Alle depressieve patiënten een NSAID?
Dr. Arne Risselada Ziekenhuisapotheker-epidemioloogklinisch farmacoloog Wilhelmina Ziekenhuis Assen
Disclosure
Geen relaties met een farmaceutisch bedrijf
Leerdoelen
Na deze lezing: • Weet u op welke manier inflammatie en depressie verbonden kunnen zijn. • Weet u of, en zo ja welke, ontstekingsparameters u kunnen helpen bij uw beleid. • Weet u of u uw depressieve patiënten zou moeten behandelen met een NSAID.
Inhoud van deze lezing
• Waarom denken we dat er een relatie is tussen depressiviteit en inflammatie? • Hoe kan inflammatie leiden tot een depressie? • Antidepressiva als ontstekingsremmers? • Nuttig voor de praktijk? • •
Meten van ontstekingsparameters? Additietherapie met ontstekingsremmers?
Wat suggereert een relatie tussen depressie en inflammatie? (1/2)
1.
Toediening van immuun modulerende geneesmiddelen verhoogt het risico op een depressie • • •
2.
Interferon-α •
10-40%
•
1-10%
•
Vermoeidheid, neerslachtigheid, verwarring, verminderde activiteit, adhedonie, cognitieve dysfunctie, slaapverandering
Vaccin tegen buiktyfus “ziektegedrag”
Bij individuen met inflammatoire ziekten (auto-immuunziekten, HVZ, diabetes, kanker) is relatief vaak sprake van een depressie • • •
HVZ/DM; ca. 20% Auto-immuunziekten (o.a. reuma); tot 70% Kanker; 15-25%
Wat suggereert een relatie tussen depressie en inflammatie? (2/2)
3.
Stress kan inflammatie uitlokken
4.
Remming van de ontsteking kan de stemming verbeteren
5.
Bij circa 1/3 van de patiënten met een depressie is sprake van verhoogde ontstekingsparameters.
Welke ontstekingsparameters zijn verhoogd bij depressieve patiënten?
Onderzocht: •
IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-2 receptor, IL-4, IL-6, IL-10, INF-γ, TNF α, BSE, Tlymfocyten, eosinofielen, mestcellen, CRP
Meta-analyses; meest robuust: •
CRP, IL-6 en TNFα
Alleen studies van goede kwaliteit: •
CRP, IL-6 •
Prognostische waarde
Studies van goede kwaliteit en correctie voor BMI: •
CRP
Haapakoski 2015 Valkanova 2013
De grote vraag
?
Van perifere inflammatie naar centrale problemen
Miller 2009
Afbraakroute tryptofaan
Tryptofaan Cytokines o.a.: TNF-α Interferonen Interleukines
IDO
TPH
5HTP
5HT
SNAT
N-acetyl-5HT
TDO Kynurenine
KAT 1
anthranilzuur
kynurenine hydroxylase
Kynureninezuur NMDA-antagonist
kynureninase
3OH-kynurenine KAT 2
xanthureenzuur
kynureninase
3OH-anthranilzuur 3OH-AZ-oxygenase
Quinolinezuur NMDA-agonist
Christmas, et al. Neuropsychiatric Disease and treatment 2011: 7:431-439
QPRT
NAD
Melatonine
± 1%
Stress als oorzaak van inflammatie
Miller 2009
De grote vraag
Ca. 30%
• Omgevingsfactoren • Genetica
Een depressie is niet per se een inflammatoire ziekte, maar in sommige patiënten dragen inflammatoire processen sterk bij aan het ontwikkelen en het onderhouden van symptomen van een depressie.
Antidepressiva als ontstekingsremmers?
In vitro •
Remming lymfocytenactivatie •
•
Fluoxetine, clomipramine, amitriptyline, imipramine, citalopram
Invloed op vrijgifte TNFα en NO vanuit microglia door SSRI’s • • •
> 5 μM/L: anti-inflammatoir. • Concentratie in vivo na 3 wkn ca. 10-25 μM/L < 5 μM/L: pro-inflammatoir?! Onduidelijk mechanisme • •
Remming 5HT-heropname lijkt niet relevant Verhoging cAMP in microglia en macrofagen mogelijk wel?
•
Stimulatie β-receptoren door NA is ontstekingsremmend
•
Stimulatie BDNF vrijgifte vanuit astrocyten
Martensson 1993, Taler 2007, Tynan 2012, Hestad 2003
Antidepressiva als ontstekingsremmers?
In vivo (dier) • •
Remming activatie NF-κB, indien inflammatie. Stimulering activatie NF-κB, indien geen inflammatie
In vivo (mens) – meta-analyses Parameter
Effect van antidepressiva*?
Correlatie met respons?
TNFα
=**
Nee
IL-6
↓
Nee
IL-1β
↓
Nee
CRP
↓
Nee
* m.n. studies met SSRI’s ** trend ↓ bij SSRI Hiles, 2012. Hannestad, 2011. Eller 2008
Zijn die ontstekingsparameters nuttig voor de praktijk?
(Extreem) voorbeeld ontstekingsparameters (1/2)
Stel, een patiënt komt bij je met klachten van een depressie. Je laat labonderzoek doen om de ontstekingsparameters te meten. De resultaten komen terug, en wat blijkt; alle ontstekingsparameters zijn volstrekt normaal. Maar ja, de patiënt huilt en is erg neerslachtig; laat tekenen van apathie zien, kan niet slapen, eten of concentreren en heeft suïcidale gedachten. Moet je dan concluderen dat omdat een depressie een inflammatoire aandoening is er geen sprake kan zijn van een depressie, onafhankelijk van hoe de patiënt zich voelt?
(Extreem) voorbeeld ontstekingsparameters (2/2)
En andersom: Als je een bloedonderzoek aanvraagt bij iemand zonder depressieve symptomen, en de uitslag laat verhoogde ontstekingsparameters zien, moet je dan toch de diagnose van een depressie stellen onafhankelijk van hoe de patiënt zich voelt?
Variatie in ontstekingsparameters tussen individuen
O’Brien. 2007. Cytokinewaarden bij SSRI-resistente depressies
Voorspellende waarde van ontstekingsparameters?
• TNFα •
Significant hoger in SSRI-resistente patiënten (O’Brien, 2007)
•
Geen verschil vooraf tussen responders en non-responders, wel afname bij respons (Lanquillon, 2000)
6 wk, amitriptyline
• •
Geen verschil vooraf tussen responders en non-responders, geen afname bij respons (Eller 2008, Bot 2011) Reguliere bepaling? (UMCG, € 19,50)
EXIT TNFα
Voorspellende waarde van ontstekingsparameters?
• IL-6 •
Significant hoger in SSRI-resistente patiënten (O’Brien)
•
Vooraf significant hoger bij non-responders, afname correleerde met respons (Abbasi 2013) Vooraf significant hoger bij non-responders, geen relatie met respons (Lanquillon, 2000)
•
6 wk, amitriptyline
• • •
Geen verschil vooraf tussen responders en non-responders, geen afname bij respons (Bot 2011) BMI-afhankelijk Reguliere bepaling? (UMCG, € 19,50) EXIT IL-6??
Voorspellende waarde van ontstekingsparameters?
• CRP • •
• •
Goedkope reguliere bepaling (€ 4,-) Geen verschil vooraf of achteraf tussen responders en nonresponders, wel afname (Lanquillon, 2000) Geen verschil vooraf tussen responders en non-responders, geen afname bij respons (Bot 2011) Minder respons bij hogere baseline CRP (Chang, 2012) •
Stijging CRP tijdens behandeling (VLX, FLX) na 6 wk •
•
0.3 ± 0.2 mg/l → 0.8 ± 0.2 mg/l
Betere respons bij hogere baseline CRP (FLX, NOR) (Harley 2010)
EXIT CRP?
Relevantie van ontstekingsparameters voor de praktijk
• Voorspelling van respons? • Kan ik er iets mee qua keuze tussen antidepressiva?
Kiezen tussen antidepressiva o.b.v. ontstekingsparameters? (1/2)
Kiezen tussen antidepressiva o.b.v. ontstekingsparameters? (2/2)
Korte schets;
• N = 241 (man:vrouw, 1:2) • •
115 escitalopram (10 mg (5-30 mg)) 126 nortriptyline (50 mg (50-200 mg))
• • • •
< 1 mg/l (lage inflammatiegraad) 1-2.9 mg/l (gemiddelde inflammatiegraad) 3-9.9 mg/l (hoge inflammatiegraad) >10 mg/l (acute inflammatie)
• MADRS • CRP
Kiezen tussen antidepressiva o.b.v. CRP?
11% v.d. variatie in respons
Is het remmen van de ontsteking nuttig voor de praktijk?
Additietherapie met ontstekingsremmers?
Wat is getest? •
TNFα-remmers •
•
NSAID’s • •
•
Infliximab 5 mg/kg/4 wk
Acetylsalicylzuur 160 mg/dag Celecoxib, 400 mg/dag
Minocycline
Bipolair II • N-Acetylcysteine (2 g/dag) • Omega-3-vetzuren (640 mg – 10.3 g/dag)
Additietherapie met NSAID’s (celecoxib)? • •
Meta-analyse met 4 studies; in totaal 150 patiënten (75 celecoxib, 75 placebo). Voordelen • •
Per os Relatief goedkoop (ca. € 1,50 /2 wk) 1 2 3 4
Verschil in 17-HRSD (3.2)
Verschil in respons (OR 6.5) Verschil in remissie (OR 6.6)
Uitvallers (OR 0.45)
Studie
Respons
NNT
Remissie
NNT
1 (Muller, 2006)
75% vs. 45%
3.3 (p 0.053)
45% vs. 20%
4 (p 0.088)
2 (Akhondzadeh, 2009)
90% vs.50%
2.5 (p 0.01)
35% vs. 5%
3.3 (p 0.04)
4 (Abbasi, 2012)
95% vs. 50%
2.2 (p 0.003)
35% vs. 5%
3.3 (p 0.04)
Publicatiebias? Na. 2014
Additietherapie met NSAID’s (celecoxib)?
Kanttekeningen bij de meta-analyse
• 1 (kleine) negatieve studie is niet geïncludeerd • •
N=24, Bipolair; depressieve/gemengde episode. Celecoxib alleen superieur na 1 wk, alleen bij mensen die onderzoek afrondden
• Externe validiteit? • •
3 v.d. 4 studies kwamen uit Iran 4e studie niet peer-reviewed.
• Te klein aantal patiënten • Generalisatie naar therapieresistente patiënten niet mogelijk Praktische vragen; • Alleen toepassen indien verhoogde ontstekingsparameters? •
Andere voorspellers voor effectiviteit celecoxib?
• Hoe lang doorbehandelen met celecoxib? • Wegen de baten op tegen de risico’s?
En toen was er Maes….
Additietherapie met NSAID’s (celecoxib)?
Additietherapie met NSAID’s (celecoxib)?
STAR*D: kans op respons met citalopram kleiner bij gebruik van NSAID’s of pijnstillers…
Samenvattend
• Er is een link tussen (chronische) inflammatie en het ontstaan van een depressie. • •
Bij ca. 1/3 v.d. populatie Met een centrale en/of een perifere oorsprong.
• Antidepressiva hebben ontstekingsremmende eigenschappen, maar dit correleert niet per se met de respons. • Als prognostische factor voor therapieresistentie, therapiekeuze, en additietherapie met ontstekingsremmers hebben IL-6 en het CRP de beste papieren •
De praktische bruikbaarheid is nu nog beperkt: • • •
‘afkapgrenzen’ ontbreken voorspelt maar klein gedeelte van variatie in respons gebrek aan studies
Samenvattend
• Additietherapie met een NSAID kan voor sommige patiënten een grote meerwaarde hebben, maar: •
Wie dat zijn weten we niet •
• •
Meta-analyse ‘too good to be true’?
Averechtse effecten zijn wellicht ook mogelijk Cardiovasculaire/renale/gastro-intestinale risico’s
Wanneer dan wel? 1. Patiënt met een depressie (nieuw of therapieresistent) die ook een indicatie voor een NSAID (celecoxib) of acetylsalicylzuur heeft. • Zo lang als nodig voor de andere indicatie 2. Patiënt met een therapieresistente depressie (en verhoogde ontstekingsparameters (CRP > 2 mg/l?)) • Max. 6 wkn?
Paul M Ridker Circulation. 2003;108:e81-e85
Literatuurreferenties (selectie) • • •
• • • •
• •
Miller AH, Maletic V, Raison CL. Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of major depression. Biol Psychiatry 2009;65:732-741. Hannestad J, DellaGioia N, Bloch M. The effect of antidepressant medication treatment on serum levels of inflammatory cytokines: a meta-analysis. Neuropsychopharmacol 2011;36:2452-2459. Hiles SA, Baker AL, Malmanche T, et al. Interleukin-6, C-reactive protein and interleuking-10 after antidepressant treatment in people with depression: a meta-analysis. Psycholog Med 2012;42:20152026 Muller N. The role of anti-inflammatory treatment in psychiatric disorders. Psychiatria Danubina 2013:25: 292-298. Janssen DGA, Caniato RN, Verster JC, etal. A psychoneuroimmunological review on cytokines involved in antidepressant treatment response. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2010;25:201-215. Krishnadas R, Cavanagh J. Depression: an inflammatory illness? J Neurol Neurosug Psychiatry 2012;83:495-502 Walker FR. A critical review of the mechanism of action for the selective serotonin reuptake inhibitors: do these drugs possess anti-inflammatory properties and how relevant is this in the treatment of depression? Neuropharmacol 2013;67:304-317 Na KS, Lee KJ, Lee JS, et al. Efficacy of adjunctive celecoxib treatment for patients with major depressive disorder: a meta-analysis. Progr. Neuro-Psychopharm & Biol Psych 2014;48:79-85 Maes M. Targeting cyclooxygenase-2 in depression is not a viable therapeutic approach and may even aggravate the pathophysiology underpinning depression. Metab Brain Dis 2012;27:405-413
