NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 39 NR. 4 DECEMBER 2015

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 39 NR. 4 DECEMBER 2015

Lever Nieuws

4

Lever In de schijnwerpers

4

Lever Ingezonden

6

Casus MST Enschede

Lever Alert Een nieuwe naam voor PBC: van ‘cirrose’ naar ‘cholangitis’ Lever Van Eigen Bodem

15

Lever De Eerste Keer

17

11

Lever proefschrift

8

Lever Op Locatie

19

13

2016

ORGANISATOREN VAN CONGRESSEN/SYMPOSIA WORDEN VERZOCHT DATA TIJDIG DOOR TE GEVEN EN ZOVEEL MOGELIJK REKENING TE HOUDEN MET REEDS GEPLANDE ACTIVITEITEN.

■ 29 JANUARI 2016

Locatie: NH Koningshof Veldhoven

■ 21 - 24 JUNI 2015

Themadag Leverpathologie 2016

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

Dutch Liver Week

“Grading en staging van leverziekten”:

Tel.: 023 - 551 3016

Locatie: Hilton Hotel, Rotterdam

dagelijkse praktijk en nieuwe ontwik-

Inlichtingen via het secretariaat

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

kelingen

E-mail: [email protected]


Locatie: AMC Amsterdam

Tel.: 023 - 551 3016

Website: http://themadag-2016.leverpa-

■ 13 - 17 APRIL 2016

Fax: 023 - 551 3087

thologie.nl/index.php

The International Liver Congress 2016


Telefoon: 020-566 5635

(ILC 2016)


Locatie: Barcelona

■ 27 - 28 OKTOBER 2016

Website: https://ilc-congress.eu

Dutch Liver Retreat

■ 17 - 18 MAART 2016

Locatie: Kasteel Schortinghuis, Spier

Voorjaarsvergadering Nederlandse Ver-

■ 21 APRIL 2016

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

enigingen voor Gastroenterologie

NVMDL symposium 2016


Locatie: NH Koningshof Veldhoven

Locatie: Koninklijk Instituut voor de Tropen

Tel.: 023 - 551 3016

Inlichtingen: Secretariaat NVGE,


Fax: 023 - 551 3087


Tel.: 023 - 551 3016


Tel.: 023 - 551 3016

Inlichtingen via het secretariaat



■ 18 MAART 2016

■ 21 - 24 MEI 2016

Locatie: Boston, MA, USA

Cursorisch onderwijs in Maag-Darm-

Digestive Disease Week

Website: www.aasld.org

Leverziekten

Locatie: San Diego, CA

■ 11 – 15 NOVEMBER 2016 AASLD 2016

Website: www.ddw.org

COLOFON Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Verschijnt vier maal per jaar. De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977. Redactie: Mw. dr. M.J. Coenraad Dr. K.F.J. van de Graaf Prof. dr. S.C.D. van IJzendoorn Mw. dr. R.S. Sverdlov Mw. M.J. van Gijtenbeek

Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus 657 2003 RR Haarlem Tel.: 023-5513016 Fax: 023 - 5513087 Bestuur: Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter Dr. K.F.J. van de Graaf, secretaris Dr. J.T. Brouwer, penningmeester Mw. dr. M.J. Coenraad Mw. dr. E.M.M. Kuiper Prof. dr. H.J. Metselaar

Prof. dr. R.J. Porte Mw. dr. R.S. Sverdlov Mw. dr. J. Verheij Dr. J.M. Vrolijk Prof. dr. S.C.D. van IJzendoorn Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Dr. K.F.J. van de Graaf Postbus 657 2003 RR Haarlem fax: 023-5513087

Omslagfoto: Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Gilead, Abbvie, Roche, Janssen-Cilag B.V. en Bristol-Myers Squibb.

2

LEVER NR 4 DECEMBER

LEVER

congresagenda

VOORWOORD

VAN DE VOORZITTER

Geachte lezer,

2

015 was een buitengewoon goed jaar voor de in de lever geïnteresseerden in het land. De introductie van ‘nieuwe middelen’ met een duidelijk verbeterde kans voor genezing van patiënten met een chronische hepatitis C staat centraal in de leverpatiëntenzorg en heeft in vele hepatitis behandelcentra tot enorme activiteit geleid. Indrukwekkend is de vaak duidelijke klinische verbetering die patiënten na succesvolle behandeling berichten. Het blijft een van de belangrijke taken van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie om ook in 2016 regelmatig over het toenemend aantal nieuwe middelen te informeren, die in de hepatitis behandelcentra kunnen worden voorgeschreven in verschillende combinaties afhankelijk van genotype, stadium van de ziekte en comorbiditeit. Ook een symposium bij de aankomende voorjaarsvergadering 2016 in Veldhoven gaat weer focusseren op het thema ‘nieuwe middelen voor de behandeling van chronische hepatitis C’, aangezien het aantal in Nederland beschikbare polymerase (“–buvir”), protease (“-previr”) en NS5A (“-asvir”) remmers continu toeneemt en mogelijk ook miRNA inhibitoren in de toekomst beschikbaar komen. De aanhoudende discussie over de beste methode van registratie van patiënten met chronische hepatitis C zal binnenkort tot een landelijk plan van aanpak leiden, gestuurd vanuit RIVM.

Er blijft veel te doen in 2016. De NVH werkgroepen zijn actief en productief. Zij gaan hun projecten in de LEVER vanaf nu wisselend presenteren. De interesse voor onze vereniging blijft bij diverse beroepsgroepen gelukkig bestaan en de continue groei tot inmiddels >660 leden wordt doorgezet. Wij wensen onze nieuwe leden veel succes en hopen dat zij snel geïntegreerd zijn in de diverse activiteiten van de NVH. De Nederlandse Maag Lever Darm Stichting (MLDS), die een belangrijke rol in de steun van onderzoek ook op het gebied van de Hepatologie heeft, heeft overwogen om vanaf 2016 weer meer leveronderzoek te steunen. Wij hopen dat verder overleg tot goede besluiten zal leiden. Alle onrust, nood, geweld en bijna onoplosbaar blijkende politieke en sociale spanningen rondom ons, lijkt elke dag in gezondheid en zonder existentiële bedreiging een geschenk. Ik wens u allen namens het bestuur vreedzame en beschouwelijke feestdagen. Ulrich Beuers

Pepijn Weeder (UMCG) na zijn succesvolle ‘Battle’ namens zijn collega Sanne op den Dries in Veldhoven

Maar er zijn ook andere uitermate noemenswaardige activiteiten binnen het land: Prof. Robert Porte presenteerde bij het Hepatologie Symposium in oktober tijdens de najaarsvergadering in Veldhoven de nieuwe ontwikkelingen op het gebied van levertransplantatie. Hij lichtte de eerste successen van een in Groningen ontwikkeld vernieuwend perfusie systeem van de donorlever toe. Het kwam ook niet als verrassing dat de groep van professor Porte de klinische Young Investigator Hepatology Award 2015 voor een transplantatie-gerelateerd onderwerp naar Groningen kon halen. De winnaar, Sanne op den Dries, had voor haar artikel “Injury to peribiliary glands and vascular plexus before liver transplantation predicts formation of non-anastomotic strictures” (J Hepatol 2015;60:1172-9) de meest getalenteerde spreker van haar groep, Pepijn Weeder, (zie foto) gekozen om haar te vervangen en het paper in de ‘battle’ voor de klinische Young Investigator Hepatology Award uitstekend te verdedigen. Zij was inmiddels naar de Zuidzee vertrokken – een garantie voor succes. Daar kunnen de toekomstige kandidaten voor de Young Investigator Hepatology Award van leren! Gefeliciteerd voor dit mooie werk.

3

NIEUWS

NASH vraagt om een interdisciplinaire aanpak. Het is van het grootste belang dat klinisch hepatologen en basale/ translationele onderzoekers samenwerking zoeken met endocrinologen, specialisten op het gebied van hart en vaatziekten, voedingsspecialisten en oncologen, voor wat betreft bijvoorbeeld onderzoek naar de oorzaken van progressie van NAFLD naar NASH en hepatocarcinogenese, maar ook naar nieuwe behandelmethoden. Hierin ligt een grote uitdaging voor het vakgebied Hepatologie, maar het toekomstperspectief is veelbelovend, omdat de kennis van lever metabolisme en de modellen om het te bestuderen de laatste jaren sterk zijn toegenomen en verbeterd.

Terugblik Dutch Liver Retreat 2015

LEVER

V

ijftien en zestien oktober vond de

ook dit jaar weer allerlei originele ideeën

6e editie van de Dutch Liver Retreat

op, waaruit het publiek het project van

(DLR) plaats in Spier. Vijfenzeventig

Shiva Shajari (UMCG) en Coen Paulusma

deelnemers met een grote diversiteit

(AMC) als winnende verkoos. Shiva en

aan expertise maar met allen een dui-

Coen zullen samen, met steun van NVH,

delijke interesse in de werking van de

onderzoeken of het remmen van flippase

lever, kwamen bijeen om hun onderzoek

activiteit in de lever fibrose vermindert (in

met elkaar te bespreken. Een dertigtal

muizen).

jonge onderzoekers presenteerde hun data. Prof. dr. Bert Groen gaf een ori-

Voor de 7e editie zullen we de Speed-

gineel overzichtsverhaal getiteld “Back

date voorzien van een nieuw jasje, om

to the Future” over systems biology,

opnieuw op originele, interactieve wijze de

waarbij werd geïllustreerd dat een goed

samenwerking tussen lever-onderzoekers

beeld van de dynamiek van metabolie-

binnen Nederland te bevorderen. Waar-

ten (hier vooral lipiden) verrassende

schijnlijk zal de DLR 2016 plaats vinden op

inzichten kan geven.

27 en 28 oktober, wederom op de vaste

NVH werkgroep NAFLD/NASH Vanuit deze perceptie is door het bestuur van de NVH het initiatief geno-

locatie in Spier. We hopen jullie ook weer DJ Koos Kranenburg van Bioké zorgde

te mogen verwelkomen.

men om een NAFLD/NASH werkgroep op te richten. In een aantal bijeenkomsten is de basis gelegd voor de taken die de werkgroep op zich zal nemen. De missie van de werkgroep is om vetleverziekte en de gevolgen voor de gezondheid onder de aandacht te brengen en diagnostiek en behandeling te onderzoeken en te bevorderen. Om een zo groot mogelijke participatie van deelnemende centra te krijgen, zijn voor iedere regio coördinatoren geïdentificeerd die dit initiatief zullen trekken en uitdragen naar centra in de regio. Aanwezige cohorten van NASH/ NALFD patiënten, maar ook longitudinale cohorten zoals het Ommoord, Maastricht studie en Life Lines cohort, zijn geïnventariseerd en kunnen in de toekomst gebruikt worden voor nationale studies. Er wordt eveneens gewerkt

aan het opzetten van een prospectief nationaal cohort zodat in toekomstige multicenter studies geparticipeerd kan worden. Daarnaast zal er aandacht besteed worden aan maatschappelijke informatie verstrekking, het maken van een richtlijn voor de eerste lijn en fondswerving om de nationale studies en biobanking van materialen te kunnen financieren. We nodigen alle in NAFLD/NASH geïnteresseerde clinici en onderzoekers uit om te participeren in dit initiatief. Ideeën voor onderzoek e.d. zijn zeer welkom. Namens alle onderstaande leden van de werkgroep, Ger Koek, Maastricht UMC en Saskia van Mil, UMC Utrecht

voor wat dynamiek op de dansvloer onder het genot van een (of meerdere) drankjes.

Ronit Sverdlov, Sven van IJzendoorn en

Speeddate winnaars Shiva Shajari en

Van links naar rechts,

De traditionele Speeddate sessie leverde

Stan van de Graaf

Coen Paulusma

voorste rij: Sarwa Darwish Murad, ErasmusMC; Joanne Verheij, AMC; Ellen Huisman, UMC Utrecht;

IN DE SCHIJNWERPERS

Eric Tjwa, Radboud UMC;

Nationale NALFD werkgroep

Hans Brouwer, Reinier de Graaf Groep; Ronit Sverdlov, Universiteit Maastricht

LEVER

Door onder meer de succesvolle therapie voor hepatitis C en de sterke toename van niet alcoholische vetlever aandoeningen (NAFLD), zal op korte termijn het spectrum van de hepatologische praktijk drastisch veranderen. De ernst en toegenomen prevalentie van NAFLD wordt nationaal en internationaal steeds meer erkend, zoals ook blijkt uit de toename in onderzoek naar NAFLD en de interesse vanuit de farmaceutische industrieën in biomarkers en therapeutische opties voor deze aandoening.

Tweede rij: Ger Koek, MUMC; Saskia van Mil, UMC Utrecht; Karel van Erpecum, UMC Utrecht; Jeroen van Bergeijk, Ziekenhuis Gelderse Vallei; Achterste rij:

Wat betekent NAFLD voor Nederland? In Nederland hebben ongeveer 5.7 miljoen mensen overgewicht en 1.4 miljoen mensen obesitas. In de obesitas groep heeft circa 90% een vervetting van de lever, waarvan circa 30% een leververvetting met ontsteking (nonalcoholische steatohepatitis, NASH) heeft. Dit betekent dat ongeveer 3% van de Nederlandse bevolking NASH heeft. De percentages NAFLD en NASH

4

zijn waarschijnlijk een onderschatting, want het is op dit moment niet bekend hoeveel mensen met overgewicht een leververvetting hebben. NAFLD is niet alleen een probleem van volwassenen; 15% van de kinderen heeft obesitas en een groter percentage overgewicht.

Een interdisciplinaire aanpak is nodig In maart van dit jaar werd in Maastricht het eerste European Fatty Liver Con-

ference (EFLC)) georganiseerd over de systemische effecten van niet alcoholische steatohepatitis (NASH). De lever, als centraal regulerend metabool orgaan, speelt een cruciale rol in het ontstaan en onderhouden van het systemisch inflammatoir effect dat bij NASH optreedt. De chronische inflammatie komt tot uiting in diabetes mellitus, hart en vaatziekten, maligniteiten en gecompliceerd leverlijden. Vanuit deze context is het duidelijk dat

LEVER NR 4 DECEMBER

Ben Witteman, Ziekenhuis Gelderse Vallei; Hans Blokzijl, UMCG; Ulrich Beuers, AMC; Maarten Tushuizen, Ziekenhuis Amstelland. Ook betrokken: Rob de Knegt, ErasmusMC; Akin Inderson, LUMC; Bart Veldt, Reinier de Graaf Groep, Martin Hofker, UMCG; .

5

INGEZONDEN

Toronto, Canada – een stad van extremen

LEVER

deze patiënten geassocieerd is met een betere overleving.

Op zaterdag 7 februari 2015 vertrok ik vanuit Amsterdam naar Toronto. Het doel: voor een half jaar mijn promotietraject voortzetten. Het leek mijn promotor prof. dr. Harry Janssen die sinds januari 2013 in Toronto is gevestigd, een goed idee om wat ervaring op te doen in een buitenlands centrum. En wie durft daar nu nee tegen te zeggen? Met de steun van mijn co-promotor dr. Rob de Knegt en mijn HCVbegeleider in Toronto, dr. Jordan Feld, kon dit bovendien niet anders dan slagen.

T

oronto, de grootste stad van Canada, heeft een inwonertal van meer dan 3 miljoen mensen, en kan vanwege de grote hoeveelheid aan migranten, met recht een melting pot worden genoemd. Het University Hospital Network is het grootste universiteitscentrum van Canada en biedt zorg aan de Greater Toronto Area, goed voor meer dan 6 miljoen inwoners.

Ik betrok een appartement op loopafstand van het ziekenhuis. En ik trof het meteen, want februari 2015 ging daar officieel de boeken in als koudste maand ooit. Zoals een bekend Amsterdam-

mer echter terecht al eens propageerde dat ieder nadeel zijn voordeel heeft, wakkerden deze absurde temperaturen een hoog arbeidsethos aan. Zo raakte ik betrokken bij een verscheidenheid aan projecten. Aangezien er in Toronto weinig promovendi zijn - de meeste artsen doen wat onderzoek naast hun klinische taken - kreeg ik de mogelijkheid om een aantal protocollen en studievoorstellen te schrijven. Tijdens de voorbereiding op mijn periode in Toronto had ik ook al twee protocollen geschreven, waar ik direct mee aan de slag kon. Het belangrijkste project betrof het verzamelen van ‘real-world’ data met betrekking tot de nieuwe behandeling

voor chronisch hepatitis C virus (HCV) infectie. De focus van mijn eerdere projecten lag met name op de veiligheid van antivirale therapie bij patiënten met ernstige leverfibrose of cirrose. Het huidige project lag daarmee in de lijn van al het voorgaande. De introductie van direct acting antivirals (DAAs) voor de behandeling van chronische HCV infectie heeft een ware revolutie binnen de geneeskunde teweeggebracht. Nooit eerder was er een behandeling voor een ziekte voorhanden met zo’n grote kans op slagen van therapie, resulterend in een betere overleving op lange termijn. Eerdere studies hebben namelijk laten zien dat een succesvolle behandeling in

Uiteindelijk heeft dit project geresulteerd in een samenwerking met Vancouver, Hannover en Rotterdam. Inmiddels zijn de gegevens van meer dan 400 patiënten verzameld. Bij alle patiënten is sprake van cirrose en middels dit onderzoek willen we de behandeling van gedecompenseerde patiënten vergelijken met de behandeling van gecompenseerde patiënten. Ik verwacht de resultaten van dit onderzoek begin 2016 te kunnen publiceren.

Afgelopen zomer ben ik afgereisd naar Homburg in ZuidDuitsland om een experiment te doen in het kader van mijn promotie onderzoek naar IgG4geassocieerde cholangitis.

O

De werkgroep van prof. Pfreundschuh in Homburg, verbonden aan de Universität des Saarlandes, heeft veel ervaring met antigeen-identificatie bij verschillende B cel tumoren. De techniek die prof. Pfreundschuh’s groep ontwikkeld heeft, maakt het mogelijk om de

LEVER NR 4 DECEMBER

Drs. Raoel Maan, MD, PhD Student Erasmus MC, Rotterdam

Op werkbezoek in Zuid-Duitsland

nze onderzoeksgroep heeft eerder met nieuwe sequencingtechnieken gevonden dat de IgG4-producerende B cellen, die circuleren in het bloed van patiënten met IgG4-gerelateerde ziekte en infiltreren in de aangedane weefsels, veelal identiek zijn en dezelfde antistoffen produceren. Nu vragen wij ons af waarom deze IgG4-producerende B cellen klonaal expanderen en tegen welke antigenen de antistoffen van deze cellen gericht zijn. Om deze speld(en) in de hooiberg te vinden, zijn er onderzoekstechnieken die daarbij kunnen helpen.

6

Al met al was het een prachtige uitdaging om voor langere tijd in het buitenland te verblijven. De laatste twee maanden kwam mijn vriendin ook naar Toronto en hebben we een maand door West Canada gereisd. Zo konden we werk met het iets aangenamere deel van het Canadese klimaat combineren. Want de zomers zijn er in tegenstelling tot de winters enorm warm. Daar beleef je de seizoenen op een heel andere manier dan wij in Nederland gewend zijn!

In het laboratorium in Homburg samen met Dr. Klaus-Dieter Preuss en analiste Natalie Fadle.

reactiviteit van de antistoffen in het patiëntenserum te testen tegen meer dan 7000 recombinante humane eiwitten middels gebruik van een ‘cDNA expression library’. Met de hulp van Dr. Klaus-Dieter Preuss en analiste Natalie Fadle heb ik deze analyse in Homburg kunnen uitvoeren. We hebben enkele kandidaat eiwitten geïdentificeerd die mogelijk een rol spelen in het ziekteproces van patiënten met IgG4-gerelateerde ziekte.

Deze eiwitten zijn we momenteel in ons lab in Amsterdam aan het analyseren. We hopen hier spoedig meer over te kunnen berichten. Graag wil ik de NVH bedanken die mij in deze spannende onderneming met een reisbeurs heeft ondersteund. Lowiek Hubers Arts-onderzoeker, Academisch Medisch Centrum/Tytgat Instituut voor Leveren Darmonderzoek

7

casus

LEVER

CASUS

Bloedende duodenumvarix bij extrahepatische portoveneuze obstructie Recent bezocht een 23-jarige patiënt onze spoedopvang met hematemesis. Hij was sinds enkele maanden bekend op de polikliniek MDL met extrahepatische veneuze obstructie (EHPVO) met daarbij kenmerken van portale hypertensie. Het diagnostisch traject voorafgaande aan de diagnose was langdurig.

P

atiënt werd in eerste instantie gezien op de polikliniek Interne Geneeskunde wegens een trombocytopenie en een normocytaire anemie op basis van gecombineerde deficiënties (vitamine b12, foliumzuur en ijzer). In het diagnostische traject werd een gastroscopie verricht waarbij er graad 1 oesofagusvarices werden gezien en een bulbitis. De daaropvolgende echo en CT abdomen toonden splenomegalie, pathologische klieren met tevens het beeld van onduidelijke massa’s in de bovenbuik en wandafwijkingen in het sigmoïd, rectum en proximale duodenum (figuur 1a). Er werd een echo- en nadien een CT-geleid biopt genomen van de onduidelijke massa’s in de bovenbuik waarbij het materiaal beide keren werd geduid als

A

niet representatief. Aansluitend werd de MDL in consult gevraagd en werd er een MRI verricht om de afwijkende massa’s nader te karakteriseren. Er werden wederom tekenen gezien van portale hypertensie. Ook konden de andere afwijkingen, waaronder de trombus in de vena porta, beter gekarakteriseerd worden (figuur 1b). Er werd gesteld dat er sprake was van een langer bestaande portale hypertensie, met uitgebreide collateraalvorming en caverneuze malformaties. Op de spoedopvang werd gestart met intraveneus octreotide, pantoprazolperfusor en ceftriaxon, waarna een gastroscopie volgde. Hierbij bleek er een actief bloedende erosieve afwijking te zijn op een duodenumvarix. Het plaatsen van

gevonden, zoals een congenitale vena portae trombose of aanlegstoornis van de vena portae, stollingsstoornis met vena portae trombose, beschadiging van de vena portae of een (voorgeschiedenis met een) lokaal inflammatoire aandoening [4]. Door obstructie kan de vena portae pathologisch veranderen in een zogenaamde caverneuze malformatie. Aan deze pathologische verandering ligt ten grondslag dat vaten van verschillende grootte willekeurig door het omliggende weefsel lopen. Deze caverneuze malformaties kunnen radiologisch

hemoclips op de varix gaf onvoldoende hemostase. Er werd vervolgens overlegd met UMCG voor een lange termijnplan, waarna patiënt de volgende dag werd overgeplaatst. Aldaar deden zich geen tekenen van actief bloedverlies meer voor. Bij een electieve controle gastroscopie bleek sprake van uitgebreide varices in het duodenum met kwetsbare overliggende mucosa. Er was geen mogelijkheid voor TIPS plaatsing vanwege trombosering van de vena portae tot aan het confluens. Er is daarom gekozen voor embolisatie van takken van de arteria lienalis om zo de veneuze return vanuit de milt te verminderen. De verwachting is dat embolisatie van de a. lienalis de portale druk doet afnemen en dat daarmee het risico op bloeding vanuit de duodenumvarices afneemt. Mocht er in de toekomst alsnog een varicesbloeding optreden dan wordt een distale splenorenale shunt overwogen. Er was bij anamnese geen aanwijzing voor een infectie of trauma in de voorgeschiedenis. Er is bij aanvullend onderzoek geen stollingsstoornis of JAK2 mutatie aangetoond, evenmin was

imponeren als een massa (figuur 1a en 1c). Biopten hieruit, zoals in onze casus, zijn risicovol en zullen zelden tot de juiste diagnose leiden. In de afwezigheid van gerichte klinische trials bij EHPVO raadt de Baveno VI consensus[5] aan om de varices bij EHPVO te behandelen volgens richtlijnen voor patiënten met levercirrose. Als TIPS geen optie is, kan een partiele milt-embolisatie overwogen kunnen Lees verder op pagina 11.

Bram Zuur, MST Enschede

er sprake van een beenmergziekte, een systeemziekte of vasculitis.

Referenties [1] Sarin SK, Lahoti D, Saxena SP, Murthy NS, Makwana UK. Prevalence, classification

Bespreking Duodenumvarices zijn een zeldzame bevinding, ook bij patiënten met levercirrose en portale hypertensie. Wel worden ectopische varices in antrum en duodenum relatief vaker gezien bij patiënten met extrahepatische veneuze obstructie [1]. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat bij EHPVO de doorgankelijkheid van de lever zelf gespaard blijft en er onder andere via de bulbus duodeni portoportale shunts ontstaan [2,3].

and natural history of gastric varices: a long-term follow-up study in 568 portal hypertension patients. Hepatology 1992;16(6):1343-9 [2] Ibukuro K, Tsukiyama T, Mori K, Inoue Y. Veins of Retzius at CT during arterial portography: anatomy and clinical importance. Radiology 1998;209(3):793-800 [3] Sharma M, Rameshbabu CS. Collateral pathways in portal hypertension. J Clin Exp Hepatol 2012;2(4):338-52 [4] Khanna R, Sarin SK. Non-cirrhotic portal hypertension - diagnosis and management. J Hepatol 2014;60(2):421-41 [5] de Franchis R; Baveno VI Faculty. Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. J Hepatol 2015;63(3):743-52 [6] Ohmoto K, Yamamoto S. Prevention of variceal recurrence, bleeding, and death in cirrhosis patients with hypersplenism, especially those with severe thrombocytope-

Bij ongeveer de helft van de patiënten wordt een onderliggende aandoening

B C

nia. Hepatogastroenterology 2003;50(54):1766-9

A) CT Porto-veneuze fase B) MRI T2-gewogen opname C) schematische weergave bevindingen zoals gezien met MRI opname i. Lever zonder aanwijzingen voor parenchymateuze afwijkingen, ii. caverneuze malformatie met daarin kalkdeposities en centrale lokalisatie van het duodenum pars descendens. Op basis van de CTbeelden was dit aanvankelijk verdacht voor maligne tumormassa. iii. trombus in de vena portae. Op de CT aanvankelijk verdacht voor vergrote lymfeklier, iv. Veneuze collateralen, v. maag, vi. splenomegalie

8

LEVER NR 4 DECEMBER

9

Vervolg van pagina 9. worden. Studies bij patiënten met cirrose laten zien dat de incidentie van oesofagusvarices afneemt na een partiele milt-embolisatie [6]

Pegasys introduceert bij chronische HBV

Samenvattend illustreert deze casus dat caverneuze afwijkingen en collateralen bij radiologische onderzoeken kunnen ogen als massa’s en dat MRI dan van meerwaarde is. Indien EHPVO niet vroeg in het diagnostisch proces wordt

LEVER

ALERT

Patient Guided Therapy

overwogen, kan dit leiden tot risicovolle pogingen om weefsel te verkrijgen. Bij een actieve duodenumvarices bloeding kan endoscopische therapie worden uitgevoerd zoals injectie-therapie met ethoxysclerol/histoacryl of hemoclip plaatsing en bij falen hiervan kan het plaatsen van een TIPS uitkomst bieden. Wanneer een TIPS technisch niet uitvoerbaar is, kan overwogen worden embolisatie van de arteria lienalis te verrichten of kan een splenorenale shunt worden aangelegd.

alert

Een nieuwe naam voor PBC: van ‘cirrose’ naar ‘cholangitis’

D

e naam primair(e) biliaire cirrose (PBC) werd in 1950 geïntroduceerd door Ahrens et al. voor een ziektebeeld dat al 100 jaar eerder voor het eerst was beschreven. Sheila Sherlock, een pionier op het gebied van de hepatologie, opponeerde al vroeg (1959) tegen de naam ‘primary biliary cirrhosis’ omdat toch veel van haar patiënten geen tekenen van cirrose toonden en de benaming ‘cirrose’ als sociaal belastend ervaren werd. Terwijl de gemiddelde levensverwachting zonder levertransplantatie 30 jaar geleden 7.5-16 jaar was, hebben tegenwoordig twee van drie patiënten met PBC onder behandeling met ursodeoxycholzuur een normale levensverwachting en de meerderheid zal nooit een cirrose ontwikkelen.

oftewel ‘Behandelen met voorkennis’

Pegasys® is geïndiceerd bij chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Voor meer productinformatie zie elders in deze uitgave. FOR INJECTION

www.liver-gi.nl/peg-ifn

10

EEN NIEUWE BENADERING LEVER NR 4 DECEMBER BIJ HBV

Bram Zuur, arts-assistent MDL, Medisch Spectrum Twente, Enschede Donald Bouman, radioloog, Medisch Spectrum Twente, Enschede Rina Bijlsma, MDL-arts, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen Marjo Kerbert, MDL-arts, Medisch Spectrum Twente, Enschede Maureen Guichelaar, MDL-arts, Medisch Spectrum Twente, Enschede

Ter gelegenheid van de 2e EASL Monothematic Conference on Primary Biliary Cirrhosis in Milaan eind mei 2014 hebben patiënten vertegenwoordigers, gebaseerd op een wereldwijd initiatief (“Name Change for PBC”), voorgesteld de naam ‘primary biliary cirrhosis’ te veranderen om het stigma van ‘cirrose’ te elimineren en daarmee het onbegrip voor en de discriminatie van PBC patiënten in het dagelijks leven te voorkomen. Discussies/surveys onder experts wereldwijd hebben tot de conclusies geleid dat (1) de naam ‘primary biliary cirrhosis’ nu veranderd zou moeten worden; (2) het acronym ‘PBC’ zou aangehouden moeten worden; (3) een eenvoudige en mogelijk niet perfecte benaming zou gekozen moeten worden zolang de pathogenese van PBC niet duidelijk is. Een meerderheid van experts wereldwijd had voorkeur voor de benaming ‘primary biliary cholangitis’ die inmiddels als nieuwe naam is erkend door Europese (EASL, UEG) en Ame-

rikaanse (AASLD, AGA) vakorganisaties en ook sterk gesteund wordt door de meest prominente aziatische vertegenwoordigers (officieel antwoord van APASL wordt verwacht). Ook is de nieuwe naam bij de WHO voor ICD11 ingediend. De nieuwe naam voor PBC is niet perfect. Toch heeft het veranderen van ‘cirrose’ in ‘cholangitis’ behoorlijke gevolgen voor onze patiënten. Het stigma van cirrose - sombere prognose, maar ook continue verdachtmaking op alcohol abusus - wordt van hen weggenomen. De nieuwe naam verbetert mogelijkheden op het werk en in het dagelijkse sociale leven. Iedereen wordt dus vriendelijk gevraagd de nieuwe naam “primair biliaire cholangitis” voor de ziekte PBC vanaf nu te gebruiken. Prof. dr. U.H.W. Beuers, MDL-arts Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

Referentie Beuers U, Gershwin ME, Gish RG, Invernizzi P, Jones DEJ, Lindor K, Ma X, Mackay IR, Parés A, Tanaka A, Vierling JM, Poupon R. A name change for PBC: from ‘cirrhosis’ to ‘cholangitis’. J Hepatol 2015 ;63:1285-7. Hepatology. 2015;62:1620-2. Gastroenterology 2015;149:1627-9. Gut 2015;64:1671-2. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:1867-9. Dig Liver Dis. 2015;47:924-6. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015;39:e579. Am J Gastroenterol. 2015; doi: 10.1038/ajg.2015.312.

11

OP LOCATIE

LEVER

Vergoed* voor h epatitis C GT1- en GT4-pa tiënten met METAVIR score F0 t/m F4 *Vergoed vanuit he

t basispakket

Maandelijks panel leverpathologie

I

n Amsterdam wordt maandelijks een leverpanel georganiseerd, waarbij leverpathologen uit het gehele land samenkomen om met elkaar interessante gevallen te zien en te delen, inclusief follow-up, en moeilijke casuïstiek samen met expertisecentra te zien. We streven naar uniformiteit in verslaglegging conform de (internationale) richtlijnen en we maken de ver-

binding tussen diagnostiek en (recente) wetenschappelijke ontwikkelingen. Ook AIOS weten de weg naar deze bijeenkomsten te vinden om zich te verdiepen in de leverpathologie. De bijeenkomsten vinden plaats in Amsterdam op maandag van 17.30 – 19.30 in het AMC en zijn bedoeld voor pathologen en arts-assistenten in oplei-

ding tot patholoog. Ook MDL-artsen (in opleiding) die belangstelling hebben voor de pathologie en interpretatie van het leverbiopt zijn van harte welkom! Voor meer informatie, zie www.leverpathologie.nl Dr. J. Verheij Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

Deelnemers bijeenkomst augustus 2015: Met de klok mee: R. Torenbeek, patholoog, Pathan (Rotterdam), R. Postma – de Roos, patholoog, Medisch Centrum Leeuwarden (Leeuwarden), A.M. Jonker, patholoog, Gelre ziekenhuizen (Apeldoorn), K. Biermann, patholoog, Erasmus MC (Rotterdam), C.P.H.

Be sure. Omdat iedere patiënt telt. • • • •

Vreuls, patholoog, Amphia Ziekenhuis (Breda), N.N.T. Goemaere, patholoog, Maasstad Ziekenhuis (Rotterdam), R.C. D. Mijnals, AIOS pathologie, C.A. Vlahu, ANIOS pathologie, A.M. Krukkert-Alberink, patholoog, Labpon (Hengelo), J. Verheij, patholoog, AMC (Amsterdam) , P. Drillenburg, patholoog, OLVG (Amsterdam), R. Britstra, AIOS pathologie, S. ter Borg, patholoog, Pathan (Rot-

97% SVR12 voor GT1-patiënten bij aanbevolen regime 1-9,11 100% SVR12 voor GT4-patiënten bij aanbevolen regime 1,10 0,0-0,2% uitval door medicatiegerelateerde bijwerkingen 1-11 Uitgebreid onderzocht bij alle geïndiceerde patiëntenpopulaties 1-11

terdam), J.S. van der Laan, patholoog, Haga Ziekenhuis (Den Haag), A. Fariña, patholoog, LUMC (Leiden) Overige deelnemende pathologen: N.C.M. Balmus, Kennemer Gasthuis (Haarlem), E. Bloemena, VUMC (Amsterdam), C.M. Bronkhorst, Jeroen Bosch Ziekenhuis (Den Bosch), V.P.M. Cliteur, Symbiant (Hoorn), M. Doukas, Erasmus MC (Rotterdam), F.J.C. ten Kate, Erasmus MC (Rotterdam),

Indicatie: Viekirax & Exviera zijn geïndiceerd i.c.m. andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Zie voor de SmPCs en referenties elders in deze uitgave.

NL/3DHCV/0915/0921

J.L.M. Krijnen, Albert Schweitzer Ziekenhuis (Dordrecht), M.C. Kuizinga, Albert Schweitzer Ziekenhuis (Dordrecht), M.M. Laclé, UMCU (Utrecht), T.K. Lim, Zaans Medisch Centrum (Zaandam), A.N.A. Milne, Diakonessen Ziekenhuis (Utrecht), H.V.P.J. Potters, Bravis Ziekenhuis (Bergen op Zoom), J.J.T.H. Roelofs, AMC (Amsterdam), V. Terpstra, Bronovo Ziekenhuis (Den Haag)

13

BE THE

LEVER

VAN EIGEN BODEM

ONE WHO CAN CHANGE WHAT’S POSSIBLE

ber m e v o n , Vanaf 1 or GT1 o v d e vergo geacht n o 4 T G GT3 en core. s e s o r de fib

99

UP TO

%

CURE

in HCV GT1 patients1,a,b*

99%

completed regimens of up to 12 weeks1 **

ONE

1–4 * Consistently high cure rates of 94–99% across phase 3 pivotal studies 1 ** ≤1% of patients discontinued treatment with HARVONI due to adverse events 1 *** The first and only Single-Tablet Regimen for the majority of HCV GT1 patients

a

b c

99% cure rates were observed in the ION-1 study in previously untreated HCV GT1 patients treated with HARVONI for 12 weeks. Across the ION studies, SVR rates between 94–99% were observed in HCV GT1 patients treated with HARVONI for 8–24 weeks.1 EASL defi ne cure as SVR12. 1 HARVONI offers a single-tablet, RBV-free regimen for the majority of HCV GT1 patients, excluding those with decompensated cirrhosis, or who are pre- or post-liver 14 LEVER NR transplant. 4 DECEMBER

Referenties en productinformatie elders in deze uitgave.

HAR/NL/15-09/PM/1789

pill, once a day1,c ***

van eigen bodem

In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan NVH leden zijn toegekend.

Voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse vereniging voor Hepatologie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. Samenvattingen zijn maximaal 100 woorden. Indieners van artikelen dingen mee naar de NVH young hepatologist award! Sven van IJzendoorn

Natural history and treatment of Hepatitis C/HIV co-infection: is it time to change paradigms? Joop E.Arends, Faydra Lieveld, Lauke L. Boeijen, Klaartje T.M. de Kanter, Karel J. van Erpecum, Dominique Salmon, Andy I.M. Hoepelman, Tarik Asselah and Andrew Ustianowski. J Hepatol. 2015 Jul 14. pii: S0168-8278(15)00462-6. Impact factor: 11.336 In de afgelopen decaden, waren HIV/HCV gecoinfecteerde patienten een “special patiënt population” vanwege hun veel lagere succeskansen op peginterferon/ribavirine therapie en hun veel snellere leverfibrose progressie. Echter, ontwikkelingen binnen de HIV en HCV behandeling maken hernieuwde evaluatie van deze paradigmas noodzakelijk. Door virologisch optimale niet lever-toxische HIV-behandeling is in veel HIVpatiënten de fibrose progressie tegenwoordig gelijk aan die van HCV mono-geinfecteerde patiënten. Daarnaast zijn de behandelresultaten met de nieuwe Direct Acting Antivirals (DAAs) gelijk in zowel HIV/HCV co als HCV mono-geïnfecteerde patiënten. Interacties tussen HIV- en HCV medicatie en acute HCV met een hoog risico op re-infecties zijn nog wel belangrijke aandachtspunten in HIV/HCV gecoinfecteerde patiënten. The glucocorticoid mometasone furoate is a novel FXR ligand that decreases inflammatory but not metabolic gene expression Ingrid T.G.W. Bijsmans, Chiara Guercini, José M. Ramos Pittol, Wienand Omta, Alexandra Milona, Daphne Lelieveld, David A. Egan, Roberto Pellicciari, Antimo Gioiello, and Saskia W.C. van Mil Sci Rep. 2015 Sep 15;5:14086. doi: 10.1038/srep14086; PMID:26369990 The Farnesoid X receptor (FXR) regulates bile salt, glucose and cholesterol homeostasis by binding to DNA response elements, thereby activating gene expression (transactivation). FXR also inhibits the immune response via tethering to NFB (transrepression). We aim to identify gene-selective FXR modulators, which repress inflammation, but do not interfere with its metabolic capacity. Here we show that separation between these functions can be achieved by the glucocorticosteroid mometasone furoate (MF). MF reduced NF-κB transcriptional activity and pro-inflammatory cytokines expression, whereas direct FXR target gene induction was minor. In addition, MF-bound FXR inhibits p65 recruitment to the DNA of pro-inflammatory genes CXCL2 and IL8.

Disruption of HNF1α binding site causes Inherited Severe Unconjugated Hyperbilirubinemia van Dijk R, Mayayo-Peralta I, Aronson SJ, Kattentidt-Mouravieva AA, van der Mark VA, de Knegt R, Oruc N, Beuers U, Bosma PJ. J Hepatol. 2015 Jul 26. [Epub ahead of print] Hepatocyte Nuclear Factor 1α (HNF1α) is een transcriptiefactor die de expressie van een scala aan lever specifieke genen reguleert en als zodanig een belangrijke rol speelt bij verscheidene metabole processen. Hier presenteren we een patiënt met ongeconjugeerde hyperbilirubinemie, veroorzaakt door een mutatie in de bindingsplaats van HNF1α in de promotor van het enzym verantwoordelijk voor bilirubine glucuronidatie. Naast bijna complete remming van de promotoractiviteit blijkt ook inductie door de transcriptiefactoren CAR en PXR niet meer mogelijk. Deze casus levert het eerste klinische bewijs dat mutaties in de bindingsplaats van HNF1α grote gevolgen kunnen hebben voor expressie van genen en kan resulteren in leverpathologie. Cold exposure partially corrects disturbances in lipid metabolism in a male mouse model of glucocorticoid excess Johanna C. van de Beukel, Mariëtte R. Boon, Jacobie Steenbergen, Patrick C.N. Rensen, Onno C. Meijer, Axel P.N. Themmen, Aldo Grefhorst. Endocrinology. 2015 Nov;156(11):4115-28. Glucocorticosteroïden zoals corticosteron verhogen plasma triglyceriden (TG). In muizen daalt plasma TG na koude blootstelling, met name door toegenomen activiteit van bruin vetweefsel (brown adipose tissue, BAT). We onderzochten of kou (24 uur 4 °C) plasma TG van corticosteron- behandelde muizen normaliseert. Onze data tonen aan dat verhoogd plasma TG na corticosteron het gevolg was van verhoogde VLDL-TG secretie én afgenomen BAT activiteit. Kou verlaagde VLDL-TG productie en stimuleerde BA wat resulteerde in afgenomen plasma TG. Kou normaliseerde inderdaad plasma TG in corticosteron-behandelde muizen, een effect te wijten aan toegenomen BAT activiteit want corticosteron verhoogde VLDL-TG secretie bij beide temperaturen. Prothrombotic genetic risk factors are associated with an increased risk of liver fibrosis in the general population: The Rotterdam Study Elisabeth P.C. Plompen, Sarwa Darwish Murad, Bettina E. Hansen, Daan W. Loth, Jeoffrey N.L. Schouten, Pavel Taimr, Lees verder op pagina 17.

15

Ursofalk 500 mg Tablet ®

Vervolg van pagina 15.

Hoger doseren, minder eenheden, lagere kosten

Albert Hofman, André G. Uitterlinden, Bruno H. Stricker, Harry L.A. Janssen, Frank W.G. Leebeek. J Hepatol. 2015 Jul 27. pii: S0168-8278(15)00517-6. doi: 10.1016/j.jhep.2015.07.026. [Epub ahead of print] Hypercoagulability is involved in fibrogenesis in patients with liver disease, but its role in fibrogenesis in the general population remains unknown. Therefore, we investigated the association between prothrombotic genetic risk factors and fibrosis in a large population-based study cohort. We found that participants carrying the factor V Leiden mutation or prothrombin G20210A variant had a twofold increased risk of fibrosis. In participants who were also blood group type non-O carriers, this risk was even higher. These participants had a probability of 14.3% of having fibrosis. Our results suggest that coagulation plays an important role in fibrogenesis in the general population. Miravirsen dosing in chronic hepatitis C patients results in decreased microRNA-122 levels without affecting other microRNAs in plasma van der Ree MH, van der Meer AJ, van Nuenen AC, de Bruijne J, Ottosen S, Janssen HL, Kootstra NA, Reesink HW. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Oct 26. doi: 10.1111/apt.13432. [Epub ahead of print] MicroRNA-122 is een belangrijke gastheer factor voor replicatie van het hepatitis C virus. De toediening van miravirsen, een anti-miR-122 oligonucleotide, resulteerde in een duidelijke daling van HCV RNA waarden bij chronische hepatitis C patiënten in een eerdere fase 2a studie. In de huidige studie hebben wij microRNA levels bepaald in het plasma van chronische hepatitis C patiënten voor, tijdens en na dosering met miravirsen. We observeerden een signi-

1

Referenties en productinformatie zie elders in dit blad.

Deze rubriek wordt geschreven door AIOS; gegrepen uit de dagelijkse hepatologie praktijk, een bijzondere patiënt, een zeldzame diagnose of een opvallend ziektebeloop.

22-2015-NL

LEVER NR 4 DECEMBER

Anacetrapib reduces (V)LDL-cholesterol by inhibition of CETP activity and reduction of plasma PCSK9 Sam J.L. Van der Tuin1, Susan Kühnast2, Jimmy F.P. Berbée1, Lars Verschuren3, Elsbet J. Pieterman2, Louis M. Havekes1, José W. A. van der Hoorn2, Patrick C.N. Rensen1, J. Wouter Jukema1, Hans M.G. Princen2, Ko Willems van Dijk1 and Yanan Wang1,* 1Leiden University Medical Center, Netherlands; 2TNO-Metabolic Health Research, Netherlands; 3TNO - Microbiology and Systems Biology, Netherlands. Published in Journal of Lipid research, http://www.jlr.org/content/early/2015/09/04/ jlr.M057794.abstract Here, we investigated the mechanism by which anacetrapib reduces (V)LDL-C and whether this effect was dependent on the inhibition of CETP. We found that hepatic proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (Pcsk9) expression was decreased accompanied by decreased plasma PCSK9 levels, and increased hepatic LDL receptor protein content. Consistent with this, anacetrapib increased the clearance and hepatic uptake of [14C]cholesteryl oleate-labeled VLDL-mimicking particles. In APOE*3-Leiden mice without CETP, anacetrapib still decreased (V)LDL-C and plasma PCSK9 levels, indicating that these effects were independent of CETP inhibition. Anacetrapib reduces (V)LDL-C by two mechanisms: 1) inhibition of CETP activity and 2) a CETP-independent reduction of plasma PCSK9 levels. Lees verder op pagina 19.

DE EERSTE KEER

Soms lijkt onze baan wel een onuitputtelijke bron van verhalen en ervaringen om uit te tappen. Grappige incidenten op de poli, hilarische situaties op de SEH maar ook verdrietige scenario`s komen meer dan eens voorbij. “De laatste weken in mijn perifere stage was er een jonge patiënt met levercirrose en alle complicaties van dien. Het was niet mogelijk om hem naar huis te ontslaan en bij elke grote visite was hij een beetje geler en werden de gesprekken

16

ficante en aanhoudende daling van plasma miR-122 levels in HCV patiënten die gedoseerd waren met miravirsen, vergeleken met placebo. Plasma levels van andere miRNAs bleken in zowel de placebo als miravirsen behandelde patiënten variabel te zijn tijdens de studieperiode, en werden niet significant beïnvloed door de inhibitie van miR-122.

wat serieuzer. Ondanks alles bleef hij vrolijk en zijn positiviteit werkte aanstekelijk. Het was een komen en gaan van vrienden en familie. Er werd gepokerd en naar muziek geluisterd, je zou bijna vergeten dat je in een ziekenhuis was. Na de feestdagen gingen we samen naar het LUMC. Ik om de laatste twee jaar van mijn opleiding tot MDL-arts af te ronden, hij omdat hij een nieuwe lever nodig had. Is er in dit grote nieuwe ziekenhuis tenminste toch een bekend gezicht. Zijn nieuwe kamer ligt aan de achterzijde van de afdeling en heeft uitzicht op het station. Het grote wachten was begonnen. Een wachttijd waarin er elke week een nieuw probleem bij leek te komen ten koste van zijn veerkracht

en optimisme. Naarmate de situatie verslechterde, werd het bezoek minder en minder. Zijn nieuwe lever is helaas niet op tijd gekomen. Het is nu ongeveer 3 jaar geleden: hij was student en ik ben inmiddels klaar met leren. Dit is een ervaring die me altijd bij zal blijven. Marijn Sijtsma aios Leids Universitair Medisch Centrum Ik geef de pen door aan Sandra Coenen, aios Radboudumc Nijmegen Ook iets te vertellen maar niet de pen gekregen? Mail naar [email protected]

17


HET RESULTAAT WAAR U VAN HEEFT GEDROOMD?

DAKLINZA. IN COMBINATIEBEHANDELING BIJ HEPATITIS C

LEVER

3 E P Y T O N GE

PROEFSCHRIFT

R O O V D E O G R E V G I D E VOLL HANDELING VAN DE BE C. NU OOK VOOR HEPATITIS

Plasma cholesteryl ester transfer protein is predominantly derived from Kupffer cells Yanan Wang1,2,†, Sam van der Tuin1,†, Nathanja Tjeerdema1, Andrea D. van Dam1,2, Sander S. Rensen5, Tim Hendrikx6, Jimmy F.P. Berbée1,2, Biljana Atanasovska7, Jingyuan Fu7, Menno Hoekstra8, Siroon Bekkering9, Niels P. Riksen9, Wim A. Buurman5, Jan Willem Greve5, Marten H. Hofker7, Ronit Shiri-Sverdlov6, Onno C. Meijer1,2, Johannes W.A. Smit1,9, Louis M. Havekes1,2,3, Ko Willems van Dijk1,2,4 andPatrick C.N. Rensen1,2,*, 1Dept of Medicine, Division of Endocrinology, Leiden University Medical Center, Leiden, 2Eindhoven Laboratory for Experimental Vascular Medicine, Leiden University Medical Center, Leiden, 3Dept of Cardiology, Leiden University Medical Center, Leiden, 4Dept of Human Genetics, Leiden University Medical Center, Leiden, 5Dept of Surgery, Maastricht University Medical Center, Maastricht, 6Dept of Molecular Genetics, Maastricht University, Maastricht, 7Dept of Genetics, University Medical Center Groningen, University of Groningen, 8Dept of Biopharmaceutics, Leiden Academic Center for Drug Research, Leiden, 9Dept of Internal Medicine, Radboud University Medical Center, Nijmegen, The Netherlands. †These authors contributed equally to this work. Published in Hepatology, http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.27985/ abstract Kupffer cells (KCs) have been underexplored as a target for diagnosis and treatment of liver diseases owing to the lack of

SAMENVATTING PROEFSCHRIFT KLAARTJE DE KANTER

‘Introducing Clinical Pharmacology to Hepatitis C Therapy. Lessons learned from Studies on Therapeutic Drug Monitoring and Drug-Drug Interactions’ Promotiedatum: 21 augustus 2015, Radboud Universiteit Nijmegen Promotoren: Prof. dr. D.M. Burger

Copromotor: Dr. A.S.M. Dofferhoff

Doel van dit proefschrift is het toepassen van klinische farmacologie bij de behandeling van hepatitis C virus (HCV) infecties met speciale aandacht voor het meten van de concentraties ribavirine in bloed en interacties met de eerste ‘direct-acting antivirals’ (DAA’s). Het proefschrift begint met een over-

• Met Daklinza is een eenvoudige, eenmaal daagse, interferon-vrije, orale behandeling mogelijk1,2 www.daklinza.nl 18 Productinformatie en referenties elders in deze uitgave. 1392NL15PR06489

Maakt het mogelijk LEVER NR 4 DECEMBER

Subsidies Role of B cells in the pathogenesis and natural history of a chronic HBV infection Thomas Vanwolleghem, MDL lab, Erasmus MC, Rotterdam. BMS Partnering for Cure Grant 2015. € 127,600. While antiviral immune responses are accepted to determine the disease outcome of chronic HBV infections, the exact role of specific immune cells are as yet unresolved. Most of recent research efforts have focused on HBV-specific T cell responses. We recently showed that B cells are transcriptionally most active during liver damage compared to other components of the immune system. In this project we plan to examine in detail the B cell compartment in the different clinical phases and examine their contribution to HBV-induced liver disease. This will guide novel treatment approaches aimed at modulation of B cell responses.

proefschriften Prof. dr. J.P.H. Drenth

• Daklinza is 100% vergoed bij volwassen patiënten met - chronische hepatitis C-virusinfectie - ongeacht Metavir score (F0-F4)

noninvasive diagnostic tests. We addressed the hypothesis that cholesteryl ester transfer protein (CETP) is mainly derived from KCs and may predict KC content. Hepatic expression of CETP correlated strongly with that of KC markers, and CETP messenger RNA and protein colocalized specifically with KCs. Selective elimination of KCs from the liver in APOE*3-Leiden. CETP mice virtually abolished hepatic CETP expression and largely reduced plasma CETP concentration. Conclusion: Plasma CETP is predominantly derived from KCs, and plasma CETP level predicts hepatic KC content in humans.

zicht van de klinische farmacologie van de geneesmiddelen voor HCV die beschikbaar waren op 1 januari 2014. Ook komen farmacokinetiek en farmacodynamiek aan bod in bijzondere patiëntengroepen, zoals patiënten met levercirrose of nierfunctiestoornissen, patiënten met een gecombineerde HCV/ hiv-co-infectie en kinderen. De focus in het tweede deel ligt op ‘therapeutic drug monitoring’: het meten van de concentratie ribavirine gevolgd door een eventuele dosisaanpassing, om de respons op therapie te vergroten. Bekend is dat de concentraties ribavirine gerelateerd zijn aan zowel de effectiviteit (‘sustained viral response’ [SVR]) als aan toxiciteit (anemie). In vier hoofdstukken komen verschillende aspecten

van ribavirine TDM aan bod. We tonen aan dat HCV/hiv-co-infectie patiënten lagere concentraties ribavirine hebben Lees verder op pagina 21.

19


VERKORTE PRODUCTINFORMATIE HARVONI®H SAMENSTELLING: 90 mg ledipasvir en 400 mg sofosbuvir FARMACEUTISCHE ROC14-1033 Bijsluiter Pegasys_83x119_v1.indd 1 14-07-14 VORM: filmomhulde tablet INDICATIES EN DOSERING: Harvoni is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. De therapie met Harvoni moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met CHC. De aanbevolen dosering van Harvoni is één tablet eenmaal daags met of zonder voedsel. Zie SmPC voor compleet overzicht van de aanbevolen behandelingsduur voor Harvoni en het aanbevolen gebruik van gelijktijdig toegediend ribavirine voor bepaalde subgroepen CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met rosuvastatine of St. Janskruid (Hypericum perforatum) BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Harvoni mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die sofosbuvir bevatten. Harvoni mag niet worden gebruikt voor HCV genotype 2, 5 en 6; voor overige genotypen, zie SmPC Ernstige bradycardie en hartblok: Er zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gelijktijdig gebruik van Harvoni met amiodaron, met of zonder andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen. Omdat de gevallen potentieel levensbedreigend zijn, mag amiodaron bij patiënten die Harvoni gebruiken, uitsluitend worden gebruikt wanneer andere antiaritmische behandelingen niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn. Patiënten die in de afgelopen maanden zijn gestopt met amiodaron en beginnen met Harvoni dienen aan geschikte monitoring te worden onderworpen. Zie voor meer informatie de SmPC Behandeling van patiënten met eerdere blootstelling aan direct werkende antivirale middelen tegen HCV: Bij patiënten bij wie de behandeling met ledipasvir/sofosbuvir faalt, wordt in de meeste gevallen selectie van NS5A-resistentie-mutaties gezien die de gevoeligheid voor ledipasvir aanzienlijk verminderen. Er zijn op dit moment geen gegevens die de effectiviteit ondersteunen van herbehandeling van patiënten bij wie de behandeling met ledipasvir/sofosbuvir faalde met een daaropvolgend regime dat een NS5A-remmer bevat. Patiënten kunnen daarom afhankelijk zijn van andere geneesmiddelenklassen voor klaring van HCV-infectie Nierfunctiestoornis: De veiligheid van Harvoni is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/ min/1,73 m2) of ESRD die hemodialyse vereist. Raadpleeg de SmPC van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min Gedecompenseerde cirrosse/levertransplantatie: zie SmPC Gebruik met krachtige P gp inductoren: krachtige inductoren van P glycoproteïne (P gp) (bijv. rifampicine, St. Janskruid [Hypericum perforatum], carbamazepine en fenytoïne), kunnen leiden tot een significante daling van de plasmaconcentratie van ledipasvir en sofosbuvir, wat kan resulteren in een verminderd therapeutisch effect van Harvoni. Deze dienen niet samen met Harvoni te worden gebruikt Gebruik met bepaalde antiretrovirale regimes tegen HIV: Het is gebleken dat Harvoni de blootstelling aan tenofovir verhoogt, met name bij gebruik in combinatie met een HIV-regime dat tenofovirdisoproxilfumaraat en een farmacokinetische booster (ritonavir of cobicistat) bevat. De veiligheid van tenofovirdisoproxilfumaraat in het kader van een behandeling met Harvoni en een farmacokinetische booster is niet vastgesteld. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke risico’s en voordelen van gelijktijdige toediening van Harvoni met de tablet met de vaste-dosiscombinatie die elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/ tenofovirdisoproxilfumaraat bevat of tenofovirdisoproxilfumaraat in combinatie met een gebooste HIV-proteaseremmer (bijv. atazanavir of darunavir), vooral bij patiënten met verhoogd risico op een nier functie-stoornis. Patiënten die Harvoni gelijktijdig met elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat of

2015-12-07 Harvoni SmPC 176x130mm.indd 1

20

dan patiënten met een HCV-monoinfectie. Patiënten met een co-infectie kunnen mogelijk profiteren van het doen van TDM. Tevens laten we zien dat ribavirine concentraties al vroeg in de therapie gebruikt kunnen worden voor TDM en geven we afkapwaarden om therapeutische ‘steady-state’ concentraties te voorspellen. Hierdoor wordt het mogelijk om tijdig dosisaanpassingen te doen met mogelijke gevolgen voor de therapierespons. We hebben zelfs een concept ontwikkeld om al vóór de start van de behandeling de juiste dosering ribavirine voor een individuele patiënt vast te stellen. Dit op basis van TDM na een testdosis van ribavirine gebaseerd op lichaamsgewicht. Tot slot is gekeken naar de relatie tussen

de concentratie ribavirine en effect/ toxiciteit als ribavirine onderdeel is van ‘triple’-therapie (wanneer een DAA is toegevoegd aan peginterferon en ribavirine). Het therapeutische gebied voor ribavirine concentraties is gedefinieerd voor deze situatie. In het derde deel worden twee interactieonderzoeken beschreven. De (meeste) nieuwe DAA’s worden gemetaboliseerd door, en remmen verschillende leverenzymen. Hierdoor zijn ze betrokken bij allerlei geneesmiddeleninteracties. Op basis van deze interacties zijn diverse hiv-middelen gecontra-indiceerd met boceprevir (en ook met telaprevir). Wij laten zien dat het hiv-middel raltegravir geen interactie heeft met boceprevir en daarom een optie is om patiënten tegelijkertijd mee te behandelen. Ook is een interactieonderzoek uitgevoerd

met de combinatie van de vaak gebruikte maagzuurremmer omeprazol en boceprevir. We konden concluderen dat het gelijktijdig innemen van omeprazol en boceprevir geen effect had op de farmacokinetiek van beide geneesmiddelen en dat ze tegelijkertijd gebruikt kunnen worden. In het laatste deel van het proefschrift laten we zien hoe en wanneer klinisch farmacologische kennis bij de behandeling van HCV toegepast kan worden bij individuele patiënten. Voorbeelden zijn een patiënt die behandeld werd met onder andere telaprevir en gedialyseerd werd, en een patiënt die zowel voor hiv, HCV als epilepsie werd behandeld en welke interventies we hebben gedaan om de optredende interacties goed op te vangen of te vervolgen.

Referentie: 1. http://www.efarma.nl, d.d. 17 maart 2015. 22-2015-NL

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys® Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder die positief zijn voor HCV-RNA in het serum en in combinatie met andere geneesmiddelen bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte. Monotherapie bij hepatitis C moet alleen worden overwogen als er een contra-indicatie is voor andere geneesmiddelen. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa-interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en hivCHC-patiënten met cirrose en een child-pughscore ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa-interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan, dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfainterferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART-therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met hiv-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspneu, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Bezoek onze website www.roche.nl voor de uitgebreide en meest recente productinformatie. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Neem voor het melden van bijwerkingen en/of voor medische informatie contact op met Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA Woerden, 0348-43817. Datum: 04/2014, v2.

Verkorte SPC-tekst Ursofalk® 250 mg capsules, Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten, Ursofalk® 50 mg/ml suspensie. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 250 mg capsules bevat 250 mg ursodeoxycholzuur (UDCA) per capsule. Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg UDCA per tablet. Ursofalk® 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg UDCA per ml. Vijf ml suspensie voor oraal gebruik bevat 250 mg UDCA. Met een maatbeker kan 1,25, 2,50, 3,75 of 5,00 ml gedoseerd worden. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Pediatrische populatie: Hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose bij kinderen van 1 maand tot 18 jaar. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. Behandeling van PBC: stadia I - III: 12 - 16 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, in te nemen in 3 porties per dag gedurende de eerste 3 maanden. Indien de leverfunctie verbetert kan de dagelijkse dosering in een keer in de avond worden ingenomen. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Pediatrische populatie: Kinderen met cystische fibrose van 1 maand tot 18 jaar: 20 mg/kg/dag in 2 tot 3 porties, met een verhoging tot 30 mg/kg/dag wanneer noodzakelijk. Voor meer informatie omtrent dosering van Ursofalk® capsules, tabletten of suspensie raadpleeg de volledige SPC. Wijze van toediening: oraal. Indien de patiënt vanwege de grootte van de Ursofalk® capsule moeite heeft met het doorslikken, dan mag de capsule zonodig open gemaakt worden en de inhoud worden toegevoegd aan bijvoorbeeld yoghurt. De Ursofalk® tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden. Ursofalk® 50 mg/ml suspensie wordt toegediend aan de hand van een bijgeleverde maatbeker bij kinderen met meer dan 10 kg lichaamsgewicht of aan de hand van een commercieel verkrijgbaar spuitje voor eenmalig gebruik bij kinderen tot 10 kg lichaamsgewicht. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Pediatrische populatie: bij een onsuccesvolle porto enterostomie of wanneer er geen herstel optreedt van een goede galafvoer bij kinderen met biliaire atresie Waarschuwingen: Ursofalk® dient onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt. Vijf ml Ursofalk® suspensie bevat 0,50 mmol (11,39 mg) natrium. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet. Verpakking: Ursofalk® capsules: omdoos met 100 capsules in 4 blisterverpakkingen (Al/PVC) met elk 25 capsules. Ursofalk® tabletten: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten in een doos. Ursofalk® suspensie: fles met 250 ml. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. Ursofalk® capsules: RVG 08384. Ursofalk® tabletten: RVG 112405. Ursofalk® suspensie: RVG 101647. Registratiehouder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20150112.

SAMENVATTING PROEFSCHRIFT EMMELOES DE MARE-BREDEMEIJER

‘Determinants of complications in liver transplant patients’ met tenofovirdisoproxil fumaraat en een gebooste HIV-proteaseremmer krijgen, moeten worden gecontroleerd op tenofovir gerelateerde bijwerkingen. Raadpleeg de SmPC van tenofovirdisoproxilfumaraat, emtricitabine/tenofovirdisoproxilfuma12:04 raat of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat voor aanbevelingen over niercontrole Gebruik met HMG-CoA-reductaseremmers: Gelijktijdige toediening van Harvoni met HMG-CoA-reductaseremmers (statines) kan leiden tot een significante stijging van de concentratie van het statine, wat het risico op myopathie en rabdomyolyse verhoogt Hulpstoffen: Harvoni bevat de azokleurstof zonnegeel FCF aluminiumpigment (E110), die allergische reacties kan veroorzaken. Het bevat ook lactose INTERACTIES: Voor een compleet overzicht en informatie over geneesmiddeleninteracties van Harvoni met potentieel gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, zie SmPC VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING: Het heeft de voorkeur het gebruik van Harvoni te vermijden tijdens de zwangerschap en tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Bij gebruik van Harvoni in combinatie met ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om een zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine werden blootgesteld. Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na beëindiging van de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de SmPC van ribavirine BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN VAN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN: Harvoni (alleen toegediend of in combinatie met ribavirine) heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moet echter worden verteld dat vermoeidheid vaker voorkwam bij patiënten behandeld met ledipasvir/sofosbuvir in vergelijking met placebo BIJWERKINGEN: Zeer vaak: vermoeidheid,hoofdpijn Harvoni en ribavirine: zie SmPC van Harvoni en ribavirine FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP: Direct werkend antiviraal middel, ATC code: J05AX65 AFLEVERSTATUS: U.R. PRIJS: Zie Z-index VERGOEDING: Op verstrekking van dit geneesmiddel bestaat aanspraak krachtens en onder de voorwaarden van de Nederlandse Zorgverzekeringswet en begeleidende uitvoeringswetgeving. VERGUNNING: EU/1/14/958/001-002 REGISTRATIEHOUDER: Gilead Sciences International Ltd., Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: Gilead Sciences Netherlands B.V., Claude Debussylaan 22, 1082 MD Amsterdam DATUM: deze tekst is het laatst herzien in november 2015. Voor de volledige productinformatie zie de geregisteerde Samenvatting van de Productkenmerken. H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020-718-3698 e-mail: [email protected] REFERENTIES: 1. HARVONI Summary of Product Characteristics, November 2014. 2. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1889–1898. 3. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1483–1493. 4. Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014;370:1879–1888.

Promotiedatum: 2 september 2015 Erasmus Universiteit Rotterdam Promotor: Prof. dr. H.J. Metselaar Co-promotor: Dr. J. Kwekkeboom

Liver transplant patients are susceptible to severe complications that strongly affect their survival and quality of life. The aims of this thesis were to identify risk factors for the occurrence of complications in patients with end-stage liver disease (ESLD), both before and after liver transplantation (LTx), and to develop strategies to optimize immunosuppression after LTx in order to reduce immunosuppression-related complications. Important complications in LTx patients are acute rejection and side effects of immunosuppressive drugs, such as infections. For example, up to 80% of LTx patients develop at least one episode of infection during the first year after transplantation, which is the leading cause of death early post-LTx,

and about 30% of LTx patients experience one or more episodes of acute rejection. Other factors that influence the occurrence and severity of these complications can be subdivided into different categories, amongst which genetic factors and viral factors. First, we showed that an A allele in TNFA c.238 gene strongly protects ESLD patients before LTx against severe bacterial infections (SBIs) and SBI-related death in two independent cohorts. Second, we found that genetic variants in various innate immunity receptors do not predict risk of infections and acute rejection in patients post-LTx. Third, we showed that CMV infection is associated with donor-specific CD8+ T-cell hyporesponsiveness early post-LTx and that CMV infection protects patients against late acute rejection. We also found that CMV infection induces CD244 expression on CD8+ T cells in patients early and late after LTx, which is associated with CD8+ T-cell hypo-responsiveness to allo-antigen. In the last part, we compared immunosuppressive effects of liver graft-derived mesenchymal stromal cells

(L-MSCs) and bone marrow-derived MSCs (BM-MSCs) on allo-responses. We found that L-MSCs suppress proliferation, cytotoxic degranulation and IFN-γ production of allo-reactive T cells better than BM-MSCs, which was partly mediated by PD-L1 and IDO. These findings may lead to cell-based immunosuppressive therapies for LTx patients, in order to reduce complications of currently used immunosuppressive regimens.

07-12-15 16:33

LEVER NR 4 DECEMBER

21

SAMENVATTING PROEFSCHRIFT HILLE FIETEN

‘Copper-associated hepatitis in the Labrador retriever: Diagnosis, Treatment and Genetics’ Verkorte productinformatie Viekirax® (januari 2015) Naam en samenstelling: Viekirax 12,5 mg / 75 mg / 50 mg filmomhulde tabletten. Elke filmomhulde tablet bevat 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir en 50 mg ritonavir. Indicaties: Viekirax is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen orale dosering van Viekirax is eenmaal daags twee tabletten 12,5 mg/75 mg/50 mg met voedsel. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn vastgesteld als Viekirax in combinatie met Exviera en/of ribavirine wordt gebruikt. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de hulpstof(fen). Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). Geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten. Geneesmiddelen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A, zoals: alfuzosinehydrochloride, amiodaron, astemizol, terfenadine, cisapride, colchicine bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen, ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergometrine, fusidinezuur, lovastatine, simvastatine, atorvastatine, oraal midazolam, triazolam, pimozide, quetiapine, kinidine, salmeterol, sildenafil (indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), ticagrelor. Geneesmiddelen die sterke of matige enzym-inductoren zijn, zoals: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum). Geneesmiddelen die sterke CYP3A4-remmers zijn, zoals: cobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, conivaptan. Waarschuwingen: Viekirax wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax bij patiënten met HCV-genotype 2, 3, 5 en 6 zijn niet vastgesteld, Viekirax mag derhalve niet gebruikt worden bij de behandeling van patiënten die met deze genotypes geïnfecteerd zijn. De gelijktijdige toediening van Viekirax met andere antivirale middelen is niet onderzocht en kan derhalve niet worden aanbevolen. Als Viekirax in combinatie met ribavirine wordt gebruikt, moeten zowel vrouwen die zwanger kunnen worden als hun partners beiden een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat er met de behandeling met Viekirax en dasabuvir wordt gestart. Aan patiënten dient duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn op vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen zoals geelzucht en verkleuring van de ontlasting. Zij dienen onmiddellijk een arts te raadplegen als zich dergelijke symptomen voordoen aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel asymptomatisch, in verband worden gebracht bij gebruik van Viekirax en dasabuvir. Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen signifi cant vaker voor bij de subgroep patiënten die geneesmiddelen gebruikten die ethinylestradiol bevatten. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Viekirax met fl uticason of andere glucocorticoïden die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 en colchicine. Men beveelt patiënten met een normale nier- en leverfunctie die een behandeling met Viekirax met of zonder dasabuvir nodig hebben, aan de dosis colchicine te verlagen of de behandeling met colchicine te onderbreken. Gebruik met statines zoals rosuvastatine, pitavastatine en fl uvastatine. Een lage doses ritonavir, dat een bestanddeel vormt van de vaste dosiscombinatie van Viekirax, kan proteaseremmerresistentie induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve antiretrovirale therapie krijgen, mogen derhalve niet met Viekirax worden behandeld. Bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie dient zorgvuldig te worden gekeken naar mogelijke geneesmiddeleninteracties. Atazanavir kan in combinatie met Viekirax en dasabuvir worden gebruikt mits het op hetzelfde moment en zonder ritonavir wordt toegediend. De combinatie brengt een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime. Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir) kan darunavir, in een dosering van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt mits het op hetzelfde moment wordt toegediend als Viekirax en zonder ritonavir. Rilpivirine dient uiterst voorzichtig te worden gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen plaats te vinden aangezien de blootstelling aan rilpivirine substantieel is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Er is een mogelijkheid van een verlenging van het QT-interval. De blootstelling aan rilpivirine kan zelfs nog verder toenemen als er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), dit wordt niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn niet vastgesteld bij met HCV-geïnfecteerde patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B); op basis van farmacokinetische studies lijkt er echter geen dosisaanpassing vereist te zijn. Viekirax is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn niet vastgesteld bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV, bij kinderen en bij adolescenten onder de 18 jaar. Interacties: Zie tabel 2 in de volledige SmPC voor een overzicht van geneesmiddelen waarmee een interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Viekirax, indien gelijktijdig gebruikt met Exviera, combineert drie direct werkende antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofi elen om het HCV in meerdere fases van de virale levenscyclus te kunnen bestrijden. Paritaprevir is een remmer van HCV NS3/4A-protease dat noodzakelijk is voor de proteolytische splitsing van het HCV-gecodeerde polyproteïne. Ombitasvir is een remmer van HCV NS5A. Ritonavir is een CYP3A-remmer die de systemische blootstelling aan het CYP3A-substraat paritaprevir verhoogt. Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Viekirax in combinatie met dasabuvir+ of dasabuvir en ribavirine*: Zeer vaak (≥1/10) komen voor: slapeloosheid*, misselijkheid*, jeuk*, asthenie*, vermoeidheid*. Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie*, jeuk+. Farmacotherapeutische groep: nog niet vastgesteld. Afleverstatus: U.R. Registratienummer: EU/1/14/982/001 Registratiehouder: AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4XE, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 2843. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 088 322 2961, e-mail: [email protected]

Verkorte productinformatie Exviera® (januari 2015) Naam en samenstelling: Exviera 250 mg filmomhulde tabletten. Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg dasabuvir (als natriummonohydraat). Indicaties: Exviera is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van Exviera is 250 mg (één tablet) tweemaal daags (‘s ochtends en ‘s avonds). De veiligheid en werkzaamheid van Exviera zijn vastgesteld als Exviera in combinatie met ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir wordt gebruikt, met of zonder ribavirine. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de hulpstof(fen). Geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten. Sterke of matige enzym-inductoren, waaronder: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum). Sterke CYP2C8-remmers, waaronder: gemfi brozil. Waarschuwingen: Exviera wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties. Exviera dient niet te worden gebruikt voor de behandeling van patiënten die met andere genotypes geïnfecteerd zijn dan genotype 1. De gelijktijdige toediening van Exviera met andere antivirale middelen is niet onderzocht en kan derhalve niet worden aanbevolen. Als vrouwen die zwanger kunnen worden dasabuvir in combinatie met ribavirine gebruiken, moeten zowel zij als hun mannelijke partners beiden een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat er met de behandeling met Exviera met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gestart. Aan patiënten dient duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn op vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen zoals geelzucht en verkleuring van de ontlasting. Zij dienen onmiddellijk een arts te raadplegen als zich dergelijke symptomen voordoen aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel asymptomatisch, in verband worden gebracht bij gebruik van dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen signifi cant vaker voor bij de subgroep patiënten die geneesmiddelen gebruikten die ethinylestradiol bevatten. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig. Gebruik met statines zoals rosuvastatine, pitavastatine en fluvastatine. Exviera wordt aanbevolen in een combinatietherapie met paritaprevir/ombitasvir/ ritonavir. Daarom moet bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zorgvuldig gekeken worden naar mogelijke geneesmiddeleninteracties aangezien ritonavir proteaseremmerresistentie kan induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve antiretrovirale therapie krijgen, mogen niet met dasabuvir worden behandeld. Atazanavir kan in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir worden gebruikt mits het op hetzelfde moment en zonder ritonavir wordt toegediend. De combinatie brengt een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime. Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir) kan darunavir, in een dosering van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt mits het op hetzelfde moment wordt toegediend als ombitasvir/paritaprevir/ritonaviren en zonder ritonavir. Rilpivirine dient uiterst voorzichtig te worden gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen plaats te vinden aangezien de blootstelling aan rilpivirine substantieel is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Er is een mogelijkheid van een verlenging van het QT-interval. De blootstelling aan rilpivirine kan zelfs nog verder toenemen als er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), dit wordt niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir zijn niet vastgesteld bij met HCV-geïnfecteerde patiënten met een matige leverfunctiestoornis (ChildPugh B); op basis van farmacokinetische studies lijkt er echter geen dosisaanpassing vereist te zijn. Exviera mag niet gebruikt worden bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir zijn niet vastgesteld bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV, bij kinderen en bij adolescenten onder de 18 jaar. Exviera bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedefi ciëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Interacties: Zie tabel 2 in de volledige SmPC voor een overzicht van geneesmiddelen waarmee een interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Exviera is een non-nucleoside remmer van het door het NS5Bgen gecodeerde RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV. Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Exviera in combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ of ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir en ribavirine*: Zeer vaak (≥1/10) komen voor: slapeloosheid*, misselijkheid*, jeuk*, asthenie*, vermoeidheid*. Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie*, jeuk+. Farmacotherapeutische groep: nog niet vastgesteld. Afleverstatus: U.R. Registratienummer: EU/1/14/983/001 Registratiehouder: AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4XE, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 2843. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http:// www.ema.europa.eu). Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 088 322 2961, e-mail: [email protected] Referenties: 1. Viekirax® SmPC, AbbVie B.V. 2. Exviera® SmPC, AbbVie B.V. 3. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370(17):1594-1603. 4. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014; 370(17):1604-1614. 5. Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014; 370(21):1973-1982. 6. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, et al. PEARL-III Study; PEARL-IV Study ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014; 370(21):1983-1992. 7. Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology 2014; 147(2):359-365. 8. Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. N Engl J Med 2014 Dec 18; 371(25):2375-2382. 9. Sulkowski MS, Eron JJ, Wyles D, et al. Ombitasvir, paritaprevir co-dosed with ritonavir, dasabuvir, and ribavirin for hepatitis C in patients co-infected with HIV-1: a randomized trial. JAMA 2015 Mar; 313(12):1223-1231. 10. Hezode C, Asselah T, Reddy KR, et al. Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir with or without ribavirin in treatment-naive and treatment-experienced patients with genotype 4 chronic hepatitis C virus infection (PEARL-I): a randomised, open-label trial. Lancet 2015; Mar 30 [Epub ahead of print]. 11. Lalezari J, Sullivan JG, Varunok P, et al. Ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir plus ribavirin in HCV genotype 1-infected patients on methadone or buprenorphine. J Hepatol. 2015 Aug;63(2):364-9.

31589_Abbvie_HCV_Advertentie_bijsluitertekst_166x119.indd 1

08-10-15 15:03

OLYSIO® (simeprevir) - Verkorte productinformatie - Productinformatie bij advertentie elders in dit blad.

©Janssen-Cilag B.V. - PHNL/NO/0815/0001

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl. Samenstelling: Simeprevir® harde capsules. Elke capsule bevat simeprevirnatrium overeenkomend met 150 mg simeprevir. Hulpstof met bekend effect: Elke capsule bevat 78,4 mg lactose (als monohydraat). Farmaceutische vorm: Witte gelatinecapsule van ongeveer 22 mm lang, met de opdruk ‘TMC435 150’ in zwarte inkt. Indicaties: Olysio is in combinatie met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van Olysio is één capsule van 150 mg eenmaal daags gedurende 12 weken, in te nemen met voedsel. Olysio mag niet als monotherapie worden toegediend. Olysio moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Wanneer combinatietherapie van Olysio met peginterferon alfa en ribavirine overwogen wordt bij HCV genotype 1a patiënten, dient voordat wordt begonnen met de behandeling te worden getest op het NS3 Q80K polymorfisme. Behandelduur: (1) Olysio in combinatie met sofosbuvir (+/- ribavirine): Therapienaïeve patiënten, patiënten na een eerder recidief en patiënten die eerder non responder waren (incl. partiële responders en null-responders), met HCV genotype 1 of 4, met of zonder cirrose, met of zonder co-infectie met hiv: 12 weken behandeling Olysio met sofosbuvir +/- ribavirine. Het optimale schema en de optimale behandelduur voor schema’s zonder interferon zijn nog niet vastgesteld. (2A) Olysio in combinatie met peginterferon en ribavirine: Therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4, met of zonder cirrose, die geen co-infectie met hiv hebben en patiënten zonder cirrose, die een co-infectie met hiv hebben totale behandelduur 24 weken. Behandeling met Olysio moet worden ingesteld in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en worden toegediend gedurende 12 weken, gevolgd door nog eens 12 weken behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. (2B) Olysio in combinatie met peginterferon en ribavirine: Therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4 met cirrose, die een co-infectie met hiv hebben en patiënten die eerder non responder waren (d.w.z. partiële responders en null-responders), met HCV genotype 1 of 4, met of zonder cirrose, met of zonder co-infectie met hiv totale behandelduur 48 weken. Behandeling met Olysio moet worden ingesteld in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en worden toegediend gedurende 12 weken, gevolgd door nog eens 36 weken behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Algemeen: De werkzaamheid van Olysio is niet onderzocht bij patiënten met HCV genotypes 2, 3, 5 of 6; derhalve dient Olysio bij deze patiënten niet te worden gebruikt. Olysio mag niet als monotherapie worden toegediend en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Raadpleeg de SPC van de gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen voordat behandeling met Olysio wordt begonnen. Waarschuwingen en voorzorgen voor deze geneesmiddelen zijn ook van toepassing op het gebruik ervan in combinatiebehandeling met Olysio. Leverdecompensatie en leverfalen: Leverdecompensatie en leverfalen, waaronder gevallen met fatale afloop, zijn gerapporteerd postmarketing bij patiënten behandeld met Olysio in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en in combinatie met sofosbuvir. Hoewel een causaliteit moeilijk vast te stellen is wegens gevorderde leverziekte op de achtergrond, kan een mogelijk risico niet worden uitgesloten. Ernstige bradycardie en hartblok: Gevallen van bradycardie zijn waargenomen wanneer Olysio gebruikt werd in combinatie met sofosbuvir en gelijktijdig amiodaron. Het mechanisme is niet vastgesteld. De gevallen zijn mogelijk levensbedreigend, daarom dient amiodaron enkel gebruikt te worden bij patiënten die Olysio combinatiebehandeling krijgen met sofosbuvir wanneer andere alternatieve antiaritmische behandelingen niet verdragen worden of gecontra-indiceerd zijn. Zwangerschap en anticonceptie: Alleen als het voordeel opweegt tegen het risico mag Olysio worden gebruik tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen. Fotosensitiviteit: Fotosensitiviteitsreacties zijn waargenomen met Olysio combinatiebehandeling. Patiënten dienen te worden geïnformeerd over het risico op fotosensitiviteitsreacties en over het belang van het toepassen van de juiste maatregelen ter bescherming tegen de zon tijdens behandeling met Olysio. Rash: Rash is waargenomen bij Olysio combinatiebehandeling. Patiënten met lichte tot matige rash dienen te worden gemonitord op eventuele progressie van rash, zoals het ontstaan van afwijkingen op de slijmvliezen of systemische symptomen. In het geval van ernstige rash dienen Olysio en andere tegelijk toegediende geneesmiddelen voor de behandeling van CHC te worden gestopt en dienen de patiënten te worden gemonitord tot de symptomen zijn verdwenen. Interacties: Gelijktijdige toediening van Olysio met stoffen die het cytochroom P450 3A (CYP3A4) matig of sterk induceren of remmen wordt niet aanbevolen, aangezien dit kan leiden tot significant lagere respectievelijk hogere blootstelling aan simeprevir. Opname van simeprevir in de lever wordt gemedieerd door OATP1B1. Stoffen die OATP1B1 remmen, zoals eltrombopag of gemfibrozil, kunnen leiden tot lichte verhogingen van de plasmaconcentraties van simeprevir. Simeprevir remt de activiteit van CYP1A2 en de activiteit in de darm van CYP3A4 in lichte mate, terwijl het geen invloed heeft op de activiteit van CYP3A4 in de lever. Gelijktijdige toediening van Olysio met geneesmiddelen die primair worden gemetaboliseerd door CYP3A4 kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Simeprevir heeft geen invloed op CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6 in vivo. Simeprevir remt de transporteiwitten OATP1B1 en P gp. Gelijktijdige toediening van Olysio met geneesmiddelen die substraat zijn voor de transporteiwitten OATP1B1 en P gp, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op Olysio (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): dyspneu, nausea, rash, pruritus. Vaak (≥1/100 tot <1/10): constipatie, bloedbilirubine verhoogd, fotosensitiviteitsreactie. In studie HPC2002, waarin simeprevir in combinatie met sofosbuvir met of zonder ribavirine werd beoordeeld, werden geen nieuwe bevindingen op het gebied van veiligheid vastgesteld, anders dan die die met simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine waren gezien. De meest (> 10%) gemelde bijwerkingen tijdens de 12 weken behandeling met simeprevir in combinatie met sofosbuvir waren vermoeidheid (25%), hoofdpijn (21%), nausea (21%), insomnia (14%) en pruritus (11%). Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE14. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B 2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 08/2015. Telefoon: 0800-242 42 42 - E-mail: [email protected] - Internet: www.janssennederland.nl

Verkorte productinformatie Daklinza® Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: Daklinza filmomhulde tabletten bevatten daclatasvir dihydrochloride overeenkomend met 30 mg of 60 mg daclatasvir. Farmacotherapeutische categorie: direct werkend antiviraal middel, ATC-code: J05AX14. Indicaties: Daklinza is in combinatie met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C-virus (HCV) infectie bij volwassenen. Zie verder SPC voor compleet overzicht van de verschillende combinatietherapieën met Daklinza en behandelduur (rubriek 4.2, 4.4 en 5.1). Dosering: De aanbevolen dosis Daklinza is 60 mg eenmaal daags, oraal ingenomen, met of zonder maaltijd. Daklinza moet worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen. Speciale populaties: Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza nodig bij ouderen (patiënten ≥ 65 jaar), patiënten met nierfunctiestoornis en patiënten met lichte (Child-Pugh A, score 5-6), matige (Child-Pugh B, score 7-9) of ernstige (Child-Pugh C, score ≥ 10) leverfunctiestoornis. Daklinza is niet onderzocht bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza bij kinderen en jongeren in de leeftijd tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en P-glycoproteïnetransporter (p-gp) sterk induceren en daarom kunnen leiden tot een lagere blootstelling aan en verlies van werkzaamheid van Daklinza. Deze groep van geneesmiddelen omvat, maar is niet beperkt tot, fenytoïne, carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, rifampicine, rifabutine, rifapentine, systemisch dexamethason en het kruidenmiddel Sint-Janskruid (Hypericum perforatum). Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Daklinza mag niet als monotherapie worden toegediend. Daklinza moet worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische HCV-infectie. De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza is niet vastgesteld voor de behandeling van HCV-infectie bij pre-, peri- of postlevertransplantatiepatiënten of bij patiënten met een andere orgaantransplantatie, patiënten met gelijktijdige infectie met hiv of HBV en patiënten met gedecompenseerde cirrose. De werkzaamheid van Daklinza als onderdeel van een herbehandelschema bij patiënten met eerdere blootstelling aan een NS5A-remmer is niet vastgesteld. Ernstige bradycardie en hartblok: Er zijn gevallen van ernstige bradycardie en hartblok waargenomen bij gelijktijdig gebruik van Daklinza in combinatie met sofosbuvir en amiodaron, met of zonder andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen. Het mechanisme hiervan is niet vastgesteld. Omdat de gevallen potentieel levensbedreigend zijn, mag amiodaron bij patiënten, die Daklinza en sofosbuvir gebruiken, uitsluitend worden gebruikt wanneer andere antiaritmische behandelingen niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn en wordt nauwlettende controle aanbevolen. Vanwege de lange halfwaardetijd van amiodaron dient ook geschikte monitoring plaats te vinden bij patiënten die in de afgelopen maanden zijn gestopt met amiodaron en die gaan beginnen met Daklinza in combinatie met sofosbuvir. Genotypespecifieke activiteit: Vanwege beperkte ervaring in het gebruik van sofosbuvir in combinatie met Daklinza bij patiënten met genotype 1-infectie en gecompenseerde cirrose zijn er onzekerheden betreffende de meest geschikte manier om Daklinza te gebruiken (duur, rol van ribavirine) bij zulke patiënten. Gegevens die de behandeling van genotype 2-infectie met Daklinza en sofosbuvir ondersteunen zijn beperkt. De gegevens van het ALLY-3 (AI444218) onderzoek ondersteunen een behandelduur van 12 weken van Daklinza + sofosbuvir voor behandelnaïeve en al eerder behandelde patiënten met genotype 3-infectie zonder cirrose. De gegevens van nog lopende Compassionate Use programma’s, inclusief patiënten met genotype 3-infectie en cirrose, ondersteunen het gebruik van Daklinza + sofosbuvir gedurende 24 weken bij deze patiënten. De relevantie van het toevoegen van ribavirine aan deze behandelcombinatie is onduidelijk. Hoewel het niet is onderzocht bij patiënten met genotype 4-infectie, is de verwachting dat de combinatie van Daklinza en sofosbuvir vergelijkbare activiteit vertoont bij genotype 4 als gezien bij genotype 1, gebaseerd op in vitro antivirale activiteit en beschikbare klinische gegevens met Daklinza in combinatie met peginterferon en ribavirine. Daklinza is niet onderzocht bij patiënten met HCV genotypes 5 en 6, en er kan geen behandelschema aanbevolen worden. Zwangerschap en anticonceptievereisten: Daklinza dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Het gebruik van zeer effectieve anticonceptie dient gecontinueerd te worden gedurende 5 weken na voltooien van de Daklinza behandeling. Ouderen: Klinische gegevens bij patiënten ≥65 jaar zijn beperkt. In klinische studies met Daklinza i n combinatie met sofosbuvir of met peginterferon alfa en ribavirine zijn geen verschillen in respons waargenomen tussen ouderen en jongere patiënten. Interacties met geneesmiddelen: Gelijktijdig gebruik van Daklinza kan de concentratie van andere geneesmiddelen beïnvloeden en andere geneesmiddelen kunnen de concentratie van daclatasvir beïnvloeden. Zie rubriek 4.3 voor een overzicht van geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voor gebruik met Daklinza wegens mogelijk verlies van therapeutisch effect. Zie rubriek 4.5 voor bekende en andere mogelijk significante geneesmiddelinteracties. Pediatrische patiënten: Daklinza wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld bij deze patiënten. Belangrijke informatie over bepaalde bestanddelen van Daklinza: Daklinza bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucosegalactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Bijwerkingen: Daklinza in combinatie met sofosbuvir ± ribavirine: De meest gemelde bijwerkingen waren vermoeidheid, hoofdpijn en misselijkheid. Er werden geen bijwerkingen van graad 3 of 4 gemeld. Twee patiënten zijn gestopt wegens bijwerkingen, welke als niet-gerelateerd aan de onderzoeksbehandeling werden beschouwd. Bij de behandelcombinatie Daklinza + sofosbuvir werden de volgende bijwerkingen zeer vaak gemeld: hoofdpijn en vermoeidheid. Vaak werden gemeld: insomnia, duizeligheid, migraine, nausea, diarree, buikpijn, artralgie en myalgie. Bij de behandelcombinatie Daklinza + sofosbuvir + ribavarine werden de volgende bijwerkingen zeer vaak gemeld: anemie, hoofdpijn, hoesten, nausea, pruritus en vermoeidheid. Vaak werden gemeld: verminderde eetlust, insomnia slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, migraine, opvlieger, dyspneu, inspanningskortademigheid, neusverstopping, diarree, braken, buikpijn, gastrooesofageale refluxziekte, constipatie, droge mond, flatulentie, rash, alopecia, droge huid, artralgie en myalgie. Het veiligheidsprofiel van daclatasvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine was vergelijkbaar met wat wordt gezien bij peginterferon alfa en ribavirine alleen, ook bij patiënten met cirrose. Afleverstatus: UR Vergoeding en prijzen: voor prijzen zie Z-index. Voor volledige productinformatie, zie Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Utrecht, SPC September 2015.

Referenties 1. SmPC Daklinza. 2. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014; 370: 211-21.

Janssen-Cilag B.V. 1392NL15PR10030

22

LEVER NR 4 DECEMBER

Promotiedatum: 11 juni 2015 Universiteit Utrecht Promotor: Prof. dr. J. Rothuizen Co-promotor: Dr. P.A.J. Leegwater

Koper is een essentieel sporen element dat van belang is voor tal van vitale functies in het lichaam. In overmaat kan koper ernstige celschade veroorzaken, vandaar dat de koperstofwisseling in het lichaam zorgvuldig gereguleerd is. De lever vervult een zeer belangrijke rol in het handhaven van de koper balans en het uitscheiden van teveel koper via de gal. Koperstapeling in de lever leidt uiteindelijk tot lever cirrhose. Het best beschreven voorbeeld van koper-geassocieerde hepatitis bij de hond is koper toxicose in de Bedlington terriër, waarin een mutatie in het COMMD1 gen zorgt voor extreem hoge koperwaardes in de lever. In andere hondenrassen waaronder de Labrador retriever komt een andere vorm van koperstapeling voor die niet veroorzaakt wordt door een mutatie in COMMD1. In deze rassen is de koperstapeling minder extreem in vergelijking tot de Bedlington terriër. Verder lijkt de ziekte gerelateerd aan koperopname via de voeding.

Drie belangrijke aspecten van koper geassocieerde hepatitis in de Labrador retriever werden onderzocht in dit proefschrift. Ten eerste werd gepoogd om een non-invasieve screeningsmethode te ontwikkelen, waarbij koper- en zink metingen in urine onderzocht werden voor hun voorspellende waarde voor het lever kopergehalte. Daarnaast werd een model ontwikkeld om de optimale behandelingsduur met de koper chelator D-penicillamine te voorspellen. Het tweede deel van het proefschrift onderzocht de rol van voeding in het ontstaan van koperstapeling en de mogelijke rol van een aangepast laag-koper/ hoog-zink dieet in de behandeling en preventie van klinische koper geassocieerde hepatitis. Tot slot is een genetische studie uitgevoerd waarin mutaties in genen zijn geïdentificeerd die bijdragen

aan koper-geassocieerde hepatitis in de Labrador retrievers. Hieruit is gebleken dat de Labrador retriever een belangrijke rol kan vervullen als model voor de ziekte van Wilson en andere koperstofwisselingsziekten bij de mens.

9th Dutch Experimental Gastroenterology and Hepatology Meeting (DEGH) 17-18 March 2016, Koningshof, Veldhoven

Organizers: Netherlands Association for Study of the Liver & Section Experimental Gastroenterology of the Dutch Gastroenterological society

Scientific Program: Translational Science Teaching Sessions

Proefschriftenservice Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden naar de promovendus.

Microbiota and Metabolism Marten Hofker (UMCG) Molecular mechanisms of HCV therapy Thomas Vanwolleghem (EMC) Pain and Itch in Liver and Gut Daniel Keszthelyi (MUMC) & Ronald Oude Elferink (AMC) Colon Cancer Manon van Engelen (MUMC) TSTS will include presentations of original research of selected abstracts. Depending on submitted abstracts other session topics will be chosen

Poster Sessions Posters will be presented ‘on-stage’ in short elevator pitch presentations Battle Young researchers will present their research paper , published in 2015, to compete for for the Young Hepatologist/Gastroenterologist Awards

BATTLE

Registration:

www.nvge.nl Abstract Deadline: December 17

23

Olysio® IFN-free and ribavirin-independent† regimen.1 Dosing that’s as easy as 1,2,3

1 2 TIME PER DAY

3

DAAs

WITH FOOD

OLYSIO® + SOF

Simple, all-oral dosing with

High SVR12 rates, (93%),

a good safety and

regardless of prior treatment

tolerability proﬁle1,2

experience or disease severity1,2

MONTHS (12 WEEKS)

Only 12 weeks total treatment duration1

Olysio® – advancing IFN-free treatment – at the core of HCV cure1-6 § First ever, 12 week interferon-free and ribavirin independent † regimen1,2 High SVR12 rate (93%) in null responders with Metavir score F0–21,2 High SVR12 rate (93%) in naïve and null responders with Metavir score F3–41,2

§ Hepatitis C Virus (HCV) cure , was deﬁned as sustained virological response (SVR) with <25 IU/mL undetectable at the end of treatment and 24 weeks after planned end of treatment (EOT) in the Phase IIb study, and HCV RNA <25 IU/mL detectable or undetectable 12 weeks after the planned EOT in the phase lll studies.

†

Based on clinical assessment of each individual patient.

Referenties: 1. Olysio SmPC. | 2. Lawitz E et al, The Lancet 2014; Published online July 28, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61036-9. | 3. Manns M et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60538-9. | 4. Jacobson IM et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60494-3. | 5. Forns X et al. Gastroenterology 2014;146(7):1669-1679. | 6. Zeuzem S et al, Gastroenterology 2014;146(2):430-41. Prescribing information can be found elsewhere in the magazine.

Janssen-Cilag B.V.

© Janssen-Cilag B.V. -PHNL/NO/0815/0001

No discontinued treatment due to adverse events (in IFN free, 12 week treatment arms)1,2

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 39 NR. 4 DECEMBER 2015

Recommend Documents