Nové možnosti v diagnostice prekanceróz a karcinomu děložního hrdla Jiří Sláma Onkogynekologické centrum Gynekologicko – porodnická klinika VFN a 1. LF UK Praha
Případ ze studie ATHENA 44 let 1987 – 2002 roční cytologické kontroly – všechny negativní 2003 ASC-US – kolposkopie normální, ECC (‒) 2005 cytologie & HPV test – hrHPV (+) / cytol (‒) 2006 kontrolní cytologie & HPV test – oba negativní 2007 kontrolní cytologie & HPV test – hrHPV (+) / cytol (‒) 2008 kolposkopie – normální / biopsie neodebrána
hrHPV = high risk HPV ECC = endocervical curretage.
Případ ze studie ATHENA 44 let 2008 zařazena do studie ATHENA: • hrHPV (+) / cytol (‒) 2008 vstupní kolposkopie: • normální, random biopsie "negativní" 2009 - 2011 ročně cytol & HPV: • všechny 3 kontroly HPV 16+ / cytol (‒) 2011 kolposkopie: • HG léze, biopticky verifikován AIS AIS nezaznamenán 7 konsekutivními cytologickými stěry (poslední 4 byly LBC)
hrHPV, high risk HPV.
Prevalence HPV infekce
nález dlaždicobuněčný karcinom adenokarcinom
high-risk HPV 99,7 % 96 %
HSIL
60 - 93 %
AIS
50 - 60 %
LSIL
31 - 60 %
ASC-US / - H
31 - 60 %
Evans MF. Cancer 2006. Arbyn M. Vaccine 2006.
HPV test • průkaz high-risk HPV • 14 genotypů - izolovaný test - reflexní test k liquid-based cytologie metody - hybridizační – vliv odběru, zkřížená reaktivita - amplifikační (PCR) – bez vlivu odběru genotypizace - selektivní - 16, 18, HR / - 16, 18, 45, HR - individuální
Cobas® HPV test
Kanál 1 31
33
35
39
45
51
52
56
58
59
66
68
Kanál 2
Kanál 3
16
18
Detekce HPV16
Detekce HPV18
Kanál 4
Detekce β-globinu (vnitřní kontrola adekvátnosti vzorku)
12 hrHPV genotypů jako skupinový výsledek
Klinicky validovaný, FDA schválený test, který současně prokazuje skupinovou přítomnost high-risk genotypů a individuálně nejzávažnějších genotypů HPV16 a HPV18 Wright TC Jr, et al. Am J Obstet Gynecol 2012; 206:46.e1–46.e11. cobas® HPV Test package insert, 2011.
Věková stratifikace pro použití HPV testu věk
screening ASC-US
LSIL
ASC-H
AGC
HSIL
<20
ne
ne
ne
ne
ne
ne
21-29
ne
ano
ne
ano
ano
ne
>30
ano
ano
ne
ano
ano
ne
menopauza
ano
ano
ano
ano
ano
ne
§ současně s cytol / reflexně § po normální nebo neadekvátní kolposkopii / při opakované cytol abnormitě ASCCP 2007
Klinický význam HPV testu
• třídící funkce
• kontrola po ošetření cervikálních lézí
• zvýšení citlivosti screeningu
Klinický význam HPV testu
• třídící funkce
• kontrola po ošetření cervikálních lézí
• zvýšení citlivosti screeningu
Senzitivita cytologie a HPV testu pro detekci CIN 2+
Senzitivita pro ≥CIN2 (%)
100
80
Průměrný rozdíl 35,7%
60
40
20 Cytologie
HPV DNA test
0 Bigras (N=13,842)
Cardenas (N=1,850)
Coste (N=3,080)
Whitlock EP, et al. Ann Intern Med. 2011; 155:687-697, W214-5.
Kulasingam (N=774)
Mayrand (N=9,977)
Petry (N=7,908)
Studie z rozvinutých zemích u žen >30 let
Třídící funkce HPV testu • Studie ALTS - třídění ASC-US - HPV negativita (40 – 60%) bez nutnosti kolposkopické kontroly - 10 - 15% detekce nepoznané HG léze - třídění LSIL - přínos jen při LSIL v postmenopauze – stejné jako pro ASC-US - bez přínosu pro LSIL ve fertilním věku
Lonky NM. Obstet Gynecol 2003. Guido R. J Low Genit Tract Dis 2002.
Třídící funkce HPV testu
Rutinní screening Negativní
Rutinní screening
Cytologie
Negativní ASC-US
HPV test Pozitivní
LSIL / HSIL
KOLPOSKOPIE KOLPOSKOPIE
Riziko CIN 2+ podle výsledku HPV testu a podle genotypu u žen s ASC-US ve studii ATHENA
Absolutní riziko (%)
40
30
31.5
20
14.0
10
8.6 0.8
5.1
4.3
0 Cytologie ASC-US
14 hrHPV– 14 hrHPV+
12 hrHPV+ HPV16+ HPV18+
Ženy s ASC-US a HPV16 pozitivitou mají více než 2-násobnou pravděpodobnost ≥CIN2 ve srovnání s ženami s ASC-US a skupinovou hrHPV pozitivitou Stoler MH, et al. Am J Clin Pathol 2011; 135:468–475.
ASC-US, atypical squamous cells of undetermined significance.
Třídící funkce HPV testu • ASC-H - po kolposkopii bez průkazu CIN - iniciálně (98% senzitivita)
• AGC-NOS - po opakovaném nálezu - endocervikální stěr
. ASCCP 2006. Rao A. J Obstet Gynaecol Res 2009.
Klinický význam HPV testu
• třídící funkce
• kontrola po ošetření cervikálních lézí
• zvýšení citlivosti screeningu
HPV test po ošetření cervikálních lézí
• nejdříve za 6 – 12 měsíců • vhodné zopakovat za 18 – 24 měsíců • rychlejší a spolehlivější predikce rezidua a recidivy - ve srovnání s cytologií - ve srovnání se stavem chirurgického okraje
Paraskevaidis E. Cancer Treat Rev 2004. Zielinski GD. Obstet Gynecol Surv 2004.
Riziko CIN 2+ po léčbě CIN 2, 3, AIS
Katki HA, et al. J Low Genit Tract Dis 2013.
Klinický význam HPV testu
• třídící funkce
• kontrola po ošetření cervikálních lézí
• zvýšení citlivosti screeningu
Limity cytologického stěru ve screeningu • nízká reprodukovatelnost ASC-US a LSIL1,2 • nízká specifita ASC-US pro nález prekancerózy1 • vysoká variabilita výsledků mezi laboratořemi1 • nedostatečná schopnost detekovat adenokarcinomy a AIS2 • nutnost vyšší frekvence screeningových kontrol (minimálně každé 2 - 3 roky)3
1. Castle PE, et al. Lancet Oncol 2011; 12:880–890 plus supplementary tables; 2. Herzog TJ & Monk BJ. Am J Obstet Gynecol 2007; 197:566–571; 3. ACOG Practice Bulletin no. 109: Cervical cytology screening. Obstet Gynecol 2009; 114:1409–1420.
Anamnestická data u žen s cervikálním karcinomem Kaiser studie1
Švédská studie2
bez screeningu
464 (56%)
789 (64%)
selhání cytologie
263 (32%)
300 (24%)
neadekvátní péče při abnormální cytologii
106 (13%)
91 (7%)
případ, n (%)
1. Leyden WA, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:675-683; 2. Andrae B, et al. J Natl Cancer Inst 2008; 100:622-629.
Zvýšení citlivosti screeningu pomocí HPV testu • >30 let
• samostatný test • doplněk cytologického screeningu - kotestování - reflexní test k cytologii
• zvýšení citlivosti a snížení falešné negativity (15 – 40%) • senzitivita HPV testu pro HG léze 95% (cytologie – 60%) Cuzick J. Int J Cancer 2006. Kjaer S. Cancer Res 2006.
Kumulativní incidence ≥CIN3 (%)
Kumulativní incidence CIN3+ u žen s negativní cytologií a vstupní HPV DNA negativitou 20
15
High-risk HPV(–) 10
5
0,8% (0,6–1,1) 0 0 4.5
15
27
39
51
63
75
Follow-up (měsíce)
Khan MJ, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1072–1079.
87
99
111 119.5
HPV screening Italská NTCC randomizovaná studie fáze 1 & 2 • 25 ‒ 60 let • randomizace - HPV test (n=47369) - cytologický screening (n=47001) • kolposkopie při cytologii ≥ASC-US nebo hrHPV(+) • většina žen absolvovala 2 screeningová vyšetření během 6 let
Ronco G, et al. Lancet Oncol 2010; 11:249–257.
HPV screening Italská randomizovaná studie
HPV Kdy zjištěn?
Cytol
CIN3
CA
CIN3
CA
První vyšetření
98
6
47
8
Druhé vyšetření
8
0
17
7
106
6
64
15
Celkem
Ronco G, et al. Lancet Oncol 2010; 11:249–257.
HPV screening Italská randomizovaná studie
HPV Kdy zjištěn?
Cytol
CIN3
CA
CIN3
CA
První vyšetření
98
6
47
8
Druhé vyšetření
8
0
17
7
106
6
64
15
Celkem
Ronco G, et al. Lancet Oncol 2010; 11:249–257.
HPV screening Italská randomizovaná studie
HPV Kdy zjištěn?
Cytol
CIN3
CA
CIN3
CA
První vyšetření
98
6
47
8
Druhé vyšetření
8
0
17
7
106
6
64
15
Celkem
Ronco G, et al. Lancet Oncol 2010; 11:249–257.
HPV screening Italská randomizovaná studie
HPV Kdy zjištěn?
Cytol
CIN3
CA
CIN3
CA
První vyšetření
98
6
47
8
Druhé vyšetření
8
0
17
7
106
6
64
15
Celkem
Ronco G, et al. Lancet Oncol 2010; 11:249–257.
Kotestovací (HPV + cytologie) screening POBASCAM - Holandská randomizovaná studie • 44938 žen, 29 - 56 let • randomizace k cytologii nebo cytologii + HPV - druhá kontrola (za 5 let) s kotestováním obou kohort • HPV(+) / cytol(-) opakování obou testů za 6 a 18 měsíců • kolposkopie při perzistenci HPV(+) nebo abnormální cytol Rijkaart D, et al. Lancet Oncol 2012 ; 3:78-88
Kotestovací (HPV + cytologie) screening POBASCAM - Holandská randomizovaná studie
Cytol + HPV Kdy zjištěn?
Cytol
CIN3
CA
CIN3
CA
První vyšetření
159
12
144
6
Druhé vyšetření
84*
4*
108
14
Celkem
243
16
252
20
Rijkaart D, et al. Lancet Oncol 2012 ; 3:78-88
* Signifikantní rozdíl
Kotestovací (HPV + cytologie) screening POBASCAM - Holandská randomizovaná studie
Cytol + HPV Kdy zjištěn?
Cytol
CIN3
CA
CIN3
CA
První vyšetření
159
12
144
6
Druhé vyšetření
84*
4*
108
14
Celkem
243
16
252
20
Rijkaart D, et al. Lancet Oncol 2012 ; 3:78-88
* Signifikantní rozdíl
Kotestovací (HPV + cytologie) screening POBASCAM - Holandská randomizovaná studie
Cytol + HPV Kdy zjištěn?
Cytol
CIN3
CA
CIN3
CA
První vyšetření
159
12
144
6
Druhé vyšetření
84*
4*
108
14
Celkem
243
16
252
20
Rijkaart D, et al. Lancet Oncol 2012 ; 3:78-88
* Signifikantní rozdíl
HPV DNA test versus cytologie ve screeningu
• negativita HPV testu má vyšší a déle trvající negativní predikci • HPV test umožňuje snížit incidenci cervikálního karcinomu již během 4 - 5 let • jednorázově provedený HPV test má o 20 - 45% vyšší senzitivitu pro detekci CIN / AIS • HPV test má nižší specifitu = HPV pozitivita je asi 2x častější
Ronco G, et al. Lancet Oncol 2010; 11:249–257; Cuzick Int J Cancer 2006; 119:1095-101; Mayrand N Engl J Med 2007; 357:1579-88; Naucler N Engl J Med 2007; 357:1589-97; Ronco Lancet Oncol 2010; 11:249-57 Anttila BMJ 2010; 340:c1804; Rijkaart Lancet Oncol 2012; 13:78-88; Castle Obstet Gynecol 2011; 117(3):650-6.
HPV pozitivita - další vývoj • hrHPV(+) je rizikový faktor (>30 let věku) • dlouhodobá perzistence HPV „neexistuje“ • vývoj infekce - clearence - CIN / AIS
hrHPV(+) / cytol(‒) u žen >30 let (prevalence 5 - 10%) - 38% CIN 2+ do 3 let - 52% CIN 2+ do 7 let - riziko invazivního Ca roste 3x s každým rokem perzistence
Moscicki AB. Int J Cancer 2010.
Možné postupy při hrHPV(+) / cytol(‒) • cytologická kontrola • expertní kolposkopie • multikvadrantová random biopsie • vyšetření biomarkerů (p16, Ki67) • genotypizace
Prevalence HPV16 a HPV18 u SCC a ADC
Prevalence (%)
100 80 60
Jiné hrHPV
Jiné hrHPV HPV18 (8%)
40 HPV16 (62%)
HPV18 (32%)
82%
70% HPV16 (50%)
20 0 SCC
de Sanjose S, et al. Lancet Oncol 2010; 11:1048-1056.
ADC
SCC, dlaždicobuněčný karcinom; ADC, adenokarcinom.
Kumulativní incidence ≥CIN3 (%)
Kumulativní incidence CIN 3+ u žen s NILM podle výsledku a genotypu vstupního hrHPV testu HPV16+
20
HPV18+
Jiné high-risk HPV+
High-risk HPV– 17,2% (11,5–22,9)
15 13,6% (3,6–23,7) 10
5 3,0% (1,9–4,2) 0,8% (0,6–1,1)
0 0 4.5
15
27
39
51
63
75
87
99
111 119.5
Follow-up (měsíce)
Ženy se vstupní HPV16 a HPV18 infekcí* mají vyšší riziko rozvoje cervikální léze ve srovnání s ženami se vstupní infekcí zbylými 12 hrHPV genotypy
Khan MJ, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1072–1079.
* Bez nálezu CIN / AIS při vstupu
Screening s genotypizací HPV 16/18 studie ATHENA · 46887 žen, 21 – 93 let · klinické využití HPV testu cobas®
- doplnění cytologického screeningu (reflexně nebo kotest) genotypizací HPV 16/18
- HPV screening s 16/18 genotypizací
Riziko CIN 2+ podle hrHPV u žen s NILM ATHENA
Odhadované riziko(%)
20
15
13,6 10
0
7,0
6,1
5
4,6 0,8
1,2 Cytologie NILM
14 hrHPV– 14 hrHPV+
12 hrHPV+ HPV16+
HPV18+
Genotypizace HPV 16 a HPV 18 pomocí cobas® testu umožňuje identifikovat ženy s negativní cytologií, které mají vyšší riziko ≥CIN2
Wright TC Jr, et al. Am J Clin Pathol 2011; 136:578–586.
Ženy ≥30
Screening s genotypizací HPV 16/18 ATHENA Rutinní screening 31 33 35 39 45 51
cobas® HPV Test
52 56 58 59 66 68
HPV(‒) Jiné HPV(+)
Kontrola za rok
16 18
hrHPV
16 18
KOLPOSKOPIE
hrHPV, high risk HPV.
Screening s genotypizací HPV 16/18 ATHENA
Strategie
Testy (n)
1. vyš. CIN3+
Minuté CIN3+
2. vyš. CIN3+
Kolpo
Kolpo k 1x CIN3+
Cytologie s triage HPV
35546
106
83
0
816
7.7
HPV
34254
170
19
0
2341
13.8
HPV s 16/18
34254
101
19
69
580
5.7
Méně kolposkopií
Roche data on file, 2011.
Ženy starší 30 let • Total # žen s ≥CIN3 = 189
Screening s genotypizací HPV 16/18 a reflexní cytologií ATHENA Rutinní screening 31
33 35
39 45 51
cobas® HPV Test
52
56 58
59 66
Kontrola za rok
HPV‒ Jiné hrHPV
68
Negativní Cytol ≥ ASC-US
16 18
hrHPV
16 18
KOLPOSKOPIE KOLPOSKOPIE
hrHPV, high risk HPV.
Screening s genotypizací HPV 16/18 a reflexní cytologií ATHENA Strategie
Screening Tests
1. vyš. CIN3+
Minuté CIN3+
2. vyš. CIN3+
Kolpo (n)
Kolpo k 1x CIN3+
Cytologie s triage HPV
35546
106
83
0
816
7.7
HPV
34254
170
19
0
2341
13.8
HPV s 16/18
34254
101
19
69
580
5.7
HPV s triage cytologií
37126
98
19
72
596
6.1
HPV s 16/18 a triage cytologií
36423
136
19
34
982
7.2
Roche data on file, 2011.
Ženy starší 30 let • Total # žen s ≥CIN3 = 189
HPV DNA test - souhrn • vyšší senzitivita pro detekci high-grade CIN a AIS než cytologie • nízká subjektivita a intra/inter-laboratorní variabilita • vysoká negativní prediktivní hodnota • třídící test (ASC, AGC) • test „uzdravení“ po konizaci • efektivnější screeningový test
• nižší specifita • kompenzace stratifikací rizika pomocí genotypizace HPV16/18
www.onkogyn.cz
