordt versneld bij alkalische urnine; gelijktijdige toediening van antacida resulteert in a-therapeutisch effect. Daarentegen neemt de eliminatie af bij zure urine - bv. als grote dosis sen vitamine C toegediend worden (Malseed et

38

al 1995). Aspirine kan interferentie geven bij sommige urine-tests (Byrne et al 1986). Indometacine kan de reactie op levende vaccins versterken (Stockley 1999). Andere geneesmiddelen die kunnen inwerken op NSAIDs zijn sodium valproaat, phenytoin, thyroxine, cholestyramine, moclobemide, methotrexate, zidovudine, ritonavir, baclofen, orale hypoglycemiërende medicatie, en sommige antibiotica (ceftriaxione, chloram-phenicol, sulfonamide, rifampecine, quinolones).

n n

Besluit De voordelen van NSAIDs boven eenvoudige analgetica, voornamelijk paraceta-mol, bij lage rugpijn zijn onduidelijk. Er bestaat geen bewijs om het gebruik van een NSAID te ondersteunen (Tulder et al 2000). Voor ouderlingen, ouder dan 75 jaar, is het jaarlijkse risico op overlijden geassocieerd aan NSAID gebruik, berekend op 1/650, wat sterk in contrast staat met het berekende risico van 1/12.000 bij personen jonger dan 45 jaar (Bandolier 2000). NSAIDs zijn nuttige geneesmiddelen voor pijntherapie en behandeling van koorts. Bij langdurig gebruik is echter een belangrijke betrokkenheid van verpleegkundigen vereist om het risico op potentiëel levensbedreigende nevenwerkingen bij ouderlingen te minimaliseren (Kader 5).

Kader 5. Potentiële NSAID-geassociëerde problemen in de praktijk en hun management

Bloedverlies via de gastroïntestinale tractus

Nierinsufficiëntie

n n n

n n

Bloedname ‘Cofo’ voor en tijdens therapie Testen op faecaal occult bloedverlies Waakzaamheid bij ouderen op lage dosissen aspirine

Urine analyseren op albuminurie Labocontrole op creatinine voor en tijdens therapie. Opletten bij een serumcreatinine > 300 µmol/l. Therapie stoppen of géén NSAIDs als > 700 µmol/l.

Maagpijn, anorexie, indigestie Gemaskeerde infectietekens n n n

Toedienen met of na de maaltijden, samen met een vol glas water of melk, zonder alcohol of caffeïne Adviseer de patiënt rechtop te blijven gedurende 30’ na inname Oudere mensen dienen frequent gewogen te worden en hun dieet nagekeken

n

Binnenoorschade n

Bloedingsneiging (vooral bij anti-coagulatie) n n n n n

Kijk tandvlees na op bloedingstekens Controleer de huid op haematomen en petechiae Analyseer de urine op haematurie Ga de protrombinetijd na alsook de plaatjes Labocontrole voor anemie en foliumzuurdepletie

wees alert op andere infectietekens dan koorts of ontsteking, vooral bij diabetes patiënten

adviseer de patiënt te stoppen met NSAIDs bij oorsuizen

Verwardheid, duizeligheid, somnolentie (vooral bij naproxen) n

informeer de patiënt over deze reactie op NSAIDs en de invloed hiervan op autorijden en gebruik van machines

Eiwitverlies rash, licht-overgevoeligheid n

Labocontrole Serumeiwitten

n

Falende Vitamine C- en foliumopname n

controle van het dieet + supplement toedienen

Vochtretentie (vooral bij Ibuprofen) n n n n

geregeld wegen van ouderlingen de patiënt vragen enkel- en vingerzwelling te rapporte ren cardiale insufficiëntie en ademnood onderzoeken bloeddruk controleren

verlengde blootstelling aan zonlicht zonder bescher ming vermijden

bronchospasmen n n

NSAIDs vermijden bij astma-patiënten snelle, gepaste reactie bij erger wordende astma, ademhalingsproblemen, of ‘asfyxie-gevoel’

leverstoornissen (vooral bij diclofenac) n

leverfunctietesten binnen de 8 weken na start therapie

mangement van diabetes Antagonisme op antihypertensiva-therapie n

n geregeld de bloeddruk controleren

Spoedgevallen 2001; 20: nr 2

n

riscico op hypoglycaemie bij orale hypoglycaemiërende medicatie en/of frequent aspirine-gebruik bloedsuikerspiegel opvolgen en de orale hypoglycaemiërende medicatie zo nodig aanpassen.

39

REFERENTIES Aabakken L (1999) Small-bowel side-effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs. European toumal of Gastroenterology and Hepatotogy. 11,4,383-388. Adhiyaman V et al (2000) Colonic perforation associated with slow-release dictofenac sodium.International Journal of Clinical Practice. 54,5,338-339. Antiplatelet Trialists Collaboration (1994) Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. BMJ. 308,6921,81-106. Bandolier (2000) Search on ‘NSAIDS’. http://Www.jr2.ox.ac.uk/8andolier/inde x/html (accessed on Nov 5 2000). Beehrle D, Evans D (1999) A review of NSAID complications: gastrointestinal and more. Uppincott’s Primary Care Practice. 3,3,305-315. B1ower AL et al (1997) Emergency admissions for upper gastrointestinal disease and their relation to NSAID use. Alimentary Pharmacology Therapy. 11,2,283-291. BNF (2000) British National Fomulary No 40. London, British Medical Association and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. Boyce E (2000) Rheumatoid arthritis. In Herfindal E, Gourley D (Eds) Textbook of Therapeutics: Drug and Disease Management. Seventh edition.Philadelphia PA, Uppincott Williams and Wilkins. Byrne C et al (1986) Laboratory Tests. Implications for Nursing Care. Menio Park, Addison-Wesley. Chan F el al (1997) Randomised trial of eradication of Helicobacter pylori before nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy to prevent peptic ulcers. Lancet. 350,9083,975979. Costa B (1998) Non-narcotic analgesic,antipyretic and nonsteroidal anti-inflammatory agents. In Williams B, Baer C (Eds) Essentials of Clinical Pharmacology in Nursing. Springhouse, PA. Springhouse Corporation.

Felder J et al (2000) Effects of non-steroidal antiinflammatory drugs on inflammatory bowel disease: a case-control study. Ameri-can Journal ofGastnentemtogy. 95,8,1949-1954.

Moore RA et al (1998) Quantitative systematic revieuw of topically applied nonsteroidal anti-infammatory drugs. BMJ. 316, 7128, 333-338.

Galbrarth A et al (1999) Fundamentals of Pharmacology. Harlow, Essex, Addison Wesley Longman.

Murphy et al (1994) nonsteroidal antiinfllamatory drugs affect normal sleep patterns in humans. physiology and Behavior. 55, 6, 1063-1066.

Giannoudis P et al (2000) Nonunion of the femoral diaphysis. The Journal of Bone and Joint Surgery. 82-8, 655-658. Giovannucci E et al (1995) Aspirin and the risk of colorectal cancer in women. New England Journal of Medicine. 333,10,609-614. Govoni L, Hayes J (1990) Drugs and Nursing Implications. London, Prentice Hall. Hawkey C (2000) Management of gastroduodenal ulcers caused by non-steroidal antiinflammatory drugs. Bailtere’s Best Practice and Research:Clinical Gastroentemlogy. 14,1,173192. Insel P (1996) Analgesic-anti-pyretic and antiinflammatory agents. In Hardman J et al (Eds) Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics. Ninth edition. New York, NY, McGraw-Hill.

O’Byrne K et al (2000) The relationship between angiogenesis and the immune response in carcinogenesis and the progression of mallignant disease. european Journal of Cancer. 36, 2, 151-169. Olesen J (1995) Analgesic headache. BMJ. 310, 6978, 479-480. Perneger T et al (1994) Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin and NSAIDs. New England Journal of Medicine. 331, 25, 1675-1679. Rainsford K (1999) Profile and mechanisms of gastrointestinal and other side effects of NSAIDs. American Journal of Medicine. 107, 6A, 27S-35S. Rang H et al (1999) Pharmacology. Fourth Edition. london, chrchill Livingstone.

Jiang H, Chang D (1999) Non-steroidal antiinflammatory drugs with adverse psychiatric reactions. Clinical Rheumatotogy. 18,4,339345.

Rochon P et al (1994) A study of manufacturer- supported trials of NSAIDs in the treatment of arthritis. Archives of Internal Medicine. 154, 2, 157-163.

Johnson A, Day R (1991) The problems and pitfalls of NSAID therapy in the elderly. Drugs and Aging. 1, 3, 130-143.

Rostom A et al (2000) Prevention of NSAIDInduced Gastruduodenal Ulcers (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 4. Oxford, Update Software.

Jones M et al (1999) Inhibition of angiogenesis by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Nature Medicine. 5,12,1418-1423. Jones R, Tait C (1995) Gastrointestinal Sideeffects of NSAIDs in the community. British Journal of Clinical Facts. 49,2,67-70. Kelly J et al (1996) Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet. 348,1413-1416.

Shaheen S et al (2000) Frequent paracetamol use and asthma in adults. thorax. 55, 4, 266270. Silverstein F et al (1995) Misoprotol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis. Anaasl of Internal Medicine. 123, 4, 241-249. Stockley I (1999) Drug Interactions . Fifth edition. Oxford, Blackwell Science

Langman M et al (1994) Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual NSAIDs. Lancet. 343, 8905,1075-1078.

Tenenbaum J (1999) The epidemiology of NSAIDs. Canadian Journal of Gastroenterology. 13, 2, 119-122.

Dajani E, Agrawal N (2000) Selective COX2 inhibitors and gastrointestinal mucosal injury. Journal of the Association for Academic Minority Physicians. 11, 2-3, 28-31.

Malseed RT et al (1995) Pharmacology:Drug Therapy and Nursing Considerations.Fourth edition. Philadelphia PA,Uppincott.

Tulder M et al (2000) Non-Steroidal AntiInflammatory Drugs for Low Back Pain (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 4. Oxford, Update Software.

Davies N (1999) Sustained-release and enteric-coated NSAIDs. Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Science. 2,1,5-14.

March L et al(1994) n of 1 trials comparing a non-steroid anti-inflammatory drug with paracetamolin osteoarthritis. BMJ.309, 6961,1041-1046.

Davies N etal (2000) Detection and prevention of NSAID-induced enteropathy. Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Science. 3, 1, 137-155. Dieppe P et al (1993) A two-year, placebocontrolled trial of non-steroidal anti-inflamma tory therapy in osteoarthritis of the knee joint. British Journal ofRheumatology. 32,7,595-600. Spoedgevallen 2001; 20: nr 2

Weil et al (1995) Prophylactic aspirin and the risk of peptic ulcer bleeding. BMJ. 310, 6983, 827-830.

McGwin G et al (2000) Relations among chronic medical conditions,medications, and automobile crashes in the elderly: a populationbased case-control study. American Journal of Epidemiology. 152, 5, 424-431 McKenny L, Salerno E (1998) Pharmacology in Nursing, Twentieth edition. St. louis MO, Mosby

40