Nieuwe therapieën bij MS. Freek Verheul 5 november 2014

Nieuwe therapieën bij MS Freek Verheul 5 november 2014

(klassieke) eerste lijn medicatie • Interferonen (avonex®, betaferon®, rebif®) • Glitiramer acetaat (copaxone®)

(klassieke) eerste lijn medicatie effectiviteit • Annual relapse rate ( aantal schubs) • EDSS progression (invaliditeit) • Freedom from disease (geen ziekte act) • Freedom of relaps (geen schubs) • Freedom of disease progression (geen toename)

INF-β en glatirameeracetaat 33% exacerbatie reductie

Eerste lijn medicatie bijwerkingen • Relatief veilig • Al lang op de markt • Echter september 2014 werd melding gemaakt van trombotische microangiopathie bij interferon.

Nieuwe en 2e lijn medicatie • • • • •

Natalizumab Fingolimod Teriflunomide BG 12 Alemtuzumab

(Tysabri) (Gylenia) (Aubagio) (Tecfidera) (Lemtrada)

1e lijn

Natalizumab

Werkingsmechanisme • Ontstekingscellen kunnen niet in de hersenen komen door onmogelijkheid bloedvaten in de hersenen te verlaten.

Natalizumab

Werkingsmechanisme

Natalizumab

Effectiviteit • 68% reductie aantal exacerbaties • 42% reductie ziekte progressie • Afname aantal laesies op MRI

Natalizumab Nadelen • Hoge kosten (injectieflacon 300mg/15ml €1650) • Bijwerkingen: infecties, urticaria, hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, braken, artralgie, infusiegerelateerde bijwerkingen, anafylactische reacties • Verhoogd risico progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML)

Nieuwe en • • • • •


e 2

lijn medicatie


Fingolimod voorkomt dat lymfocyten de lymfeknoop verlaten

Oraal fingolimod Auto-reactieve lymfocyten blijven in de lymfeknopen en bereiken daardoor het CZS niet.

Bloed

Afvoerende lymfe

S1P gradient Lymfeknopen

Door fingolimod reageert de S1P receptor op de lymfo-cyten onvoldoende. Specifieke lymfocyten blijven daardoor in de lymfeknoop. CZS, centraal zenuwstelsel; S1P, sfingosine 1-fosfaat Brinkmann V et al. Am J Transplant 2004

Jaarlijks aantal relapsen / schubs (ARR) : TRANSFORMS 1-jaars resultaten1

FREEDOMS 2-jaars resultaten2 p < 0.001 fingolimod versus placebo

p < 0.001 fingolimod versus IFNβ-1a IM 0,4

0,4

0,3

0.33 52% afname

0,2 0.16

0,1

Jaarlijks aantal relapsen

Jaarlijks aantal relapsen

0.40 54% afname

0,3

0,2

0.18 0,1

0

0 IFNβ-1a IM (n = 431)

Fingolimod 0.5 mg (n = 429)

IFN, interferon; IM, intramusculair

1. Cohen JA et al. N Engl J Med 2010;362:402–15. 2. Kappos L et al. N Engl J Med. 2010;362:387–401.

Placebo (n = 418)

Fingolimod 0.5 mg (n = 425)

Meest voorkomende bijwerkingen

Gebeurtenis, n (%)

Placebo

Oraal fingolimod

(n = 418)

0.5 mg (n = 429)

1.25 mg (n = 420)

Hoofdpijn

96 (23.0)

107 (25.2)

114 (26.6)

Abnormale leverfunctie test*

21 (5.0)

67 (15.8)

80 (18.6)

Griep

41 (9.8)

55 (12.9)

40 (9.3)

Rugpijn

29 (6.9)

50 (11.8)

45 (10.5)

Diarree

31 (7.4)

50 (11.8)

40 (9.3)

Hoest

34 (8.1)

43 (10.1)

37 (8.6)

Bronchitis

15 (3.6)

34 (8.0)

39 (9.1)

Kortademigheid

19 (4.5)

30 (7.1)

23 (5.4)

Bijholteontsteking

19 (4.5)

28 (6.6)

27 (6.3)

Hoge bloeddruk

16 (3.8)

26 (6.1)

27 (6.3)

Laag aantal leukocyten

1 (0.2)

12 (2.8)

27 (6.3)

*O.a. verhoogde waarden van alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, gamma-glutamyltransferase, hepatic enzyme, aminotransferases en abnormale lever functie test of γ-glutamyltransferase waarden



e 2

lijn medicatie


Teriflunomide (Aubagio) werkingsmechanisme • Sneldelende lymfocyten hebben het enzyme DHODH nodig om voldoende pyrimidine te maken • Langzaamdelende en rustende lymfocyten hebben voldoende pyrimidine via de ‘salvage pathway’

Geactiveerde lymfocyten

Langzaamdelende of rustende lymfocyten Pyrimidine behoefte

DHODH TERIFLUNOMIDE

X X

MOA, mechanism of action; DHODH, Dihydroorotate dehydrogenase Gold and Wolinsky. Acta Neurol Scand. 2011;124:75-84; Warnke C, et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2009;5:333-40.

Salvage pathway

TEMSO: Reduction in ARR1

31% (P<0.001)1

No. of Relapses per Patient per Year

No. of Relapses per Patient per Year

Aubagio effectiviteit TOWER: Reduction in ARR2,3

AUBAGIO (teriflunomide) Samenvatting van de productkenmerken. Sanofi-Aventis Group; december 2013. O’Connor et al. N Engl J Med 2011;365:1293–303. Confravreux C. et al. Lancet Neurol. 2014 Mar;13(3):247-56

36% (P=0.0001)2,3

Meest voorkomende bijwerkingen (TEMSO) Bijwerkingen, n (%)

Aubagio 14 mg (n=368)

Placebo (n=360)

Nasofaryngitis

93 (26,0)

98 (27,2)

Hoofdpijn

67 (18,7)

64 (17,8)

Diarree

64 (17,9)

32 (8,9)

Vermoeidheid

52 (14,5)

51 (14,2)

Verhoogde leverfunctie

51 (14,2)

24 (6,7)

Misselijkheid

49 (13,7)

26 (7,2)

Verminderde haardichtheid

47 (13,1)

12 (3,3)

Griep

43 (12,0)

36 (10,0)

Rugpijn

41 (11,5)

47 (13,1)

Urineweginfecties

37 (10,3)

35 (9,7)

Pijn in de extremiteiten

33 (9,2)

47 (13,1)

AUBAGIO (teriflunomide) Samenvatting van de productkenmerken. Sanofi-Aventis Group; december 2013. O’Connor et al. N Engl J Med 2011;365:1293–303.

Verminderde haardichtheid: vervroegd loslaten van dode haren

Figuur aangepast uit Harrison S and Bergfeld W. Cleve Clin J Med. 2009;76:361-7. Freedman MS et al, ACTRIMS 2012 P7.

Teriflunomide (Aubagio) • Zwangerschap • Alvorens zwanger te worden moet teriflunomide 2 jaar gestaakt zijn. • Eventueel versnelde uitwas procedure met 3 dd 8 mg colestyramine (Questran)



e 2

lijn medicatie


BG12 (Tecfidera)

TF-NED-0095

Reactieve zuurstof radicalen (ROS) dragen bij aan verschillende processen in de pathogenese van MS

21

VLA4=very large antigen 4; ROS=reactive oxygen species; TCR=T cell receptor; VCAM=vascular cell adhesion molecule; MHC=major histocompatibility complex; APC=antigen-presenting cell; CNS=central nervous system. Adapted from Steinman L. J Clin Invest. 2008;118:3557-3563.

TF-NED-0095

MS pathologie

22

BG12 (Tecfidera effectiviteit)

52%

Bijwerkingen BG 12



e 2

lijn medicatie


Alemtuzumab (Lemtrada)

Alemtuzumab effectiviteit

Alemtuzumab (Lemtrada) Bijwerkingen

Infusie reacties 90-98 % : hoofdpijn koorts, huiduitslag, jeuk

Infecties 71% alemtuzumab en 51 % bij interferon: Verkouden, UWI, BLW

Auto immuun reacties 36 % schildklierafwijkingen 2% ITP 0,3 % glomerulonefritis



e 2

lijn medicatie


De winnaar is…….

Vergelijkbare absolute relaps risico reductie

ref

Ieder onderzoek heeft zijn eigen placebo groep en die zijn niet met elkaar te vergelijken…

Need for real life data

Nieuwe therapieën bij MS. Freek Verheul 5 november 2014

Recommend Documents