NR. Grootschalige DNA-sequencing van M. tuberculosis. Casus multiresistente tuberculose in Nederland. Nationaal plan tbc-bestrijding

Grootschalige DNA-sequencing van M. tuberculosis Casus multiresistente tuberculose in Nederland Nationaal plan tbc-bestrijding 2011-2015

NR.

1

JAARGANG 107

●

2011

Bij de voorpagina: Representatie van het genoom van M. tuberculosis, gemaakt met MGV2 genome viewer (http://mgv2.cmbi.ru.nl), ontwikkeld bij de bacterial genomics groep, Radboud University Nijmegen Medical Centre. (Met dank aan Lex Overmars)

14

Zeven procent van de in 2009 gemelde tbc-patiënten (77 personen) had pleuritis tuberculosa, al dan niet samen met een longtuberculose.

Abonnementen Tegen de Tuberculose wordt op aanvraag toegezonden aan allen die belangstelling hebben voor of betrokken zijn bij de tbc-bestrijding in Nederland of elders. KNCV Tuberculosefonds Postbus 146 2501 CC Den Haag Telefoon: (070) 416 72 22 Fax: (070) 358 40 04 E-mail: [email protected] www.tuberculose.nl ISSN 0040-2125 Jaargang 107 / nr. 1 / 2011

50

25

0 ab ij

en d st el a

22

Impressie van de ‘wereldtuberculoseconferentie’ Sigrid Schulz, arts in het Zuid-Afrikaanse sanatorium Brewelskloof, doet verslag van de IUATLD World Conference die afgelopen november in Berlijn werd gehouden.

Redactioneel Casus multiresistente tuberculose in Nederland Nationaal plan tbc-bestrijding 2011-2015 Vraag en antwoord: positief voor M. kansasii Grootschalige DNA-sequencing van M. tuberculosis Berichten Diagnose in beeld: een proces in het voorste mediastinum Doorlopende agenda Onderzoeksnieuws Tuberculose in Nederland Hiv-infectie en medicijnresistentie onder tbc-patiënten Uit de media Van de Parkstraat Tegen de Tuberculose is online te vinden op www.kncvtbc.nl (ga op de site naar Professionals en dan naar Publicaties). Artikelen aanbieden? Dat kan bij redactiecoördinator T. Hesp: [email protected] Eerstvolgende deadline: 1 juni 2011

1

ie

2 3 6 9 10 12 13 17 21 25 26 28 29

Bij ‘patient centred treatment’ (PCT) sluit de behandeling beter aan bij de behoeften van de patiënt. Beweegredenen, uitkomsten en implicaties van onderzoek in Tanzania naar dit onderwerp.

75

ap

Redactiecoördinatie De heer T. Hesp Hesp HR Publishing Postbus 2120 1000 CC Amsterdam Telefoon: 06 - 134 130 64 Mail: [email protected]

Patiënt-georiënteerde tbc-behandeling in Tanzania

th er

18

hu is

Redactieraad - mevrouw Y. Irving, doktersassistente tbc-bestrijding, GGD Gelre-IJssel - mevrouw M.F. van Manen, stafmedewerker deskundigheidsbevordering, KNCV Tuberculosefonds - de heer P.D.L.P.M. van der Valk, longarts, Medisch Spectrum Twente - de heer M. Verhagen, arts tbcbestrijding, GGD Noord- en MiddenLimburg - mevrouw G.M.A. Verhoek, sociaal verpleegkundige tbc-bestrijding, GGD Amsterdam - de heer G. de Vries (hoofdredacteur), hoofd landenkantoor Nederland, KNCV Tuberculosefonds

Lay-out en drukwerk Drukwerk & Meer, Waddinxveen

Klinische les: pleuritis tuberculosa

Percentage van responden

Uitgever Tegen de Tuberculose is een uitgave van KNCV Tuberculosefonds en verschijnt driemaal per jaar. Met deze uitgave wil KNCV Tuberculosefonds de strijd tegen de tuberculose in Nederland en de ontwikkelingslanden onder de aandacht brengen.

NR. 1

REDACTIONEEL

P. Gondrie directeur KNCV Tuberculosefonds

I

Strijdplannen

In dit extra dikke nummer van Tegen de Tuberculose geven Annette de Boer van het Centrum Infectieziektebestrijding (CIb) van het RIVM en Gerard de Vries van KNCV Tuberculosefonds een samenvatting van het ‘Nationaal plan tuberculosebestrijding 2011-2015’. In de samenvatting wordt ingegaan op de landelijke regie van de Nederlandse tbc-bestrijding, de verantwoordelijkheden van gemeenten en GGD’en, de opschaling tot vier à vijf regio’s, de functie van klinisch tbc-coördinator binnen ziekenhuizen en de bioveiligheidsnormen voor het kweken van M. tuberculosis. Tevens wordt de aanbeveling gedaan voor het opzetten van een landelijke denktank (vertegenwoordigers van RIVM-CIb, GGD Nederland, beroepsverenigingen en KNCV Tuberculosefonds) die aanbevelingen moet doen over de organisatie van de Nederlandse tbc-bestrijding na 2015. U wordt van harte uitgenodigd kennis te nemen van dit plan. De integrale tekst is te downloaden van de websites van RIVM-CIb en KNCV Tuberculosefonds. Er bestaat gelukkig grote overeenstemming over de noodzaak om ook in Nederland een goed functionerend apparaat voor de bestrijding van tuberculose in stand te houden. Die noodzaak is nog eens benadrukt toen de nieuwe regionale directeur van WHO-EURO, dr. Zsuzsanna Jakab,

2

tuberculose en speciaal de multiresistente tuberculose als een van de prioriteiten voor haar ambtsperiode vaststelde. Onder leiding van dr. Hans Kluge wordt thans gewerkt aan het opstellen van een ‘Actieplan voor Multiresistente Tuberculose’. Aan het opstellen van dit plan hebben verschillende medewerkers van KNCV Tuberculosefonds een bijdrage geleverd. Het plan is nu aan de lidstaten toegestuurd voor commentaar. De bedoeling is om het in de septembervergadering van het Regionale Comité van WHO-EURO definitief vast te stellen. Tijdens de Wolfheze Conferentie (25-27 mei) zal ook een sessie gewijd worden aan de bespreking van dit (concept)rapport. Een andere belangrijke ontwikkeling op het gebied van de bestrijding van multiresistente tuberculose is de hervorming van het Green Light Committee. Dit comité heeft de afgelopen jaren een belangrijke rol gespeeld bij het adviseren van landen over de organisatie van hun behandelingsprogramma’s voor multiresistente tuberculose. Via het comité hadden landen ook toegang tot kwalitatief goede tweedelijns medicijnen tegen zeer competitieve prijzen. Omdat de opschaling van ‘pilots’ naar programma’s een andere aanpak vergt, is de afgelopen anderhalf jaar in verschillende werkgroepen besproken welke aanpassingen in dit comité nodig

waren. Drie werkgroepen bogen zich over technische assistentie, aanschaf en distributie van medicijnen en de organisatorische vormgeving van het comité. De voorgestelde veranderingen betreffen een verandering van controle naar ondersteuning en opbouw van capaciteit, een vrijere toegang tot tweedelijns medicijnen voor landen (onder inachtneming van bepaalde voorwaarden) en een decentralisatieproces naar regio’s en landen. De Global Drug Facility (voor de medicijnen) en TB TEAM (voor de technische assistentie) zullen een belangrijke rol krijgen. Het definitieve voorstel zal eind maart worden besproken in de bestuursvergadering van het Stop TB Partnership. Bij goedkeuring van het voorstel zullen de veranderingen vanaf 1 juli worden ingevoerd. Hiermee moet een positieve bijdrage worden geleverd aan de doelstellingen voor opsporing en behandeling van multiresistente tuberculose zoals overeengekomen tijdens de Beijing Conferentie van april 2009. Zo zullen in de periode 2011-2015 1,1 miljoen patiënten met multiresistente tuberculose kunnen worden opgespoord en behandeld.

Tegen de Tuberculose, jaargang 107, nr. 1, 2011

R. van Hest tuberculosearts, GGD Rotterdam-Rijnmond et al

Casus multiresistente tuberculose in Nederland

E

Een 16-jarige jongen blijkt geen Mexicaanse griep of longontsteking te hebben, maar tuberculose. Later blijkt het zelfs multiresistente tuberculose te zijn. Om hem heen zijn mogelijk ook mensen besmet. Geen dagelijkse praktijk in Nederland, en dus vraagt een dergelijke casus flexibel en professioneel teamwerk en is tussentijdse evaluatie en aanpassing van het therapiebeleid noodzakelijk.


De GGD krijgt een melding van open longtuberculose bij een 16-jarige Nederlands-Surinaamse jongen die al drie maanden klachten heeft van hoesten en malaise. De huisarts duidde zijn klachten eerst als ‘Mexicaanse’ griep en later als longontsteking. Omdat de jongen niet opknapte na een antibioticakuur werd na twee maanden een thoraxfoto gemaakt. De radioloog beschrijft uitgebreide infiltratieve afwijkingen, maar doet geen melding van de cavernes, die al wel te zien zijn op de foto, en overweegt geen tuberculose in het verslag. Hij adviseert de huisarts om de foto vier tot zes weken na behandeling voor pneumonie te herhalen, ter uitsluiting van ander onderliggend lijden. Een maand later wordt de foto herhaald, mede omdat de jongen zich nog steeds niet beter voelt en nu ook zes kilo is afgevallen. De infiltratieve afwijkingen en holtes zijn toegenomen (zie de foto's op de volgende pagina's) en nu verwijst de radioloog wel door naar de longarts voor onderzoek op tuberculose. Auramine en Ziehl-Neelsen-kleuring van het sputum tonen zuurvaste staafjes aan en opname in isolatie en behandeling met de vier gangbare tuberculostatica volgt. De medische voorgeschiedenis van de patiënt is verder geheel blanco. Twee weken na opname gaat de jongen met ontslag.

Contactonderzoek De GGD start onmiddellijk met contactonderzoek van de familie, de zogeheten eerste ring. Onderzoek met tuberculinehuidtest (THT), interferon-gamma release assay (IGRA) en thoraxfoto geeft geen aanwijzingen voor actieve ziekte maar toont wel een latente tbc-infectie bij zijn vader, moeder en zijn 17-jarige vriendin aan. Een 30-jarige zus, die dagelijks haar ouders bezoekt, heeft nog geen tekenen van ziekte of infectie en bij haar wordt de tweede ronde afgewacht. Ze is echter twee maanden voordat de diagnose bij haar broer werd gesteld bevallen en deze baby is dus vanaf de eerste dag van zijn leven blootgesteld aan de bron. De THT is bij zeer jonge kinderen, vanwege de immature cellulaire immuniteit, mogelijk foutnegatief, terwijl deze kinderen een hoge kans op progressie naar actieve ziekte hebben, wellicht zelfs 40 procent (1). De THT is 0 mm en vanwege de mogelijke onbetrouwbaarheid van deze test wordt een primaire profylaxe gestart met isoniazide en rifampicine, in afwachting van het meer betrouwbaar kunnen aantonen of uitsluiten van een latente infectie. Tbc-centra Moleculair onderzoek van de tbcbacterie bij de bronpatiënt toont twee weken later sterke aanwijzingen voor een multiresistente (MDR)

3

C A S U S M U LT I R E S I S T E N T E T U B E R C U L O S E I N N E D E R L A N D

tbc-stam, dat wil zeggen een resistentie voor minimaal isoniazide en rifampicine. In Nederland is het gebruikelijk de behandeling van MDRtuberculose te starten in een van de tbc-centra (Beatrixoord of Dekkerswald) vanwege de daarvoor vereiste expertise. Onze patiënt wordt in Beatrixoord opgenomen. Daar wordt de behandeling aangepast en gestart met ethambutol, amikacine, moxifloxacine, clofazimine en linezolid. Vanwege de langdurige deels intraveneuze therapie wordt een Port-a-Cath aangelegd, dat wil zeggen een reservoir in de borstwand dat via een slangetje is verbonden met de vena cava superior of rechterboezem van het hart, zodat niet iedere dag opnieuw een bloedvat hoeft te worden aangeprikt. Gevolg behandeling contacten De informatie over de resistentie heeft ook consequenties voor de behandeling van geïnfecteerde contacten en de primaire profylaxe van de baby. Bij de volwassen familieleden wordt de preventieve behandeling gestaakt omdat er nog geen ‘evidence based’ behandeling is voor infecties veroorzaakt door een multiresistente bacterie. Zij worden gedurende vijf jaar met thoraxfoto’s gecontroleerd. De primaire profylaxe van de zuigeling wordt, vanwege het hogere risico op een gevaarlijke vorm van tuberculose, zoals meningitis tuberculosa, gewijzigd in ethambutol en moxifloxacine. Als enkele weken later uit de uitgebreide gevoeligheidsbepaling op het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne (RIVM) blijkt dat de bacterie ook ongevoelig is voor ethambutol wordt de primaire profylaxe bij de baby weer gewijzigd, dit keer in pyrazinamide en moxifloxacine. Aangezien er geen standaarddosering voor moxifloxacine voor

4

kinderen is, worden op advies van een ziekenhuisapotheker met ervaring op het gebied van het meten van het therapeutische effect van tbcmedicatie, de topdalspiegels van de medicamenten bepaald (2). Op basis van deze uitslagen wordt vervolgens de dosering van moxifloxacine aangepast. Voor een IGRA kon onvoldoende bloed worden verkregen. Al deze veranderingen, verwijzingen en (moeizame) prikkerij zijn met name voor de moeder van de baby een zware belasting. Als de baby een half jaar oud is, wordt opnieuw een THT gedaan en deze is weer 0 mm. Op grond van de inmiddels bij de moeder van de baby gevonden afwezigheid van infectie, de buiten het gezin centrifugaal sterk afgenomen infectiedruk en de te verwachten betrouwbaarheid van de THT op de leeftijd van zes maanden, wordt in overleg met tbc-consulent en kinderarts de primaire profylaxe gestaakt. Immuunsuppressie In het contactonderzoek bevindt zich ook een jonge Antilliaanse vrouw die het gezin twee maal per maand een uur bezocht. Vanwege de ziekte van Crohn gebruikt ze imuran en de TNFalfa-blokker humira. Van met name het laatste geneesmiddel is bekend dat het de kans op fulminante en ook extrapulmonale vormen van tuberculose bij latente infectie (sterk) vergroot. De THT en IGRA zijn twee maanden na het laatste contact negatief en de thoraxfoto laat geen afwijkingen zien. Maar de (ernstige) immuunsuppressie kan ook hier voor onbetrouwbare (in dit geval foutnegatieve) uitslagen zorgen. Omdat er nog geen evidence based behandeling bestaat voor infecties veroorzaakt door een multiresistente tbcbacterie, de uitslagen ook terecht negatief kunnen zijn en er op dat moment buiten het gezin nog geen

Thoraxfoto patiënt met holtevorming in de rechter boven

infectiedruk was vastgesteld, wordt ook met deze vrouw een controle met thoraxfoto’s afgesproken en geadviseerd om bij onbegrepen klachten haar huisarts en internist te raadplegen. Kuur niet afgemaakt Na drie maanden opname wordt onze patiënt uit Beatrixoord ontslagen. Hij krijgt thuis amikacine via de Porta-Cath toegediend door de thuiszorg, die er ook voor zorgt dat de overige medicatie (moxifloxacine, protionamide en clofazimine) onder toezicht (DOT) wordt ingenomen. Sputumtbc-kweken zijn sinds ontslag uit Beatrixoord negatief. Na negen maanden wordt de amikacine gestaakt en de Port-a-Cath verwijderd. De overige tweedelijns tuberculostatica dienen te worden gecontinueerd tot een totale behandelingsduur van 18 maanden is bereikt. De ervaringen met behandeling van MDR-tuberculose in de tbccentra zijn goed, met genezingspercentages van 75 procent (3). Na een jaar behandeling en vele inspannin-


Buiten het gezin werden circa 120 mensen bij het contactonderzoek betrokken, bijvoorbeeld binnen de familie, school, muziekband of wachtkamer van de huisarts. Bij vijf personen werden aanwijzingen voor een latente tbc-infectie gevonden. Ze waren echter allen óf in het buitenland geboren, óf hadden in endemische gebieden gereisd, óf hadden eerder tbc-contacten gehad, zodat recente infecties niet met zekerheid zijn vastgesteld. Verder viel op dat de helft van de overige familieleden en de meeste leden van een Surinaams-Antillaans-Kaap-Verdiaanse brassband niet voor onderzoek verschenen.

kwab en infiltratieve afwijkingen links

gen (en kosten) door vele betrokkenen weigert de jongeman echter de kuur af te maken, ook al werd hem verteld dat de kans dat de MDR-tuberculose weer terugkomt wel wat hoger is. Brononderzoek Hoe kwam hij eigenlijk aan deze MDR-tuberculose? Met spanning werd de DNA-fingerprint van de tbcstam afgewacht die mogelijk opheldering zou kunnen verschaffen. Onze patiënt bleek volgens de nieuwe VNTR-fingerprinttechniek deel uit te maken van een cluster waarbij alle andere patiënten in dit cluster een goedgevoelige tbc-stam hadden en allen een andere woonplaats hadden. Het cluster liet ook volgens de oude RFLP-fingerprintmethode geen andere patiënten zien met MDR-tuberculose. De fingerprintinformatie geeft ons dus geen aanwijzingen voor een mogelijk infectiemoment en ook gesprekken over zijn dagelijkse doen en laten wierpen geen nieuw licht op waar onze patiënt besmet raakte.


Conclusies Deze bespreking van een jonge Nederlandse patiënt waarbij een besmettelijke MDR-longtuberculose werd vastgesteld, laat zien dat, met een beperkt aantal tbc-patiënten in Nederland per jaar, er anno 2010 een behoorlijke vertraging kan optreden voordat de huisarts of een specialist tuberculose als mogelijke oorzaak van bepaalde klachten overweegt (‘doctors delay’) (4). Verder bleek het, ondanks alle moderne laboratoriumdiagnostiek, niet duidelijk waar en door wie de jongeman met deze toch bijzondere vorm van tuberculose geïnfecteerd is geraakt, terwijl een MDR-infectie opgelopen in Nederland door een Nederlander vrij uitzonderlijk is (5). Tevens toont bovenstaande aan dat een effectieve tbc-behandeling soms gecompliceerd is, zowel voor behandelaar als patiënt, en dat multidisciplinair teamwerk juist dan is aangewezen. Ten slotte kan ook het contactonderzoek bij de GGD ingewikkeld zijn, bijvoorbeeld door betrokkenheid van zeer jonge kinderen en/of immuungecomprommiteerde volwassenen, of wanneer door transculturele

verschillen qua ziektebeleving en risicoperceptie mensen niet of slechts moeizaam zijn te bewegen om deel te nemen.

Co-auteurs van dit artikel zijn: R. van Altena, longarts, Tuberculosecentrum Beatrixoord, UMC Groningen; N.G. Hartwig, kinderarts-infectioloog, Erasmus MC, Rotterdam; J.W. Alffenaar, ziekenhuisapotheker, UMC Groningen; R. Slingerland, longarts, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam.

Literatuur 1. Van Hest R, Van Altena R, Arend SM, et al. Diagnose en behandeling van latente tuberculose-infectie bij kinderen. Tijdschr Kindergeneeskd 2006;74:21-9. 2. Alffenaar JW, Van Altena R, Bökkerink HJ, et al. Pharmacokinetics of Moxifloxacin in Cerebrospinal Fluid and Plasma in Patients with Tuberculous Meningitis. Clin Infect Dis 2009;49:1080-2. 3. Geerligs WA, Van Altena R, De Lange WCM, et al. Multidrug-resistant tuberculosis: long-term treatment outcome in the Netherlands. Int J Tuberc Lung Dis 2000;4:758-64. 4. Van Hest NA, De Vries G, Van Gerven PJ, et al. Vertraging in de diagnose van tuberculose. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:1825-9. 5. De Vries G, Van Altena R, Van Soolingen D, et al. Een uitbraak van multiresistente tuberculose uit OostEuropa in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;35:921-4.

5

A. de Boer Centrum Infectieziektebestrijding, RIVM, Bilthoven G. de Vries KNCV Tuberculosefonds, Den Haag en detachering RIVM-CIb

Nationaal plan tbc-bestrijding 2011-2015

H

Het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) gaf in 2009 opdracht aan het Centrum Infectieziektebestrijding van het RIVM (RIVM-CIb) om samen met KNCV Tuberculosefonds een ‘nationaal plan tuberculosebestrijding’ te schrijven. VWS verzocht daarbij om in het gevraagde plan helder aan te geven welke veranderingen de komende jaren nodig zijn binnen de Nederlandse tbc-bestrijding. Hierbij een samenvatting van het plan, met een aantal doelstellingen voor de komende jaren.

Uitgangspunten Voor een herinrichting van de tbcbestrijding is een flexibele organisatie nodig die adequaat kan reageren op epidemiologische ontwikkelingen. Voor de uitvoering zijn artsen en verpleegkundigen nodig met voldoende ervaring, in een aantal dat in verhouding moet staan tot de ‘caseload’. Innovaties zoals het gebruik van interferon-gamma release assays (IGRAs) kunnen de tbc-bestrijding efficiënter en effectiever maken. Het (bijna) landelijke patiëntenregistratiesysteem biedt een goede mogelijkheid voor uniform werken en kan de doelmatigheid versterken. De bestuurlijke concepten moeten op elkaar aansluiten, waarbij de verantwoordelijkheid van gemeente en rijk zijn geborgd. Als basis voor het nationaal plan tbcbestrijding zijn verwachte ontwikkelingen meegenomen, zoals: • Het voorkomen van tuberculose in Nederland neemt in omvang waarschijnlijk iets af (zie de figuur op pagina 7). • De complexiteit van de behandeling van tbc-patiënten neemt waarschijnlijk toe. • De kennis en expertise op het gebied van diagnostiek en behandeling van tuberculose nemen af.

6

• De tbc-problematiek in Nederland verschilt per regio. • Het aantal verrichtingen (röntgenfoto’s, tuberculinehuidtesten, IGRAs en BCG-vaccinaties) neemt af als gevolg van kosteneffectiviteitsanalyses en daarop gebaseerde veranderingen in het screeningsbeleid. Werkwijze Het KNCV-rapport ‘Tbc-bestrijdingsplan 2008-2015. Op weg naar eliminatie’ (1) en de review van het Nederlandse tbc-bestrijdingsprogramma 2008 (2) waren basisdocumenten voor het nationale plan tbc-bestrijding. Het ‘Framework action plan to fight tuberculosis in the European Union’ van het Europees Centrum voor Ziektepreventie en -bestrijding (3) diende als structuur voor de opbouw van het nationale plan tbcbestrijding. Opstellers van het rapport deden een consultatieve ronde langs de acht GGD-backoffices, waarbij ze spraken met managers, artsen, verpleegkundigen en medisch-technisch medewerkers van de regio’s. Daarnaast waren er besprekingen met vertegenwoordigers van een aantal organisaties die direct of indirect betrokken zijn bij de tbc-bestrijding. In een ad hoc klankbordgroep werden een eerste en een tweede concept


van het plan besproken. Een derde concept werd schriftelijk en mondeling becommentarieerd door enkele betrokken partijen. Het definitieve rapport is eind 2010 naar het ministerie van VWS verstuurd.

Figuur. Aantallen tbc-patiënten in Nederland (naar land van herkomst) 2000 1800 1600 1400 1200

Aanbevelingen Het plan geeft aanbevelingen en doelstellingen voor de komende jaren, waarvan een aantal betrekking heeft op de organisatievorm. Het plan gaat ook in op andere aspecten van de tbc-bestrijding, zoals personele en financiële uitdagingen voor de komende jaren, die hier verder niet naar voren worden gebracht. Het plan is via de websites van RIVM-CIb en KNCV Tuberculosefonds te downloaden (4). Landelijke regie De regie dient vorm te krijgen in de keten van de tbc-bestrijding, waarbij afzonderlijke organisaties hun verantwoordelijkheid nemen om de werkzaamheden te organiseren conform normstellingen (bijvoorbeeld aantal verrichtingen per professional, aantal uitvoeringsorganisaties), kwaliteitsnormen van betrokken beroepsgroepen en kwaliteitseisen voor verzekerbare zorg of voor vergoedingsregelingen. Het RIVM-CIb dient de landelijke regierol verder in te vullen in samenwerking met GGD Nederland, KNCV Tuberculosefonds, CPT, beroepsverenigingen en andere ketenpartners. De taakverdeling op landelijk niveau moet verhelderd worden. RIVM-CIb en KNCV Tuberculosefonds hebben inmiddels besprekingen gestart over de organisatie van deze landelijke taken. Doelstelling: in 2013 is er een efficiënte en effectieve landelijke regie op de tbc-bestrijding, passend bij de structuren en verantwoordelijkheden voor de infectieziektebestrijding.


1000 800 600 400 200 0 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Totaal

Nederland

Buitenland

Onbekend

Bron: www.tbc-online.nl

Publieke gezondheidszorg De GGD voert de tbc-bestrijding uit die volgens de Wet publieke gezondheid bij de gemeenten is belegd. Zo is de tbc-bestrijding dicht bij de burger ingericht. In de publieke gezondheidszorg liggen preventie en curatie van tuberculose in elkaars verlengde. De GGD voert preventieve taken uit en zorgt er – in samenwerking met de kliniek – voor dat alle patiënten worden gediagnosticeerd, behandeld en begeleid. Om een landelijk dekkende tbc-bestrijding van voldoende kwaliteit te behouden, organiseren GGD’en de frontofficetaken in overleg met de regionale backoffice. Frontoffice-taken georganiseerd door GGD’en zijn onderdeel van de regio en zijn onlosmakelijk verbonden met de regionale backoffice. Een toekomstbestendige tbc-bestrijding vereist een verdere schaalvergroting, coördinatie en professionalisering. Het plan beveelt aan om op te schalen naar vier tot vijf regio’s, omdat dan voorwaarden aanwezig zijn om deskundigheid, expertise en kwaliteit op een efficiënte en kundige

wijze te organiseren. Uitgangspunten voor de regio-indeling zijn het aantal patiënten (jaarlijks circa 200-300), het aantal screeningen en het kunnen garanderen van voldoende professionele menskracht gerelateerd aan kwaliteitsnormen van de betrokken beroepsgroepen. In de (nieuwe) regio’s kunnen regionale expertisecentra tbc-bestrijding de schakel vormen met het nationale niveau en de kwaliteit bewaken van de tbc-bestrijding in de regio's. Doelstellingen: in de jaren tot aan (minimaal) 2015 blijft er een landelijk dekkend netwerk van tbc-bestrijding in de publieke gezondheidszorg bestaan, onder verantwoordelijkheid van de gemeenten en georganiseerd door GGD’en. Ook moeten in 2013 vier tot vijf regio’s in de publieke tbcbestrijding zijn gevormd, met regionale expertisecentra (of een vergelijkbaar model). Kliniek Het verdient aanbeveling dat longartsen regionaal afspraken maken over de klinische behandeling van tbc-patiënten, waarbij de begeleiding de taak van de GGD blijft.

7

N AT I O N A A L P L A N T B C - B E S T R I J D I N G 2 0 1 1 - 2 0 1 5

Behandeling van MDR/XDR-tbc-patiënten dient plaats te vinden onder supervisie van een van de twee tbccentra. Doelstelling: in 2015 heeft elk ziekenhuis een klinische tbc-coördinator die voldoet aan het profiel en de kwaliteitscriteria van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT). Laboratoria Om de bioveiligheid en kwaliteit van de diagnostiek te garanderen en vanwege het rapport van de Inspectie voor de Gezondheidszorg heeft de Nederlandse Vereniging voor Microbiologie (NVMM) in overleg met het RIVM-Clb gesteld dat laboratoria M. tuberculosis-kweken voortaan dienen uit te voeren onder Biosafety Level (BSL) 3-condities. Doelstelling: in 2011 verzorgen alleen laboratoria die onder BSL3-condities werken M. tuberculosis-kweken.

Organisatiemodel na 2015 De in het plan geschetste organisatie van de tbc-bestrijding bouwt voort op het huidige model. In het huidige model zijn kennis en expertise door regionalisering gebundeld en mede daardoor kwalitatief op niveau. Regionalisering wordt als een logisch proces gezien. In het plan is voor de termijn tot 2015 niet gekozen voor een ander scenario. Het laatste hoofdstuk van het plan beveelt aan dat een denktank van RIVM-CIb, GGD Nederland, KNCV Tuberculosefonds en beroepsverenigingen over enkele jaren een notitie maakt met voor- en nadelen van verschillende organisatiemodellen van de tbc-bestrijding 2016-2025. Deze scenarioanalyse en een externe review die voor 2013 wordt gepland, dienen in 2014 als basis voor besluitvorming over de organisatie van de Nederlandse tbc-bestrijding na 2015.

Gesprekspartners voor de totstandkoming van het nationaal plan tbcbestrijding waren: • GGD Nederland, inclusief de stuurgroep tbc-regionalisering en vertegenwoordiging van directeuren/bestuur. • Managers, artsen, verpleegkundigen en enkele medisch-technisch medewerkers van de acht GGD-backoffices tbc-bestrijding. • Vereniging van Artsen Werkzaam in de Tuberculosebestrijding (VvAwT). • Verpleegkundingen & Verzorgenden Nederland/Verpleegkundigen Openbare Gezondheidszorg (V&VN/VOGZ). • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT). • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM). • Commissie Praktische Tuberculosebestrijding (CPT). • Vereniging Nederlandse Gemeenten. • VWS, directie Publieke Gezondheid. • Medewerkers van KNCV Tuberculosefonds en RIVM-CIb. De auteurs bedanken iedereen die aan de totstandkoming van het nationaal plan tbc-bestrijding heeft meegewerkt, in het bijzonder de leden van de ad hoc klankbordgroep.

8

Implementatieplan Aan het ministerie van VWS is voorgesteld dat het plan gecompleteerd wordt met een implementatieplan dat samen met GGD Nederland en de Vereniging van Nederlandse Gemeenten uitgewerkt moet worden.

Literatuur 1. Tbc-bestrijdingsplan 2008-2015. Op weg naar eliminatie. KNCV Tuberculosefonds: Den Haag, 2008. 2. Rapport Review of the Netherlands Tuberculosis Control Programme 14-18 April 2008. KNCV Tuberculosefonds en Centrum Infectieziektebestrijding, 2008. 3. A framework action plan to fight tuberculosis in the European Union. ECDC: Stockholm, 2008. 4. Nationaal plan tuberculosebestrijding 2011-2015. Inhoudelijke kaders. RIVMCIb: Bilthoven, 2010. Te downloaden op www.rivm.nl/cib/actueel/nieuws/tbc2011-2015.jsp of op www.kncvtbc.nl, via: Professionals, Publicaties, tbcbestrijding Nederland.


VRAAG EN ANTWOORD

M.J. Boeree longarts, UMC St Radboud Nijmegen UCCZ Dekkerswald, Groesbeek consulent voor klinische tuberculose, KNCV Tuberculosefonds

Een patiënt met een positieve kweek voor M. kansasii

B

Behandeling van een infectie met non-tuberculeuze mycobacteriën (NTM), zoals

M. kansasii, is langdurig en

belastend. Wat is de indicatie voor behandeling bij een oudere patiënt met ernstige longaandoeningen?

Casus Een 75-jarige man met een COPD GOLD IV en een niet-kleincellig bronchuscarcinoom in de linkerlong, stadium I, wordt bestraald. (Van operatie en/of chemotherapie wordt afgezien vanwege de slechte longfunctie en de nadrukkelijke wens van de patiënt.) Een maand later wordt er bij deze klinisch matige patiënt een bronchoscopie gedaan wegens ontwikkeling van een nieuwe infiltratieve afwijking in de linkerlong op de CT, waarbij endobronchiaal geen afwijkingen gezien worden. De bacteriologische analyse van een spoeling levert in eerste instantie geen verwekker op, de Ziehl-Neelsen-kleuring (ZN) is negatief. Na enkele weken groeit er een M. kansasii. Er worden vervolgens nog drie sputa ingezet voor kleuring en kweek; de ZN’s zijn negatief, de kweken staan nog in.


Vraag Is er een indicatie voor behandeling, en indien ja, hoe lang en met welke middelen? Antwoord Pulmonale NTM-infectie wordt vaak gezien bij oudere mannen met een chronische longziekte, met name COPD. Een behandeling kan worden ingesteld wanneer aan drie criteria wordt voldaan: een klinisch, een radiologisch en een bacteriologisch criterium (1, 2). Voor onze patiënt geldt dat, hoewel hij in principe curatief behandeld is voor het carcinoom, hij wel al jaren klinisch matig is in verband met een ernstige COPD. Radiologisch is er sprake van een nieuwe infiltratieve afwijking. Bacteriologisch is er een positieve kweek met een M. kansasii vanuit een spoeling. De vraag is of hiermee wordt voldaan aan de criteria voor het instellen van een behandeling. Een klinische relatie met de gevonden M. kansasii is niet eenduidig. Bovendien is er slechts sprake van één positieve kweek in een spoeling. M. kansasii is een van de meer virulente NTM-soorten (3), zodat men al bij één positieve kweek kan besluiten om te starten met de – belastende – behandeling. Maar de matige conditie van de patiënt vraagt wel om iets meer bewijs. Ons advies is hier om nogmaals een sputum-

kweek of bronchusspoeling te herhalen voor diagnostiek naar een M. kansasii. Als een tweede monster dezelfde M. kansasii laat zien, zijn er voldoende redenen om te starten met de behandeling. De behandeling van een M. kansasiiinfectie bestaat uit rifampicine 600 mg (patiënt is > 50 kg) en ethambutol 15-20 mg/kg. De duur van de behandeling is 12 maanden na het negatief worden van de kweken (controle-scopie of sputum). Amerikaanse richtlijnen adviseren ook isoniazide bij deze behandeling. Wij adviseren hiervan af te zien, gezien de goede therapieresultaten elders zónder gebruik van isoniazide.

Literatuur 1

2

3

Griffith DE, et al. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med. 2007;15;175(4):367-416. Research Committee of the British Thoracic Society. First randomised trial of treatments for pulmonary disease caused by M avium intracellulare, M malmoense, and M xenopi in HIV negative patients: rifampicin, ethambutol and isoniazid versus rifampicin and ethambutol. Thorax. 2001;56(3):167-72 Van Ingen J, et al. Clinical relevance of non-tuberculous mycobacteria isolated in the Nijmegen-Arnhem region, The Netherlands. Thorax. 2009;64(6):502-6.

9

A.C. Schürch aio, RIVM, Bilthoven et al

Grootschalige DNA-sequencing voor moleculair-epidemiologisch onderzoek

I

In eerdere artikelen in ‘Tegen de Tuberculose’ werd de Harlinger tbc-explosie en haar verspreiding over Nederland beschreven. In dit artikel wordt beschreven hoe met behulp van de modernste DNAsequentietechnieken afzonderlijke transmissieketens in dit goed gekarakteriseerde cluster konden worden vastgesteld.

10

De DNA-fingerprintpatronen van M. tuberculosis-isolaten worden op het RIVM sinds begin 2009 bepaald door het aantal repeterende elementen op 24 specifieke locaties van het bacteriële genoom in kaart te brengen met de ‘variable numbers of tandem repeats’ (VNTR-)typering. Tot eind 2008 werden alle M. tuberculosis-isolaten getypeerd met de ‘restriction fragment length polymorphism’ (RFLP-)typering. Isolaten met identieke DNA-fingerprintpatronen werden beschouwd als een cluster en dit duidt op een epidemiologische link tussen de patiënten. Soms zijn de DNA-fingerprintpatronen zo stabiel dat clusters in de loop van de tijd blijven groeien, zoals ook het geval was voor de Harlinger cluster (ook bekend als cluster 103). Van het DNAfingerprintpatroon van deze cluster zijn tot 2009 meer dan 100 isolaten in Nederland gevonden, sinds de veroorzakende M. tuberculosis-stam in 1992 door een jonge Engelse lasser in Harlingen werd geïntroduceerd en een grote tbc-explosie veroorzaakte (1-3). Het is echter niet altijd duidelijk of tussen de gevallen van de laatste jaren nog sprake is van recente transmissie aangezien primaire, secondaire en tertiaire bron- en vervolggevallen in deze cluster met RFLP- en VNTRtypering niet onderscheiden kunnen worden.

‘Whole genome sequencing’ Sinds vijf jaar is er een nieuwe generatie apparaten op de markt waarmee de volgorde van nucleotiden in de DNA-moleculen van een cel grootschalig en op een relatief goedkope en snelle manier bepaald kan worden. Een van de nieuwe methoden is ‘454-sequencing’ (4). Daarmee kan gelijktijdig een groot aantal sequenties van kleine stukjes DNA worden bepaald. Deze stukjes vormen samen de gehele genoomsequentie van een bacterie. Het M. tuberculosis-genoom bestaat uit ongeveer 4.400.000 DNA-basenparen. De kans om daartussen een verschil te vinden, is aanzienlijk groter dan tussen enkele geselecteerde locaties, die bij de VNTR- en RFLPtypeermethoden in kaart worden gebracht. In feite wordt met ‘whole genome sequencing’ de hoogst mogelijke onderscheiding tussen de isolaten op grond van het DNA gemaakt. Om na te gaan of het vergelijken van hele bacteriële genomen in de praktijk echt een hogere resolutie oplevert dan de conventionele typeringen, en ook om de verandersnelheid van het DNA te onderzoeken, hebben we 454-sequencing toegepast op drie M. tuberculosis-isolaten van de Harlinger cluster. Met behulp van contactonderzoekgegevens van


GGD Fryslân zijn twee onafhankelijke transmissieketens binnen de Harlinger cluster geïdentificeerd. De eerste transmissieketen strekte zich uit over vijf patiënten, en met dertien jaar tussen de diagnose van de eerste en de laatste patiënt (figuur 1). De tweede transmissieketen betrof vier patiënten en een periode van twaalf jaar (figuur 1). We hebben het genoom van het M. tuberculosis-isolaat van de eerste (index)patiënt en dat van de laatste patiënten in de twee transmissieketens gesequenced en met elkaar vergeleken. Op deze manier was het mogelijk om ongeveer 95 procent van de DNA-sequentie van de drie genomen met elkaar te vergelijken. In totaal hebben we acht puntmutaties (‘single nucleotide polymorphisms’, SNP’s) geïdentificeerd. Dit geeft aan dat M. tuberculosis een zeer stabiel genoom bezit, en mutaties waarschijnlijk in het algemeen niet vaak voorkomen. Meer duidelijkheid Alle meer dan honderd isolaten van de Harlinger cluster zijn vervolgens getest op de aan- of afwezigheid van deze acht puntmutaties. Bij 89 stammen waren geen puntmutaties aanwezig (86%); bij 15 stammen 1 tot 4 puntmutaties (figuur 2). Zo hadden vijf M. tuberculosis-isolaten een van de acht puntmutaties, vijf andere stammen drie van de acht puntmutaties en vijf stammen vier van de acht puntmutaties. De stammen met een identiek puntmutatiepatroon werden beschouwd als behorend tot een nieuw transmissiecluster. In de figuren 2 en 3 zijn de afzonderlijke transmissieketens in de Harlinger cluster met verschillende kleuren weergegeven. Door het samenvoegen van deze nieuwe informatie met de afnamedatum van het kweekmateriaal kon


Figuur 1. Twee door contactonderzoek in kaart gebrachte transmissieketens binnen de Harlinger RFLP-cluster. Op isolaten van patiënten met een ster (*) is 454-sequencing toegepast.

Figuur 2. Transmissieclusters en aantal stammen in de Harlinger cluster met identieke puntmutatiepatronen. De puntmutaties worden weergegeven in een 8-letter-code. Rode letters geven een puntmutatie aan en onderstreepte letters een verandering ten opzichte van de stammen in de voorafgaande transmissiecluster.

Figuur 3. Schematisch overzicht van de afzonderlijke transmissieketens in de Harlinger cluster na typering met de door middel van genoom sequencing geïdentificeerde puntmutaties. Figuurtjes met dezelfde kleur hebben M. tuberculosis-isolaten met een identiek puntmutatiepatroon. Gestippelde lijnen vertegenwoordigen een link tussen de patiënten die enkel op contactonderzoek is gebaseerd. Bij een doorgetrokken lijn bevestigen de puntmutatiepatronen de gegevens van contactonderzoek.

11

GROOTSCHALIGE DNA-SEQUENCING

een schema worden uitgewerkt dat laat zien welke patiënten door andere patiënten geïnfecteerd moeten zijn geweest (figuur 3). Op deze manier werd dus veel duidelijker welke verspreiding er heeft plaatsgevonden vanuit de afzonderlijke bronnen. Opmerkelijk is dat de meeste mutaties die werden aangetoond, zijn gevonden in de bacteriële isolaten van één tbc-patiënt. Deze patiënt onderging drie afzonderlijke ziekteperiodes. Zijn tbc-behandelingen verliepen suboptimaal en mogelijk werd hierdoor het aantal bacteriën in de patiënt eerst verminderd, om daarna weer uit te groeien. Op deze manier zouden zeldzame mutaties de kans kunnen krijgen zich uit te breiden in de bacteriële populatie. In het Harlinger cluster heeft het sequensen van drie hele M. tuberculosis-genomen ertoe geleid dat we een aantal afzonderlijke transmissieketens in kaart konden brengen, en veel al bekende gegevens of vermoedens uit het contactonderzoek konden bevestigen. Zo kende bijvoorbeeld patiënt H88 twee ziekteperiodes met tuberculose (H88.a en H88.b in figuur 3). Zoals al werd vermoed blijkt de tweede periode niet door een mislukte behandeling veroorzaakt maar door een exogene re-infectie door de echtgenoot, patiënt H3. Prijsdaling sequencing Het sequensen van de hele genomen van alle M. tuberculosis-isolaten zou er in de toekomst toe kunnen leiden

dat ook clusters zonder contactgegevens nauwkeuriger in kaart kunnen worden gebracht. Er zijn nu maar drie van de 104 M. tuberculosis-isolaten van het Harlinger cluster onderworpen aan sequencing, waarvan twee stammen ‘eindpunten’ vertegenwoordigden van transmissieketens. Indien de overige 101 isolaten ook geheel zouden worden gesequenced, zou waarschijnlijk nog veel meer duidelijk worden van alle transmissiepatronen in cluster 103. Omdat de prijs voor DNA-sequencing steeds verder daalt (in 2010 nog maar circa 1.000 euro per genoom), is het aannemelijk dat de analyse van hele bacteriële genomen op termijn andere DNA-typeermethoden zal vervangen. Bijkomend voordeel is verder dat andere DNA-gebaseerde testen, zoals de bepaling van de soort (‘species’) en het in kaart brengen van mutaties in resistentiegerelateerde genen in één enkele, snelle analyse kunnen worden uitgevoerd.

Co-auteurs van dit artikel zijn: K. Kremer, onderzoeker, RIVM, Bilthoven; A. Kiers, longarts/arts tbc-bestrijding GGD Fryslân, Leeuwarden; D. van Soolingen, hoofd tuberculose referentie laboratorium, RIVM, Bilthoven, hoogleraar UMC St Radboud, Nijmegen.

Literatuur 1. Kiers A. De verspreiding van cluster 103 vanuit Harlingen. Tegen de Tuberculose 2007;103(1):8-11 2. Kiers A. De verspreiding van cluster 103 in West- en Zuid-Nederland. Tegen de Tuberculose 2008;104(2):3-7. 3. Kiers A, Drost AP, van Soolingen D, et al. Use of DNA fingerprinting in international source case finding during a large outbreak of tuberculosis in The Netherlands. Int J Tuberc Lung Dis 1997; 1(3):239-245. 4. Ansorge WJ. Next-generation DNA sequencing techniques. N Biotechnol 2009;25:195-203.

Dit artikel is een bewerking van twee eerder verschenen publicaties: - Schürch AC, Kremer K, Daviena O, et al. High-resolution typing by integration of genome sequencing data in a large tuberculosis cluster. J Clin Microbiol 2010;48:3403-6. - Schürch AC, Kremer K, Kiers A, et al. The tempo and mode of molecular evolution of Mycobacterium tuberculosis at patientto-patient scale. Infect Genet Evol 2010;10:108-14.

BERICHTEN Tilburg/Den Bosch Mevr. Belinda Otten is vanaf 1 maart 2011 werkzaam als sociaal verpleegkundige bij de afdeling tbc-bestrijding van de GGD Hart voor Brabant. Zij zal werkzaam zijn voor de locaties Tilburg en Den Bosch.

12


DIAGNOSE IN BEELD

J.H. van Loenhout-Rooyackers longarts GGD Nijmegen

Een proces in het voorste mediastinum

E

Een 54-jarige vrouw werd als tweederings contact onderzocht in een contactonderzoek rond een besmettelijke tbc-patiënt. Omdat haar tuberculinehuidtest positief (16 mm) was, werd een thoraxfoto gemaakt. Patiënte had geen klachten, er waren met name geen hoesten/of slikklachten. Zij had geen koorts, een normale eetlust en er was geen gewichtsverlies. Er waren geen klachten die pasten bij hyper- of hypothyreoïdie. De Quantiferon-test was negatief.


Op de achtervoorwaartse foto is een grote massa zichtbaar in het mediastinum. Het mediastinum is het gebied tussen beide longen. Op een longfoto zijn mediastinale processen moeilijk waarneembaar omdat het vaak aandoeningen zijn van wekedelenstructuren, die wegvallen in de contouren van de daar aanwezige structuren. Het mediastinum wordt ingedeeld in drie gebieden: het voorste, het middelste en het achterste mediastinum. Een dwarse foto (en aanvullend onderzoek zoals een CT-scan) is nodig om de lokalisatie van de zwelling te bepalen. Bij deze patiënte bevindt de aandoening zich in het voorste mediastinum. De meest frequent voorkomende mediastinale tumoren in het voorste

mediastinum zijn: struma, thymoom, kiemceltumor, maligne lymfoom en lipoom. Felson noemt in de differentiaal diagnostiek de 5 T’s: Thyroid, Thymus, Teratoma, Thoracic Aorta en Terrible lymphoma. Bij afwezigheid van klachten zijn afwijkingen in het mediastinum in 90 procent van de gevallen goedaardig. Wanneer klachten aanwezig zijn, blijkt de afwijking in 50 procent van de gevallen maligne. Na aanvullend onderzoek door een klinisch werkzaam longarts bleek dat er sprake was van een intrathoracaal struma, met wat verdringing van de slokdarm en tevens tekenen van een vena cava superiorsyndroom. Operatieve behandeling volgde.

13

KLINISCHE LES

M. Bakker longarts Erasmus MC G. de Vries KNCV Tuberculosefonds

Pleuritis tuberculosa

I

In de rubriek ‘Klinische les’ bespreken we aan de hand van casuïstiek verschillende aspecten van tuberculose. Deze tweede les gaat over pleuritis tuberculosa, ofwel tuberculose van de longvliezen. In Nederland is volgens het Nederlands Tuberculose Register in 2009 bij 7 procent van de gemelde tbc-patiënten (77 van de 1.158) sprake van pleuritis tuberculosa, al dan niet samen met een longtuberculose.

14

Casus 1 De eerste casus betreft een 20-jarige Nederlandse man met een blanco voorgeschiedenis. Deze jongeman studeert aan een hogeschool waar de GGD een contactonderzoek uitvoert naar aanleiding van open tuberculose bij twee medestudenten. De tuberculinehuidtest is 15 millimeter. De man heeft een droge hoest en wat pijn, een drukgevoel ter plaatse van de rechter thoraxhelft bij diep inademen. Hij voelt zich niet ziek, heeft geen nachtzweten en is niet afgevallen ondanks een afgenomen eetlust. Hij kent beide indexpatiënten niet. Bij lichamelijk onderzoek wordt bij percussie van de rechter hemithorax een demping gevonden met ter plaatse opgeheven ademgeruis. De thoraxfoto toont pleuravocht oplopend langs de laterale rechter thoraxwand waarbij parenchymafwijkingen in het rechter onderveld niet uit te sluiten zijn (foto 1). De ZiehlNeelsen-kleuring (ZN) van het opgehoeste sputum is negatief. Onder sterke verdenking van pleuritis tuberculosa wordt de patiënt naar het Erasmus MC gestuurd voor diagnostiek, met de afspraak dat de patiënt direct hierna via de GGD start met een tbc-behandeling. Er wordt zowel een pleurapunctie als een (blind) pleurabiopt verricht. Auraminekleuring van zowel pleuravocht als pleurabiopt is negatief. Histologisch onderzoek van het pleurabiopt toont een ontstekingsbeeld met een enkel granuloom met

centrale necrose, waarbij ZN- en auraminekleuring negatief zijn. In de kweek van zowel pleuravocht als pleurabiopt groeit later een M. tuberculosis. De DNA-fingerprint van de bacterie is dezelfde als die van beide indexpatiënten. Patiënt voltooit probleemloos de behandeling, die eerst uit vier eerstelijnsmiddelen bestaat en later aangepast wordt op geleide van de gevoeligheidsbepaling. Een thoraxfoto die na de behandeling is gemaakt, toont geen restafwijkingen. Casus 2 De tweede casus betreft een 44-jarige man afkomstig uit Marokko, die zich met klachten van productief hoesten en een gewichtsverlies van 15 kg in het ziekenhuis meldt. Bij anamnese vertelt hij ook last te hebben van nachtzweten, koorts en koude rillingen. Patiënt heeft geen vaste woon- of verblijfplaats, hij verblijft illegaal in Nederland. Hij gebruikt zowel cocaïne, cannabis als heroïne, maar zou nooit intraveneus drugs hebben gebruikt. De ex-partner van de patiënt is hiv-positief. Bij onderzoek wordt een magere man gezien. Over de longen is rechts basaal gedempte percussie waar te nemen met ter plaatse opgeheven ademgeruis. De thoraxfoto toont pleuravocht rechts basaal (foto 2) en een kleine verdichting in het rechtermiddenveld, mogelijk infiltratief. Directe kleuring van sputum, nuchtere maaginhoud en pleuravocht zijn


negatief. Bij virologisch onderzoek wordt een hiv-infectie aangetoond met een CD4-getal van 100 x 106/l. Tevens wordt insuline-afhankelijke diabetes mellitus vastgesteld. Gezien de sterke verdenking van pleuritis tuberculosa wordt gestart met een standaard tbc-behandeling met vier middelen. Later worden de kweken van zowel het sputum als van pleuravocht en maaginhoud positief. Vanwege zijn illegale status en dakloosheid wordt hem voorgesteld de behandeling af te maken in een tbc-centrum. Sputumkweken daar zijn tot twee maanden na start van de behandeling nog positief. Een thoraxfoto zes maanden na de start van de behandeling toont volledige normalisatie. Behandeling voor zijn hiv-infectie wordt twee maanden na het begin van de tbc-behandeling gestart. Uiteindelijk kan patiënt in goede conditie, 19 kg zwaarder dan bij opname, het tbc-centrum verlaten. Bespreking Pleuritis tuberculosa ontstaat in het geval van primaire tuberculose een aantal weken tot maanden na besmetting met M. tuberculosis door het binnendringen van tuberkelbacillen in de pleuraholte na doorbraak van een subpleuraal verkazend focus (1). Daarnaast kan het ontstaan via directe uitbreiding vanuit thoracale lymfomen, ribben of wervels, of een focus beneden het diafragma. Ook kan een pleuritis ontstaan door directe hematogene verspreiding. Pleuritis geeft een klachtenpatroon van thoracale pijn, kortademigheid, droog hoesten (productief hoesten suggereert longparenchym-aantasting), koorts, nachtzweten en malaise, maar kan ook volledig klachtenvrij verlopen. Het pleuravocht is zelden beiderzijds aanwezig.


Foto casus 1

Foto casus 2

15

KLINISCHE LES

Diagnostiek Het pleuravocht bij pleuritis tuberculosa is vaak helder en in principe altijd een exsudaat. De zuurgraad en het glucosegehalte laten een brede variatie zien, met zelden een sterk verlaagd glucose of een extreem lage pH. Differentiatie van witte bloedcellen in pleuravocht toont met name (CD4-)lymfocyten. Alleen in de heel vroege fase (eerste twee weken) kan er een overwegend beeld van neutrofiele granulocyten gezien worden. De interferon-gamma release assays (IGRAs) lijken op theoretische gronden een aantrekkelijk instrument om juist de specifieke immunologische reactie in het vocht te bepalen. De bepaling kan verricht worden op mononucleaire cellen in pleuravocht met een specifieke ‘enzyme-linked immunospot assay’ (T-SPOT.TB) en zou daarmee een snelle diagnose kunnen leveren. De waarde van de T-SPOT.TB in de ‘work-up’ van een patiënt die verdacht wordt van pleuritis tuberculosa lijkt echter beperkt door een beperkte specificiteit (omdat M. tuberculosis-specifieke T-cellen ook bij latente infectie naar de pleurale ruimte kunnen migreren) (1, 2). Microbiologische bevestiging van de diagnose is niet altijd gemakkelijk omdat er vaak maar weinig bacteriën zijn. Negatieve kweken sluiten de diagnose pleuritis tuberculosa niet uit. De sensitiviteit van directe kleuringen (ZN, auramine) van pleuravocht is laag (tot 20%), terwijl ook de sensitiviteit van de pleuravochtkweek nog laag is (5-26%) (1, 3). De ‘polymerase chain reaction’ (PCR) is niet gevalideerd op pleuravocht. Pleurabiopten, blind of onder zicht afgenomen tijdens thoracoscopie, hebben de hoogste opbrengst, waarbij histologisch en microbiologisch onderzoek gecom-

16

bineerd kunnen worden. Bij inspectie kunnen klassieke geelwitte verhevenheden gezien worden op de pleura parietalis, die bij histologisch onderzoek een typische necrotiserende granulomateuze ontsteking laten zien. De sensitiviteit van de directe kleuring op pleurabiopten is 5 tot 26 procent en van kweek tussen 40 en 65 procent. Combinatie van histologie en kweek van pleurabiopten geeft een sensitiviteit van circa 80 procent. De opbrengst van kweek van onder zicht genomen pleurabiopten tijdens thoracoscopie geeft een sensitiviteit van circa 80 procent, en samen met de histologie komt deze boven de 90 procent uit (4). Wanneer onderzoek van pleurapunctaat wijst op een chylothorax kan tuberculose in zeldzame gevallen hiervan de oorzaak zijn. Ook de bevinding van hemorrhagisch pleuravocht is goed compatibel met de diagnose pleuritis tuberculosa, maar primair moet bij deze bevinding aan traumatische, maligne of iatrogene oorzaken gedacht worden. Differentiaaldiagnose In de differentiaaldiagnose van een patiënt met pleuravocht verdacht voor pleuritis tuberculosa (exsudaat) staat primair een infectieus probleem anders dan tuberculose: een (al dan niet gecompliceerde) parapneumonische effusie/empyeem. Andere belangrijke differentiaaldiagnosen van pleuritis tuberculosa zijn pleuritis carcinomatosa, pleuravocht bij longembolieën/longinfarct en pleuritiden in het kader van een auto-immuunaandoening. De differentiaaldiagnose van een granulomateuze pleuritis is breder dan alleen tuberculose en behelst onder andere schimmelinfecties, reumatoïde artritis en nocardia.

Wanneer biochemisch onderzoek wijst op een transsudaat sluit dat een primair pleuraal probleem, en daarmee de diagnose pleuritis tuberculosa, vrijwel uit. Bij pleuritis tuberculosa worden, ook zonder dat er afwijkingen aan het longparenchym gezien worden op de thoraxfoto, vaak parenchymafwijkingen op CT gevonden (5). Om die reden adviseren wij patiënten met een (verdenking van) pleuritis tuberculosa in eerste instantie in isolatie op te nemen. Behandeling In beide casussen waren er sterke aanwijzingen voor pleuritis tuberculosa en is de behandeling gestart voordat er microbiële bevestiging van de diagnose was. In de eerste casus ging het om een gezonde Nederlandse jongeman die op school een tbc-besmetting had opgelopen. Om toch te streven naar microbiële bevestiging werden een pleurapunctie en pleurabiopt verricht waarna direct begonnen werd met behandeling. Bij de tweede casus lieten de leeftijd, het rookgedrag en de hiv-positiviteit meer ruimte voor een differentiaaldiagnose. Bij deze casus maakte de combinatie van afkomst uit een land endemisch voor tuberculose, klachten die pasten bij tuberculose (nachtzweten, hoesten en fors gewichtsverlies) en de hiv-positiviteit dat de diagnose pleuritis tuberculosa bovenaan in de differentiaaldiagnose belandde. Ook is het zo dat bij hivpositiviteit vaker pleuritis tuberculosa (als vorm van extrapulmonale tuberculose) gezien wordt dan bij hiv-negatieve patiënten, tenzij het CD-4aantal al sterk verlaagd is. Om die reden werd ook hier besloten te starten met tbc-behandeling voordat de kweken positief werden.


Het beloop onder een medicamenteuze behandeling is over het algemeen goed. Progressie van pleuravocht wijst meestal niet op therapiefalen, maar eventueel wel op een immuunreconstitutiesyndroom bijvoorbeeld bij hivpositiviteit. Op indicatie (dyspnoe, pleuravocht) kan overgegaan worden tot een pleuradrainage, waarbij overigens geen verschil wordt gezien in de uitkomstmaten op lange termijn (pleurafwijkingen, longfunctie, dyspnoe na behandeling). Bij de behandeling van pleuritis tuberculosa is er in principe geen indicatie voor corticosteroïden. In uitzonderlijke gevallen van grote hoeveelheden pleuravocht en/of veel pijnklachten kan een kortdurende behandeling met prednison echter wel overwogen worden, gegeven het feit dat corticosteroïden de hoeveelheid pleuravocht kunnen doen afnemen (echter zonder effect op de uiteindelijke restafwijkingen). Een andere situatie die weinig frequent voorkomt, is het ontstaan van een thoraxempyeem op basis van tuberculose.

Passend bij een empyeem zijn de bevinding van een hoge bacterieload (waarbij een positieve directe kleuring gevonden kan worden), een lage pH en laag glucosegehalte van het pleuravocht. Zowel een laag glucosegehalte als een lage zuurgraad is geassocieerd met pleurale restafwijkingen. Geadviseerd wordt om bij verdenking op een tuberculeus empyeem wel over te gaan tot thoraxdrainage. Chirurgie Bij niet-steriliserend behandelde pleuritis tuberculosa kan een resttoestand van uitgebreid verdikte en verkalkte pleurabladen ontstaan (pleurazwoerd). Als hierbinnen reactivatie van de tuberculose ontstaat, moet overwogen worden over te gaan tot thoraxchirurgie, aangezien de tuberkelbacillen niet of nauwelijks bereikt zullen worden met een systemische behandeling. Hierbij moet wel rekening gehouden worden met de morbiditeit en mortaliteit van een dergelijke chirurgische procedure.

Literatuur 1. Light RW. Update on tuberculous pleural effusion. Respirology 2010;15(3):451-458 2. Dheda K, Schwander SK, Bingdong ZHU et al. The immunology of tuberculosis: from bench to bedside. Respirology 2010(15):433-450 3. Richtlijn Niet-maligne Pleuravocht. Richtlijn van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose. ’s-Hertogenbosch, 2006 4. Valdes L, Alvarez D, San Jose E et al. Tuberculous pleurisy: a study of 254 patients. Arch Intern Med 1998(158):2017-2021 5. Hulnick DH, Naidich DP, McCauley DI. Pleural tuberculosis evaluated by computed tomography. Radiology 1983;149(3):759-765

DOORLOPENDE AGENDA 24 mei 2011 Algemene ledenvergadering & Symposium KNCV Tuberculosefonds Organisatie: KNCV Tuberculosefonds Locatie: CORPUS, Oegstgeest Informatie: www.kncvtbc.nl 25 – 27 mei 2011 Wolfheze 2011 Organisatie: KNCV Tuberculosefonds, WHO EURO en ECDC Locatie: Atlantic Hotel Kijkduin, Den Haag Informatie: www.kncvtbc.nl


30 juni – 1 juli 2011 Nederlandstalige Tuberculose Diagnostiek Dagen (NTDD) Organisatie: RIVM, VRGT Locatie: Antwerpen, België Informatie: www.tuberculosis.rivm.nl 24-28 september 2011 ERS annual congress Organisatie: European Respiratory Society (ERS) Locatie: Amsterdam Informatie: www.erscongress2011.org 26-30 oktober 2011 42nd Union World Conference on Lung Health Organisatie: IUATLD Locatie: Lille, Frankrijk Informatie: www.theunion.org

17

F. van Leth senior epidemioloog KNCV Tuberculosefonds

Patiënt-georiënteerde tbc-behandeling in Tanzania

K

KNCV Tuberculosefonds is de afgelopen jaren nauw betrokken geweest bij het ontwerp en de uitvoering van studies op het gebied van ‘patient centred treatment’ (PCT) in Tanzania waarbij de behandeling meer aansluit bij de behoeften van de patiënt. Deze activiteiten werden uitgevoerd binnen het TARGETS consortium dat werd geleid door de London School of Hygiene and Tropical Medicine (1). Dit artikel bespreekt de beweegredenen, de uitkomsten en de implicaties van deze studies.

Achtergrond De tbc-bestrijdingsstrategie in Tanzania is gebaseerd op de benadering van ‘direct geobserveerde therapie’ (DOT). Een van de pijlers van deze strategie is dat de inname van medicijnen dagelijks wordt geobserveerd in de kliniek. Dit toezicht is vooral van belang zolang de behandeling het middel rifampicine bevat, omdat rifampicine de basis is van de tbc-behandeling. De dagelijkse observatie van de inname van tbcmedicatie moet voorkómen dat deze middelen onregelmatig worden gebruikt, wat resistentie van M. tuberculosis in de hand werkt. Bij resistentie tegen rifampicine wordt behandeling van tuberculose zeer moeizaam. De DOT-strategie is belastend voor zowel patiënten als voor het gezondheidszorgsysteem. Patiënten moeten dagelijks reizen naar de kliniek wat leidt tot kosten en verlies van inkomsten uit werk. Daarnaast kan het leiden tot het publiek maken van hun ziekte, wat in vele landen aanleiding is tot stigmatisering. Het gezondheidszorgsysteem wordt daarnaast door de dagelijkse terugkeer van patiënten overbelast. In Tanzania is in 2006 geleidelijk overgestapt op een eerstelijns tbcbehandeling met rifampicine gedurende de gehele behandeling van

18

zes maanden. Daarvoor bevatte de behandeling alleen rifampicine in de eerste twee van de acht maanden durende behandeling. Reden voor de verandering was dat dit nieuwe regime een betere effectiviteit heeft in situaties met een hoge hiv-prevalentie (2). DOT gedurende de volle zes maanden is onmogelijk omdat de genoemde nadelen nog zwaarder gaan wegen. Door de therapieverandering moest het Tanzaniaanse tbc-bestrijdingsprogramma ook een nieuwe benadering zien te vinden voor het toezicht op de inname van de medicijnen. Deze nieuwe benadering is ‘patiëntgeoriënteerde’ therapie (patient centred treatment ofwel PCT) genoemd en bestaat eruit dat alle patiënten met tuberculose die daarvoor niet eerder zijn behandeld, kiezen waar de observatie van medicijninname plaatsvindt: thuis of in de kliniek. Daarnaast kiest de patiënt een zelf gekozen ondersteuner (bij thuisbehandeling) of wordt de medicijninname geobserveerd door een verpleegkundige (als DOT in de kliniek plaatsvindt). Hiermee is Tanzania verder gegaan dan andere landen waar dergelijke experimenten hebben plaatsgevonden. In Tanzania zijn er geen beperkingen gesteld aan wie de ondersteuner kan zijn. Er is lange tijd discussie geweest over de geschiktheid van naaste familieleden

Vijfenvijftig procent van de ondervraagde patiënten gaf aan dat de dagelijkse gang naar de kliniek voor het innemen van de medicatie belastend was. Dit gold ook voor 70 procent van de gezondheidswerkers (figuur 1). Patiënten (78%) en gezondheidswerkers (63%) gaven aan dat het innemen van medicijnen thuis of op een plaats dicht bij huis een wezenlijke verbetering van de behandeling zou zijn. Het versimpelen van de therapie (minder tabletten) werd door 11 procent van de patiënten en 29 procent van de gezondheidswerkers belangrijk gevonden. Zowel patiënten (79%) als gezondheidswerkers (82%) waren positief over het invoeren van de PCT-strategie. Deze uitkomsten leidden er toe dat de PCT-strategie formeel werd getest op effectiviteit, waarbij tegemoet werd gekomen aan de wens tot een simpele therapie (vermindering van aantal tabletten door gebruik te maken van combinatiepreparaten) en medicijninname dicht bij huis. Cruciaal in het ontwerp van de interventie was de vrije keus voor patiënten tussen een eigen ondersteuner of een verpleegkundige in de kliniek.


Percentage van respondenten

100

Patiënten Gezondheidswerkers

75

50

25

ef PC

T

po

sit i

er ap i th er lijk ak ke M

Th

er ap

ie

T

is

in /

be

na

la s

bi jh

te

ui

e

s

nd

0

O

Aanvaardbaarheid van PCT Voordat de nieuwe strategie op grote schaal werd ingevoerd is eerst onderzocht of een dergelijke verandering wel werd gewaardeerd door personen die hier nauw bij betrokken zijn: patiënten en gezondheidswerkers. Om dit te onderzoeken werd een studie uitgevoerd die als doel had te inventariseren welke problemen er waren met de conventionele DOTstrategie, welke veranderingen in de tbc-bestrijdingsstrategie wenselijk waren, en hoe aangekeken werd tegen de voorgestelde PCT-strategie (5).

Figuur 1. Evaluatie conventionele DOT-strategie en voorgestelde PCT-strategie

D

als ondersteuner gezien de nauwe banden met de patiënt (3, 4).

Effectiviteit van PCT De effectiviteit van de PCT-strategie is getest door de therapie-uitkomsten in een cohort van patiënten die behandeld werden onder de PCT-strategie te vergelijken met de uitkomsten van een cohort patiënten onder de gebruikelijke strategie in dezelfde klinieken een jaar eerder (6). De belangrijkste uitkomstmaten voor vergelijking waren: 1. ‘genezing’ (geen bacteriën aantoonbaar in het sputum aan het

einde van de behandeling van sputumpositieve patiënten); 2. succes (patiënten genezen of de therapie volledig afgemaakt); en 3. de invloed van ondersteuners op genezing en succes van patiënten die kozen voor de thuisbehandeling. Er was geen verschil tussen beide cohorten sputumpositieve patiënten voor wat genezing aan het einde van de behandeling betreft (relatief

Combinatiepreparaat van tbc-medicijnen in Afrika.

(Fotografie: G. de Vries)

19

PAT I Ë N T- G E O R I Ë N T E E R D E T B C - B E H A N D E L I N G I N TA N Z A N I A

Tabel 1. Behandelresultaten conventionele benadering en PCT-strategie

Sputumpositieve patiënten Sputumconversie Genezing Succes Dood Afbreken therapie Naar andere kliniek Falen Missende informatie Alle patiënten Succes Dood Afbreken therapie Naar andere kliniek Falen Missende informatie

Historisch n=548 (%) 409 (74,6) 334 (60,9) 382 (69,7) 92 (16,8) 28 (5,1) 41 (7,5) 2 (0,4) 3 (0,6)

RR

95% BI

1,1 1,1 1,2 0,7 0,5 0,4

1,0 – 1,2 1,0 – 1,2 1,1 – 1,3 0,5 – 1,0 0,3 – 1,0 0,2 – 0,7

n=1208 954 (79,0)

1,1

1,1 – 1,2

0,8 0,8 0,6

0,7 – 1,0 0,5 – 1,1 0,4 – 0,9

n=484 388 312 398 59 13 14 0 0

n=1417 1015 (71,6) 249 61 80 2 10

PCT (%) (80,2) (64,5) (82,2) (12,2) (2,7) (2,9)

(17,6) (4,3) (5,7) (0,1) (0,7)

168 (13,9) 40 (3,3) 41 (3,4) 0 4 (0,3)

me buiten de polikliniek plaatsvindt. Er zijn geen aanwijzingen dat nauwe familierelaties een negatieve invloed hebben op de behandelresultaten. Door deze positieve bevindingen is de strategie nu in het hele land ingevoerd, waarbij patiënten die niet eerder voor tuberculose zijn behandeld, kunnen kiezen waar ze de medicijnen innemen en wie hen daarbij assisteert. Deze verandering neemt niet alleen een groot deel van de bezwaren van de conventionele DOT-strategie weg; het geeft de patiënt ook veel meer zeggenschap en verantwoordelijkheid voor zijn/ haar eigen therapie.

PCT: Patiënt-georiënteerde therapie; RR: relatief risico; BI: betrouwbaarheidsinterval

Tabel 2. Behandelresultaten bij observatie thuis of in de kliniek

Literatuur

Genezing Therapie observatie In kliniek Thuis

RR

95% BI

RR

Succes 95% BI

1 2,3

1,2 – 4,4

1 4,1

2,8 – 6,0

Multivariabel model; RR: relatief risico; BI: betrouwbaarheidsinterval

risico [RR]=1,1; tabel 1). In de PCTgroep hadden deze patiënten wel vaker een succesvolle therapie (RR=1,2) en gingen ze minder vaak dood (RR=0,7). In de totale patiëntengroep hadden patiënten onder de PCT-strategie vaker een succesvolle therapie (RR=1,1) en gingen ze minder vaak dood (RR=0,8). De conclusie hieruit is dat de nieuwe strategie niet geassocieerd is met slechtere behandelresultaten, ondanks het feit dat de observatie van de medicijninname buiten het gezondheidszorgsysteem plaatsvond. In de studie vergeleken we de behandelresultaten van de thuisbehandelingsgroep met die van de groep die behandeld werd in de polikliniek in het PCT-cohort. Patiënten met thuis-

20

behandeling waren vaker genezen (RR=2,3), en hadden vaker een succesvolle therapie (RR=4,1; tabel 2). Leeftijd, geslacht en opleidingsniveau van ondersteuners van patiënten met thuisbehandeling hadden geen effect op de kans op genezing of op een succesvolle therapie. Ook de relatie tussen ondersteuner en patiënt had geen invloed op het behandelresultaat. Conclusie De bevindingen van onze studies zijn dat PCT een geaccepteerde strategie is voor het aanbieden en monitoren van tbc-behandeling in Tanzania, en dat deze strategie geen negatieve invloed op de behandelresultaten heeft, ondanks dat de medicijninna-

1. Team for Applied Research Generating Effective Tools and Strategies for Communicable Disease Control (TARGETS) [Internet]. [cited 2011 Feb 9];Available from: http://targets.lshtm.ac.uk/partners.php 2. El-Sadr W, Perlman D, Denning E, et al. A review of efficacy studies of 6-month short-course therapy for tuberculosis among patients infected with human immunodeficiency virus: differences in study outcomes. Clin Infect Dis 2001;32(4):623-32. 3. Frieden T, Sbarbaro J. Family observation of antituberculosis treatment. Lancet 2006;367:2055; author reply 2055-6. 4. Frieden T, Sbarbaro J. Promoting adherence to treatment for tuberculosis: the importance of direct observation. Bull World Health Organ 2007;85:407-9. 5. Egwaga S, Range N, Lwilla F, et al. Assessment of patient preference in allocation and observation of antituberculosis medication in three districts in Tanzania. Patient Prefer Adherence 2008;2:1-6. 6. Egwaga S, Mkopi A, Range N, et al. Patient-centred tuberculosis treatment delivery under programmatic conditions in Tanzania: a cohort study. BMC Med 2009;7:80.


ONDERZOEKSNIEUWS

Recent tbc-gerelateerd onderzoek Nieuws over recent aan tuberculose gerelateerd onderzoek wordt regelmatig gepubliceerd op www.kncvtbc.nl. Hieronder een zeker niet volledige greep uit de berichten van de laatste maanden.

Richtlijn THT-onderzoek

Tbc-bestrijding in Henan

Deze bijlage van de ‘International Journal of Tuberculosis and Lung Disease’ voorziet in een update van de richtlijn uit 1996 voor het uitvoeren van een tuberculinesurvey en de analyse van de data. De vernieuwde richtlijn is gebaseerd op ervaringen uit bevolkingssurveys, behandelt opnieuw de voorgestelde steekproefstrategieën en biedt aanvullende informatie aangaande ethische vraagstukken.

Ziekenhuizen met inadequate infectiepreventie brengen een verhoogd risico op tbc-infectie met zich mee. Een onderzoek in tbccentra in de Chinese provincie Henan toont aan dat tbc-preventiemaatregelen onvoldoende zijn en dat de prevalentie van tuberculose en tbc-infectie onder medewerkers er hoog is. De onderzoekers pleiten voor betere tbc-preventiemaatregelen, door regelgeving, renovatie van gebouwen en het gebruik van mondkapjes en ademhalingsmaskers. Ze geven in overweging gezondheidswerkers regelmatig te screenen op tbc-infectie en tuberculose en degenen met een recente infectie te behandelen

Rieder H. Chadha VK, Nagelkerke NJD, Van Leth F, Van der Werf MJ. Guidelines for conducting tuberculin skin test surveys in high-prevalence countries. Int J Tuberc Lung Dis. 2011( 15), Suppl. 1:S1-S25.

Latente tbc-infectie en interferon-gamma release assays Dit artikel inventariseert en bespreekt studies naar in vivo en in vitro testen voor de diagnose van latente tbc-infectie (LTBI) en naar het inschatten van het jaarlijks infectierisico op basis van epidemiologische studies naar tbc-infectie, zoals in 2009 gepubliceerd in de ‘International Journal of Tuberculosis and Lung Disease’. Van der Werf MJ, Van Leth F. Latent tuberculosis infection and interferon-gamma release assays: what new knowledge did we gain through the Journal in 2009? Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14(12):1525–9.


He GX, van den Hof S, van der Werf MJ, Wang GJ, Ma SW, Zhao DY, Hu YL, Yu SC, Borgdorff MW. Infection control and the burden of tuberculosis infection and disease in health care workers in China: a cross-sectional study. BMC Infect Dis. 2010;10(1):313.

men. Uit de review blijkt dat het vervangen van THT’s door IGRAs in eenmalige screening zou kunnen leiden tot een verlaagde prevalentie van positieve uitslagen en tot een daling van het aantal gezondheidswerkers dat behandeling moet ondergaan, vooral in omstandigheden waar tuberculose weinig voorkomt. De toepassing van IGRAs voor periodieke screening wordt echter gecompliceerd door het ontbreken van gegevens over het optimale afkappunt en de onduidelijkheid over de interpretatie en voorspelling van conversies (omslagen) en reversies. Er is meer longitudinaal onderzoek nodig om te kunnen komen tot richtlijnen voor het gebruik van IGRAs voor periodieke screening. Zwerling A, Van den Hof S, Scholten J, Cobelens F, Menzies J, and Madhukar Pai. Thorax. Interferon-gamma release assays for tuberculosis screening of healthcare workers: a systematic review. Online 12 January 2011, 10.1136/thx.2010.143180

Verhoogd risico in de zorg Gezondheidswerkers lopen een verhoogd risico op blootstelling aan tuberculose. Interferon-gamma release assays (IGRAs) vervangen weliswaar meer en meer de tuberculinehuidtest (THT) bij de diagnose van latente tbc-infecties (LTBI), maar de toepassing bij screening van gezondheidswerkers is niet duidelijk. Daarom zijn alle IGRAstudies onder gezondheidswerkers systematisch onder de loep geno-

21

S. Schulz arts sanatorium Brewelskloof, Worcester, Zuid-Afrika G. de Vries KNCV Tuberculosefonds

Impressie van de ‘wereldtuberculoseconferentie’

D

De 41ste Union World Conference on Lung Health vond van 11 tot 15 november plaats in Berlijn. Thema: ‘Tuberculosis, HIV and lung health: from research and innovations to solutions’. Sigrid Schulz, die als arts in het sanatorium Brewelskloof in Zuid-Afrika werkt, bezocht op uitnodiging van het Erasmus MC in Rotterdam en de GGD Rotterdam-Rijnmond, en met financiering van de Dr. C. de Langen Stichting voor Mondiale tuberculosebestrijding, de Nederlandse tbc-bestrijding en woonde het congres bij. Haar uitgebreide Engelse samenvatting van de conferentie is door de redactie bewerkt.

22

De ‘wereldtuberculoseconferentie’ is uitgegroeid tot een megacongres met 2500 deelnemers. Een samenvatting van het congres met 45 symposia (met ieder vier of vijf sprekers) en vele honderden posters is dan ook nauwelijks mogelijk. Dat is ook steeds minder nodig omdat de organisatoren van het congres alle presentaties (zowel powerpoint als geluid) via webcast beschikbaar stellen (zie http://uwclh.conference2web.com/ content/all). In dit artikel doen we verslag van een aantal presentaties van twee boeiende symposia. Behandeling MDR-tbc Margareth Dalcolmo (Fiocruz, Brazilië) rapporteerde over Brazilië, met jaarlijks 450 MDR-tbc-patiënten (1,4% van alle tbc-patiënten). Van de tbc-patiënten in Brazilie is 10 procent ook met hiv geïnfecteerd; onder MDR-tbc-patiënten is dat percentage opvallend lager (7-8%). De behandeling voor MDR-tbc vindt plaats in 154 verwijscentra en bestaat uit ofloxacine (inmiddels vervangen door levofloxacine), amikacine (of streptomycine), terizidone (vergelijkbaar met cylcoserine), ethambutol en pyrazinamide gedurende 18 tot 24 maanden. Dalcolmo gaf een overzicht van de 4.806 MDR-tbc-patiënten die sinds

1994 (tot oktober 2010) in de elektronische database waren opgenomen. Na 6 maanden had 66,5 procent van de MDR-tbc-patiënten nog een positieve kweek. Een retrospectief cohortonderzoek van 2.300 patiënten liet zien dat meer dan de helft van de patiënten meer dan drie keer eerder voor tuberculose was behandeld. Het genezingspercentage van MDR-tbc-patiënten was 65 procent, maar werd negatief beïnvloed door onder ander hiv-coinfectie. Green Light Committee-landen Peter Cegielski (CDC, Atlanta, VS) presenteerde resultaten van de Preserving Effective TB Treatment Study (PETTS). In dit prospectieve cohortonderzoek (2005-2008) werd onderzocht hoe vaak toename van resistentie voor tweedelijns middelen optrad, wat daarvan de risicofactoren waren en de effecten op de uitkomst van behandeling. Het ging om 885 MDR-tbc-patiënten uit Green Light Committee (GLC-) landen (Estland, Letland, Rusland, Peru en Filippijnen) en 509 uit nietGLC-landen (Zuid-Afrika, ZuidKorea, Thailand, Taiwan). De gevoeligheid voor 12 tbc-medicijnen werd bepaald aan het begin van de behandeling. In de GLC-landen was het percentage resistentie voor de


behandeling significant lager dan in niet-GLC-landen (fluoroquinolonen 12% versus 17%, aminoglycosiden 23% versus 29%, fluoroquinolonen en aminoglycosiden (extensief medicijnresistent; XDR) 5,5% versus 12,5%). Een mogelijke verklaring is dat in GLC-landen tweedelijns middelen niet op grote schaal gebruikt zijn, omdat deze niet aanwezig waren. Cegielski presenteerde voorlopige data van 561 patiënten (305 GLC/256 niet-GLC): bij 9,4 procent (GLC) en 15,1 procent (niet-GLC) van de MDR-tbc-patiënten ontstond een fluoroquinolonen-resistentie en in 6,6 respectievelijk 10,7 procent een resistentie voor aminoglycosiden. MDR-tbc-patiënten met vooraf al een resistentie tegen fluoroquinolonen of aminoglycosiden (preXDR) ontwikkelden in 26,5 en 46,9 procent van de gevallen een XDRtbc. De toename van resistentie ontwikkelde zich gemiddeld na 5 tot 10 maanden na de start van de MDRbehandeling. Cegielski tekende aan dat deze observationele data voorlopig zijn, nog onvolledig en nog niet in multivariaatanalyse zijn bewerkt. Linezolid Christophe Lange (Borstel, Duitsland) besprak de rol van linezolid bij de MDR-behandeling in een retrospectief observationeel onderzoek onder 184 MDR- en 7 XDR-tbc-patiënten, allen uit Rusland en Kazachstan. Hij stelde dat er nog weinig bewijs is voor de klinische effectiviteit van linezolid voor de behandeling van tuberculose. Negenenzestig (39%) van de MDRtbc-patiënten en 5 (71%) van de XDR-tbc-patiënten werden behandeld met linezolid, hoewel het middel niet geregistreerd was in Duitsland. Bijwerkingen traden op bij 41,2 procent van de MDR-tbcpatiënten, vooral als linezolid twee


Het conferentiecentrum in Berlijn

keer per dag werd voorgeschreven in een dosering van 600 milligram. Bijwerkingen waren vaak ernstig (anemie, polyneuropathie, thrombopenie), maar verdwenen meestal na het staken van het geneesmiddel. Het effect van linezolid op het behandelresultaat kon niet goed worden bepaald omdat linezolid gebruikt werd als de resistentie uitgebreid was. Lange beëindigde zijn betoog met te zeggen dat behandeling met linezolid tegen MDR alleen overwogen moet worden als de the-

(fotografie: G. de Vries)

rapiekeuze beperkt is. Hij merkte wel op dat deze conclusie gebaseerd is op het retrospectieve onderzoek dat onder TBNET werd uitgevoerd (1). TMC207 David McNeeley en Andreas Diacon (Stellenbosch, Zuid-Afrika) spraken over het gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoek met TMC207 (diarylquinoline, Tibotec). TMC is een middel dat ATP-synthetase blokkeert. In dit onderzoek met MDR-tbc-pa-

Bijzondere lezingen Dit jaar werd de Sir John Crofton-lezing gegeven door Thomas Frieden, directeur van de Centers for Disease Control and Prevention in Atlanta. Hij sprak over tuberculose, tabaksbestrijding en over zijn persoonlijke band met Sir John Crofton. De Robert Koch-lezing werd gegeven door Giorgio Roscigno van de Foundation for Innovative New Diagnostics (FIND) in Geneve, over de evolutie van tbc-diagnostiek zoals de Xpert-techniek, waarmee in 90 minuten volledig geautomatiseerd rifampicineresistente tuberculose vastgesteld kan worden.

23

I M P R E S S I E VA N D E W E R E L D T U B E R C U L O S E C O N F E R E N T I E

tiënten uit acht landen werd meestal het standaardregime van pyrazinamide, ethionamide, ofloxacine, kanamycine en terizidone gegeven. Daarnaast kregen patiënten ‘dubbelblind’ een dosering van 400 mg TMC207 per dag gevolgd door 22 weken lang driemaal per week 200 mg (81 patiënten) of placebo (80 patiënten). In de TMC-groep duurde het 12 weken voordat de helft van de patiënten een sputumconversie had, voor de placebogroep was dat 18 weken. Na 24 weken had 79 procent in de TMC-groep een sputumconversie tegenover 58 procent in de placebogroep. Er werden geen ernstige bijwerkingen van TMC vastgesteld. Met deze veelbelovende resultaten komt registratie van TMC voor tbc-behandeling dichterbij. Fase 3-onderzoek is gepland voor dit jaar.

de effecten van antiretrovirale therapie (ART). Meta-analyses laten zien dat ART de sterfte van tbc-patienten met hiv-infectie met 64 tot 95 procent vermindert. De hiv-status moet dan uiteraard wel bekend zijn: in Zuid-Afrika werd in 2009 slechts 49 procent van alle tbc-patiënten op hiv getest. Nadelen van het vroeg starten van ART bij hiv-geinfecteerde tbc-patienten zijn de bijwerkingen van tbc- en hiv-medicatie en het optreden van het immuunreconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Het uitstellen van de ART-behandeling verhoogt echter de kans op sterfte. De laatste WHO-richtlijnen raden daarom aan om met ART-therapie te starten zodra de tbc-behandeling goed getolereerd wordt. Het WHOadvies is gebaseerd op twee onderzoeken die in deze sessie specifiek aandacht kregen.

Bijwerkingen Gunta Dravniece (KNCV Tuberculosefonds, Den Haag) gaf een overzicht van bijwerkingen tijdens MDR-behandeling die in 70 tot 80 procent van de gevallen voorkwamen. Zij ging in het bijzonder in op het recent gepubliceerde onderzoek uit Letland, waar 807 (79%) van de 1.027 MDR-tbc-patiënten bijwerkingen hadden (2). Bijwerkingen kwamen op elk moment van de behandeling voor, maar het frequentst tijdens de eerste 6 maanden, en waren vaak gerelateerd aan ethionamide, PAS en thiacetazone. Dravnieci ging specifiek in op de bijwerkingen van linelozid, die ernstig kunnen zijn, zoals perifere polyneuropathie en beenmergdepressie.

SAPiT Kogie Naidoo (CAPRISA, ZuidAfrika) presenteerde resultaten van het SAPiT-onderzoek: Starting Antiretroviral therapy at three Points in TB. Daarin werd onderzocht wanneer het beste met ART gestart kan worden. Het onderzoek vond plaats bij tbc-patiënten met een CD4-aantal < 500/ml. De drie ‘armen’ van dit onderzoek waren: patiënten die binnen een maand na het starten van tbc-behandeling met ART begonnen; patiënten die binnen een maand na afronden van de intensieve fase met ART startten (deze beide armen werden de geïntegreerde behandeling genoemd (n=429); en patiënten die pas startten met ART na het beëindigen van de tbc-behandeling (n=213). In de geïntegreerde tbc-hiv-behandelgroep was de mortaliteit 56 procent lager (5,4 per 100 persoonsjaren versus 12,1), onafhankelijk van het CD4-aantal bij de start van de behandeling. Op

Antiretrovirale therapie Stephen Lawn uit Zuid-Afrika leidde de sessie over antiretrovirale therapie in met een helder overzicht van de relatie tussen tuberculose en hiv en

24

basis van de hoge sterfte in de groep waarbij hiv-behandeling werd uitgesteld tot na de tbc-behandeling werd de derde onderzoeksarm voortijdig gesloten (3). CAMELIA Thim Sok (Cambodja) rapporteerde de resultaten van het Cameliaonderzoek: CAMbodian Early versus Late Introduction of ART, een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek met 661 patiënten. Het ging om tbc-patiënten met een CD4aantal lager dan 200/ml (72% had een CD4-aantal < 50/ml). In de ene groep werd ART gestart twee weken na de start van de tbc-behandeling en in de andere onderzoeksarm twee maanden na de start van de tbc-behandeling. De follow-up was 50 maanden na de start. In de eerste onderzoeksarm waren 59 van de 332 deelnemers overleden (mortaliteit 8,3 per 100 persoonsjaren) versus 90 van 329 deelnemers in de groep die later startte met ART (mortaliteit 13,8 per 100 persoonsjaren). De conclusie van het Cameliaonderzoek was dat de mortaliteit met 34 procent verlaagd werd als ART na twee weken tbc-behandeling gestart werd.

Literatuur 1. Migliori GB, Eker B, Richardson MD, et al. A retrospective TBNET assessment of linezolid safety, tolerability and efficacy in multidrugresistant tuberculosis. Eur Respir J. 2009;34(2):387-393. 2. Bloss E, Kuksa L, Holtz TH, et al. Adverse events related to multidrugresistant tuberculosis treatment, Latvia, 2000-2004. Int J Tuberc Lung Dis 2010;14(3):275-281. 3. Abdool Karim SS, Naidoo K, Grobler A, et al. Timing of initiation of antiretroviral drugs during tuberculosis therapy. N Engl J Med. 2010;362(8):697-706.


TUBERCULOSE IN NEDERLAND

Kwartaalrapportage tot en met het 4e kwartaal 2010

Aantal MDR-gevallen in 2010 gedaald

NTR kwartaalrapportage IV/2010 Cumulatieve gegevens over de periode 1 januari 2010 t/m 31 december 2010, vergeleken met dezelfde periode in 2008 en 2009 (NTR/KNCV/NK/peildatum 18-01-2011)

In 2010 werden op basis van de voorlopige gegevens 1080 tbc-patiënten gemeld aan het NTR (peildatum 18-01-2011). Dit is 7 procent minder dan in 2009, maar nog steeds 6 procent meer dan in 2008. De grootste daling wordt gezien in de regio Noord (Groningen, Friesland, Drenthe), gevolgd door Zuid-Holland (Rotterdam).

2008

Zeventig procent van de patiënten in 2010 is geboren in het buitenland. Van 5 procent is het geboorteland nog niet bekend. Van de groep eerste generatie allochtonen met tuberculose in Nederland is de groep Somaliërs net als voorgaande jaren het grootst. Het aantal patiënten afkomstig uit Somalië is wel lager (191) dan in 2009 (235). In 2010 werden 11 patiënten met multiresistente tuberculose gediagnosticeerd. Ook dat zijn er minder dan in 2009 (20 patiënten). Er zijn in 2010 geen patiënten met extensief resistente tuberculose (XDR) gediagnosticeerd in Nederland. In 2009 waren er drie patiënten met XDRtuberculose. Alle patiënten met mulitresistente tuberculose waren afkomstig uit het buitenland. Van 96 procent van de patiënten die in 2009 in Nederland gediagnosticeerd werden, is het behandelresultaat bekend. 82 procent voltooide de behandeling met succes. Dit is 86 procent van de patiënten met een bekend resultaat. Het aantal patiënten dat zich heeft onttrokken aan de behandeling is in 2009 hoger (2%) dan voorgaande jaren (1%).

1200 1100

2010* 2009

900

2008

800

2007

700 600

400 300 200

n

%

n

Gerapporteerde patiënten Totaal 1014 Pulmonaal 497 Extrapulmonaal 407 Pulmonaal en extrapulmonaal 110 Onbekend/nog niet ingevuld** 0

49% 40% 11% 0%

1159 533 518 108 0

46% 45% 9% 0%

1080 473 466 118 23

44% 43% 11% 2%

Regio** Groningen+Friesland+Drenthe Overijssel+Gelderland Utrecht Noord-Holland+Flevoland Zuid-Holland Zeeland+Noord-Brabant Limburg

99 122 73 252 294 127 47

10% 12% 7% 25% 29% 13% 5%

134 153 73 258 340 141 60

12% 13% 6% 22% 29% 12% 5%

87 151 76 249 317 137 63

8% 14% 7% 23% 29% 13% 6%

Geboorteland Nee/Onbekend/Niet ingevuld 508 Ja 506

50% 50%

551 608

48% 52%

587 493

54% 46%

Behorend tot één of meerdere risicogroepen Nee/Onbekend/Niet ingevuld 386 Ja 373

51% 49%

432 477

48% 52%

438 373

54% 46%

jan

febr

mrt

apr

mei

juni

juli

aug

sept

okt

nov

Cumulatieve resultaten van de behandeling van tbc-patiënten gerapporteerd in de periode 1 januari 2009 t/m 31 december 2009*, vergeleken met dezelfde periode in 2007 en 2008 2007 N Totaal geëvalueerd

2008* %

998

13 12 5

N

2009* %

1014

n

%

1159

87% 3% 3% 2%

887 24 37 14

87% 2% 4% 1%

956 36 41 19

82% 3% 4% 2%

3% 0% 0% 0% 1%

41 0 0 0 11

4% 0% 0% 0% 1%

48 2 0 5 52

4% 0% 0% 0% 4%

1% 1% 1%

9 12 3

1% 1% 0%

10 20 0

1% 2% 0%

dec

Bron: NTR/KNCV * Voorlopige gegevens (bron: 18012011)


%

Bron: NTR/KNCV * Voorlopige gegevens (bron: 18012011) ** Regio's op basis van de postcode van de tbc-patiënt

Bron: NTR/KNCV * Voorlopige gegevens (bron: 18012011)

100 N 0

2010*

%

Reden voortijdige beëindiging Bijwerkingen Onttrokken aan behandeling Onbekend

500

2009

n

Genezen/voltooid 872 Afgebroken (zie reden) 30 Elders voortgezet 33 Overleden aan tuberculose 22 Overleden andere oorzaak dan tuberculose 28 Nog onder behandeling 0 Mislukt (failed) 0 Einde registratie; geen behandeling 0 Nog niet ingevuld 13

Aantal geregistreerde actieve tuberculose (alle vormen) naar maand van diagnose, 2007-2010 (januari-december)*, Nederland

1000

C.G.M. Erkens, arts-consulent tbc-bestrijding E. Slump, consulent surveillance H. Schimmel, medewerker datamanagement Allen KNCV Tuberculosefonds, Den Haag

25

C.H. Haar arts Maatschappij en Gezondheid, Assen

Hiv-infectie en medicijnresistentie onder tbc-patiënten

K

Katinka Haar promoveerde op 1 december 2010 aan de Rijksuniversiteit Groningen op ‘Epidemiology of HIV-infection and drug resistance among tuberculosis patients in the Netherlands’. Zij onderzocht in welke mate wereldwijde ontwikkelingen, zoals de hiv-pandemie en toenemende geneesmiddelenresistentie van M. tuberculo-

sis, effect kunnen hebben op de epidemiologie van tuberculose in een laagprevalent gebied als Nederland.

26

In een eerste studie werd onderzoek gedaan naar de hiv-prevalentie onder tbc-patiënten en naar kenmerken van hiv-geïnfecteerde tbcpatiënten (1, 2). De studiegroep omvatte patiënten die tussen 1993 en 2001 aan het Nederlands Tuberculose Register (NTR) waren gemeld. Daarnaast werd een aselecte steekproef gedaan van 200 tbc-patiënten aangegeven in 1995 en in 2001, waarvan patiëntendossiers nagekeken werden op verslag van een uitslag van een hiv-test. Ook werden de voorspellende factoren voor het uitvoeren van een hiv-test in deze populatie onderzocht. Tussen 1993 en 2001 werd van 542 (4,1%) van alle gemelde tbc-patiënten een hiv-co-infectie vastgelegd. In die periode deed zich geen verandering in hiv-prevalentie onder tbcpatiënten voor, en er was geen toename of afname in de impact van de hiv-epidemie op tbc-incidenties (1). De hoogste prevalentie werd opgemerkt onder drugsgebruikers (29,2%), patiënten afkomstig uit westerse geïndustrialiseerde landen (23,1%), dak- en thuislozen (20,1%) en patiënten die illegaal in het land verblijven (9,1%). De bijdrage aan de hiv-prevalentie van de verschillende risicogroepen veranderde gedurende de studieperiode, met een significante afname van zowel drugsgebruikers als van patiënten afkomstig uit westerse

geïndustrialiseerde landen en een toenemende bijdrage van immigranten uit landen met een hoge prevalentie voor tuberculose en hiv, voornamelijk uit Afrika bezuiden de Sahara. Volgens de patiëntendossiers werd 16 procent (29/184) in 1995 op hiv getest en 21 procent (39/190) in 2001 (p=0,3); 18 patiënten testten positief (4,8%). Hiv-testen werden het meeste verricht onder dak- en thuislozen (71%), drugsverslaafden (56%) en alcoholmisbruikers (60%) (2). Significante voorspellende factoren voor het uitvoeren van een hivtest waren woonplaats, ziektelokalisatie (pulmonale tuberculose gecombineerd met extrapulmonale tuberculose) en herkomst (Afrika bezuiden de Sahara). Ondanks de invoering van combinatie antiretrovirale therapie (cART) gedurende deze periode in Nederland nam het percentage tbc-patiënten dat in 2001 op hiv getest werd niet significant toe ten opzichte van 1995. Het testen van hiv beperkte zich vooral tot tbc-patiënten uit risicogroepen. Er zou sprake kunnen zijn van onderdiagnostiek van een hiv-infectie onder tbc-patiënten, vooral onder deze immigranten. Sterfte Het effect van een hiv-infectie op de sterfte en de trend in sterfte onder tbc-patiënten in Nederland gedurende de periode dat cART werd


geïntroduceerd, was onderwerp van een derde studie (3). Ook hier werd gebruikgemaakt van de NTR-gegevens van tbc-patiënten 1993-2001. Hiv-infectie bij tbc-patiënten ging samen met een toegenomen risico op sterfte (adjusted Odds Ratio (aOR) 5,71; p<0,002). De voor leeftijd en geslacht gestandaardiseerde sterfte onder hiv-geïnfecteerde tbcpatiënten nam gedurende de tijd significant af, van 22,9 procent in 1993-1995 naar 11,8 procent in 1999-2001 (p<0,001). Een dergelijke verandering werd niet gezien bij hiv-negatieve patiënten. De afname in sterfte kan waarschijnlijk worden toegeschreven aan een meer algemeen gebruik van cART. Resistentie In een populatiegebaseerd onderzoek naar resistentiepatronen van anti-tbc-middelen en associaties met hiv-infectie werd eveneens gebruikgemaakt van de NTR-gegevens van tbc-patiënten over de periode 1993-2001 (4). Gevoeligheidsgegevens van tbc-geneesmiddelen werden verkregen van het Nationaal Referentie Laboratorium en gematcht met de NTR-gegevens. In Nederland kwam multiresistente tuberculose (MDR-tuberculose) onder niet eerder behandelde tbcpatiënten vaker voor bij patiënten met een hiv-infectie (5/308, 1,6%) dan bij tbc-patiënten zonder een hivinfectie (39/646, 0,6%; aOR 3,42, p=0,015). Vier van de vijf patiënten met MDR-tuberculose en een hivinfectie waren in het buitenland geboren. DNA-fingerprint-analyse suggereerde dat transmissie buiten Nederland had plaatsgevonden. Bij patiënten die eerder zijn behandeld voor tuberculose zou de mogelijkheid van rifampicineresistentie moeten worden overwogen. Routine en snelle detectie van ge-


neesmiddelgevoeligheid zullen een snelle herkenning van MDR-tbcgevallen bevorderen en transmissie helpen voorkomen. MDR-tuberculose 1998-2008 Demografische, klinische en microbiologische kenmerken van MDRtbc-patiënten over de periode 19982008 werden onderzocht. Ook werden factoren in verband gebracht met behandelingsuitkomsten, zoals in vitro geneesmiddelengevoeligheid, co-infecties en de rol van chirurgie. Retrospectieve gegevens werden geanalyseerd van alle dossiers van patiënten die werden behandeld voor MDR-tuberculose in de twee tbc-centra, ziekenhuizen of GGD’en gedurende de periode van onderzoek. Er werden 87 patiënten met MDRtuberculose gediagnosticeerd. De 76 patiënten die begonnen met behandeling werden geëvalueerd op behandelingsuitkomst. Tien MDRtbc-patiënten waren met hiv geïnfecteerd (13,2%), 9 hadden (eerder) drugs gebruikt en 7 hadden een hepatitis B- en/of C-co-infectie. De M. tuberculosis-isolaten waren resistent tegen gemiddeld 5 antimycobacteriële middelen. Vierenzestig patiënten (84,2%) hadden een gunstige uitkomst: genezen of voltooide behandeling; 8 van de 12 patiënten met een ongunstige uitkomst stierven, 6 daarvan waren met hiv geïnfecteerd. Behandeling duurde gemiddeld 16,9 (9-25) maanden. Een hiv-negatieve status hing samen met een gunstige uitkomst (aOR 27,4; p<0.01). Elf patiënten ondergingen thoracale chirurgie na gemiddeld 6,6 maanden medicamenteuze behandeling (2 stierven postoperatief ten gevolge van respiratoire insufficiëntie). Gevallen van MDR-tuberculose in Nederland blijken zich doorgaans

te beperken tot een populatie van immigranten uit verschillende regio’s van de wereld met een variëteit aan comorbiditeiten en resistentiepatronen. Niettemin is het mogelijk om de behandeling bij 84 procent van de patiënten met MDR-tuberculose te laten slagen. Hiv-co-infectie bij MDR-tuberculose draagt in belangrijke mate bij aan het sterfterisico, en vroege opsporing van MDR-tuberculose is daarom belangrijk bij immuungecompromitteerde patiënten. Ook is vroege opsporing van een hiv-co-infectie essentieel om op tijd te beginnen met cART en daarmee de kans op overleving te vergroten. De belangrijkste conclusies uit bovenstaande studies zijn: 1. Hiv-infectie heeft geen impact gehad op de tbc-prevalentie in Nederland, waarschijnlijk ten gevolge van de lage incidentie van beide infecties. 2. MDR-tuberculose komt wel vaker voor bij hiv-geinfecteerde tbc-patiënten, waarschijnlijk omdat MDR-tuberculose een geïmporteerde ziekte is, en vanwege de hiv-infectie zelf. 3. De behandelingsuitkomsten zijn slechter bij hiv-geïnfecteerde tbcpatiënten. Implicaties voor hiv-testbeleid De voordelen van het opsporen van een eerder niet herkende hiv-infectie zijn substantieel, zowel in het voorkomen van toekomstige hiv-transmissie als in het voorkomen van ziekte en sterfte door te voorzien in cART aan hiv-geïnfecteerde patiënten. Daarom zouden routinematig hiv-testen moeten worden gedaan: de hiv-test is een integraal onderdeel van de tbc-diagnostiek, zoals in de richtlijn tuberculose en hiv in 2008 wordt aanbevolen. Meer aandacht zou moeten worden besteed aan

27

H I V - I N F E C T I E E N M E D I C I J N R E S I S T E N T I E O N D E R T B C - PAT I Ë N T E N

hiv-infectie onder immigranten, zowel in termen van preventie als het testen op hiv en behandeling. Nu de nationale richtlijnen voor het testen van hiv zijn veranderd in een ‘opting-out’-beleid (dat wil zeggen: ‘ja, tenzij’), betekent dit niet automatisch dat de organisatorische aspecten bij de GGD goed zijn geregeld. Het blijft nog steeds onduidelijk welke instantie wat doet, waar, wanneer en op welke manier. De zorg die de GGD biedt, is in zuilen opgedeeld. De zorg voor hiv/aids valt onder de dienst Geslachtsziekten (soa), de tbczorg onder de tbc-dienst. De uitdaging is om deze diensten bij hiv-geïnfecteerde tbc-patiënten meer samen

te laten werken dan nu het geval is. Naast deze logistieke kwesties die moeten worden opgelost, moeten ook ethische en culturele aspecten in ogenschouw worden genomen. Het wegnemen van taalbarrières maar vooral transculturele hindernissen is belangrijk om voorlichting en advies over hiv-testen te kunnen geven. Een optie zou kunnen zijn om patiënten te verwijzen naar een van de 18 hivzorgcentra in Nederland.

Literatuur 1. Haar CH, Cobelens FG, Kalisvaart NA, et al. HIV prevalence among tuberculosis patients in The Netherlands, 1993-2001: trends and risk factors. Int J Tuberc Lung Dis 2006;10:768-74. 2. Haar CH, Cobelens FG, Kalisvaart NA, et al. HIV-testbeleid bij tuberculosepatiënten in Nederland voor en na de invoering van antiretrovirale combinatiebehandeling. Ned Tijdschr Geneeskd 2007;151:2674-9. 3. Haar CH, Cobelens FG, Kalisvaart NA, et al. HIV-related mortality among tuberculosis patients in The Netherlands, 1993-2001. Int J Tuberc Lung Dis 2007;11:1038-41. 4. Haar CH, Cobelens FG, Kalisvaart NA, et al. Tuberculosis drug resistance and HIV infection, the Netherlands. Emerg Infect Dis 2007;13:776-8

UIT DE MEDIA M. Saris freelance journalist

‘Bedreiging voor de wereldgezondheid’

D

De toename van resistente tuberculose vraagt om meer middelen. Tegelijk wordt er bezuinigd. De dreiging voor de wereldwijde gezondheid die daarvan uitgaat, kreeg redelijk wat aandacht in de pers. ‘Resistente tbc bedreigt wereldgezondheid’ kopte de Volkskrant eind vorig jaar. Het voorkomen van MDRtuberculose neemt explosief toe. Nu al ontwikkelt zich jaarlijks bij een half miljoen mensen resistente tuberculose. Behandeling is moeilijk en kostbaar. Het besmettingsgevaar – uit vooral

28

Azië, Afrika en de voormalige SovjetUnie – komt steeds dichterbij, schrijft de krant. Vooral nu het westen door de crisis de geldkraan voor ontwikkelingslanden dichtdraait. Daar wees Peter Gondrie, directeur KNCV Tuberculosefonds, ook op in een bericht dat begin januari werd opgepikt door onder andere Trouw. De ziekte krijgt volgens Gondrie de kans zich wereldwijd sneller te verspreiden als tuberculose niet voldoende wordt opgespoord en bestreden. Andere grote organisaties als Artsen zonder grenzen en medische topuniversiteiten steunen dat betoog en pleiten voor de oprichting van academische centra in ontwikkelingslanden

om tuberculose en andere bedreigende ziektes te lijf te gaan. Award Verder berichtten diverse media dat Gerdy Schippers, directeur Financiën & Organisatie van KNCV Tuberculosefonds, eind 2010 de Public Finance Award ontving. De prijs, ingesteld door het tijdschrift Financieel Management, gaat naar een ‘financial’ die onder andere heeft bijgedragen aan aantoonbare verbeteringen en vernieuwingen in de organisatie en een goed zicht heeft op ontwikkelingen in de financiële functie en het vakgebied in het algemeen. Waarvan acte.


CORPUS op Wereld Stop Tuberculose Dag Op 24 maart 1882 werd de tuberkelbacterie ontdekt. Sindsdien staan we op 24 maart, Wereld Stop Tuberculose Dag, wereldwijd stil bij de ernst van tuberculose. Hoewel de bestrijding van tuberculose in Nederland goed geregeld is, sterft 1 op de 70 patiënten in Nederland nog aan deze ziekte. Wereldwijd sterft elke 18 seconden iemand aan tuberculose. Zolang tuberculose wereldwijd bestaat, vormt het ook een reële bedreiging voor Nederland. Tuberculose kent immers geen grenzen. KNCV Tuberculosefonds startte op de afgelopen Wereld Stop Tuberculose

Dag ook de samenwerking met CORPUS ‘reis door de mens’ in Oegstgeest, in het bijzijn van onze beschermvrouwe Prinses Margriet en Stop TBC-ambassadeur Peter Faber. Jaarlijks maken zo’n 225.000 bezoekers in het spectaculaire belevingscentrum CORPUS een indrukwekkende ontdekkingsreis door het menselijk lichaam. Onze samenwerking biedt een unieke kans om al deze mensen te vertellen over de oorzaken en gevolgen van tuberculose én wat we eraan kunnen doen om het tij te keren.

PERSONALIA Bureau KNCV Tuberculosefonds Goede vrienden In 2011 verdeelt de VriendenLoterij een totaalbedrag van ruim 45 miljoen euro onder de Nederlandse goede doelen op het gebied van gezondheid en welzijn.

Tijdens het Goed Geld Gala van 7 februari 2011 ontving KNCV Tuberculosefonds een bedrag van 766.119 euro uit de afdracht van 2010.

Indiensttreding tussen 1 november 2010 en 1 april 2011 Regio Nederland Europa en Centraal Azië Per 1 januari 2011 is Job van Rest de opvolger van Nico Kalisvaart als hoofd Functionele Eenheid Datamanagement. Unit Fondsenwerving & Marketing Vanaf 1 april 2011 is Han Valk benoemd tot hoofd Fondsenwerving & Marketing. Unit Financiën Planning & Control Vanaf 1 april 2011 is Lucian Roeters benoemd tot hoofd FP&C.


29

VA N D E PA R K S T R A AT

VA N D E PA R K S T R A AT

U kunt mij U kunt mij genezen genezen .LLMU\NPYV Geef nu giro 130 n e z e n e g n a k Iedereen Stop TBC is een initiatief van KNCV Tuberculosefonds

www.stoptbc.nl

NR. Grootschalige DNA-sequencing van M. tuberculosis. Casus multiresistente tuberculose in Nederland. Nationaal plan tbc-bestrijding

Recommend Documents