Nieuwe benaderingen voor de totaalsynthese van (-)- Periplanon-B: intramoleculaire Diels-Alderreactie en ringsluitingsmetathese

Faculteit Wetenschappen Vakgroep Organische Chemie Laboratorium voor Organische Synthese

Nieuwe benaderingen voor de totaalsynthese van (-)Periplanon-B: intramoleculaire Diels-Alderreactie en ringsluitingsmetathese Pol Lombaert

Promotor: Prof. Dr. P. De Clercq - 2003 -

Verhandeling voorgelegd tot het bekomen van de graad van Doctor in de Wetenschappen – Groep Scheikunde

Faculteit Wetenschappen Vakgroep Organische Chemie Laboratorium voor Organische Synthese

Nieuwe benaderingen voor de totaalsynthese van (-)Periplanon-B: intramoleculaire Diels-Alderreactie en ringsluitingsmetathese Pol Lombaert

Promotor: Prof. Dr. P. De Clercq - 2003 -

Verhandeling voorgelegd tot het bekomen van de graad van Doctor in de Wetenschappen – Groep Scheikunde

Dankwoord DANKWOORD In dit meest gelezen deel van elk doctoraat is het de gewoonte een aantal mensen en instellingen te danken voor hun grote of kleine bijdrage aan dit werk. Deze staan niet noodzakelijk in volgorde van belangrijkheid. In eerste instantie wil ik Prof. Dr. P. De Clercq, mijn promotor, bedanken voor de manier waarop hij zijn mensen begeleidt. Met zachtheid, met een steeds openstaande deur en met nu en dan de juiste dosis humor, weet een mens veel te bereiken. Zeker in tijden van het IWT was u een geweldige steun. Verder zullen ook een aantal nietchemische momenten (wellicht waren dit de mooiste) in mijn geheugen gegrift blijven: zo waren er de tuinfeesten, de congressen en de daarbij horende verhaallijnen. Prof. Dr. Borremans en Prof. Dr. Martins had ik willen bedanken voor de hulp bij het kiezen en uitvoeren van de correcte NMR-experimenten. Het spreekt voor zich dat de grootste woorden van dank uitgaan naar de mensen die hoe dan ook alles het meest van nabij meemaken: familie, collega’s, vrienden. Ik vermoed dat Jo, Vincent en Katrien vrienden voor het leven zullen blijven. Het waren mensen waar je iets aan had. Mensen ook die het leven in S4 doorhadden. Het was dan ook steeds verhelderend om te kunnen praten over de meest uiteenlopende onderwerpen en om kritiek te kunnen geven. In het geval van Jo zullen voornamelijk zijn directheid, zijn eerlijkheid en zijn fantastische vertelkunsten in mijn herinnering blijven leven. Vincent en Katrien waren de twee mensen die op het gepaste moment de juiste beslissing durfden te nemen. De eer aan jezelf houden, dat moet je durven en kunnen. Zij konden dit. Zeer sterk! Vincent, bedankt trouwens voor de fijne PC momenten en de interessante verhalen over belichting (en dat is gemeend). Verder hoef ik hier geen woorden aan vuil te maken, deze mensen weten goed genoeg wat ze betekenen. Een aantal andere collega’s zijn belangrijk geweest om de sfeer (al dan niet wetenschappelijk) in het labo te maken tot wat ze was. Johan, steeds goed voor een controversiële mening of een leuke discussie, zal vooral herinnerd worden aan de hand van zijn sexy achterkant. Samuël, we moeten nog eens samen achter de kookpot kruipen en uitgebreid filosoferen over de toekomst. Mieke, altijd was je de behulpzaamheid zelve en als beëdigd chocomousse experte kon je altijd vernieuwing brengen in wat waarschijnlijk het lekkerste recept ter wereld is. Wim, op je eigen manier was je soms sympathiek en soms een gepatenteerde ambetanterik. Beide aspecten zijn goed. Het eerste zonder meer, het tweede omdat volharding soms leidt tot verandering. Probeer

Dankwoord echter om minder koppig te zijn. An, je bent een tof mens waar ik persoonlijk goed mee overweg kan maar wat me professioneel vooral zal bijblijven is de leegte in het labo en de volle trekkast en bank. Bedankt om een aantal kolven af te staan (gelukkig heb je nog niet gemerkt dat ze weg waren). Ook de honderddaagse kolom blijft een glimlach oproepen. Prof. Dr. A. Madder om ons (Jo, Vincent, ik), toen ze nog in het labo rondliep, in te leiden in de magische wereld van de communicatie. Een e-mail versturen om te vragen of het mogelijk is eens op te bellen zodat kan gecheckt worden of het mailadres wel werkt waardoor de definitieve mail verstuurd kan worden, dit dan wel met de vraag om even te bellen of alles goed aangekomen is en ... om een mailtje te sturen hoe het eigenlijk nog gaat want dat was in feite de vraag. Dankzij u heeft het universitair telefoonsysteem geen geheimen meer voor ons. Wat ik me wel afvraag is wat uw respondenten vonden van onze wachtmuziek (een trillende oliepomp). Alle anderen die ik hier niet opgenoemd heb, sorry, bedankt evenwel voor de fijne atmosfeer. Hierbij denk ik vooral aan Sandra, Jean, Gunther, Stefan (ik ga mijn café gaan opendoen – een man naar mijn hart), Mario (vanavond ga ik met de 6136 naar huis), Gao (for the introduction in Chinese Culture), Nadia (sessie, brotjes – aaarrrgggghhh), Hilde De Muynck (boem) en Bernard (alweer boem). Een speciaal woord van dank gaat naar Noël, die zo goed was om mij op het laatste nippertje van nog een hoeveelheid product te voorzien. Qua levenswijsheid en chemie zou men beter eens goed luisteren naar deze man. Ook Dirk Van Haver heeft zijn silicoontje bijgedragen aan dit werk. Ik blijf het spijtig vinden dat we jouw gevatte humor niet regelmatiger konden aanhoren. Naast deze clercqianen en madderianen zijn er nog een paar mensen van andere groepen die meegeholpen hebben om een fijne atmosfeer te creëren. Maarten en Marlies, Tor en Leen, Jurgen S., Little Wim, Matthias (laten we ons Duits nog eens oefenen), Pascal en Manuela, Pieter en Leen, Fien (lachen met scheikunde op zaterdagmiddag), Mieke en Carlo en niet te vergeten de steeds keihard knallende radio. Op het laatst wil ik nog het IWT bedanken voor de financiële steun. Tenslotte is het van het grootste belang om mijn ouders, mijn tante en mijn vriendin Katty en haar ouders te danken voor de psychologische en financiële steun, de fijne opvoeding, de vrijheid en het geloof in mijn laskunsten. Dank u, het was, mede dankzij jullie en ondanks alles toch nog een fijne tijd.

Inhoudstafel Dankwoord

4

Lijst van de gebruikte afkortingen

9

Voorwoord I.

Inleiding en situering

12 1

I.I Feromonen: geschiedenis en gebruik

1

I.2 Isolatie en karakterisatie van Periplanon-B

4

I.3 Periplanon-A, een moeilijk te kraken structuur

11

I.4 Andere leden van de Periplanonfamilie

12

I.5 Gekende totaalsyntheses

13

I.5.1 De oxy-Cope omlegging

16

I.5.2 De alkylerende cyclisatie

19

I.5.3 De Diels-Alderreactie

21

I.5.4 Totaalsynthese door middel van de Stillekoppeling

23

I.5.5 Totaalsynthese door middel van radicalaire cyclisatie

24

I.6 Nieuwe wegen voor een meer efficiënte synthese

25

II. De Diels-Alderbenadering

28

II.1

28

De Diels-Alderreactie: algemeen

II.2 Inleiding

32

II.3 Retrosynthese – voorstel tot een modelstudie

33

II.3.1 Stereochemische vereisten van de Grobfragmentatie

33

II.3.2 De Diels-Alderreactie: stereochemie van de precursoren

34

II.3.3 Voorstel tot modelstudie

36

II.4 Synthese van het Diels-Aldermodel: bereiding van het β,γ-onverzadigd keton

38

II.5 Synthese van het Diels-Aldermodel: controle van de stereochemie aan het dieen

44

II.5.1 Inleiding

44

Inhoudstafel II.5.2 Resultaten van de enolisatie-experimenten

48

II.6 Cyclisatie van het Diels-Aldermodel: resultaten

51

II.7 Besluit

56

III. Een nieuwe benadering: Ringsluitingsmetathese

58

III.I Inleiding

58

III.2 Ontwikkeling van de metathesereactie

60

III.3 RCM: Mechanisme

64

III.4 Retrosynthese

68

III.5 De reductieve benadering

71

III.5.1 Synthese van de C1-C5 fragment

71

III.5.2 Synthese van het C6-C10 fragment

74

III.5.3 Besluit

76

III.6 De eliminatieroute

77

III.6.1 Synthese van het C2-C5 fragment

77

III.6.2 Synthese van het C1-C6 fragment

80

III.6.3 Koppeling van de fragmenten – scheiding van de diastereomeren

90

III.6.4 Derivatisatie en metathesereactie

92

III.6.4.1 Literatuurvoorbeelden

92

III.6.4.2 Metathese

98

III.6.5 Verdere transformaties

108

III.7 Besluit

110

IV. Besluit

113

IV.1 Inleiding

113

IV.2 De intramoleculaire Diels-Alderreactie

116

IV.3 De ringsluitingsmetathesestrategie

119

V. Experimenteel gedeelte

124

Inhoudstafel V.I Product- en toestelspecificaties

124

V.2 Synthese van het Diels-Aldermodel

126

V.3 synthese van de metatheseprecursor: de eerste benadering

151

V.4 Synthese van de metatheseprecursor, een tweede benadering: synthese van de linkerzijde 156 V.5 Synthese van de metatheseprecursor, een tweede benadering: synthese van de rechterzijde 164 V.6 Synthese van de metatheseprecursor: koppeling van de fragmenten, scheiding van de diastereomeren en derivatisatie

182

V.7 Ringsluitingsmetathese en verdere transformaties

199

VI. Appendices

207

VI.1 Lijst van de gebruikte afkortingen

207

VI.2 Curriculum vitae

209

VI.3 English summary

211

VI.3.1 Introduction

211

VI.3.2 The intramolecular Diels-Alder reaction

213

VI.3.3 A new approach: RCM

215

VI.4 Lijst van de figuren

220

LIJST

VAN DE GEBRUIKTE AFKORTINGEN

Afkorting

Betekenis

APT

attached proton test

bmim

1-butyl-3-methylimidazoliumtetrafluoroboraat

CDCl3

chloroform-d

COSY

correlation spectroscopy

DBU

1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-een

DEPT

distortionless enhancment by polarization transfer

DMF

dimethylformamide

DMSO

dimethylsulfoxide

E

Entgegen

EAG

Elektro Antenno Grafie

ES

electrospray ionisatie

Et2O

diëthylether

EtOAc

ethylacetaat

FOT

Frontier Orbital Theory

GC/MS

gaschromatografie/massaspectroscopie

HMPA

hexamethylfosforamide

HOMO

Highest Occupied Molecular Orbital

HPLC

hoge-drukvloeistofchromatografie

HSQC

heteronuclear single quantum correlation spectroscopy

IR

infraroodspectroscopie

LDA

lithiumdiisopropylamide

LiNEt2

lithiumdiethylamide

LiTMP

lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidine

LUMO

Lowest Unoccupied Molecular Orbital

MHz

Megahertz

MS

massaspectroscopie

NMR

kernspin magnetische resonantie

NOE

nuclear overhauser enhancement

PTFE

polytetrafluoretheen (Teflon®)

SO3 .Py

zwaveltrioxide pyridinecomplex

TBAF

tetrabutylammoniumfluoride

TBDMS

tert-butyldimethylsilyl-

TBDPS

tert-butyldifenylsilyl-

TEMPO

2,2,6,6-tetramethylpiperidinyloxyradicaal

THF

tetrahydrofuran

TLC

dunnelaagchromatografie

TPAP

tetra-n-propylammoniumperruthenaat

UV

ultravioletspectroscopie

Z

Zusammen

Zonder chemie is het moeilijk om leven, met chemie is het niet aangenaam om leven als er niets anders is. Evenwicht, daar draait het om.

Voorwoord

VOORWOORD

Dit werk kadert in een breder onderzoeksproject dat zich toespitst op de synthese van Periplanon-B, een component van het sexferomoon van de Amerikaanse kakkerlak, Periplaneta americana via verschillende routes. Het is de bedoeling om in voorliggend werk een tweetal opties voor de synthese van dit natuurproduct uit te testen. In een eerste deel zal het onderwerp in een breder kader gesitueerd worden. Verder wordt dieper ingegaan op de reeds bestaande synthesestrategieën voor Periplanon-B. Hierbij zullen, zoals vermeld, twee nieuwe benaderingen voorgesteld worden die elk op hun beurt geplaatst worden binnen de mogelijke strategische opties voor de constructie van de doelmolecule. Het tweede deel van dit werk beschrijft de resultaten van de eerste door ons geteste benadering, gebaseerd op de Diels-Alderreactie. Een derde deel is gewijd aan de resultaten bekomen uit een totaal nieuwe benadering voor dit synthetisch probleem: ringsluitingsmetathese. Het vierde en vijfde deel worden gebruikt om een besluit te formuleren en om de gedane experimenten te beschrijven.

I I.

1

INLEIDING EN SITUERING I.I F E R O M O N E N :

GESCHIEDENIS EN GEBRUIK

Communicatie is in onze moderne maatschappij niet weg te denken. Mensen communiceren graag en veel

met elkaar. Getuige hiervan is de enorme stijging in het gebruik van mobiele telefoons en

internettoepassingen de voorbije jaren. Om met onze omgeving signalen uit te wisselen, beschikken we over vijf zintuigen: horen, zien, spreken, voelen en ruiken. De mens heeft zich toegespitst op het horen, spreken en zien. Bij dieren verloopt communicatie deels op een andere manier: chemische signalen zorgen voor de overdracht van informatie. Peter Karlson en Martin Lüscher stelden als naam voor een chemisch signaal dat zorgt voor communicatie tussen species van dezelfde soort de term feromoon voor. Dit uit het Grieks afgeleide woord dat letterlijk ‘dragen van opwinding’ betekent (pherein = dragen, hormon = opwinden) trekt –door zijn etymologie- een grenslijn in het gebied van de chemische communicatie: enkel chemische signalen tussen leden van dezelfde soort zijn feromonen. Hoewel feromonen pas in de vijftiger jaren van de vorige eeuw met naam genoemd werden, was het onderzoek errond reeds op het einde van de negentiende eeuw gestart. Experimenten met motten en vlinders in de laatste decennia van de negentiende eeuw wezen uit dat deze insecten mekaar kunnen aantrekken, en dit soms vanop verscheidene kilometers afstand. Al gauw kwam het besef dat de antennes onmisbaar waren om de betrokken signalen op te vangen. Het zou echter nog lange tijd duren eer een correcte verklaring gevonden werd voor de preciese rol van de antennes. Zowel radiogolven als infraroodstraling werden in eerste instantie aangewezen als overbrengers van informatie. Het zou duren tot rond 1930 vooraleer een aantal onderzoeksgroepen insecten begonnen te extraheren. Het werd heel snel duidelijk dat deze extracten dezelfde activiteit ten opzichte van species van de bestudeerde soorten bezaten als de species zelf. Nu kwam ook heel snel de –correcte- conclusie dat feromonen chemische stoffen dienden te zijn.1 Eens hierover voldoende zekerheid bestond, startte de Duitser A. Butenandt –die reeds bekendheid verwierf met de extractie van onder andere estron, androsteron en progesteron- met de isolatie van het sexferomoon van de vrouwelijke zijdewormmot: Bombyx mori.2 Het duurde twintig jaar vooraleer Butenandt voldoende feromoon had (6 mg)

om tot een eenduidige structuurtoewijzing te komen.

Agosta, W. C. In Chemical communication – the language of pheromones, 1992, Scientific American Library Butenandt kreeg voor zijn onderzoek naar geslachtshormonen in 1939 de Nobelprijs. Hij deelde deze met L. Ruzicka die de prijs kreeg voor zijn onderzoek in het gebied van de polymethylenen en de hogere terpenen. 1 2

I

2

Bombykol I.1 was het eerste geïsoleerde en volledig gekarakteriseerde feromoon (figuur 1).3 Bij het isoleren van dergelijke actieve verbindingen is het belangrijk te weten in welke fractie of extract de actieve verbinding zich precies bevindt. Bij het onderzoek naar insectferomonen wordt daarom de EAG techniek gebruikt (ElectroAntennoGrafie). Door een feromoon van een bepaald specimen over een vrijgeprepareerde antenne te blazen, kan men op een oscilloscoop volgen of de antenne reageert op het aangeboden signaal of niet (figuur 1). Inmiddels wordt de EAG techniek ook toegepast als detectiesysteem bij gaschromatografische scheidingssystemen, gebruikt bij de isolatie van feromonen.

OH

I.1

Figuur 1: bombykol en EAG

Nadat het onderzoek naar de isolatie van feromonen een tijd had stilgelegen, kwam rond 1965 het onderzoek in een stroomversnelling terecht. Klaarblijkelijk was men bang om opnieuw heel veel tijd nodig te hebben om tot een eenduidig gekarakteriseerd product te komen. Intussen zijn reeds een paar honderd feromonen geïsoleerd. Van de meeste is ook de structuur eenduidig vastgelegd. Men kan deze hernieuwde belangstelling voor feromoononderzoek ook kaderen in een ander historisch perspectief. Namelijk, de toename van de wereldbevolking en de daarmee gecorreleerde stijging in de vraag naar voedsel, gecombineerd met een afnemend landbouwareaal, maakt dat de landbouwproductiviteit op dit moment een stuk hoger ligt dan een halve eeuw geleden. Dat de productiviteit kon stijgen is te wijten aan een aantal factoren; de belangrijkste zijn hieronder samengevat: 1. selectie van betere soorten, 2. mechanisatie, 3. verbeterde bodembehandeling, 4. gebruik van meststoffen, 5. gebruik van gewasbeschermingsmiddelen. Later zou blijken dat het sexferomoon van de zijderupsmot bestaat uit bombykol en bombykal (het aldehyd) in een 93/7 verhouding. 3

I

3

Het is op dit laatste punt dat feromonen een rol van betekenis kunnen spelen. Immers, veel van de gebruikte gewasbeschermingsmiddelen zijn/waren niet selectief, zijn moeilijk biologisch afbreekbaar, veroorzaken resistentie, geven residuën in het eindproduct, ... Men streeft naar meer ecologisch verantwoorde, beter afbreekbare middelen. Feromonen kunnen bijzonder nuttig zijn bij het bestrijden van insectenplagen: het zijn uitermate actieve natuurproducten met een zeer specifieke werking. Dit maakt dat bij het gebruik van deze stoffen enkel de op dat moment schadelijke insecten aangepakt worden terwijl de onschadelijke of zelfs nuttige soorten met rust gelaten worden. Dat feromonen meest gebruikt worden om insecten te bestrijden is te wijten aan het feit dat insectenferomonen het best bestudeerd zijn en aan de vaststelling dat insecten –wanneer men zich beperkt tot het dierenrijk- het meeste schade toebrengen aan landbouwgewassen. Bij de toepassing van feromonen kan men een drietal strategieën onderscheiden. Bij de massale-vangst techniek worden vallen met feromoon gebruikt om zo veel mogelijk insecten te vangen. Dit in de hoop dat de populatie voldoende verzwakt om schade aan het gewas zo veel mogelijk te voorkomen. In het geval van de verwarringstechniek wordt een hoeveelheid feromoon verspreid zodat de insecten verward geraken en van uitputting sterven. De meest gebruikte toepassing tot nu toe is het gebruik van vallen om de aanwezigheid van bepaalde soorten insecten te signaleren. Eens er te veel dieren gevangen worden, kan met klassieke middelen op meer gerichte wijze de plaag bestreden worden. Het mag duidelijk zijn dat deze laatste optie het gebruik van klassieke middelen niet uitsluit maar dat eerder een meer gericht (en dus lager) en meer efficiënt gebruik van de bestaande middelen wordt nagestreefd. Op dit moment zijn er in België reeds voor een zestigtal soorten feromoonvallen verkrijgbaar.4 De toepassing van deze vallen is hoofdzakelijk gericht op de signalering van insecten en in mindere mate op de massale vangst. Het valt in de nabije toekomst niet te verwachten dat het gebruik van feromonen in de massale-vangst techniek een grote progressie zal maken. Rond 1975 begon in Nederland Persoons aan zijn onderzoek naar het sexferomoon van de Amerikaanse kakkerlak, Periplaneta americana. In wat volgt zullen we dieper ingaan op de isolatie- en karakterisatieprocedure van Periplanon-B en Periplanon-A, de voornaamste componenten in het feromoonmengsel.

Mijn dank gaat uit naar Biobest Biological Systems NV; Ilse Velden 18, 2260 Westerlo, België voor het ter beschikking stellen van deze informatie. 4

I

4

I.2 I S O L A T I E

EN KARAKTERISATIE VAN

P E R I P L A N O N -B

De isolatie en structuurtoewijzing van de verschillende leden van de Periplanonfamilie was verre van eenvoudig. Reeds in 1963 rapporteerden Jacobsen et al. over de karakterisatie van het sexferomoon van de Amerikaanse kakkerlak. Het zou evenwel tot 1979 duren vooraleer de juiste structuur kon vastgelegd worden. In wat volgt gaan we dieper in op de manier waarop men tot de correcte structuur besloten heeft. In 1952 werd door Roth en Willis (Verenigde Staten) vastgesteld dat vrouwtjes van de Amerikaanse kakkerlak een sexferomoon produceren.5 Het viel hen op dat, wanneer mannelijke kakkerlakken gehouden werden in bekers waar voordien maagdelijke vrouwtjeskakkerlakken in zaten, de mannetjes een zeer sterke copulatiedrang vertoonden. Bovendien bleken ook chloroformextracten van vrouwelijke exemplaren die verstoven werden over mannetjes een dergelijke respons op te wekken. Het was dus duidelijk dat men te doen had met een stof die in staat was sexuele activiteit te veroorzaken: een sexferomoon. Reeds in dit vroeg stadium viel het de onderzoekers op dat ze te doen hadden met een zeer actieve en stabiele stof. Namelijk, extracten die meer dan een jaar oud waren bleken nog steeds sexuele opwinding te veroorzaken. Jacobsen - 1963

Day-Whiting - 1964

O O

O O

I.2

I.3

Figuur 2 : Vroege structuurtoewijzingen Het duurde tot 1963 eer Jacobsen zich effectief waagde aan een eerste structuurtoekenning. Op basis van spectroscopische gegevens, waaronder een 100 MHz 1H-NMR spectrum besloten ze dat 2,2-dimethyl3-iso-propylideencyclopropylpropionaat I.2 (figuur 2) het geïsoleerde product diende te zijn. Vrijwel gelijktijdig publiceerden Wharton en medewerkers een rapport dat twijfels opriep omtrent de structuurtoewijzing van Jacobsen. Als reactie op deze discussie synthetiseerden Day en Whiting in 1964 het ‘Jacobsenproduct’. Biologische testen wezen dadelijk uit dat het gesynthetiseerde product niet het sexferomoon was. Zij stelden meteen een nieuwe structuur voor met een nogal exotische constitutie I.3 (figuur 2). Hierop trok Jacobsen zijn claim op de structuurtoewijzing in (1965) maar hij ontkrachtte in

5

Roth, L.M.; Willis, E.R.; Am. Midl. Nat., 1952, 47, 66-129

I

5

hetzelfde artikel ook het voorstel van Day en Whiting; de publicatie wordt afgesloten met een wijs besluit: “The structure of the sex attractant remains to be determined”.6 En dit zou nog een hele tijd zo blijven. Inderdaad, het was rond 1975 dat Persoons in Nederland het onderzoek naar de structuur van het sexferomoon terug leven inblies. Een groots opgezet kweekprogramma, gevolgd door intensieve extractieen zuiveringsstappen leidde in 1978 tot het vastleggen van de structuur van het feromoon. Door het kweken van 75000 vrouwelijke, maagdelijke kakkerlakken en extractie van de uitwerpselen, werd het ruwe feromoon bekomen. Opzuivering van het ruwe extract met behulp van een aantal chromatografische technieken leidde tot een tweetal belangrijke componenten, Periplanon-A en –B genoemd. Deze componenten kwamen voor in een 1/10 verhouding. De in die tijd maximaal beschikbare hoeveelheid Periplanon-B was 200 µg. Ondanks deze zeer geringe hoeveelheid was het mogelijk om op basis van GC/MS, IR, UV, en 1H-NMR data toch een structuur te bepalen die, afgezien van de stereochemie, de correcte constitutie van Periplanon voorstelde. Aangezien de wijze

waarop tot de structuur besloten werd een schoolvoorbeeld is van een

structuuranalyse is het wenselijk hier even dieper op in te gaan. Hoge resolutie elektron impact massaspectrometrie levert een moleculair ion op bij 248,1386. Dit correspondeert met de volgende moleculaire formule : C15H20O3. Deze formule wijst op een sesquiterpeen structuur (15 C atomen). Teneinde het aantal dubbele bindingen in de molecule te bepalen werd een staal geanalyseerd met behulp van hydogenatie/GC/MS. De meeste pieken in het massaspectrum werden twee tot vier massa-eenheden naar boven verschoven. Dit toont aan dat er twee dubbele bindingen zijn. In het infraroodspectrum kan een keton, een eindstandige digesubstitueerde dubbele binding, een dieensysteem en een iso-propylgroep waargenomen worden. Het UV spectrum vertoont een maximale absorptie bij 226 nm, wat goed in overeenstemming is met de via de Woodward Fieser Scott regels voorspelde waarde van 229 nm. Uiteindelijk werd ook een 300 MHz NMR spectrum verkregen van het product. Dit toonde onder andere aan dat de dubbele binding de E-configuratie bezit, de CH van de iso-propylgroep koppelt met een allylische CH, er een exo-epoxidegroep aanwezig is, een tweede epoxide de syn-configuratie bezit en dat dit tweede epoxide via een CH2-groep aan het dieensysteem verbonden is. Aan de hand van deze informatie kon Persoons twee verschillende structuren voorstellen (figuur 3). De ene structuur (I.4) is vanuit een biosynthetisch standpunt meer aannemelijk dan structuur I.5.7 Met de huidige informatie kan men nog steeds vier verschillende diastereomeren en hun respectieve enantiomeren optekenen voor deze molecule. De verschillende mogelijkheden zijn weergegeven in figuur 3 (I.6 tot I.9).

Jacobsen, M.; Beroza, M.; Science, 1965, 749-749 (a) Persoons, C. J.; Verwiel, P. E. J. et al.; Tetrahedron Lett., 1976, 2055-2058 (b) Persoons, C. J.; Verwiel, P. E. J. et. al.; J. Chem. Ecol., 1979, 5, 221-236 (c) Talman, E.; Verwiel, P.E.J.; Ritter, F.J.; Persoons, C.J.; Isr. J. Chem., 1978, 17, 227-235 6 7

I

6

O

O

O

syn

O

O

Rel

O E I.4

O

O

I.5

O

O

O

O

I.7

I.6

O

O

O

O O

O

I.8

I.9

Figuur 3: Structuurtoewijzing door Persoons; mogelijke diastereomeren In de eerste totaalsynthese van Periplanon-B door Still werd de door Persoons voorgestelde structuur bevestigd en de absolute configuratie vastgelegd.8 De details van de synthese komen in een later stadium aan bod. De wijze waarop tot de correcte absolute configuratie kon besloten worden, is hier weergegeven. De strategie die Still volgde was even eenvoudig als geniaal: door te vertrekken van een racemisch intermediair worden drie van de vier mogelijke diastereomeren bereid. Door middel van biologische testen kan vervolgens het natuurlijk voorkomende diastereomeer aangeduid worden. Dit diastereomeer komt nog steeds voor als racemaat. Door nu dit diastereomeer te scheiden in zijn enantiomeren kon, door gebruik te maken van spectroscopische methoden ook de absolute configuratie toegekend worden. Het zij bemerkt dat in de volgende figuren alle aangegeven stereochemie relatief is. Het mag voor de synthese van Still pleiten dat deze opgenomen werd in een compilatie van klassieke totaalsyntheses.9

(a) Still, W. C.; J. Am. Chem. Soc., 1979, 101, 2493 (b) Adams, M. A.; Nakanishi, K.; Still, W. C.; J. Am. Chem. Soc., 1979, 101, 2495-2498 9 Nicolaou, K. C.; Sorensen, E. J.; Classics in Total Synthesis, 1996, ISBN 3-527-2931-4 8

I Een

eerste

7

mogelijk

diastereomeer

werd

bereid

door

enon

I.10

te

epoxideren

met

tertbutylhydroperoxide (figuur 4). Aangezien de tienring een conformatie aanneemt zoals weergegeven, kan het reagens enkel vanaf de buitenkant, de periferie, aanvallen op de molecule wat aanleiding geeft tot de selectieve vorming van epoxide I.11.

perifere aanval O

OR

H

O

H

O

OR

tBuOOH OEE O RO H

EEO I.10

EEO I.11

R = TBDMS

H O H epoxidatie

OR

O

O

O OEE O

O

O

OR H I.12

I.8

Figuur 4: Synthese van een eerste diastereomeer door Still Dit principe van de perifere aanval is bij

Principe van de perifere aanval

alle andere Periplanonsyntheses toegepast bij de vorming van de epoxides. Het principe (figuur 5)

is een zeer mooi

voorbeeld van hoe subtiele conformationele

H

sterische hinder

H

door ringsysteem

H

aspecten kunnen zorgen voor dramatische effecten in de stereoselectiviteit van een bepaalde transformatie. transformatie

wordt

In een volgende het

perifere aanval

H

Figuur 5: perifere aanval

tweede

oxiraansysteem ingevoerd. Reactie aan de ketofunctie met dimethylsulfoniummethylide levert bisepoxide I.12 op. Verdere transformatie behelst (i) het ontschermen van de ethoxyethylether en eliminatie van de ontstane alcohol en (ii) ontscherming van de tertbutyldimethylsilylether en oxidatie van de gevormde alcohol. Het NMR-spectrum van het aldus bereide Periplanonisomeer I.8 vertoonde een aantal belangrijke verschillen met dat van het natuurlijke isomeer. Bijgevolg kon I.8 niet het natuurproduct zijn.

I

8

Voor de constructie van een tweede mogelijk isomeer I.7 werd een analoge strategie aangewend (figuur 6). Er wordt uitgegaan van intermediair I.11 uit de synthese van het eerste isomeer. In eerste instantie wordt het keton omgezet tot een exocyclische dubbele binding door Peterson olefinering. Ontschermen van de silylether, een gerichte vanadiumgemedieerde epoxidatie en oxidatie van de alcohol levert Periplanonisomeer I.7 op met een NMR-spectrum dat zeer wezenlijk verschilt van dit van het natuurlijke isomeer.

O

O

OR

OR

O

H O H

Peterson

EEO

epoxidatie OEE

EEO

H

I.13

I.11

O

O R = TBDMS

RO

O

OR

O O

I.7

I.14

Figuur 6: Synthese van een tweede diastereomeer

Het was pas met de synthese van een derde diastereomeer dat er succes geboekt werd. De bereiding van dit isomeer is weergegeven in figuur 7 en gaat uit van een iets andere strategie. Bedoeling is om het epoxide aan C2-C3 met de β-oriëntatie te synthetiseren. Dit is –zoals gedicteerd door het principe van de perifere aanval- enkel mogelijk indien de zijde van de C2-C3 dubbele binding die na epoxidatie aanleiding geeft tot het gewenste β-epoxide naar de periferie toe is gericht. Om dit te verwezenlijken moet aan het tienringsysteem een andere conformatie opgedrongen worden dan bij de synthese van de eerste twee diastereomeren. Om deze conformationele verandering op te leggen koos Still er voor om, uitgaande van enon I.10 eerst de exocyclische dubbele binding aan C5 te construeren. Ontscherming van de ethoxyethylether en thermische syn-eliminatie van de alcohol met de gekende Sharpless-Grieco-eliminatie levert inderdaad dieen I.16 op. Dit dieen, met een conformatie zoals aangegeven in de figuur, kan nu selectief geëpoxideerd worden. Er ontstaat een β:α mengsel van epoxiden, in een 4:1 verhouding. De verdere transformatie tot de doelmolecule bestaat uit het invoeren van het epoxide aan C1, de ontscherming van de silylether en de daaropvolgende oxidatie tot het keton. Het NMR spectrum van de aldus verkregen verbinding I.6 is identiek aan dat van Periplanon-B. Biologische testen met het verkregen

I

9

product wezen uit dat men inderdaad het juiste isomeer bereid had. De activiteit lag om en bij de 10-6 µg, een waarde die overeenkwam met de metingen van Persoons.

3

2

O

OR

O

OR 3

Eliminatie

2O

epoxidatie

5

OR

EEO I.10

R = TBDMS

O

O

I.15

OR

O

O

O epoxidatie

O

I.17

I.6

OR

O 1

I.16

Figuur 7: Synthese van het derde diastereomeer Om de absolute configuratie te kunnen vastleggen, werd de tert-butyldimethylsilylether op intermediair I.17

ontschermd

(figuur

8)

en

de

alcohol

veresterd

met

(+)-α-methoxy-α-

trifluoromethylfenylacetylchloride (= (+)-MTPACl). Op die manier ontstaan twee diastereomere esters die gescheiden werden met behulp van HPLC. Hydrolyse van de esters en oxidatie van de alcohol levert (-)Periplanon-B en zijn enantiomeer op. Door toepassen van empirische regels op circulair dichroïsmespectra (CD), kon besloten worden dat het enantiomeer dat het polarisatievlak in de negatieve zin doet draaien het natuurlijk voorkomende isomeer is. Biologische testen wezen uit dat (-)-Periplanon-B actief is vanaf 10-6 µg waar het enantiomeer pas sexuele opwinding induceert bij de kakkerlak vanaf 10-2 µg. Dat het enantiomere Periplanon-B nog actief is, is hoogstwaarschijnlijk te wijten aan de niet geheel perfecte scheiding van de diastereomere esters, in combinatie met niet volledig enantiomeer zuiver (+)MTPACl. De hier bepaalde stereochemie werd later onafhankelijk bevestigd door X-straaldiffractieanalyse van enantiomeer zuiver Periplanon-B.10

10

Hauptmann, H.; Mühlbauer, G.; Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1315-1318

I

10

O

O

Activiteit

O

CD

+++++

-

++

+

OR*

O

1. HPLC 2. hydrolyse 3. oxidatie

O

I.6

Abs

O

O I.18

F3C

O

OMe C O

= R*

ent-I.6

Figuur 8: opheldering van de absolute configuratie

In figuur 9 wordt, om verwarring te vermijden, de correcte structuur van (-)-Periplanon-B weergegeven. De nummering in deze figuur zal in de rest van dit werk aangehouden worden.

O

O

1

2

O

3

11

8

15 5

4

9

10

6

7

14 13 12

Figuur 9: (-)-Periplanon-B

I

11

I.3 P E R I P L A N O N -A,

EEN MOEILIJK TE KRAKEN STRUCTUUR

Bij de isolatie en karakterisatie van Periplanon-A, een minderheidscomponent van het feromoonmengsel van Periplaneta americana, verliep het structuurtoekenningsproces heel wat minder vlot. Persoons isoleerde 20 µg van deze verbinding met als vermoedelijke structuur I.19.11 Dit product was echter onstabiel, het werd omgezet in I.20, door Persoons en medewerkers aangeduid als PA 22-VII (figuur 10). O

O

O

O H I.19

O

O H

H I.20 = PA 22-VII

O

O

I.21

I.22

Figuur 10: Periplanon-A In 1986 gaf Hauptmann een aanzet tot de oplossing van het probleem. Hij isoleerde Periplanon-A volgens een methode analoog aan die van Persoons, echter met dit verschil dat opwarmen van de extracten tot hoge temperaturen vermeden werd.12 Spectra toonden aan dat een structuur als I.19 onmogelijk was. Als alternatief werd I.21 voorgesteld. Synthese van I.21 en vergelijking met het door Hauptmann geïsoleerde Periplanon-A toonden aan dat dit inderdaad het geïsoleerde product was.13 Het werk van MacDonald14, Shizuri15 en Nishino16 droeg bij tot de oplossing van het probleem. De discussie werd echter beeïndigd door Mori's groep. In een reeks publicaties in 1989 en 1990 werden volgende besluiten getrokken: (i) Hauptmann's Periplanon-A en Persoons' Periplanon-A zijn verschillend. (ii) Hauptmann's Periplanon-A I.21 is het door de kakkerlak afgescheiden feromoon en wordt nu PeriplanonA genoemd. (iii) PA 22-VII I.20 bezit de stereochemie zoals aangegeven. (iv) Persoons' Periplanon-A heeft als structuur I.22 en wordt isoperiplanon-A genoemd. (v) De verkeerde structuuropheldering door Persoons was een gevolg van de door hem gebruikte isolatieprocedure.17 18

Persoons, C. J.; Verwiel, P. E. J.; Ritter, F. J.; Nooyen, W. J.; J. Chem. Ecol., 1982, 8, 439-451 Persoons gebruikte onder andere preparatieve gaschromatografie, Hauptmann vermoedde dat het actieve product zich bij hoge temperatuur omzette naar het door Persoons geïsoleerde product. Dit vermoeden werd bevestigd (zie tekst). 13 Hauptmann, H.; Mühlbauer, G.; Tetrahedron Lett., 1986, 27, 6189-6192 14 Macdonald, T. L.; Delahunty, C. M.; Sawyer, J. S., Heterocycles, 1987, 25, 305-313 15 a) Shizuri, Y.; Yamaguchi, S.; Terada, Y.; Yamamura, S.; Tetrahedron Lett., 1987, 28, 1791-1794; b) Shizuri, Y.; Yamaguchi, S.; Terada, Y.; Yamamura, S.; Tetrahedron Lett., 1987, 28, 1795-1798; c) Shizuri, Y.; Yamaguchi, S.; Yamamura, S.; Ishihara, M.; Ohba, S. Yoshihiko, S.; Niwa, M.; Terada, Y.; Miyazaki, M.; Tetrahedron lett., 1987, 28, 3831-3834; d) Shizuri, Y.; Yamaguchi, S.; Tamaki, K.; Matsunaga, K.; Yamamura, S., Tetrahedron Lett., 1988, 29, 1971-1974; e) Shizuri, Y.; Matsunaga, K.; Yamamura, S., Tetrahedron lett., 1989, 30, 3693-3696 16 Nishino, C.; Kobayashi, K.; Fukushima, M.; Imanari, M.; Chem. Lett., 1988, 517-520 17 a) Kuwahara, S.; Mori, K.; Tetrahedron Lett., 1989, 30, 7447-7450; 11 12

I

12

I.4 A N D E R E

LEDEN VAN DE

PERIPLANONFAMILIE

In 1989 isoleerden Hauptmann en Biendl nog twee actieve verbindingen uit Periplaneta americana.19 Door Persoons waren er ook meer componenten waargenomen dan Periplanon-A en -B maar hij was er niet in geslaagd deze te karakteriseren. Aan de hand van UV, IR en GC-MS data werden twee structuren voorgesteld (figuur 11): Periplanon-C, I.23 en Periplanon-D, I.24. Totaalsynthesen van deze twee vormen werden gepubliceerd in 1994 en 1997.20 In 1989 werd uit Periplaneta japonica (Japanse kakkerlak) nog een feromoon geïsoleerd. Een definitieve structuur is nog niet bekend. Men vermoedt dat Periplanon-J structuur I.25 bezit. Synthese van I.25 en zijn C10-epimeer toont echter aan dat I.25, noch het epimeer, het feromoon van P. japonica is.21

O

O

O 10

O

I.23

I.24

I.25

Figuur 11: Periplanon C, D, J

b) Mori, K.; Igarashi, Y.; Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5145-5148; c) Mori, K.; Igarashi, Y.; Tetrahedron, 1990, 46, 5101-5112; d) Kuwahara, S.; Mori, K.; Tetrahedron, 1990, 46, 8083-8092 18 Voor enige helderheid in de naamgeving: Persoons, C. J.; Ritter, F. J.; Verwiel, P. E. J.; Hauptmann, H.; Mori, K.; Tetrahedron Lett., 1990, 31, 1747-1750 19 Biendl, M; Hauptmann, H.; Sass, H.; Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2367-2368 20 a) McMurry, J.E.; Siemers, N.O.; Tetrahedron Lett., 1994, 35, 4505-4508; b) Nishii, Y.; Watanabe, K.; Yoshida, T.; Okayama, T.; Takahashi, S.; Tanabe, Y.; Tetrahedron, 1997, 53, 7209-7218 21 Harada, T.; Takahashi, T.; Takahashi, S.; Tetrahedron Lett., 1992, 33, 369-372

I I.5 G E K E N D E

13

TOTAALSYNTHESES

Sedert de isolatie en karakterisatie van Periplanon-B in 1976 heeft deze molecule de interesse van een aantal synthetici gewekt. Een aantal structureel interessante aspecten zijn hiervoor verantwoordelijk. Namelijk, om Periplanon-B te synthetiseren, moeten een aantal moeilijkheden overwonnen worden. 1) De constructie van het tienringskelet; 2) Het inbouwen van een butadieensysteem met de E-configuratie aan de endocyclische dubbele binding; 3) De synthese moet in principe leiden tot het natuurlijke enantiomeer vermits de antipode biologisch niet actief is; 4) De twee epoxides moeten op stereoselectieve wijze ingevoerd worden. Rond dit laatste punt is er op dit moment geen discussie meer. De methode zoals ontwikkeld door Still bij de eerste totaalsynthese van dit product werd later door alle andere groepen overgenomen. De voornaamste problemen situeren zich in het gebied van de opbouw van de tienledige ring en in het feit dat liefst enkel het bio-actieve enantiomeer verkregen wordt. Op dit moment hebben negen groepen de totaalsynthese van Periplanon-B afgerond. In tabel I.1 worden de bestaande routes met elkaar vergeleken. Men kan opmerken dat slechts vier van de negen benaderingen leiden tot enantiomeer zuiver Periplanon-B. Verder staan in figuur 12 de cyclisatieprecursoren opgetekend van de diverse benaderingen. In wat volgt zullen we kort de verschillende syntheses bespreken, we gaan hierbij uit van een bespreking per type cyclisatie, eerder dan een chronologisch overzicht te bieden. De synthese, zoals gepubliceerd door deze onderzoeksgroep, zal, aangezien dit in het kader van dit vervolgwerk van groot belang is, meer in detail toegelicht worden.

I

14

Tabel I.1 Jaartal

Auteur

Strategie

# Stappen Opbrengst (%)

rac/ent

1

1979

Still22

Oxy-Cope

18

3,2

rac

2

1984

Schreiber23

Oxy-Cope

16

1,1

rac

3

1986

Hauptmann24

Oxy-Cope

16

0,7

rac

4

1986

Mori 25

Alkylerende cyclisatie

24

0,5

ent

5

1986

Takahashi26

Alkylerende cyclisatie

22

0,5

rac

6

1988

De Clercq27

Diels-Alder / Grob

12

1,7

rac

7

1989

Mori28

Oxy-Cope

18

11

ent

8

1995

Parsons29

Radicalair

nvt

nvt

ent

9

1999

Hodgson30

Stille koppeling

18

1,1

ent

zie ref. 7 van dit deel Schreiber, S. L.; Santini, C.; J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 4038-4039. Ook de synthese van Schreiber werd gekatalogeerd als ‘klassieke’ synthese, zie ref 9 van dit deel. 24 Hauptmann, H.; Mühlbauer, G.; Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1315-1318 25 Kitahara, T.; Mori, M.; Koseki, K.; Mori, K.; Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1343-1346 en Kitahara, T.; Mori, M.; Mori, K.; Tetrahedron, 1987, 43, 2689-2699 26 Takahashi, T.; Kanda, Y.; Nemoto, H.; Kitamura, K.; Tsuji, J.; J. Org. Chem., 1986, 51, 3393-3394 27 Cauwberghs, S. G.; De Clercq, P. J.; Tetrahedron Lett., 1988, 49, 6501-6504 en De Geyter, T.; Cauwberghs, S. G.; De Clercq, P. J.; Bull. Soc. Chim. Belg., 1994, 103, 433-443 28 a) Mori, K.; Kuwahara, S.; Heterocycles, 1989, 28, 167-170; b) Mori, K.; Kuwahara, S.; Tetrahedron, 1990, 62, 8075-8082; c) Mori, K.; Kuwahara, S.; Igarashi, Y.; Pure & Appl. Chem., 1990, 62, 1307-1310 29 Parsons, P. J. et al.; Synlett, 1995, 255-256 30 a) Hodgson, D. M.; Foley, A. M.; Lovell, P. J.; Synlett, 1999, 744-746 b) Hodgson, D. M.; Foley, A. M.; Boulton, L. T.; Lovell, P. J.; G. N. Maw; Synlett, 1999, 744-746 22 23

I

15

HO

OH

R R O

RO

O

Still, 1979 Hauptmann, 1986 Mori, 1989

Schreiber, 1984

O

O

O I

Hodgson, 1999

NC OR

I.6

OTos

OP TsO PhS

TBDPSO Takahashi, 1986

O Br

O

Bu3Sn

De Clercq, 1988, 1994

COOMe Mori, 1986

Figuur 12: cyclisatieprecursoren voor de totaalsynthese van Periplanon-B

Parsons, 1995

I

16 I.5.1 De oxy-Cope omlegging

Tot nu toe is de oxy-Cope strategie de meest gebruikte om Periplanon-B te bereiden. Zowel de eerste synthese gepubliceerd door Still (1979) als de latere benaderingen van Schreiber (1984), Hauptmann (1986) en Mori (1989) gebruikten dit type reactie om het tienringskelet van de doelmolecule op te bouwen. Voor de opbouw van de oxy-Cope precursor vertrok Still uit 3,5-dihydroxybenzoëzuur. In vier stappen slaagde hij er in beschermd hexenon I.27 te bereiden (figuur 13). De synthese tot precursor I.28 vereist nog vier stappen. Base-geïnduceerde omlegging en α-hydroxylering leveren het tienringskelet op met de gewenste E-stereochemie aan de C6-C7 dubbele binding. De selectieve vorming van de dubbele binding met de E-geometrie volgt uit de stereochemie van het beginproduct en de ‘stoel’-transitietoestand van de Cope-omlegging.31 De omzetting van α-hydroxyenon I.29 tot het reeds in figuur 7 beschreven I.15 vereist vier stappen, evenals de omzetting van I.15 in Periplanon-B I.6. Voor de stereochemische details van deze transformaties verwijzen we naar figuur 7 van dit deel.

Still, 1979

HO

Rel

4 stappen COOH

4 stappen

35% EEO

EEO

I.27

I.26

EEO

HO

O

OH

K O

2 stappen 42%

K O

EEO

O 4 stappen O

via

iPr

iPr

O

I.28

O

OTBDMS

O

OH

4 stappen 54 %

41 %

EEO Rac I.6

I.15

I.29

Figuur 13: totaalsynthese door Still Dit is, naast het feit dat de cyclisatieprecursor meestal niet zo moeilijk op te bouwen is, waarschijnlijk de grootste drijfveer om de oxy-Cope strategie te gebruiken.

31

I

17

In 1986 gebruikte Hauptmann een zeer gelijkaardige strategie (figuur 14). Afgezien van de opbouw van de precursor is het enige wezenlijke verschil met de benadering van Still het gebruik van een andere C11 hydroxylbeschermende groep, een tetrahydropyranylether in plaats van een ethoxyethylether. Met behulp van een Diels-Alderreactie wordt cyclohexeenderivaat I.30 opgebouwd. Vervolgens wordt in een viertal synthetische operaties oxy-Cope precursor I.31 bereid. Het verdere verloop van de synthese verloopt analoog aan die van Still en leidt tot het racemisch eindproduct. Hoewel Hauptmann een op het eerste zicht weinig originele synthese publiceerde, was het zijn grote verdienste dat hij er in slaagde om Periplanon te kristalliseren. Door de X-straaldiffractie-experimenten van Hauptmann werd de conformatie van Periplanon, zoals voorspeld door Still, experimenteel bevestigd.

Hauptmann, 1986

OTMS O

Rel HO

OTMS Diels-Alder

4 stappen

61% THPO THPO

11

O

51% THPO

I.30

I.31 2 stappen 50%

O

O

4 stappen O

O

OTBDMS

O

OH

4 stappen 35 %

21 %

THPO Rac I.6

I.15

Figuur 14: totaalsynthese door Hauptmann

I.32

I

18

Mori gebruikte eveneens een kopie van de synthese van Still bij zijn benadering van dit probleem in 1989. Uigaande van cyclohex-3-een-1-zuur I.32 bereidde hij enantiomeer zuiver enon I.27. De verdere omzetting tot (-)-Periplanon-B verloopt vrij analoog aan die van Still (figuur 15) en levert in hoge opbrengst (11% rendement over 18 stappen) enantiomeer zuiver I.6 op.

Mori, 1989

Abs HO

O 5 stappen COOH

3 stappen

86%

iPr

44% EEO

I.32

EEO

I.27

I.33 74%

O

O

4 stappen O

O

O

OH

O 5 stappen 57 %

68 %

EEO Ent I.6

I.35

I.34

Figuur 15: totaalsynthese door Mori

Voordien had ook Schreiber een totaalsynthese van Periplanon-B gepubliceerd. Ook hij past een oxyCope strategie toe; in 16 stappen en met een rendement van 1,1% synthetiseert hij racemisch I.6. Het belangrijkste verschil met de tot nu toe aangehaalde benaderingen ligt in de constructie van het dieen met de E-configuratie. Na oxy-Cope omlegging van cyclobutaansysteem I.37 naar cyclobuteen I.38 wordt dit gevormde ringsysteem thermisch geopend (figuur 16). Fotochemische isomerisatie van de eerstgevormde C5-C6 dubbele binding met Z-geometrie tot de gewenste E-geometrie in I.40 zorgt ervoor dat het dieen correct opgebouwd wordt. Verdere omzetting naar het zogenaamde Schreiberintermediair I.41 vergt vier stappen. Uit dit intermediair kan dan in zes stappen Periplanon-B gesynthetiseerd worden (zie figuur 16).

I

19 Schreiber, 1984

Rel

OH

O

O

2 stappen

oxy-Cope

I.36

I.37

O

I.38

∆

O

O

hν

2 stappen 5

71 %

5 6

6

I.40

I.41

I.39

tBuOOH

O

O 3 stappen

O

O

O epoxidatie

50 % I.43

I.42

O

O O

Rac I.6

Figuur 16: totaalsynthese door Schreiber

I.5.2 De alkylerende cyclisatie Twee Japanse groepen publiceeren in 1986 een totaalsynthese waarbij de vorming van de tienring gebeurt door een alkylerende cyclisatie. De benadering van Mori (figuur 17) gaat uit van dihydrolimoneen I.44. In een twaalftal stappen wordt cyclisatieprecursor I.45 gesynthetiseerd. Door deprotonatie met natriumhexamethyldisilazide cycliseert het product tot tienringderivaat I.46. Verdere omzetting van dit gesloten systeem tot een gekend intermediair in de synthese van Schreiber (I.40, zie ook figuur 16) vereist vijf stappen. Vanaf dit punt is de gevolgde route identiek met die van Schreiber. In hetzelfde jaar verscheen een synthese van de groep rond Takahashi die leidt tot het racemisch eindproduct. Net zoals bij de synthese van Mori zijn een heel aantal stappen nodig om de cyclisatieprecursor I.47 op te bouwen (13 stappen, 9%). Door deprotonatie van dit ethoxyethylether beschermde cyanohydrine treedt cyclisatie op met vorming van cyclodecadieensysteem I.48 dat in een achtstapssequentie kan omgezet worden tot Periplanon-B (figuur 18).

I

20 Mori, 1986

Abs

OTHP

OTHP NaN(TMS)2

12 stappen TsO PhS

31 %

67 %

MeOOC

COOMe

I.44

I.45

I.46

O

O

SPh

O figuur 16

5 stappen

O

57 % Ent

I.40

I.6

Figuur 17: totaalsynthese door Mori

Takahashi, 1986 OTHP

OTHP O

Cl

Rel

12 stappen

Base

O

EEO

OTs CN

12 %

COOMe TBDPSO

COOMe

I.47 Base EEO CN

O

O

8 stappen O

8% TBDPSO

Rac

I.6

Figuur 18: totaalsynthese door Takahashi

I.48

I

21 I.5.3 De Diels-Alderreactie

Een van de meest bekende reacties, de Diels-Alderreactie, werd door onze groep toegepast in twee benaderingen voor de totaalsynthese van Periplanon-B. De resultaten van dit onderzoek werden neergelegd in twee publicaties. De eerste-generatie benadering verscheen in 1988 waar een tweedegeneratie synthese in 1994 gepubliceerd werd. De Clercq, 1988

∆

2 eq. Li2C3H2

O HO

Rel

O O

O

I.50

I.49 5

4

:

O

O H

O H

O I.51

O I.52

2. LiDBB

Grob H

H

O I.53

O

OH 1. Li/NH3

1

:

9

OH

I.54

Rac I.41

Figuur 19: totaalsynthese door De Clercq In de eerste benadering wordt de Diels-Alderreactie tussen furan-dieen en een alleenketon diënofiel gebruikt om een gefunctionaliseerd decaline op te bouwen dat verder omgezet wordt tot een gekend intermediair in de Periplanon-B synthese. Om de Diels-Alderprecursor op te bouwen wordt carbonzuur I.49 omgezet tot alleenketon I.50 door reactie met vijf equivalenten digelithieerd alleen (figuur 19). De aldus gevormde precursor is dermate reactief dat cyclisatie reeds optreedt bij de isolatie ervan. Bij de Diels-Alderreactie worden drie verschillende adducten gevormd. Twee ervan zijn het gevolg van een exo nadering (I.51 en I.52), één adduct wordt gevormd door endo nadering (I.53, zie figuur 19). De relatieve

I

22

stereochemie van de twee exo adducten is zoals aangegeven. De stereochemie van het endo adduct kon niet opgehelderd worden. Het hoofdisomeer wordt verder omgezet tot gekend intermediair I.41. Dit wordt verwezenlijkt door eerst het keton te reduceren met een oplossende metaalreductie en vervolgens de zuurstofbrug te openen. Hoewel voor deze opening uiteindelijk een goed rendement kon gerapporteerd worden, is deze transformatie niet evident. Immers, enkel het reactieve en niet eenvoudig te behandelen lithiumditertbutylbifenylradicaalanion (LiDBB) bleek in staat de zuurstofbrug te openen. Op deze manier wordt diol I.54 bekomen. Grobfragmentatie van dit diol geeft zonder probleem aanleiding tot enon I.41.32 De omzetting van dit enon in Periplanon-B werd reeds geduid in figuur 16 en wordt hier bijgevolg niet herhaald. Deze benadering heeft een aantal intrinsieke voordelen: (i) ze is zeer kort; (ii) er wordt geen enkele beschermende groep gebruikt. Het grootste gebrek is evenwel de lage stereoselectiviteit bij de DielsAlderreactie. Verder moet ook nog in een laat stadium de carbonylgroep op C9 geïntroduceerd worden. Om voor deze problemen een oplossing te vinden, werd een tweede strategie uitgewerkt. Hierbij wordt eveneens gebruikt gemaakt van een Diels-Alderreactie als sleutelstap. Echter, als diënofiel wordt nu geen alleenketon maar een alleenalcohol aangewend. Aangezien dit alleenalcohol een minder sterk diënofiel is (meer elektronenrijk), zou de Diels-Alderreactie trager verlopen. Dit zou moeten leiden tot een verhoogde stereoselectiviteit. Verder is de C9 carbonylgroep latent aanwezig als dimethylacetaal. De resultaten van deze tweede benadering zijn samengevat in figuur 20. Cyclisatie van trans-I.55 leidt tot één adduct, I.56 dat ontstaat door een exo nadering. Analoog wordt uit cis-I.55 adduct I.57 verkregen. Zoals bij de vorige benadering kon ook in dit geval de zuurstofbrug geopend worden door reactie met LiDBB. Echter, de Grobfragmentatie van diol I.58 bleek, ondanks het uittesten van vele verschillende condities, onmogelijk. Het falen van deze tweede strategie is waarschijnlijk te wijten aan de verhoogde densiteit van functionele groepen.

32

Voor een overzichtsartikel omtrent de Grobfragmentatie zie: Caine, D.; Org. Prep. Proc. Int., 1987, 3-51

I

23

De Clercq, 1994

MeO OMe

MeO ∆

O

LiDBB H

OH

MeO OMe

MeO ∆

OH cis I.55

I.58 H

OH

I.56

trans I.55

O

MeO OMe HO

OMe

O

OH

Rel

OMe

Grob

O 9

O H

OH I.57

Rac I.59

Figuur 20: totaalsynthese door De Clerq et al. Men kan nu reeds opmerken dat de hier weergegeven benaderingen nog ruimte laten voor variaties. Het zal dan ook op basis van de hier vermelde syntheses zijn dat we een eerste nieuwe optie voor de bereiding van Periplanon-B zullen voorstellen.

I.5.4 Totaalsynthese door middel van de Stillekoppeling Door de groep van Hodgson werd in 1999 een totaalsynthese beschreven die gebruik maakt van de Stillekoppeling om de tienring te sluiten. Uitgaande van het gekende N-isovaleroyloxazolidinon I.60 wordt in 2 stappen alcohol I.61 gesynthetiseerd (figuur 21). Verdere functionalisatie van I.61 leidt in drie stappen tot I.62. Ringsluitingsmetathese van deze precursor geeft aanleiding tot dihydropyranderivaat I.63 dat in twee stappen omgezet wordt in I.64 waaruit in één stap I.40 bereid wordt. Dit laatste werd door Schreiber reeds omgezet in Periplanon-B. In een korte sequentie (negen stappen) wordt enantioselectief en met een rendement van 4,3% een bekend intermediair verkregen.

I

24 Hodgson, 1999

Bn O

N

O

Abs

3 stappen

2 stappen HO

41 %

I

46 %

O

O I.60

I.61

O

I.62

metathese (Mo)

O 2 stappen

Stille, 62 % I

Bu3Sn

Ent I.40

I

36 %*

I.64

O

I.63

Figuur 21: totaalsynthese door Hodgson

I.5.5 Totaalsynthese door middel van radicalaire cyclisatie Een laatste enantioselectieve synthese werd op punt gesteld door Parsons in 1995. Met behulp van een chirale hulpstof wordt in zes stappen precursor I.65 aangemaakt. Radicalaire cyclisatie van deze precursor leidt tot tienringderivaat I.66 (figuur 22). Echter, I.66 is het minderheidsproduct van de cyclisatiereactie en er zijn nog een heel aantal synthetische operaties nodig om hetzij tot Periplanon-B, hetzij tot een gekend intermediair in de synthese van dit natuurproduct te komen.

Parsons, 1995

O

Abs

O n-Bu3SnH / PhH

Br

14%

AIBN/ 0.010 M

I.65

I.66 O 58%

Figuur 22: totaalsynthese door Parsons

I I.6 N I E U W E

25

WEGEN VOOR EEN MEER EFFICIËNTE SYNTHESE

Uit het voorgaande blijkt duidelijk dat er nog ruimte is voor nieuwe benaderingen inzake de synthese van Periplanon-B. Meer bepaald is het nuttig, gezien het kleine aantal totaalsyntheses van dit molecule die tot het enantiomeer zuivere product leiden, om verder op zoek te gaan naar een goede route om tot (-)Periplanon-B te komen. Zoals ook reeds beschreven is in tabel I.1 zijn alle routes die tot Periplanon-B leiden aan de lange kant. De enige uitschieter hierbij is de synthese door De Clercq en medewerkers (12 stappen, 1,7% totaalrendement). Qua rendement is de synthese van Mori uit 1989 de absolute top (11% over 18 stappen). Het aantal stappen is evenwel vrij hoog. Gezien de ervaring die in ons laboratorium bestaat omtrent de synthese van Periplanon-B en genomen de goede en snelle route die gepubliceerd werd, lijkt het raadzaam om in eerste instantie te proberen om deze benadering te verbeteren. Hierbij zullen vooral een drietal pijnpunten van deze routes aangepakt worden. De voorgestelde wijzigingen zijn samengevat in figuur 23. Eén van de grootste knelpunten in de periplanonsynthese zoals op punt gesteld door De Clercq en medewerkers is de opening van de zuurstofbrug in de Diels-Alderadducten. Het zou daarom raadzaam zijn om deze stap te vermijden. Dit kan door niet meer uit te gaan van furan als dieen maar van een diënolether. Verder bleek uit de tweede-generatie benadering van De Clercq en medewerkers dat het in een vroeg stadium incorporeren van de C9 keto-functie, latent aanwezig als dimethylacetaal, de Grobfragmentatie tot het gewenste tienringskelet verhindert. In de hier voorgestelde derde-generatie synthese zullen we dan ook deze functionaliteit niet meer voorzien. In de tweede-generatie synthese werd ontdekt dat het verminderen van de reactiviteit van het diënofiel (alleenalcohol in plaats van alleenketon) zoals voorspeld aanleiding geeft tot een meer selectieve Diels-Alderreactie. Het spreekt voor zich dat dit aspect zal behouden blijven. Voorts hebben zowel de eerste- als de tweede-generatie synthese een groot nadeel: ze leiden tot racemisch Periplanon-B. Het spreekt voor zich dat ook hiermee rekening zal gehouden werden. De voorgestelde aanpassingen leiden aldus tot twee nieuwe types precursoren: het zogenaamde Z, trans-type I.67 en het E, cis-type I.68.

I

26

MeO OMe

verwijderen De Clercq, 1988 + 1994

enantioselectief

O

MeO O

verwijderen

OMe 9

H OH

OH

2003

OTMS OTMS X I.67

O

O O X

I.68

I.6

X = leaving groep of OH

Figuur 23: knelpunten en oplossingen voor de Diels-Alderroute

Verder zal, naast de zeer goed gekende Diels-Alderreactie, nog een andere methode uitgetest worden om het tienringsysteem op te bouwen: ringsluitingsmetathese (RCM).33 Bij een RCM wordt een dieen omgezet tot een cycloalkeen door inwerking van een geschikt metallocarbeen als katalysator. Waar RCM al vele keren gebruikt werd in de totaalsynthese van allerhande natuurproducten met verschillende ringgroottes, is het gebruik ervan bij de constructie van tienringen tot nu toe beperkt gebleven. Deze nieuwe benadering is schematisch samengevat in figuur 24. Ringsluitingsmetathese van precursoren van het type I.69 en eliminatie van de C3-beschermde alcohol moet leiden tot een tienringsysteem als I.70. De verdere transformatie vanaf I.70 tot Periplanon-B is beschreven in de literatuur. Bij deze strategie zal de aandacht vooral uitgaan naar (i) een efficiënte opbouw van cyclisatieprecursoren als I.69; (ii) de reactiviteit en selectiviteit van verschillende precursoranalogen ten opzichte van verschillende metathesekatalysatoren en (iii) de mogelijkheid om met RCM een enantioselectieve synthese van Periplanon-B op punt te stellen.

Voor een aantal recente overzichtsartikelen zie: a) Phillips, A. J.; Abell, A. D.; Aldrichimica Acta, 1999, 32, 75-90; b) Armstrong, S. K.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1998, 371-388; c) Schuster, M.; Blechert, S.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 2036-2056; d) Grubbs, R. H.; Chang, S.; Tetrahedron, 1998, 54, 4413-4450; e) Pariya, C.; Jayaprakash, K. N.; Sarkar,, A.; Coord Chem Rev., 1998, 168, 1-48; f) Fürstner, A.; Synlett, 1999, 1523-1533; g) Maier, M. E.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2000, 39, 2073-2077; h) Fürstner, A.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2000, 39, 3012-3043.

33

I O

1

RO 3

27

O 1. RCM

O

O O

2. Eliminatie R2O

R2O

I.70

I.69

I.6

Ringsluitingsmetathese [M]=R

M = Ru, Mo, W, ...

Figuur 24: ringsluitingsmetathese: strategie In wat volgt zullen we eerst dieper ingaan op de Diels-Alderbenadering. Stapsgewijs zullen de strategische keuzes die leiden tot een eerste voorstel toegelicht worden. Vervolgens worden de resultaten die in deze context bekomen werden uitvoerig toegelicht. In het daarop volgende deel zal de hier voorgestelde totaal nieuwe benadering gebaseerd op ringsluitingsmetathese uitgebreid aan bod komen.

II

28

II. DE DIELS-ALDERBENADERING II.1 D E D I E L S -A L D E R R E A C T I E :

ALGEMEEN

De Diels-Alderreactie, een pericyclische reactie tussen een dieen (de zognaamde 4π component) en een diënofiel (de 2π component), maakt het mogelijk om via een geconcerteerd proces een cyclohexenylsysteem te bekomen (figuur 1) waarbij in één stap tot vier nieuwe stereocentra kunnen ontstaan. Dit maakt deze reactie uiterst aantrekkelijk bij de totaalsynthese van stereochemisch complexe natuurproducten. De reactie kent dan ook een brede toepassing in de organische synthese.1 * +

* *

* * = mogelijke nieuwe stereocentra

Figuur 1: de Diels-Alderreactie In de meeste toepassingen wordt gebruik gemaakt van een elektronenrijk dieen en een elektronenarm diënofiel. Men spreekt in dit geval van een normale Diels-Alderreactie. Een elektronenrijk dieen is voorzien van elektronengevende substituenten (alkyl, OR, NR2) waar het elektronenarm diënofiel gesubstitueerd is met elektronenzuigende groepen (C=O). Volgens de grensorbitaaltheorie (FOT) reageert in voorkomend geval hoogst bezet moleculair orbitaal (HOMO) van het dieen met het laagst gelegen niet bezette molecuulorbitaal van het diënofiel. Dieen en diënofiel naderen elkaar in evenwijdige vlakken: de additie is suprafaciaal (figuur 2). HOMO dieen

LUMO diënofiel

Figuur 2: suprafaciale reactie

1 Voor een aantal overzichtsartikels omtrent de Diels-Alderreactie zie o.a.: a) Berson, J. A.; Tetrahedron, 1992, 48, 3-17; b) Fallis, A. G.; Can. J. Chem., 1984, 62, 183-234; c) Ciganek, E.; Org. React., 1984, 3-374.

II

29

Wanneer men kijkt naar de reactiviteit is het zo dat de aanwezigheid van een elektronengevende groep op het dieen de energie van de HOMO van dit dieen verhoogt waar een elektronenzuigende substituent op het diënofiel de energie van de LUMO van dit π-systeem verlaagt. Daardoor wordt het energieverschil tussen de reagerende orbitalen kleiner wat aanleiding geeft tot een meer exotherme en snellere reactie. Men spreekt in deze context dan ook in termen van activatie van de Diels-Alderreactie. Een niet onbelangrijk aspect bij deze discussie is wel dat men ook rekening moet houden met het volume van de op het dieen en diënofiel aanwezige substituenten: wanneer te veel sterische hinder optreedt in de transitietoestand van de reactie wordt de nadering van dieen en diënofiel belemmerd waardoor de reactie ondanks de goede elektronische activatie niet doorgaat. Het is belangrijk een onderscheid te maken tussen de inter- en intramoleculaire variant van deze reactie. Daar waar in een intermoleculaire reactie het dieen en het diënofiel twee verschillende molecules zijn, worden deze in de intramoleculaire variant verbonden door middel van een keten. In dit laatste geval wordt, op basis van entropische overwegingen, een hogere reactiviteit verwacht. De intramoleculaire reactie is enkel mogelijk als de verbindende keten tussen de reactiepartners drie of meer atomen telt (figuur 3). Verder is het bij de intramoleculaire variant zo dat de aanwezigheid van substituenten op de verbindende keten een dramatisch effect kunnen hebben op de reactiesnelheid. Men kan dadelijk inzien dat een substituent, indien correct gepositioneerd, door het verlagen van de conformationele rigiditeit van het systeem er voor zorgt dat dieen en diënofiel naar elkaar toe gericht worden.

H n

H

H n

H

n

n≥1

Figuur 3: intramoleculaire Diels-Alderreactie In de situatie waar het diënofiel voorzien is van een activerende carbonylgroep, wordt de reactie versneld door toevoegen van Lewiszuren. Deze complexeren met de carbonylfunctie en verlagen hierdoor de elektronendensiteit in het diënofiel waardoor de LUMO verlaagt, het energieverschil met de HOMO van het dieen verkleint en bijgevolg de reactie versnelt. Het frequente gebruik van de Diels-Alderreactie is hoofdzakelijk te wijten aan de hoge regio- en stereoselectiviteit die aan deze reactie kan toegeschreven worden, alsook de goede rendementen, de milde reactiecondities en de voorspelbaarheid van de eindproducten.2

2

Sauer J.; Sustmann, R.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1980, 19, 773-801

II

30

De regioselectiviteit van de reactie kan verklaard worden door het asynchroon karakter ervan (figuur 4). Dit wil zeggen dat in de transitietoestand de vorming van de ene σ-binding verder gevorderd is dan die van de andere σ-binding, ondanks het geconcerteerde verloop. Regioselectiviteit bij Diels-Alderreacties wordt bepaald door de relatieve grootte van de loben op de terminale posities van de grensorbitalen. Reactie grijpt preferentieel plaats tussen de centra met de grootste coëfficiënten. De aard en positie van de substituenten op dieen en diënofiel zijn bepalend voor de grootte van deze coëfficiënten en dus ook voor de regioselectiviteit van de reactie.

Regioselectiviteit: asynchrone pericyclische reactie korter

D

A

D

A

langer D = electrondonor A = electronacceptor

Figuur 4: regioselectiviteit Stereoselectiviteit bij Diels-Alderreacties wordt onder meer bepaald door de manier waarop dieen en diënofiel elkaar naderen. Een speciale vorm van deze selectiviteit is de endo/exo selectiviteit zoals waargenomen met diënofielen met een carbonylgroep als activerend element. Bij het naderen van dieen en diënofiel in evenwijdige vlakken kan de carbonylgroep enerzijds naar het dieen toewijzen, dit is de endo nadering, die gekenmerkt wordt door secundaire orbitaaloverlap tussen de HOMO van het dieen en de LUMO van het diënofiel en repulsieve (sterische) interacties. Anderzijds kan de carbonylgroep weggeoriënteerd zijn van het dieen. Dit wordt de exo nadering genaamd. Uit figuur 5 blijkt duidelijk dat beide naderingen aanleiding geven tot verschillende producten.

II

31

endo-nadering

exo-nadering

HOMO dieen

HOMO dieen

secundaire overlap

O

O

LUMO diënofiel

LUMO diënofiel

Figuur 5: stereoselectiviteit Naast regio- en stereoselectiviteit wordt bij Diels-Alderreacties nog een derde vorm van selectiviteit waargenomen: stereospecificiteit. Dankzij de stereospecificiteit wordt de relatieve configuratie van de substituenten op zowel dieen als diënofiel teruggevonden in het product van de reactie. Zo geeft de Econfiguratie aan het diënofiel in figuur 6 aanleiding tot een trans relatie tussen de substituenten in het gecycliseerde product. COOMe MeOOC

∆T

COOMe COOMe

Figuur 6: stereospecificiteit Dankzij de ruime kennis van al deze reactiviteits- en selectiviteitsaspecten is het mogelijk om met redelijke zekerheid de uitkomst van vele Diels-Alderreacties a priori te voorspellen.

Bij de verdere

bespreking van de Diels-Alderstrategie zullen we regelmatig teruggrijpen naar de hier ingevoerde begrippen en concepten, om uitgaande van de door ons gewenste producten terug te redeneren tot de benodigde stereochemie aan de precursoren.

II

32

II.2 I N L E I D I N G Zoals in het vorige deel aangehaald is het de bedoeling om net zoals bij de synthese van Periplanon-B door De Clercq (1988 + 1994) een gekend intermediair I.41 te synthetiseren met een strategie gebaseerd op een intramoleculaire Diels-Alderreactie en een Grobfragmentatie. Hierbij wordt de Diels-Alderreactie gebruikt om het skelet op te bouwen en de Grobfragmentatie om de gewenste E-stereochemie aan de C5,C6 dubbele binding te bekomen. In figuur 7 wordt deze benadering samengevat.

OTMS

O-

Diels-Alder

OTMS 7

Grob

6

H

X II.1

X

H

X

O

II.3 5

OTMS

OTMS 7 6

O-

Diels-Alder X

II.2

Grob H

X

H

X

6

I.41

X= leaving groep of OH

II.4

Figuur 7: strategie Precursoren II.1 en II.2 zouden in een Diels-Alderreactie aanleiding geven tot decalines II.3 en II.4. In het licht van de Grobfragmentatie is het gebruik van een enolether als dieen een goede keuze. Immers, generatie van het oxy-anion uit de silylether op adducten II.3 en II.4 zorgt er voor dat fragmentatie kan optreden met vorming van enon I.41. Een eerste stap op weg naar de totaalsynthese van (-)-Periplanon-B zal dan ook de bereiding zijn van de hier voorgestelde Diels-Alderprecursoren. In wat volgt lichten we toe waarom precursoren II.1 en II.2 de aangegeven stereochemie moeten bezitten. Hiertoe kijken we eerst naar de stereoëlektronische vereisten van de Grobfragmentatie. De resultaten van deze analyse worden dan verder gebruikt om via de mogelijke transitietoestanden voor de Diels-Alderreactie de nodige stereochemie te verklaren.

II

33

II.3 R E T R O S Y N T H E S E –

VOORSTEL TOT EEN MODELSTUDIE

II.3.1 Stereochemische vereisten van de Grobfragmentatie De Grobfragmentatie wordt verder toegelicht in figuur 8. Wanneer trans-verknoopt product II.5 ontstaat, zijn er twee mogelijke oriëntaties voor de C6 leaving groep. Indien deze groep ten opzichte van de iso-propylgroep cis-gerelateerd is, kan geen Grobfragmentatie optreden. OTMS

OX

geen reactie

6

H

H H

X II.5

OTMS

O

OH

6

H

X H

X

I.41

II.3

OX

OTMS 6

H

H

H -

H

O

X

X H

II.4

OH

OTMS 6

H

O

H X

X II.6

II.7

Figuur 8: stereochemische vereisten van de Grobfragmentatie Immers, de verschillende functionaliteiten die reageren, nemen geen strikt antiperiplanaire stelling in. Enkel wanneer de leaving groep X equatoriaal staat (dus trans t.o.v. de iPr-groep) is fragmentatie tot de E-

II

34

dubbele binding mogelijk. Bijgevolg kan een Diels-Alderadduct als II.3 met de S-configuratie3 aan C-6 uiteindelijk aanleiding geven tot (-)-Periplanon-B. In het geval dat het decalinesysteem cis-verknoopt is, wordt de situatie iets complexer gezien de grotere conformationele mobiliteit van dergelijk systeem. Wanneer de leaving groep X de S-configuratie bezit (II.6), kan fragmentatie plaatsgrijpen met vorming van een C5, C6 dubbele binding met Z-stereochemie (II.7). Dit is niet gewenst. Indien echter de leaving groep de R-configuratie bezit, dan kan op het eerste zicht geen Grobfragmentatie plaatsgrijpen. Omklappen van het ringsysteem toont echter aan dat fragmentatie tot de E-dubbele binding wel mogelijk is. Op die manier kan een cis-verknoopt DielsAlderadduct II.4 met de R-configuratie aan C6 eveneens leiden tot een geslaagde synthese van (-)Periplanon-B.

II.3.2 De Diels-Alderreactie: stereochemie van de precursoren De vraag die nu nog rest is: gegeven de stereochemie gedicteerd door de Grobfragmentatie, welke stereochemie dient de Diels-Alderprecursor te bezitten om te cycliseren tot hetzij adduct II.3, hetzij adduct II.4? Om op deze vraag een antwoord te bieden, beschouwen we de mogelijke transitietoestanden (TTS) van de Diels-Alderreactie. Voor precursor II.1 met de Z-stereochemie aan de C1, C10 dubbele binding is de redenering weergegeven in figuur 9. Als model voor de TTS worden de initieel gevormde producten gebruikt. Dit valt te verrechtvaardigen vanuit het postulaat van Hammond. We houden er eveneens rekening mee dat de iso-propylgroep steeds equatoriaal staat en dat de conformatie van de nieuw gevormde cyclohexeenring in eerste instantie een bootconformatie is. Er zijn vier mogelijke transitietoestanden voor de Diels-Alderreactie van II.1. Twee ervan zijn het gevolg van een exo-nadering, de andere twee van een endo-nadering (figuur 9). De meest gunstige transitietoestand is II.3a met een exo-nadering. De iso-propylgroep staat equatoriaal op een zesring met stoelconformatie waar dit in het geval van de andere mogelijke exo-nadering II.8a een bootconformatie is. De endo-nadering is benadeeld. In II.9a zijn er 1,3-syn-diaxiale interacties, in II.6a is er een boot-bootconformatie aanwezig. Uit deze beschouwing volgt dat precursor 6S, 7S-II.1, in het vervolg aangegeven als II.1, bij Diels-Alderreactie preferentieel het trans-verknoopte decalinesysteem II.3 zou opleveren. Verder wordt, dankzij de S configuratie aan C6 bij de Grobfragmentatie de gewenste E-dubbele binding gevormd.

3

Bij het bepalen van de configuratie nemen we aan dat de leaving groep X de hoogste prioriteit bezit.

II

35

1 10

OTMS 7

R= SiMe3

6

X II.1 endo

exo Diels-Alder

H

OR

H

RO

RO H

X II.3a

HX

OR

X

II.8a

X II.9a

II.6a

OR

OR

OR

OR

H

H

H

H

X II.3

X II.8

X II.9

X II.6

Figuur 9: TTS bij Diels-Alderreactie, de Z-precursor Voor de Diels-Alderreactie van II.2 met de E-stereochemie aan de C1, C10 dubbele binding zijn er maar twee transitietoestanden (figuur 10). Een endo-transitietoestand is onmogelijk. Dit wordt treffend aangetoond met behulp van een Newmanprojectie langs de te vormen fusiebinding. Een trans-dispositie van de cyclohexaanring met de iso-propylgroep is niet mogelijk met een koolstofketen die maar vier atomen lang is. De meest gunstige transitietoestand is II.4a. Ook hier staat de iso-propylgroep equatoriaal op een zesring die een stoelconformatie aanneemt. Dit maakt dat ook precursor 6R, 7S-II.2, in het vervolg aangegeven als II.2, in een Diels-Alderreactie hoogstwaarschijnlijk reageert tot het cis-verknoopt decalinesysteem. Hierbij is een R configuratie aan C-6 noodzakelijk om na fragmentatie tot de gewenste Edubbele binding te komen.

II

36 OTMS 7 6

R= SiMe3 X

II.2 endo

exo

Diels-Alder

OR X

OR

H

H

X II.4a

OR

OR

OR

H

H

X II.4

II.10a

X II.10

Figuur 10: TTS bij Diels-Alderreactie, de E-precursor

II.3.3 Voorstel tot modelstudie Omtrent de intramoleculaire Diels-Alderreactie van precursoren zoals hier voorgesteld is in de literatuur evenwel niets bekend. Ook omtrent de controle van de stereochemie aan de C1, C10 dubbele binding, wat zich laat herleiden tot het verkrijgen van controle over de enolaatgeometrie, is –althans rond vergelijkbare systemen- weinig bekend. Om deze twee aspecten terdege te kunnen onderzoeken was het raadzaam eerst te starten met een modelstudie. Bij deze modelstudie zullen we het diënofiel vereenvoudigen tot een vinylgroep in plaats van een alleen. Verder zullen we ook de iso-propylgroep buiten beschouwing laten. Deze ingrepen laten ons toe om een twee vereenvoudigde precursoren II.11 en II.12 voor te stellen met respectievelijk de Z- en de Egeometrie aan de C1, C10 dubbele binding (figuur 11). Deze enolethers bieden het voordeel dat ze zeer eenvoudig op te bouwen zijn vanaf 1,5-pentaandiol II.14. Vooraleer dieper in te gaan op de controle van

II

37

de stereochemie aan de C1, C10 dubbele binding en de resultaten van de Diels-Alderreactie, zullen we de synthese van β,γ-onverzadigd keton II.13 uitvoerig bespreken. OR

1 10

OR

7 6

X

X II.1

II.2 modelstudie

O

1 10

OR

OR OMPM

OMPM

II.11

II.13

HO R= SiMe3 OH II.14

Figuur 11: modelstudie

OMPM II.12

II

38

II.4 S Y N T H E S E HET

VAN HET

β,γ- O N V E R Z A D I G D

D I E L S -A L D E R M O D E L :

BEREIDING VAN

KETON

Voor de bereiding van keton II.13 werd in eerste instantie uitgegaan van de monobescherming van 1,5-pentaandiol als tert-butyldimethylsilylether (figuur 12).4

Hierbij wordt gebruik gemaakt van de

procedure, zoals beschreven door McDougal. De selectieve monobescherming van α,ω-diolen wordt bereikt door het diol te deprotoneren met één equivalent natriumhydride. Het aldus gevormde alcoholaat slaat neer in het reactiemidden. Dit zorgt ervoor dat dubbele deprotonatie vermeden wordt. Door vervolgens traag tert-butyldimethylsilylchloride toe te voegen, wordt, via het continu instellen van het oplosbaarheidsevenwicht, slechts één van de twee alcoholfuncties beschermd met een zeer bevredigende opbrengst. Als alternatief voor natriumhydride werd ook n-butyllithium getest. In dit geval werkt de reactie ook maar er wordt een vrij grote hoeveelheid dibeschermd diol waargenomen (>10%). Katalytische oxidatie van deze monobeschermde alcohol met tetra-n-propylammoniumperruthenaat (TPAP) levert in een vrij laag rendement van 65% aldehyd II.16 op.5 Als alternatief voor deze transformatie werd eveneens de Swernoxidatie getest.6 Het rendement bekomen met deze methode was echter gelijkaardig aan dat bekomen met de TPAP-oxidatie. Gezien de eenvoud van uitvoeren werd uiteindelijk in experimenten op grotere schaal voor de TPAP-oxidatie gekozen.

1 eq. NaH, 1 eq.TBDMSCl, OH

THF, kt, 24 u, 74%

OP

OH

OH

II.14

II.15

TPAP, 2 eq. NMMO, 4A MS (poeder), CH2Cl2, kt, 1u, 65%

OP O II.16 P = TBDMS

Figuur 12: synthese van aldehyd II.16 Op aldehyd II.16 kan nu het vinyldiënofiel ingevoerd worden (figuur 13). Additie van vinylmagnesiumchloride leidt zonder veel problemen tot allylisch alcohol II.17.7 Om deze alcohol bij de volgende transformaties te vrijwaren, wordt deze beschermd. Bij de keuze van de beschermende groep moet met een aantal aspecten rekening gehouden worden. Zo moet de in te voeren groep stabiel zijn ten opzichte van basen, nucleofielen, oxidatieve omstandigheden en de hoge

Mc Dougal, P. G.; Rico J. G.; Oh, Y. I. and Condon, B. D.; J. Org. Chem., 1986, 51, 3388-3390 Griffith, W. P.; Ley, S.V.; Aldrichimica Acta, 1990, 23 (1), 13-19 6 Mancuso, A. J.; Swern, D.; Synthesis, 1981, 165- 185 7 Confalone, P. N.; Pizzolato, G.; Baggiolini, E. G.; Lollar, D.; Uskokovic M.R.; J. Am. Chem. Soc. , 1977, 99, 7020 4 5

II

39

temperatuur zoals gebruikt bij Diels-Alderreacties. Uit een vergelijking van mogelijke beschermende groepen blijkt dat een 4-methoxybenzylether (MPM) een goede

keuze is.8 Getuige de omvangrijke

literatuur die beschikbaar is omtrent deze MPM-ether, is het invoeren ervan heel eenvoudig. Ontscherming kan zeer selectief gebeuren door milde oxidatie met behulp van 2,3-dichloor-5,6dicyanobenzochinon. De eerste pogingen om de MPM-ether in te voeren hadden weinig succes: de bekomen opbrengst was laag en de reactiemengsels waren vrij complex wat de chromatografische zuivering van het product niet bevorderde.9 Uiteindelijk kon, dankzij een aanpassing van de literatuurprocedure, toch een redelijke hoeveelheid van de gewenste MPM-ether II.18 gesynthetiseerd worden. TBDMSO 2 eq. CH2=CHMgCl, CH2Cl2,

TBDMSO O

1 eq. MPMCl, THF/DMF (3/1), RO 1 eq. NaH, 24 u, 0°C, 40%

-78°C, 45 min, 60%

II.16

OH II.17

OMPM TBAF, THF, 89%

II.18 R = TBDMS II.19 R = H

Figuur 13: synthese van alcohol II.19 Door vrijstellen van de primaire alcohol uit II.18 met de gekende TBAF-ontscherming (figuur 13) wordt II.19 bekomen. Op dit moment reeds was duidelijk dat een aantal belangrijke ingrepen in de gevolgde procedures nodig zouden zijn om een voldoende grote hoeveelheid II.13 aan te maken. Er werd echter eerst met de beperkte hoeveelheid van alcohol II.18 verder gewerkt. Dit vooral om te bepalen of het inderdaad mogelijk was om via deze route het gewenste keton II.13 te synthetiseren. Het verdere verloop van de synthese is vrij analoog met de reeds beschreven stappen (zie figuur 14): oxidatie van vrij alcohol II.19 met TPAP levert vlot aldehyd II.20 op. Verdere transformatie tot II.13 gebeurt door additie van allylmagnesiumbromide aan het in de vorige stap bekomen aldehyd en oxidatie van de bekomen homo-allylische alcohol volgens Swern. Het totaalrendement vanaf 1,5-pentaandiol II.14 bedraagt 1,3%.

Greene, T.W.; Wuts, P. G. M. in Protective groups in organic synthesis, Wiley-Interscience Publication, John Wiley & Sons, Inc., 1999, ISBN 0-471-62301-6 9 Horita, K; Yoshioka, T.; Tanaka, T.; Oikawa, Y.; Yonemitsu, O.; Tetrahedron, 1986, 42, 3021-3028 8

II HO

40 O

TPAP, 2 eq. NMMO, CH2Cl2,

1,3 eq CH2CHCH2MgBr,

kt, 1u, 4A MS (poeder), 61% OMPM

OMPM

II.19

CH2Cl2, -78°C, 1u, 38%

II.20

OH

O 2 eq. DMSO, 1,1 eq. (COCl)2, 5 eq. Et3N, -60°C tot kt, (54%)

OMPM

OMPM

II.21

II.13

Figuur 14: verdere stappen tot keton II.13 De gevolgde weg is duidelijk voor verbetering vatbaar; vele rendementen zijn laag en het blijkt dat alcohol II.15 en aldehyd II.16 vluchtig zijn. Om vlot gramhoeveelheden van keton II.13 te kunnen synthetiseren werd de route aangepast. Vooreerst werd omwille van de reeds aangehaalde vluchtigheid van alcohol II.15 en aldehyd II.16 de beschermende groep voor de alcohol gewijzigd van een TBDMS-groep naar een tert-butyldifenylsilyl groep (TBDPS). De monobescherming met TBDPSCl onder analoge omstandigheden als voor de TBDMSgroep verliep vlot (78% rendement) maar de vorming van kleine hoeveelheden (2 à 3%) dibeschermd alcohol kon niet onderdrukt worden. Voor de oxidatie van alcohol II.22 tot het aldehyd II.23 bleek de betere methode de SO3.pyridine oxidatie te zijn (figuur 15).10

1 eq. NaH, 1 eq.TBDPSCl, OH

THF, kt, 24 u, 78%

OP

OH

OH

II.14

II.22

2,5 eq. SO3.Py, 3 eq. Et3N, DMSO, CH2Cl2, -10°C, 2u30', 94%

OP O II.23 P = TBDPS

Figuur 15: synthese van aldehyd II.23

10

zie ref. 7 in dit deel.

II

41

De additie van vinylmagnesiumchloride aan het aldehyd vereiste enige optimalisatie.11 Een selectie uit de verschillende geteste omstandigheden is weergegeven in tabel II.1. Uiteindelijk kon allylalcohol II.24 met 70% rendement bereid worden. Ook werd 7% startmateriaal teruggevonden. Op kleine schaal is het rendement hoger (80%). Deze hogere opbrengst is waarschijnlijk toe te schrijven aan de betere temperatuurscontrole op kleine schaal. Tabel II.1 # eq. vinylMgCl

II.24 (%)

II.23 (%)

II.22(%)

Commentaar

1

2

24

21

46

vinylMgCl toevoegen aan II.23

2

2

25

28

8

II.23 toevoegen aan vinylMgCl

3

1,5

22

7

II.23 toevoegen aan vinylMgCl

4

2,6

11,5

38

II.23 toevoegen aan vinylCeCl2

5

2,6

70

vers aangekocht reagens

6

2,6

75

vers aangekocht reagens + CeCl3

7

4

80

vers aangekocht reagens, kleine schaal

8

4

70

7

vers aangekocht reagens, grote schaal

De bescherming van de secundaire alcohol II.24 met een MPM-groep bracht heel wat meer problemen teweeg. 4-Methoxybenzylchloride (MPMCl) bleek niet reactief genoeg ten opzichte van het met natriumhydride

gegenereerde

oxy-anion.

Een

gekende

oplossing

is

het

gebruik

van

tetrabutylammoniumjodide om het reagens te activeren.12 Toepassen van deze methode leidde niet tot een merkbare verbetering van het rendement. Een alternatief reagens om de MPM-beschermende groep in te voeren is p-methoxybenzyltrichloroacetimidaat.13 Bij dit reagens dient men als activator Lewiszuren te gebruiken. In de literatuur kan men een keur aan Lewiszuren vinden die deze transformatie katalyseren. Boortrifluoride14 en kamfersulfonzuur15 gaven enkel aanleiding tot complexe reactiemengsels. Het gebruik 11 Een aantal goede aanpassingen voor de additie van organometaalreagentia aan aldehyden is beschreven in: a) Imamoto, T.; Kasumoto, T.; Tawarayama, Y.; Sugiura, Y.; Mita, T.; Hatanaka, Y.; Yokoyama, M.; J. Org. Chem., 1984, 49, 3904-3912; b) Imamoto, T.; Takiyama, N.; Nakamura, K.; Hatajima, T.; Kamiya, Y.; J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 4392-4398; c) Stoermer, D.; Caron, S.; Heathcock, C. H.; J. Org. Chem., 1996, 61, 9115-9125; d) Liu, H. J.; Shia, K. S.; Shang, X.; Zhu, B. Y.; Tetrahedron, 1999, 55, 3803-3830. 12 Dushin, R. G.; Danishefsky, S. J.; J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 655-659. 13 a) Wessel, H. P.; Iversen, T.; Bundle, D.R.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 2247-2250; b) Nakajima, N.; Horita, K.; Abe, R.; Yonemitsu, O.; Tetrahedron Lett., 1988, 29, 4139-4142. 14 a) Almqvist, F.; Frejd, T.; J. Org. Chem., 1996, 61, 6947-6951; b) Audia, J.; Boisvert, L.; Patten, A. D.; Villalobos, A.; Danishefky, S. J.; J. Org. Chem., 1989, 54, 3738-3740. 15 a) Trost, B. M.; Lee, C. B.; J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 6818-6919;

II

42

van het minder sterke zuur pyridinium-para-tolueensulfonaat gaf ons de gewenste beschermde alcohol in 50% opbrengst.16 Een laatste experiment met het minder gebruikelijke tin(II)triflaat als Lewiszure katalysator gaf onder zorgvuldig gecontroleerde omstandigheden de MPM-ether II.25 met 89% rendement (figuur 16).17 Bij het uitvoeren van deze reactie was het van het grootste belang om de temperatuur in de kolf zeer zorgvuldig te controleren. De literatuurprocedure schrijft voor dat de reactie best bij –20°C uitgevoerd wordt. Echter, wanneer de temperatuur in de kolf gecontroleerd wordt, wordt waargenomen dat bij toevoegen van het tin(II)triflaat de temperatuur pijlsnel stijgt (tot ≈ -10°C) om daarna, onder invloed van de externe koeling terug te zakken tot –20°C. Uit een aantal experimenten blijkt dat enkel goede rendementen bekomen worden wanneer de Lewiszure activator traag toegevoegd wordt. Dit om de temperatuur zo constant mogelijk te houden. Een tweede probleem bij deze reactie was de scheiding van de bekomen producten. Bij zuivering op kolom kon niet vermeden worden dat 4-methoxybenzylalcohol, dat onvermijdelijk ontstaat bij afwerken van de reactie, met het product mee elueerde. Enkel met behulp van HPLC was het mogelijk zuiver product te bekomen. Aangezien deze werkwijze niet bepaald efficënt is, kozen we er voor om de ruwe ether II.25 verder te gebruiken in de daaropvolgende TBAF-ontscherming. Dit zorgt voor een voldoende verschil in polariteit tussen het ongewenste 4-methoxybenzylalcohol en de gewenste alcohol II.19 om de scheiding van deze twee producten sterk te vereenvoudigen. Op deze manier waren we in staat alcohol II.19 te bereiden in 80% rendement vanaf secundair alcohol II.24 (figuur 16).

4 eq. CH2=CHMgCl, THF,

TBDPSO

TBDPSO

2 eq. PMBO(C=NH)CCl3, Et2O, Sn(OTf)2, -20°C, 3u

-78°C, 2u, 69% O

II.23

RO

OH

OMPM

II.24

TBAF, THF, 80%

II.25 R = TBDPS II.19 R = OH

PMBO(C=NH)CCl3 HN

CCl3 O

O

Figuur 16: synthese van alcohol II.19 Verdere transformatie tot keton II.13 verliep vlot en vergde slechts een aantal kleine aanpassingen. De resultaten hiervan zijn weergegeven in figuur 17. Oxidatie van alcohol II.19 tot aldehyd II.20 met de SO3.pyridine oxidatie leverde geen probleem op. Ook additie van allylmagnesiumbromide aan dit aldehyd

b) Banfy, L.; Guanti, G.; Riva, R.; Tetrahedron, 1996, 52, 13493-13512; c) Gilbert, A. M.; Miller, R.; Wulff, W. D.; Tetrahedron, 1999, 55, 1607-1630; d) Paquette, L. A.; Collado, I.; Purdie, M.; J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 2553-2562. 16 a) Weinges, K.; Braun, R.; Huber-Patz, U.; Irngartinger, H.; Liebigs Ann. Chem., 1993, 1133-1140; b) Smith, A. B. III; Qiu, Y.; Jones, D. R.; Kobayashi, K.; J. Am. Chem. Soc., 1995, 12011-12012. 17 Fukase, K. et al.; Tetrahedron, 1998, 54, 4033-4050

II

43

met vorming van homo-allylisch alcohol II.21 verliep vlot (80%, 8% startproduct). Voor de oxidatie van II.21 tot II.13 werd na enige experimenten gekozen voor Dess-Martin perjodinaan18 Dit oxidans levert het beste rendement (93%) en de minste nevenproducten. Zowel bij de Swernoxidatie als bij de SO3.Py oxidatie, werd, in wisselende hoeveelheden, conjugatie van de dubbele binding vastgesteld. Hierbij wordt zowel het E- als het Z-α,β-enon geïsoleerd. Op deze manier kon keton II.13 verkregen worden in een totaalrendement van 22% vanaf 1,5-pentaandiol wat een merkbare verbetering is ten opzichte van de eerste benadering. De hier voorgestelde aanpassingen stelden ons dan ook in staat om zonder veel problemen een vijftal gram van het keton II.13 aan te maken. Dit is voldoende om te starten met het uitspitten van het eerste probleem bij deze Diels-Alderstrategie: de controle van de stereochemie aan de C1, C10 dubbele binding. HO

2,5 eq. SO3.Py, 3 eq. Et3N, OMPM

O

1,3 eq CH2=CHCH2MgBr,

DMSO, CH2Cl2, -10°C, 2u30', 94%

THF, -78°C, 1u, 80% OMPM

II.19

II.20

OH

AcOOAc AcO I O

O

O

2 eq. DMP, CH2Cl2, kT, 1u30', 93% OMPM II.21

OMPM II.13

Figuur 17: synthese van keton II.13

a) Dess, D. B.; Martin, J. C.; J. Org. Chem., 1983, 48, 4156-4158; b) Meyer, S. D.; Schreiber, S. L.; J. Org. Chem., 1994, 59, 7549-7552; c) Dess, D. B.; Martin, J. C.; J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 7277-7287.

18

DMP

II

44

II.5 S Y N T H E S E

VAN HET

D I E L S -A L D E R M O D E L :

CONTROLE VAN

DE STEREOCHEMIE AAN HET DIEEN

II.5.1 Inleiding Bij het deprotoneren in de α-plaats van een acyclisch keton kunnen in de regel verschillende isomeren ontstaan. Nemen we als voorbeeld 2-methyl-3-pentanon II.26, dan zijn er twee regioisomeren mogelijk (figuur 18). Deze worden betiteld als het kinetisch II.27/II.28 en het thermodynamisch product II.29. Deze termen vinden hun oorsprong in metingen van de reactiesnelheid. In dit geval kunnen er bij het kinetisch product nog twee stereoisomeren ontstaan, namelijk deze met de E- en de Z-geometrie aan de gevormde enolaat dubbele binding. Welk van de twee isomeren zal gevormd worden kan voorspeld worden op basis van een model voor de transitietoestand bij de deprotonatie zoals ontwikkeld door Ireland.19 Het door Ireland voorgestelde model gaat er van uit dat de base en keton bij deprotonatie een zesringtransitietoestand met stoelconformatie aannemen(figuur 18). In deze uiteenzetting zullen we de zeer vaak toegepaste amidebase LDA gebruiken als voorbeeld. Zoals te zien is in TTS modellen II.27a en II.28a, is het lithiumkation gecoördineerd aan de carbonylzuurstof. Verder staat de te splitsen C-H binding evenwijdig met de pz-orbitalen van de C=O binding, dit waterstofatoom wordt onttrokken door het negatief geladen stikstofatoom van de gebruikte amidebase en is daarom gecoördineerd met deze stikstof. Om te voorspellen of het E-isomeer, dan wel het Z-isomeer zal overwegen, moeten we meer in detail kijken naar de sterische hinder, veroorzaakt door enerzijds de gebruikte base en anderzijds door de αsubstituent van het keton. Wanneer we nu modellen II.27a en II.28a vergelijken, dan kunnen we zien dat –wanneer de analogie met een cyclohexaanring doorgetrokken wordt- er in II.27a syn-diaxiale interacties optreden (isopropylgroep vs. eindstandige methyl) waar dit in II.28a niet het geval is. Voor II.28a treedt echter hinder op tussen de eindstandige methylgroep en de substituent op de carbonylfunctie (in dit geval een isopropylgroep). Wanneer de hinder, uitgeoefend door de substituent op de carbonylfunctie, groter is dan deze, veroorzaakt door de gebruikte base, zal preferentieel het Z-enolaat gevormd worden. Kleine liganden op de base en een grote carbonylsubstituent bevorderen bijgevolg de vorming van Z-enolaten en vice versa. In dit geval zal isomeer II.28 (E) het hoofdisomeer zijn. Immers, de sterische hinder van de isopropylsubstituent op de carbonylfunctie is minimaal: door rotatie van deze groep treedt enkel hinder op tussen de isopropyl-waterstof en de eindstandige methylgroep (figuur 18)

19

Ireland, R. E.; Mueller, R. H.; Willard, A. K.; J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 2868-2877

II

45

Energetisch gezien kan en mag men deze modellen niet vergelijken met een gesubstitueerd cyclohexaansysteem. De voornaamste reden hiervoor is dat de bindingen langer zijn. Verder zijn de torsiehoeken in de hier gebruikte cyclohexaanmodellen verschillend van deze gevonden in cyclohexaan wat er voor zorgt dat er wel een analogie bestaat met een gesubstitueerd cyclohexaan maar dat er geen directe energetische vergelijkingen kunnen gemaakt worden.

O

II.26 LDA, -78°C

LDA, 50°C O

N

H

H

Li H

N

O Li H II.28a

II.27a

thermodynamisch

kinetisch Li O

II.27 Z-enolaat

Li O

O Li

II.28

II.29

E-enolaat

Figuur 18: Ireland TTS-model voor deprotonatie van een keton Het hier voorgestelde model kan nu ook gebruikt worden om trends te voorspellen wanneer men variaties aanbrengt in de gebruikte base of het gebruikte metaalion. Wanneer, met de carbonylsubstituent als constante, een amidebase gebruikt wordt met grotere substituenten op het stikstofatoom, kan men een grotere hoeveelheid product met de E-stereochemie verwachten. Omgekeerd geldt ook dat een base met kleine alkylsubstituenten meer Z product zal opleveren. Bij het variëren van het metaalion is het zo dat een minder sterk coördinerend metaal M een langere O-M binding zal opleveren waardoor, alle andere factoren constant gelaten, de TTS meer ‘open’ wordt waardoor de Z-stereochemie bevorderd zal worden. Het is eveneens zo dat een wijziging in solvent een verandering in stereochemie kan induceren. Zo zal een

II

46

sterk coördinerend solvent als hexamethylfosfortriamide zorgen voor dissociatie van de O-M binding waardoor de Z-stereochemie bevorderd wordt. Het dient gezegd dat dit model, hoewel het in eerste instantie correcte voorspellingen oplevert, toch met enige omzichtigheid moet behandeld worden. Zo is het gekend dat lithiumamidebasen niet als monomere species voorkomen maar veeleer als dimeren en tetrameren.20 Verscheidene groepen hebben reeds onderzoek verricht om het preciese mechanisme en de preciese TTS van deze transformatie op te helderen.21 Een mogelijke benadering ligt in het gebruik van computationele chemie om de details achter deze deprotonaties te achterhalen. Hierbij wordt voornamelijk gebruik gemaakt van densiteitsfunctionaal22- en semi-empirische

methoden.23,

24

De

publicaties

waarbij

gebruik

gemaakt

wordt

van

krachtveldberekeningen zijn met zeer grote omzichtigheid te behandelen.25 Men kan er niet omheen dat in dit type reactie elektronische effecten een grote rol spelen. Echter, bij krachtveldberekeningen wordt niet expliciet rekening gehouden met deze effecten. Men kan dan ook in de regel grove fouten verwachten bij het toepassen van deze berekeningen aan deze reactie. Verder zijn een aantal onderzoeken gepubliceerd die trachten op basis van NMR en kinetische gegevens een transitietoestand op te helderen.26, 27 Eveneens zijn alternatieve modellen beschikbaar die op zijn minst een gelijke voorspelling opleveren als het Ireland model.28 Alhoewel al een grote hoeveelheid werk is verricht om de details van de deprotonatie in α-plaats van een keton op een adequate manier te beschrijven, mogen we stellen dat op dit moment het model van Ireland goede voorspellingen oplevert ondanks het feit dat er geen fysisch correcte basis voor is. Voorts biedt dit model zijn eenvoud en herkenbaarheid (cyclohexaan, zijn conformaties en de invloed van substituenten op deze conformaties zijn doorgaans door iedereen zeer goed gekend).

Een startpunt naar informatie hieromtrent: Keresztes, I.; Williard, P. G.; J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 10228-10229. Een inleiding in de complexe wereld van de lithiumenolaten werd beschreven door Seebach in: Seebach, D.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1988, 27, 1624-1654. 22 Een inleiding kan gevonden worden op: http://www.accelrys.com/technology/qm/index.html. Bij DFT gaat men uit van een bulkelektronendensiteit waarbij men kan rekenen met één-elektronhamiltonianen. Dit in tegenstelling tot de klassieke ab initio benaderingen waar een polyatomair systeem voorgesteld wordt door een veelelektronhamiltoniaan. Alhoewel de DFT op een aantal benaderingen en schattingen steunt, blijkt de accuraatheid en precisie mee te vallen. 23 Henderson, K. W.; Dorigo, A. E.; Liu, Q. Y.; Williard, P. G.; Schleyer P.; Bernstein, P. R.; J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 1339-1347; een voorbeeld waarbij liganduitwisseling bestudeerd wordt met behulp van DFT methoden: Hilmersson, G.; Chem.. Eur. J., 2000, 6, 3069-3075. 24 Balamraju, Y.; Sharp, C. D.; Gamill, W.; Manuel, N.; Pratt, L. M.; Tetrahedron, 1998, 54, 7357-7366 25 Moreland, D. W.; Dauben, W. G.; J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 2264-2273 26 Zie onder andere: a) Hall, P. L.; Gilchrist, J. H.; Collum, D. B.; J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9571-9574; b) Hall, P. L.; Gilchrist, J. H.; Collum, D. B.; Fuller, D. J.; Harrison, A. T.; J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9575-9585. 27 Xie, L.; Saunders, W. H.; J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 3123-3130 28 Narula, A. S.; Tetrahedron Lett., 1981, 22, 4119-4122 20 21

II

47

Omtrent de E/Z verhouding bij de deprotonatie van 3-pentanon en het afvangen van het gevormde enolaation met trimehylsilylchloride zijn een aantal gegevens bekend uit de literatuur. Deze worden in tabel II.2 voorgesteld. Tabel II.2 Condities

T (°C)

E/Z

Referentie

1

LDA/THF

-78

70/30

29

2

LDA/THF/HMPA 23%

-78

5/95

29

3

LiTMP/THF/HMPA

-78

8/92

30

4

TiCl4/Et3N

20

0/100

31

5

LOBA/THF32

-78

98/2

33

6

Et3N/NaI/CH3CN

20

0/100

34

7

LiTMP/LiCl/THF35

-78

98/2

36

8

LiTMP/LiBr/THF

-78

99/1

36

9

Li-N-trimethylsilylanilide/THF

-78

7/93

37

10

LiTMP/BuLi/THF

-78

95/5

38

Zoals men kan opmerken zijn de geciteerde selectiviteiten niet altijd even hoog. In wat volgt zullen we dan ook de literatuurmethodes toetsen aan het door ons bereide keton II.13.

29 a) Ireland, R. E.; Mueller, R. H.; Willard, A. K.; J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 2868-2877; b) House, H. O.; Czuba, L. J.; Gall, M.; Olmstead, H. D.; J. Org. Chem., 1969, 34, 2324-2336; c) Fleming, I.; Paterson, I.; Synthesis, 1979, 736-737. 30 Fataftah, Z. A.; Kopka, I. E.; Rathke, M. W.; J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 3959-3960 31 Casey, C. P.; Jones, C. R.; Tukada, H.; J. Org. Chem., 1981, 46, 2089-2092 32 LOBA = lithium-tert-butyl-tert-octylamide 33 a) Corey, E. J.; Gross, A. W.; Tetrahedron Lett., 1984, 25, 495-498; b) Corey, E. J.; Gross, A. W.; Tetrahedron Lett., 1984, 25, 491-494. 34 a) Cazeau, P.; Duboudin, F.; Moulines, F.; Babot, O.; Dunogues, J.; Tetrahedron, 1987, 43, 2075-2088; b) Cazeau, P.; Duboudin, F.; Moulines, F.; Babot, O.; Dunogues, J.; Tetrahedron, 1987, 43, 2089-2100. 35 LiTMP = lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidine 36 a) Hall, P. L.; Gilchrist, J. H.; Collum, D. B.; J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9571-9574; b) Hall, P. L.; Gilchrist, J. H.; Collum, D. B.; Fuller, D. J.; Harrison, A. T.; J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9575-9585. 37 Xie, L.; Isenberger, K. M.; Held, G.; Dahl, L. M.; J. Org. Chem., 1997, 62, 7516-7519 38 Balamraju, Y.; Sharp, C. D.; Gamill, W.; Manuel, N.; Pratt, L. M.; Tetrahedron, 1998, 54, 7357-7366

II

48 II.5.2 Resultaten van de enolisatie-experimenten

De resultaten van de enolisatie-experimenten zijn samengevat in tabel II.3. Bij deze reactie ontstaan een aantal producten, deze zijn weergegven in figuur 19. In alle geteste condities werd gebruik gemaakt van de interne quench methode zoals beschreven door Corey, behalve bij omstandigheid 1.39 Deze methode, waarbij trimethylsilylchloride in het reactiemengsel aanwezig is op het moment van de deprotonatie heeft als grote voordeel dat het gevormde enolaation snel wegreageert met trimethylsilylchloride. Hierdoor wordt de mogelijkheid tot evenwichtsinstelling tussen het reeds gevormde enolaation en het nog aanwezige keton beperkt wat de stereoselectiviteit van de reactie ten goede komt. Tabel II.3 Base

Solvent

t (u)

T (°C)

II.11+II.12 (%)

II.12/II.11

II.13

=Z/E

(%)

II.30 (%)

1

LDA

THF

1

-78

35

25/75

2

LDA

THF

1

-78

60

47/53

26

3

LDA

THF

1

0

85

20/80

2

4

LDA

THF

1

20

61

25/75

8

6

5

LiNEt2

THF

1

0

70

18/82

4

2

6

LiTMP

THF

1

-78

62

69/31

8

7

NaNH2

THF

4

0

35

5/95

50

8

LiNH2

THF

4

0

91

14/86

9

LiTMP/BuLi

THF

1,5

-78

80

71/29

10 LiTMP/LiBr

THF

1,5

-78

39

62/38

11 Li-S-α-

THF

2

0

42

17/83

THF

2

0

56

17/83

13 LiTMSAnilide

THF

2

-78

70

48/52

14 NaI/Et3N/CH3CN

CH3CN

4

20

15 TiCl4/Et3N

Et3N

4

20

10

11 27

6

13

87

17

35

methylbenzylamide 12 Li-R-αmethylbenzylamide

39

zie ref. 33 van dit deel.

15

22/78

II

49 OTMS

O Omstandigheden Tabel II.3 OMPM II.13

OTMS

+

OMPM II.11

O +

OMPM II.12

OMPM II.30

Figuur 19: controle van de E/Z-stereochemie bij deprotonatie Het is opmerkelijk dat in ons geval de externe quench methode met LDA de betere resultaten oplevert (vgl. 1 en 2). Verder is het zo dat naarmate de temperatuur toeneemt en het volume van de base afneemt, een betere Z-selectiviteit waargenomen wordt (vgl. 2, 3, 5, 8). Tevens kan men zien dat, zoals voorspeld door het model van Ireland, de Z-selectiviteit stijgt wanneer, alle andere factoren gelijk blijvend, een minder sterk coördinerend metaalion gebruikt wordt. Inderdaad, lithiumamide (8) geeft aanleiding tot een 14/86 E/Z-verhouding waar NaNH2 een Z-selectiviteit heeft van minstens 95%. Op deze manier is het dus mogelijk om vlot en met hoge selectiviteit precursor II.11 te bekomen. Hierbij dienen we op te merken dat lithiumamide een superieur rendement oplevert. Met de Diels-Alderreactie in het vooruitzicht kozen we er, ondanks het lagere rendement, toch voor om natriumamide te gebruiken. Voordeel hier is dat de helft van het beginproduct kon gerecupereerd worden. Met het oog op de synthese van het E-isomeer II.12 is het nodig de sterische hinder van de gebruikte base op te drijven. Het gebruik van lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidide (LiTMP) is in dit opzicht een goede keuze. De beste verhouding die met dit systeem verkregen werd is 70/30 in het voordeel van het E isomeer (6). Toevoegen van een extra hoeveelheid n-butyllithium, waarschijnlijk bedoeld om de oligomere lithiumbase/enolaat te stabiliseren, geeft geen merkbare verbetering. Aangezien deze reeds zeer gehinderde lithiumbase nog geen erg goede selectiviteit oplevert, werd getracht de meer gehinderde base LOBA te bereiden.40 Hoewel de procedures voor deze bereiding goed beschreven zijn, slaagden we er niet in om het tert-butyl-tert-octylamine te synthetiseren. Op die manier is het beste resultaat voor het E-enolaat een 70/30 verhouding. Er werd eveneens een aantal andere methodes getest (11-15). Geen enkele procedure leverde een merkbare verbetering op in de selectiviteit. Samengevat kunnen we stellen dat voor de Z selectieve enolaatvorming het gebruik van natriumamide aanbevolen is waar dit in het geval van de E selectieve enolaatvorming LiTMP is.

40

Zie ref. 33 van dit deel.

II

50

De productverhouding werd bepaald door integratie van de CH2 in α-positie van het dieensysteem (δ = 2,0-2,2) (figuur 20). Voor het toewijzen van de pieken in het 1H-NMR spectrum aan de respectieve isomeren werd NOEDIFF spectroscopie aangewend (figuur 20).41 Wanneer ingestraald wordt op proton 1, gelegen bij 2,03 ppm, wordt een NOE-effect waargenomen op proton 2. Dit maakt dat we te doen hebben met het Z isomeer. Immers, een eenvoudige berekening leert dat de gemiddelde afstand tussen proton 1 en proton 2 2,8.10-10 m bedraagt. Dit is kleiner dan de maximale afstand voor het optreden van een NOE-effect die rond 5.10-10 m ligt. Alle andere interprotonafstanden liggen omtrent of hoger dan deze grenswaarde. Instralen op het triplet bij 2,17 ppm daarentegen (1’) levert een NOE-signaal op bij proton 3’. Uit de multipliciteit van dit proton blijkt dat er koppelingen zijn met de eindstandige vinylische protonen. Dit verrechtvaardigt de toewijzing zoals gemaakt in figuur 20. De enige mogelijkheid om het geobserveerde NOE-effect in overeenstemming te brengen met de toewijzing van proton 3’ is het aannemen van de Estereochemie aan de enolaat dubbele binding. Productverhouding uit 1H-NMR integraties H H 5

E

Z

4 2 3

OTMS

1

1'

2' OTMS

5' H 4'

II.11

3' H

II.12

II.12

II.11 δ (ppm) Int. Mult. J (Hz)

NOE

δ (ppm) Int. Mult. J (Hz)

NOE

1

2,03

2

t

6,3

instralen

1’

2,17

2

t

7,1

instralen

2

5,25

1

d

10,7

ja

2’

5,38

1

d

11,0

nee

3

6,53

1

dt

17,2;

nee

3’

6,35

1

dt

16,8;

ja

10,5

10,6

4

4,98

1

d

17,2

nee

4’

4,76

1

d

10,2

nee

5

4,80

1

d

10,4

nee

5’

4,80

1

d

16,8

nee

Figuur 20: bepalen van productverhouding en stereochemie bij de enolisatie-experimenten

a) Kinns, M.; Sanders, J. K. M.; J. Magn. Res., 1984, 56, 518-520; b) Neuhaus, D.; Williamson, M.; The Nuclear Overhauser Effect, 1989, VCH, Weinheim; c) Sanders, J. K. M.; Hunter, B. K.; Modern NMR Spectroscopy, 1993, hfdstk 6, Oxford University Press. 41

II

51

II.6 C Y C L I S A T I E

VAN HET

D I E L S -A L D E R M O D E L :

RESULTATEN

Nu het duidelijk was dat een goede controle van de enolaatgeometrie mogelijk is, kon gestart worden met het onderzoek naar de cyclisatie van Diels-Aldermodellen II.11 en II.12. Zoals reeds aangehaald verwachten we voor de cyclisatie van de precursor met de Z-stereochemie de vorming van een transdecalinesyteem waar de precursor met de E-stereochemie eerder een cis-decaline zal opleveren (figuur 21).42 Daar activatie door Lewiszuren hier niet mogelijk is aangezien het diënofiel niet in conjugatie staat met een carbonylgroep, dienden we ons te beperken tot het uitvoeren van de reactie onder thermische omstandigheden. De resultaten van de experimenten zijn weergegeven in tabel II.4. OTMS DT

OR

H

OMPM

II.11

OMPM

II.31 OTMS

OR DT

H

OMPM

II.12 O

OMPM

II.32 O R = TMS

OMPM

II.13

OMPM

II.30

Figuur 21: Cyclisatie van het Diels-Aldermodel

Om radicalaire cyclisatie en/of decompositie te verhinderen werd aan elk reactiemengsel TEMPO (2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxyradicaal) toegevoegd.

42 Een analoge discussie wordt gevoerd in: a) Pyne, S. G.; Hensel, M. J.; Fuchs, P. L.; J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 5719-5728; b) Oppolzer, W.; Fehr, C.; Warneke, J.; Helv. Chim. Acta, 1977, 48-58; c) Deagostino, A.; Maddaluno, J.; Prandi, C.; Venturello, P.; J. Org. Chem., 1996, 61, 7597-7599.

II

52

Tabel II.4 Solvent

c (mol.l-1)

t (u)

T (°C)

II.12/II.11 Resultaat

1

PhCH3

0,012

22

reflux

18/82

100% II.11/II.12

2

o-Cl2C6H4

0,012

20

reflux

18/82

30% II.30

3

o-Cl2C6H4

0,020

20

reflux

18/82

80% II.30

4

PhCH3

0,003

15

reflux

5/95

Decompositie

5

PhCH3

0,003

21

reflux

5/95

95% II.11

6

PhCH3

0,003

6

180

5/95

95% II.11

7

PhCH3

0,003

20

230

5/95

60% II.11, 18% II.13, 20% II.30

8

PhCH3

0,003

110

180

5/95

46% II.11, 32% II.30

9

PhCH3

0,003

18

reflux

69/31

70% II.11/II.12, 8% II.13, 15% II.30

10 DMF

0,003

0,17

µgolf, 500 W 5/95

50% II.11, rest: decompositie

De eerste experimenten (tabel II.4, 1-4) gaven onduidelijke resultaten. Wanneer men bijvoorbeeld omstandigheden 1 en 4 vergelijkt ziet men dat bij experiment 4 er totale decompositie optreedt, ondanks de lagere precursorconcentratie en de kortere reactietijd. Wanneer deze reacties herhaald werden teneinde mogelijke fouten bij de praktische uitvoering ervan uit te sluiten, werd een gelijkaardig reactiviteitspatroon gevonden. Dit liet twijfels rijzen omtrent de gebruikte procedure. Een mogelijke verklaring voor deze vreemde reactiviteit kon de zuurgevoeligheid van de gebruikte precursor zijn. Dit probleem werd opgelost door een tweetal aanpassingen door te voeren. Vooreerst werd besloten om de reacties uit te voeren in basisch glaswerk. Dit houdt in dat het gebruikte glaswerk op de klassieke manier gereinigd wordt, enkel wordt op het einde een tweetal maal gespoeld met pyridine alvorens het glaswerk in de droogstoof te drogen. Verder werd bij het uitvoeren van de reactie 1µl Et3N/mg precursor toegevoegd. Dit bleek voldoende om de precursor gedurende langere tijd stabiel te houden, zelfs bij hoge temperatuur (5-9). Het verder opdrijven van de temperatuur en de reactietijd ten opzichte van de eerdere pogingen en herhalen van de eerder geteste condities leverden één resultaat op: er wordt geen cyclisatie waargenomen. Ook de precursor met overwegend de E-stereochemie aan de C1, C10 dubbele binding bleek geen adducten op te leveren (9). Tot slot werd nog een laatste experiment ondernomen: met behulp van een huishoudelijke microgolfoven werd precursor met overwegend de Z-stereochemie verwarmd in DMF. Hierbij bestond

II

53

het mengsel na reactie uit de helft beginproduct en de helft niet verder te karakteriseren nevenproducten (10).43 Samengevat kunnen we stellen dat de Diels-Alderreactie mislukt is. Hoopgevend is wel dat de precursoren redelijk stabiel bleken bij hoge temperatuur. Een aantal mogelijke redenen voor het falen van deze cyclisatie kunnen zijn: a) Het dieen is niet reactief genoeg; b) Het diënofiel is niet reactief genoeg; c) De conformatie van de precursor is van die aard dat cyclisatie onwaarschijnlijk wordt; Wanneer we de eerste en tweede mogelijke verklaring beschouwen, dan is het raadzaam de HOMOLUMO energieen van de verschillende mogelijke dieen-diënofiel combinaties te vergelijken. De tot nu toe geteste combinaties zijn: furandieen, alleenketon diënofiel; furandieen, alleenalcohol diënofiel en TMSdiënolether dieen, allylalcohol diënofiel. In tabel II.5 zijn de resultaten van een aantal verschillende berekeningsmethoden samengevat.44 Zoals men kan zien levert de ab initio benadering een resultaat op dat het best overeenstemt met de literatuurwaarden. De relatieve ligging van de HOMO en LUMO wordt evenwel door elke berekeningsmethode goed voorspeld. Zoals gekend levert de combinatie van furandieen met alleenketon diënofiel een snelle maar weinig selectieve reactie op.45 Het energieverschil tussen de HOMO van het dieen en de LUMO van het diënofiel bedraagt 11,17 eV op ab initio niveau. Voor de meer selectieve combinatie tussen furandieen en alleenalcohol diënofiel bedraagt dit energieverschil 12,88 eV. Een combinatie van TMSdiënolether dieen en alleenalcohol diënofiel heeft een energieverschil tussen de HOMO en de LUMO component van 12,43 eV. Dit is perfect tussen de twee reeds geteste combinaties in. Men zou dus verwachten dat deze reactie meer selectief en trager verloopt dan die tussen furandieen en alleenketon maar wel sneller en hoogstwaarschijnlijk minder selectief dan die tussen furandieen en alleenalcohol diënofiel. Wanneer we dit vergelijken met het door ons geteste modelsubstraat, dan zien we dat de energie van de LUMO van alleenalcohol en van but-3-en-2-ol zeer vergelijkbaar is. Aangezien het dieensysteem bij de modelstudie identiek was aan het te gebruiken dieen in de definitieve synthese, mogen we bijgevolg stellen dat de voorgestelde modelstudie met betrekking tot de elektronische aspecten van de Diels-Alderreactie een goede keuze was. Caddick, S.; Tetrahedron, 1995, 51, 10403-10432 De berekeningen werden uitgevoerd met Chem3D 4.0 voor de extended Hückel analyse. Voor alle andere berekeningen werd gebruik gemaakt van de volledig functionele testversie van HyperChem 7.0 (www.hyper.com). Alle gebruikte benaderingen zijn de standaardbenaderingen zoals geïmplementeerd in de verschillende programma’s. Alle structuren werden geminimaliseerd tot een gradiënt van 0,004 kJ/mol.Å op AM1 en PM3 niveau vooraleer de DFT en ab initio berekeningen te starten. Er werd rekening gehouden met de volgende aspecten: (i) alle dieensystemen komen in de s-cis geometrie voor; (ii) alleensystemen hebben sp-hybridisatie voor het centrale Catoom. Alle getabelleerde energiewaarden zijn in eV. 45 Dit is namelijk de eerste door ons laboratorium gepubliceerde benadering. Zie ref. 26 van deel I. 43 44

II

54

Tabel II.5 Chem3D Type

EH

Basisset

Hyperchem Semi-empirisch

DFT

Literatuur46 Ab initio

AM1

PM3

STO-3G

6-31G*

6-31G*

-13,58

-9,3

-9,37

-2,04

-3,90

-8,33

-12,10

-8,72

-8,85

-0,54

-3,24

-7,88

-15,04

-9,35

-9,50

-2,17

-4,19

-8,59

0,84

1,44

1,23

3,84

0,72

4,95

-5,33

-0,07

-0,15

1,96

-1,18

2,69

-

0,00

-0,05

2,11

-0,89

2,84

-0,17

1,05

0,85

3,82

0,52

4,54

-

0,91

0,77

3,96

0,77

4,55

-8,9

O

TMSO

O

O

OH

OH

Aangezien de elektronische vereisten voldaan zijn, ligt het probleem van de geringe reactiviteit van de modelsubstraten hoogstwaarschijnlijk bij het conformationeel gedrag van deze moleculen. Het enige wezenlijk verschil tussen de definitieve precursoren II.1 en II.2 en modelprecursoren II.11 en II.12 is de aanwezigheid van de iso-propylgroep (figuur 22). Omdat het geenszins mogelijk was om te voorspellen of deze iso-propylgroep inderdaad een dergelijk dramatisch effect zou hebben op de reactiviteit van de precursoren zodat de reactie uiteindelijk toch zou doorgaan en gesteld dat de synthese van II.1 en II.2 geen eenvoudige opgave zou worden, werd besloten om het onderzoek omtrent de synthese van Periplanon-B met behulp van een intramoleculaire Diels-Alderreactie af te sluiten. Een scherpe wijziging in de strategie drong zich op. Zoals reeds aangehaald in deel I werd om redenen die in een volgend deel toegelicht worden, gekozen voor een ringsluitingsmetathese als sleutelreactie.

46

Doctoraat Serge Cauwberghs, Universiteit Gent, 1989, p. 22.

II

55

OTMS

OR

X

OMPM

II.1

II.11

OTMS

OR

X

OMPM II.12

II.2

R= SiMe3

Figuur 22: structurele verschillen bij de DielsAlderprecursoren

II

56

II.7 B E S L U I T In deze eerste benadering werd een vernieuwende bijdrage geleverd aan het onderzoek rond de synthese van Periplanon-B door onze groep. Hierbij was het de bedoeling om een aantal knelpunten van de vroegere benaderingen te omzeilen. Dit was mogelijk door een aantal wijzigingen aan te brengen in de strategie. De voornaamste aanpassing was dat het dieen voor de Diels-Alderreactie geen furan meer was maar wel een open-keten trimethylsilyldiënolether. Aangezien er omtrent het gedrag van dit type systemen in een intramoleculaire Diels-Alderreactie nog weinig bekend was, werd een modelstudie uitgevoerd. O

8 stappen, 22%

HO

OMPM

OH II.14

II.13

OR OR OMPM

OMPM II.11

II.12

DT

DT

OTMS

H

OMPM II.31

OTMS

H

OMPM

II.32

Figuur 23: samenvatting van de resultaten Bij deze modelstudie werd de aandacht in eerste instantie vooral gevestigd op de controle van de stereochemie aan de C1, C10 dubbele binding. Hiertoe diende keton II.13 gesynthetiseerd te worden (figuur 23). Dit stelde, na een optimalisatieprocedure, geen enkel probleem: vanuit 1,5-pentaandiol konden vlot gramhoeveelheden II.13 bekomen worden. Een reeks experimenten bracht aan het licht dat door deprotonatie van keton II.13 een zeer goede Z-selectiviteit kon bekomen worden door het gebruik van

II

57

natriumamide als base. Om een E-selectieve deprotonatie te verwezenlijken bleek LiTMP de aangewezen keuze. Echter, de bekomen selectiviteit is lager dan bij de Z-selectieve deprotonatie (70/30 E/Z vs. 5/95). Vervolgens werd de Diels-Alderreactie getest. Onder geen enkele van de vermelde condities kon de vorming van een adduct worden vastgesteld. Het vermoeden bestaat dat de gebruikte modelprecursoren II.11 en II.12 niet reactief genoeg zijn. Aangezien niet met voldoende zekerheid kon aangenomen worden dat de voorgestelde Diels-Alderreactie van de volledige precursoren II.1 en II.2 inderdaad adducten zou opleveren, werd besloten om de strategie voor de synthese van Periplanon-B drastisch te wijzigen: in plaats van een Diels-Alderreactie zou gebruik gemaakt worden van een ringsluitingsmetathese om het skelet op te bouwen. Deze benadering is uitgewerkt in een volgend deel.

III

58

III. EEN NIEUWE BENADERING: RINGSLUITINGSMETATHESE III.I I N L E I D I N G Een van de onderwerpen die in de scheikunde de laatste decennia vrijwel continu op het voorplan heeft gestaan is de ontwikkeling van de katalyse. In een poging om tot meer efficiënte syntheses te komen, zijn onderzoekers op zoek gegaan naar meer selectieve, meer actieve katalysatoren. Dit onderzoek spitste zich toe op vele domeinen. Waarschijnlijk kon de groei en bloei van de ‘katalytische asymmetrische scheikunde’ niet beter in de verf gezet worden dan door het toekennen van de Nobelprijs voor de scheikunde in 2001 aan Sharpless, Noyori en Knowles.1

Ringopeningmetathesepolymerisatie

Ringsluitingsmetathese

n

cross metathese R

+ R'

R

R'

ringsluitingsenynmetathese

Figuur 1: verschillende types metathesereacties Een belangrijk type reacties is de vorming van koolstof-koolstofbindingen. De voorbije vijftien jaar heeft met name de zoektocht naar efficiënte en tolerante metathesekatalysatoren een gigantische vlucht genomen.2 In een metathesereactie worden formeel gezien twee alkeencomponenten door inwerking van een metaalcarbeenkatalysator omgezet tot twee nieuwe alkeencomponenten. Dit opent de weg naar zowel

Meer informatie hieromtrent is te vinden via http://www.nobel.se Ter vergelijking: tussen 2003 en 1993 werden 5700 publicaties genoteerd met als topic ‘metathesis’. Tussen 1993 en 1983 waren dit er 1200 en tussen 1973 en 1983 500. Dit is meer dan een vertienvoudiging op twintig jaar.

1 2

III

59

ringsluitings- als ringopeningsmetathese(polymerisatie).3 Verder zijn ook acyclische cross metathese en ringsluitingsenynmetathese regelmatig toegepast. De verschillende mogelijkheden zijn weergegeven in figuur 1. Het mechanisme van de reactie zal verder toegelicht worden maar het is goed om nu reeds in te zien dat

het

klassieke

Chauvin

model

waarbij

via

een

formele

2π

+

2π cycloadditie een

metallacyclobutaanintermediair wordt gevormd dat vervolgens via een retro 2π + 2π mechanisme cycloreverteert tot het reactieproduct en een metaalcarbeen inderdaad een goede afspiegeling van de werkelijkheid is (figuur 2). De drijvende kracht is de vorming van etheen.

n MLk

H2C CH2

n

LkM=CH2

Chauvin

n MLk

n

n

MLk

Figuur 2: Chauvinmodel

De verschillende veel gebruikte afkortingen zijn: a) ringsluitingsmetathese: RCM; b) ringopeningsmetathesepolymerisatie: ROM(P). 3

III

60

III.2 O N T W I K K E L I N G

VAN DE METATHESEREACTIE

4

De ‘geboorte’ van de metathese wordt toegeschreven aan Anderson en Merckling die in 1955 de katalytische polymerisatie van norborneen beschreven. De gebruikte katalysatoren waren Ti(II) verbindingen. In 1964 constateerden Bailey en Banks dat bij verhitten van alkenen in aanwezigheid van heterogene (metaal)katalysatoren nieuwe producten ontstonden. Eveneens in deze periode kwam Natta tot de vaststelling dat cycloalkenen door inwerking van homogene katalysatoren kunnen gepolymeriseerd worden. Deze nieuw ontdekte reactie vond vrij snel toepassing in de industrie. Een aantal tekstboekvoorbeelden (figuur 3) zijn het Philips triolefienproces waarbij propeen omgezet wordt in 2buteen en etheen, het Shell Higher Olefin proces waarbij korte-keten en lange-keten alkenen omgezet worden tot olefienen van gemiddelde lengte, het Norsorex proces van CDF-Chimie dat gebruikt wordt om

norborneen

te

polymeriseren

en

het

Hüls-Vestenamer

proces

waarbij

door

ringopeningsmetathesepolymerisatie van cycloocteen een poly-onverzadigd polymeer ontstaat. Bij al deze processen wordt gebruik gemaakt van metaalkatalysatoren. Philips

[Mo] +

+

Norsorex

[W]

n

Hüls-Vestenamer

n

Figuur 3: industrieel toegepaste metatheses In dit vroeg stadium werden voornamelijk zeer agressieve, weinig gedefinieerde combinaties van metaaloxiden en –chloriden met alumina, silica of organometaalverbindingen toegepast. Veel gebruikte 4

Voor een aantal overzichtsartikelen zie: a) Phillips, A. J.; Abell, A. D.; Aldrichimica Acta, 1999, 32, 75-90; b) Armstrong, S. K.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1998, 371-388; c) Schuster, M.; Blechert, S.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 2036-2056; d) Grubbs, R. H.; Chang, S.; Tetrahedron, 1998, 54, 4413-4450; e) Pariya, C.; Jayaprakash, K. N.; Sarkar,, A.; Coord Chem Rev., 1998, 168, 1-48; f) Fürstner, A.; Synlett, 1999, 1523-1533; g) Maier, M. E.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2000, 39, 2073-2077; h) Fürstner, A.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2000, 39, 3012-3043; i) Grubbs, R.H.; Miller, S.J.; Fu, G. C.; Acc. Chem. Res., 1995, 28, 446-452.

III

61

combinaties zijn/waren: MoO3/CoO/Al2O3, WO3/SiO2/ Al2O3, Re2O7/Al2O3 voor de oxides en WCl6/Et2O/SnR4, MoCl2(NO)2PR3/RalCl2, Re2O7/SnMe4 voor de chlorides. In het laatste mengsel werd uiteindelijk methyltrioxorhenium gekarakteriseerd als katalytisch actief species. Ondanks het onmiskenbare voordeel van deze vroege systemen, namelijk het feit dat ze zeer eenvoudig te behandelen zijn aangezien ze in situ bereid worden uit stabiele precursoren, bleef de toepassing ervan in de organische synthese zeer beperkt. De agressiviteit en de vaak hoge temperaturen die nodig zijn om tot productieve metathese te komen, gecombineerd met de zeer geringe tolerantie ten opzichte van vaak gebruikte functionaliteiten, zorgde er voor dat vooral de groepen rond Schrock en Grubbs zich concentreerden op het synthetiseren van katalysatoren die in de organische synthese een breder toepassingsgebied zouden kennen. Hierbij richtte Schrock zich voornamelijk op het ontwikkelen van molybdeengebaseerde systemen (figuur 4). In dit opzicht is vooral de ‘Schrock catalyst’ III.1 het meest bekend. Verder zijn een aantal chirale alternatieven gepubliceerd (III.2-III.3). De bekomen enantioselectiviteiten zijn evenwel te laag om van grote praktische waarde te zijn.5

N Mo F3C F3C O O F3C

CF3

III.1

F3C Ph

CF3 O

Mo

O

N

tBu

N

O Ph

Mo

Ph

O tBu

CF3 CF3 III.2

III.3

Figuur 4: Mo gebaseerde systemen door Schrock Grubbs spitte de mogelijkheden van ruthenium als transitiemetaal verder uit (figuur 5). Recentelijk is vooral veel aandacht gegaan naar een verdere exploratie van de ligandruimte. Vooral rond de rutheniumsystemen werd een aantal variaties uitgewerkt (voor een aantal voorbeelden: zie figuur 5). Tot de belangrijkste verwezenlijkingen op dit gebied kunnen zeker de ontwikkeling van de NHC-carbenen, de ‘N-heterocyclic carbenes’,6 met als belangrijkste exponent de ‘Grubbs second edition’ katalysator III.7 en de ontwikkeling van de zeer stabiele en zeer tolerante ‘Grubbs-Hoveyda’ III.9 katalysator gerekend worden.7 Inmiddels zijn een aantal katalysatoren die door Schrock en Grubbs ontwikkeld werden

Hoveyda, A. H.; Schrock, R. R.; Chem. Eur. J., 2001, 7, 945-950 Jafarpour, L.; Nolan, S. P.; J. Organomet. Chem., 2001, 617-618, 17-27; voor toepassingen van NHC’s bij andere transitiemetaalkatalysatoren zie: Hermann, W. A.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2002, 41, 1290-1309. 7 Gessler, S.; Randl, S.; Blechert, S.; Tetrahedron Lett., 2000, 41, 9973-9976 5 6

III

62

commercieel verkrijgbaar.8 Dit is grotendeels te wijten aan het feit dat er, zeker bij de verschillende Grubbs katalysatoren, een goede tolerantie bestaat ten opzichte van de courante functionele groepen.9 Het dient gezegd dat de molybdeenkatalysatoren over het algemeen zeer reactief zijn. Het groot nadeel is de grote gevoeligheid ten opzichte van vocht en zuurstof en de geringe tolerantie tegenover polaire functionaliteiten. Deze groepen coördineren competitief met het metaal en dringen zo de activiteit terug. In deze reeks met ‘Grubbs’-type katalysatoren, kunnen we ook de recent ontwikkelde Verpoortkatalysatoren III.8 plaatsen.10 Deze katalysatoren hebben een structuur die gebaseerd is op de GrubbsHoveyda katalysator. Daar hun activiteit in ringsluitingsmetathesereacties van macrocyclische systemen nog niet onderzocht is, loont het de moeite om –indien voldoende product ter beschikking is- ook deze systemen in te zetten in de synthese van periplanon-B.

PCy3 Cl Ru Cl PCy3

Ph Ph

Cl Ru Cl Ph PCy3

III.4

N R

N R

Cl Ru O N

Cl Ru Cl Ph PCy3

N R

Cl Ru Cl R N

III.5

R N R N

R N

PCy3

Ph N R

III.6

Ph

R N

N R

Cl Ru Cl O

R' III.7

III.8

III.9

R=

Figuur 5: Ru gebaseerde systemen Aangezien de productie en de behandeling van de verschillende systemen niet zo eenvoudig is, werd reeds vrij vroeg een poging ondernomen om de katalysatoren aan een polymere drager te binden. Deze

Zowel bij Strem chemical als bij Aldrich zijn anno 2003 een viertal katalysatoren beschikbaar. Voor een mooi overzicht over de compatibiliteit van de verschillende katalysatoren t.o.v. een heel aantal functionele groepen, zie ref 4 b van dit deel. 10 ‘Ontwikkeling van homogene en heterogene Schiffse base Ru-complexen en hun applicaties in de fijnchemie en de olefiene polymerisatie’, Doctoraatsthesis, Bob De Clerq, UGent, 2003; EP-1329455 8 9

III

63

zogenaamde boomerangsystemen kenden slechts een beperkt toepassingsgebied: de activiteit is kleiner dan niet-gebonden systemen en er ‘lekt’ veel metaal weg. Voor de volgende jaren valt een verdere ontwikkeling van deze katalytische systemen te verwachten. Hoogstwaarschijnlijk zal gezocht worden naar zeer actieve maar eveneens zeer tolerante metallocarbenen zodat metathesereacties, die nu reeds als bijna-standaard kunnen gezien worden, echte standaardreacties worden. Vooraleer de bespreking van de strategie aan te vatten gaan we nog dieper in op het mechanisme van deze reactie.

III

64

III.3 RCM: M E C H A N I S M E In 1997 publiceerde Grubbs een artikel omtrent het mechanisme van de RCM, hierbij werd katalysator III.4 (iguur 6) gebruikt om diëthyldiallylmalonaat III.10 te cycliseren.11 Hij ontdekte dat het eigenlijke mechanisme bestaat uit twee deelmechanismen, een associatief en een dissociatief. Deze deelmechanismen staan in competitie met elkaar; het dissociatief komt het meest voor (95%). Het, op het gevoel af, meer logisch voorkomend associatief mechanisme is weergegeven in figuur 6. Bij dit associatief mechanisme (figuur 6) wordt de katalysator, een 16-elektroncomplex, door coördinatie (= associatie) met het te cycliseren alkeen omgezet in een 18-elektroncomplex. Vervolgens kan een formele 2π + 2π cycloadditie plaatsgrijpen met vorming van een metallocyclobutaanintermediair. Merk op dat hier geen fotochemische reactiestap voorkomt: het werkelijke cyclisatiemechanisme verloopt waarschijnlijk radicalair. Openen van de aldus gevomrde vierring levert enerzijds een nieuw alkeen op en anderzijds een nieuw metaalcarbeenspecies. Aan dit metaalcarbeen kan nu een tweede alkeen coördineren en via de reeds beschreven stappen komt men tot het gewenste cyclisch alkeen en een zeer reactief carbeen: [Ru]=CH2. Dit carbeen kan verder gebruikt worden in een katalytische cyclus. De gevolgde stappen zijn identiek aan de reeds beschreven stappen. Dat dit associatief mechanisme op het eerste zicht zo aantrekkelijk is, kan men toeschrijven aan het feit dat alle intermediaren in de reactie of 16elektroncomplexen of 18-elektroncomplexen zijn. Het was echter bekend dat toevoegen van additieven aan het reactiemengsel die

selectief

fosfineliganden vangen (CuI, H+) leidt tot zeer snelle metathesereacties. Het kon dus zijn dat het verlies (= dissociatie) van een fosfineligand inderdaad een noodzakelijke stap was in het mechanisme. Ook dit werd verder onderzocht door Grubbs. Dit leidde tot het dissociatieve mechanisme dat, hoewel het op het eerste zicht minder elegant lijkt, toch een zeer sluitende verklaring biedt voor een aantal gekende literatuurgegevens (figuur 7).

11

Dias, E. L.; Nguyen, S. T.; Grubbs, R. H.; J. Am. Chem. Soc.; 1997, 119, 3887-3897

III

65 PCy3

EtOOC

Cl Ru Cl PCy3

COOEt

Ph EtOOC

Ph

COOEt

III.4 III.10 Associatief

(PCy3)2Cl2Ru=CH-CH=CPh2 # e-

16

(PCy3)2Cl2Ru -

#e

(PCy3)2Cl2Ru=CH-CH=CPh2 18

Ph Ph

16

(PCy3)Cl2Ru H2C

Ph

18

Ph

(PCy3)2Cl2Ru

(PCy3)2Cl2Ru=CH2

(PCy3)2Cl2Ru=CH2 (PCy3)2Cl2Ru

Figuur 6: RCM, associatief mechanisme

III

66

Dissociatief

(PCy3)2Cl2Ru=CH-CH=CPh2

(PCy3)Cl2Ru=CH-CH=CPh2

16

14

# e-

(PCy3)Cl2Ru=CH-CH=CPh2 # e-

(PCy3)Cl2Ru 14

16

Ph Ph H2C

Ph Ph

(PCy3)Cl2Ru # e-

16

(PCy3)Cl2Ru

(PCy3)2Cl2Ru=CH2 + PCy3

(PCy3)2Cl2Ru=CH2 (PCy3)2Cl2Ru

+ PCy3

Figuur 7: RCM, dissociatief mechanisme In een eerste stap wordt door uitstoten van één van de fosfineliganden de katalysator omgezet in een 14-elektroncomplex dat vervolgens door coördinatie van een alkeen gestabiliseerd wordt.12 Op dit moment moet de formele 2π + 2π cycloadditie plaatsgrijpen. Bemerk echter dat dit niet zomaar mogelijk is. Immers, om geometrische redenen kan de

cyclisatie niet plaatsgrijpen (zie figuur 7). Om het

metallocyclobutaanintermediair te kunnen vormen, moet het carbeen zich over een hoek van 90° draaien zodat het π-systeem van het carbeen en van het alkeen kunnen overlappen. Dit is op het eerste zicht een Dit is een kleine wijziging aan het eerder gepubliceerde mechanisme: Sanford, M. S.; Ulman, M.; Grubbs, R. H.; J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 749-750

12

III

67

zeer onwaarschijnlijk proces. Echter, uit X-straaldiffractiemetingen aan verscheidene rutheniumcarbenen is gebleken dat een dergelijke rotatie kan optreden, met behoud van de π-binding. Door cyclisatie wordt het metallocyclobutaan gevormd dat analoog fragmenteert aan het associatief mechanisme. Door liganduitwisseling kan het tweede alkeen coördineren. Rotatie van het carbeen over 90°, vorming en ontbinding van het metallocyclobutaan, leidt tot een reeds uit het associatief mechanisme gekend carbeen. Dit kan verder de katalytische cyclus doorlopen. Merk op dat in beide mechanismen alle stappen evenwichtsreacties zijn. Dit mechanisme werd door verschillende groepen getoetst. Zowel met behulp van computationele chemie als met massaspectrometrie werden vergelijkbare mechanismen bekomen.13

Massaspectrometrie: a) Adlhart, C.; Hinderling, C.; Baumann, H.; Chen, P.; J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 8204-8214; b) Plattner, D. A.; Int. J. Mass. Spectr., 2001, 207, 125-144; c) Hinderling, C.; Adlhart, C.; Chen, P.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998, 37, 2685-2689. Computationele chemie: a) Aagaard, O. M.; Meier, R. J.; Buda, F.; J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 7174-7182; b) Vyboischchikov, S. F.; Bühl, M.; Thiel, W.; Chem. Eur. J., 2002, 8, 3962-3975. 13

III

68

III.4 R E T R O S Y N T H E S E Bij de nieuwe benadering die hier voorgesteld wordt, is het de bedoeling om, net zoals bij de DielsAlderstrategie, intermediair I.41 enantiomeer zuiver aan te maken. Hierbij zal gebruik gemaakt worden van een ringsluitingsmetathese om het tienringskelet te vormen. Retrosynthetisch gezien kan men aannemen dat de C1-C2 dubbele binding gevormd kan worden door hetzij reductie van een alkyn, hetzij eliminatie. De strategie waarbij gebruik gemaakt zou worden van een reductieve opbouw van de C1-C2 dubbele binding is weergegeven in figuur 8. De C4-C11 dubbele binding kan ingevoerd worden door eliminatie. Retro RCM levert precursor III.11 op. De Z-C1-C2 dubbele binding kan gevormd worden door reductie van ynol III.12. Dit ynol kan dan weer opgebouwd worden door aanval van alkyn III.13 op enantiomeer zuiver aldehyd III.14.

O

2

1 O

nucleofiele additie

TBDMSO

10

4

OH

11

TBDSMO III.11

I.41

III.13

III.15

TBDMSO H

III.14

O

HO O

O III.16

III.12

III.17

MgBr +

Figuur 8: retrosynthese: de reductieve benadering

O

III.18

III

69

De synthese van alkyn III.13 (= het C1-C5 fragment) is op het eerste zicht vrij eenvoudig. Openen van het mono-epoxide van butadieen met propargylmagnesiumbromide op het secundaire koolstofatoom en beschermen van de aldus ontstane alcohol III.15 zou III.13 moeten opleveren. Een analoog van aldehyd III.14 (= het C6-C10 fragment) is gekend uit het werk van Hoveyda.14 Toepassen van analoge omstandigheden op tetrahydro-oxepine III.17 zou dan inderdaad III.14 moeten opleveren. Dit oxepine zou dan weer gesynthetiseerd kunnen worden door middel van RCM. De resultaten van deze benadering zijn weergegeven in deel III.5. retro-aldol O

O

PO

O

PO 2

2 4 11

RO

RO III.19

I.41

III.20

R = TBDMS / TBDPS P = H / OAc / TBDMS

O

H

III.21

O

III.25

O

III.26

RO

O

H OH

III.22

III.23 RO

O

RO

OH III.27 HO III.24

Figuur 9: retrosynthese: de eliminatieroute Een alternatieve methode bestaat erin gebruik te maken van een eliminatie om het C1-C2 enon op te bouwen. Dan kan, als de leaving groep op C2 verankerd wordt, door α-deprotonatie van het keton, het

14

Visser, M. S.; Heron, N. M.; Didiuk, M. T.; Sagal, J. F.; Hoveyda, A. H.; J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 4291-4298

III

70

gewenste α,β-onverzadigd enon ontstaan. Retro-RCM van al dan niet beschermd aldol III.19 levert het acyclisch dieen III.20 op (figuur 9). Het spreekt voor zich dat een aldolreactie zich uitstekend leent om een dergelijke molecule op te bouwen. Dit levert fragmenten III.21 en III.26 op. De opbouw van aldehyd III.21 (= het C2-C5 fragment) kan ruwweg gesproken op twee manieren gebeuren. Enerzijds kan 1,4-additie aan III.22 aanleiding geven tot III.21, anderzijds kan ook een Claisenomlegging uitgaande van alcohol III.23 dit aldehyd opleveren. Zowel III.23 als III.22 kunnen gesynthetiseerd worden vanaf het commercieel beschikbare en goedkope 1,4-buteendiol. Voor de opbouw van het C1-C6 fragment kan men aldehyd III.26 voorstellen als mogelijke precursor voor III.25. Uit de literatuur is gekend dat aldehyd III.26 gesynthetiseerd kan worden uitgaande van limoneen III.27. In wat volgt zal eerst de synthese via de reductieve weg besproken worden. Verder zal dan in deel III.6 de route via de eliminatie gedetailleerd worden.

III

71

III.5 D E

REDUCTIEVE BENADERING

III.5.1 Synthese van de C1-C5 fragment Voor de synthese van de linkerzijde, wordt vertrokken van het commercieel beschikbare monoepoxide van butadieen. De bedoeling is om het epoxide te openen door nucleofiele aanval op de meest gesubstitueerde plaats (figuur 10).

4,5 eq.

O

MgBr

HO

III.16

III.15

H O H O

primair δ+

H O δ+

secundair

Figuur 10: openen van het mono-epoxide van butadieen Hoewel men intuitief zou verwachten dat een dergelijk proces, in vergelijking met opening van het epoxide op het minst gesubstitueerde koolstofatoom, niet of nauwelijks zou doorgaan, blijkt toch dat in de literatuur een dergelijke reactie beschreven is.15 Verschillende groepen zijn er reeds in geslaagd deze opening te verwezenlijken. Een constante in de verschillende publicaties omtrent dit onderwerp is het gebruik van een grote overmaat (2 à 3 eq.) nucleofiel. In een geval wordt tevens cerium(III)chloride toegevoegd.16 Men argumenteert dat de Lewiszure tegenionen (in figuur 10 voor de eenvoud weergegeven als H+) van het nucleofiel complexeren met het zuurstofatoom van het epoxide. Hierdoor vermindert de elektronendensiteit rond zuurstof en worden de C-O bindingen verzwakt. Dit maakt dat er carbokationkarakter ontstaat op de epoxidekoolstoffen. Het is niet verwonderlijk dat het grootste carbokationkarakter gevonden wordt op de secundaire koolstof. Immers, een secundair carbokation is

a) Bloodworth, A. J.; Curtis, R. J.; Mistry, N.; J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1989, 954-955; b) Yamaguchi, R.; Hamasaki, T.; Sasaki, T.; Ohta, T.; Utimoto, K.; Kozima, S.; Takaya, H.; J. Org. Chem., 1993, 58, 1136-1143; c) Balme, G.; Doutheau, A.; Goré, J.; Malacria, M.; Synthesis, 1979, 508-510. 16 Sabitha, G.; Babu, R. S.; Rajkumar, M.; Srinivas, C.; Yadav, J. S.; Tetrahedron Lett., 2001, 42, 3955-3958 15

III

72

stabieler dan een primair carbokation. Hierbij komt in dit geval nog het effect van het alkeen: het secundair koolstofatoom neemt een allylische positie in en is op die manier door resonantie gestabiliseerd. Men kan bijgevolg opmerken dat de reactie, mechanistisch gesproken, verschuift van een SN2 proces naar een SN2 proces met SN1 karakter. In ons geval wordt het epoxide geopend met propargylmagnesiumbromide dat volgens de procedure van Brandsma bereid werd.17 Reactie van 4,5 equivalenten nucleofiel met butadieenmono-epoxide bij –78°C levert enkel complexe mengsels op. Noch het verhogen van de temperatuur, noch wijzigen van de additievolgorde (epoxide aan nucleofiel toevoegen) leverden enige verbetering op. Aldus werd vrij snel duidelijk dat de synthese van III.15 via deze weg niet eenvoudig zou zijn. Een

mogelijke

verklaring

voor

deze

waarnemingen

ligt

in

de

structuur

van

‘propargylmagnesiumbromide’. Hoewel deze benaming nog steeds gebruikt wordt en hoewel velen deze nog

steeds

op

de

klassieke

wijze

voorstellen,

bestaat

er

spectroscopische

evidentie

dat

‘propargylmagnesiumbromide’ in feite een alleenstructuur bezit en bijgevolg kan gezien worden als het mono-anion van alleen (figuur 11).18 Echter, afhankelijk van het substraat worden wisselende hoeveelheden alkyn- en alleenproduct bekomen. Het was dus niet onlogisch om dit reagens te testen op butadieenmono-epoxide. Een andere benadering zou er in bestaan dat het dianion van alleen gebruikt werd. Zowel spectroscopie als berekeningen aan dit dianion wijzen uit dat dit de propargylidestructuur bezit, eerder dan de sesquiacetyleenstructuur. Het gebruik van dit type anion is bekend uit de eerste benadering voor de synthese van Periplanon-B die door ons laboratorium gepubliceerd werd. Waar men kan vermoeden dat reactie van alleendianion een beter resultaat zou opleveren in vergelijking met propargylmagnesiumbromide, werd dit in dit geval niet getest. De kleinst beschikbare hoeveelheid kost anno 2003 € 773 per 170 g. Aangezien niet geheel zeker was of het toepassen van dit reagens inderdaad een verbetering zou opleveren, werd besloten om alcohol III.15 op een alternatieve manier te bereiden. Mg

MgBr

Br

H

2 eq. BuLi H

sesquiacetyleen

Mg

<<

Br

H H

+ 2 Li+

propargylide

Figuur 11: structuur van alleen- en propargylderivaten

Brandsma L. in Preparative Acetylenic Chemistry, Elsevier Publishing company Amsterdam - London - New York, 1971, 168-169 18 Doctoraatsthesis Serge Cauwberghs, Universiteit Gent, 1989, 38-42 17

III

73

Die alternatieve benadering steunt op de gekende Evans-methodologie. Koppeling van de Evans chirale hulpstof met het zuurchloride van 2-buteenzuur leverde in hoog rendement het gewenste Nbutenoyloxazolidinon III.30 op (figuur 12).19 Deprotonatie met behulp van lithiumdiiso-propylamide en reactie met propargylbromide zou dan III.31 moeten opleveren. Echter, in geen enkel van de geteste condities (veranderen van base: natriumhexamethyldisilazide, gebruik van TMS-propargylbromide) werd reactie waargenomen. O O

O NH

1) 1,05 eq. BuLi, THF, -78°C, 15' 2) Cl

O

O

N

, THF, -78°C, 1u, 94%

III.29

III.30

O 1) 1,05 eq. LDA, THF, -78°C, 1u 2) 1,5 eq. -78°C

O

O

O N

Br , THF, 0°C, 18u

III.31

Figuur 12: Evans-methodologie voor de opbouw van III.31 Het was bijgevolg duidelijk dat alcohol III.15 ondanks zijn eenvoudige structuur, niet eenvoudig te bereiden viel. Vooraleer de route totaal te wijzigen, werd belsoten om eerst de synthese van het C10-C6 fragment uit te testen. Indien deze op eenvoudige wijze te verwezenlijken viel, loonde het de moeite om in de synthese van III.15 meer werk te steken. Indien niet, kon de alternatieve route zoals aangehaald in figuur 8 van dit deel gebruikt worden.

19

Tietze, L.; Schneider, C.; J. Org. Chem., 1991, 56, 2476-2481

III

74 III.5.2 Synthese van het C6-C10 fragment

Voor de synthese van aldehyd III.14 zou, zoals aangehaald, kunnen gesteund worden op het werk van Hoveyda.20 Cyclisatie van de allylether van 4-pentenol (III.32) met behulp van een Grubbs katalysator en in situ opening van de gevormde zevenring met (R)-EBTHI-ZrCl2, ethyleen-1,2-bis(η5-4,5,6,7-tetrahydro1-indenyl)zirconiumdichloride, een chirale zirconiumkatalysator levert in een vrij goed rendement van 73% en met zeer hoge enantiomere overmaat (>99% ee) alcohol III.33 op (figuur 13).21 Aangezien de door Hoveyda bekomen alcohol een zeer vergelijkbare structuur heeft als het door ons te synthetiseren PCy3 Cl Ru Cl PCy3

Ph 2 mol%, THF Ph

HO

O EtMgCl, 10 mol% (R)-(EBTHI)ZrCl2

III.32

73%

?

III.33

PCy3 Cl Ru Cl PCy3

Ph 2 mol%, THF

HO

Ph

iPrMgCl, 10 mol% (R)-(EBTHI)ZrCl2

III.34

(R)-(EBTHI)ZrCl2

Zr

Cl Cl

Figuur 13: synthese van alcohol III.34

zie ref. 13 van dit deel De bepaling van de stereochemie verloopt als volgt: de molecule wordt beschouwd alsof het metaal een enkelvoudige binding heeft met elk van de koolstofatomen van de η5-gebonden vijfring. Daardoor wordt elk van deze atomen asymmetrisch. De configuratie wordt toegekend aan het koolstofatoom van het indenylsysteem waar de verzadigde brug gebonden is. Dit levert dan inderdaad de R-configuratie op (zie figuur). Hierbij dank ik Prof. Dr. G. Lemière, Universiteit Antwerpen, voor de verhelderende uitleg bij dit probleem.

20 21

Zr Zr Cl Cl

Zr indenyl Zr Zr Zr

III

75

alcohol III.34 werd besloten om deze op het eerste zicht zeer aantrekkelijke methode toe te passen. Hierbij zou in plaats van ethylmagnesiumchloride het eveneens commercieel beschikbare isopropylmagnesiumchloride gebruikt worden om de ring te openen (figuur 13). De synthese van de allylether verliep vlot. Deprotonatie van 4-pentenol met natriumhydride en reactie van het alcoholaat met allylbromide levert de gewenste ether op (figuur 14). Het bekomen product is vluchtig. De afzondering gebeurt daarom het best met laagkokende solventen. Met deze allylether werd vervolgens de metathesereactie getest. Doordat de door Hoveyda gebruikte katalysator (zie figuur 13) niet commercieel verkrijgbaar is, dienden we in eerste instantie gebruik te maken van één van de commercieel beschikbare systemen. Zowel de ‘Grubbs eerste generatie’ (III.5) als de ‘Grubbs tweede generatie’ (III.7) werden getest. In beide gevallen werd geen reactie waargenomen. Pogingen om de door Hoveyda gebruikte katalysator III.4 te synthetiseren mislukten.

HO

1,2 eq. NaH, 1,2 eq. Br THF, kt, 18u, 63%

,

O III.32

Figuur 14: synthese van allylether III.32 Op dit moment was het raadzaam om de problemen bij de synthese van dit fragment even van naderbij te beschouwen. Een eerste probleem is de synthese van de katalysator. Het viel na een aantal preliminaire experimenten te verwachten dat dit vrij veel tijd zou vragen. Verder is het zo dat een vrij grote hoeveelheid katalysator nodig zou zijn. Een eenvoudige berekening illustreert dit (figuur 15). Het bereiden van vier gram katalysator is geen eenvoudige opgave wanneer men geen ervaring heeft in het behandelen en isoleren van lucht- en vochtgevoelige complexen. Het was dan ook duidelijk dat deze metathese enkel productief zou kunnen zijn wanneer een commercieel beschikbare katalysator gebruikt werd. Verder blijkt uit de berekening in figuur 15 dat er meer dan negen gram enantiomeer zuiver zirconiumcomplex nodig is om tot twintig gram aldehyd te komen, op voorwaarde dat de opbrengsten, door Hoveyda gerapporteerd, reproduceerbaar zijn. Dit complex is commercieel beschikbaar bij Strem Chemicals als racemaat.22 Een resolutie zou bijgevolg nodig zijn!23 Hoewel deze resolutie in de literatuur precies gedetailleerd werd,24 is het noch praktisch, noch financieel verantwoord deze route verder te zetten.25

zie www.strem.com onder bestelnummer 40-1400 voor meer informatie. Het is eveneens mogelijk om het Zr-complex zelf te bereiden volgens Diamond, G. M.; Rodewald, S.; Jordan, R. F.; Organometallics, 1995, 14, 5-7. De hierin beschreven procedure werd getest maar er werden geen goede resultaten geboekt. 24 a) Chin, B.; Buchwald, S. L.; J. Org. Chem., 1997, 62, 2267-2268; b) Schäfer, A.; Eberhard, K.; Zsolnai, L.; Huttner, G.; Brintzinger, H.H.; J. Organomet. Chem., 1987, 328, 87-99. 25 Anno 2003 kost 500 mg racemisch zirconiumcomplex bij Strem Chemicals € 800. Er van uitgaande dat bij resolutie minstens de helft van het product verloren gaat, zou een 18 g racemaat nodig zijn. Dit zou –hypothetisch- een kleine € 30000 kosten ! 22 23

III

76 oxidatie,

O

Hoveyda, OH

90%

O max. 73%

III.14

III.34

III.18

Mol. Wt.: 140,22

Mol. Wt.: 142,24

Mol. Wt.: 126,20

20 g

27 g

142,6 mmol

158,5 mmol

217,1 mmol

[Ru]: 2 mol% [Zr]: 10 mol%

925,09 g/mol 426,52 g/mol

4g 9,26 g

Figuur 15: kostprijsberekening

III.5.3 Besluit Uit wat voorafgaat kan men besluiten dat de synthese van een metatheseprecursor met structuur III.11 via het hier voorgestelde reductieve syntheseschema op basis van praktische en financiële argumenten niet haalbaar is. Het is bijgevolg raadzaam om op basis van de reeds vermelde overwegingen een nieuwe syntheseroute te gebruiken. In wat volgt zal de synthese van precursoren van het type III.20 via de eliminatieroute verder gedetailleerd worden.

III

77

III.6 D E

ELIMINATIEROUTE

III.6.1 Synthese van het C2-C5 fragment Eerst werd getracht het C2-C5 fragment, aldehyd III.21 te synthetiseren via de in figuur 9 reeds aangehaalde 1,4-additie. Daartoe werd 2-buteen-1,4-diol III.24 beschermd als TBDMS-ether. Hierbij werd de reeds in deel 2 aangehaalde procedure volgens McDougal aangewend.26 De reactie verloopt vlot en met een bevredigend rendement. Oxidatie van de aldus bekomen monobeschermde alcohol door middel van de SO3.Pyridine oxidatie levert in 64% rendement α,β-onverzadigd aldehyd III.22 op (figuur 16). HO

HO 1,05 eq.NaH, 1,05 eq. TBDMSCl,

SO3.Py-oxidatie

THF, kT, 24u, 70%

64% OTBDMS

OH III.24

III.23

O

O

H

1,4 eq. CH2=CHMgCl, 2 eq. TMSCl, 2,4 eq. HMPA, 0,05 eq. CuBr.Me2S, THF, -78°C, 3u OTBDMS III.22

TBDMSO III.21

Figuur 16: poging tot synthese van aldehyd III.21 Voor de 1,4-additie aan dit aldehyd werd gebruik gemaakt van een literatuurprocedure. Additie van vinylmagnesiumchloride aan het aldehyd, in aanwezigheid van koper(I)jodide, hexamethylfosfortriamide en TMSCl zou het gewenste γ,δ-onverzadigd aldehyd III.21 moeten opleveren.27 De rol van het koperzout bestaat erin om vinylmagnesiumchloride te transmetalleren tot het Gilmanderivaat. HMPA coördineert selectief het/de tegenion(en) van het nucleofiel waardoor dit reactiever wordt.28 TMSCl stabiliseert volgens Corey en Boaz het eerstgevormde enal-cupraatcomplex.29 Uitvoeren van deze reactie volgens de procedure beschreven in de literatuur leidde tot complexe mengsels. Ook in reacties waar gebruik gemaakt werd van vers koper(I)jodide van hoge kwaliteit, van vers

zie ref. 4 van deel 2. a) Horiguchi, Y.; Matsuzawa, S.; Nakamura, E.; Kuwajima, I.; Tetrahedron Lett., 1986, 27, 4025-4028; b) Horiguchi, Y.; Matsuzawa, S.; Nakamura, E.; Kuwajima, I.; Tetrahedron Lett., 1986, 27, 4029-4032 28 Een andere verklaring is dat HMPA optreedt als activator voor TMSCl zoals beschreven in: Bassindale, A.R.; Stout, T.; Tetrahedron Lett., 1985, 26, 3403. 29 Corey, E. J.; Boaz, N. W.; Tetrahedron Lett., 1985, 26, 6015-6019 26 27

III

78

gedestilleerde HMPA en van vers TMSCl kon geen vorming van het gewenste product vastgesteld worden. Het blijkt bijgevolg dat de 1,4-additie geen goede keuze is voor de opbouw van aldehyd III.21. Een alternatieve weg die leidt tot een analoog van aldehyd III.21 (R = benzyl) werd gepubliceerd terwijl de 1,4-additie uitgetest werd. Door het falen van deze additie, was het dan ook logisch dat de nieuw gepubliceerde route gebruikt zou worden. Omwille van zijn uitstekende eigenschappen kozen we er wel voor om een TBDPS-ether te gebruiken in plaats van een benzylether.30 Het verloop van de synthese is hieronder beschreven. Monobescherming van buteen-1,4-diol als TBDPS-ether gebeurt door (trage) deprotonatie van het diol met één equivalent n-butyllithium.31 Dit zorgt, net als bij de procedure volgens McDougal voor de vorming van een neerslag. Door toedruppelen van TBDPSCl lost de neerslag langzaam op zodat de monobeschermde alcohol gevormd wordt met een hoog rendement van 98% (figuur 17). Er wordt geen dibeschermd product gevormd. HO

1) 1,01 eq. BuLi, THF, 0°C, 3u

HO

2) 1 eq. TBDPSCl, 0°C, 24u, 98% OH

III.24

OTBDPS

III.23

Figuur 17: monobescherming van buteen-1,4-diol Vervolgens werd alcohol III.23 via een Johnson ortho-ester Claisenomlegging getransformeerd tot ethylester III.35.32 Door reactie van alcohol III.23 met triëthylorthoacetaat, gekatalyseerd door hydrochinon, ontstaat beschermd allyl-keteenacetaal III.36 (figuur 18). Dit ondergaat vervolgens een thermische [3,3]-sigmatrope omlegging. Alle reactiestappen zijn evenwichten. Door afdestilleren van de gevormde ethanol wordt de reactie effectief irreversibel. Wanneer geen ethanol meer overdestilleert, is de reactie afgelopen. Door eenvoudig afdestilleren van de overmaat triëthylorthoacetaat en filtratie over silica verkrijgt men ester III.35 in zeer hoge opbrengst (93%).

Marotta, E.; Righi, P.; Rosini, G.; Org. Lett., 2000, 2, 4145-4148 Sabol, J. S.; Flynn, G. A.; Friedrich, D.; Huber, E. W.; Tetrahedron Lett., 1997, 51, 3687-3690 32 zie ref 29 van dit deel. 30 31

III

79

HO

O

O

2 eq. CH3C(OEt)3, 0,1 eq. HQ, 140 °C, 24u, 93% OR

RO

III.23

III.35 R = TBDPS

O

∆

OEt

O

RO

OEt

RO

III.36

Figuur 18: Claisenomlegging Deze ester moet nu nog omgezet worden tot een aldehyd. Zoals te verwachten is, is deze reductie vrij eenvoudig. Reactie van diisobutylaluminiumhydride (DIBAL) met ester III.35 in dichloormethaan bij –78°C onder zorgvuldige temperatuurscontrole levert in een zeer hoog rendement van 91% het gewenste aldehyd III.21 op (figuur 19). Overreductie werd niet waargenomen. Op deze wijze kon 65 g aldehyd aangemaakt worden. O

O

O

H

1,1 eq. DIBAl, DCM,

4

-78°C, 90', 91% TBDPSO

TBDPSO

III.35

III.21

Figuur 19: reductie tot aldehyd III.21 Men kan opmerken dat aldehyd III.21 als racemaat gesynthetiseerd werd. Dit is geen slechte keuze. Immers, de hier beschreven synthese is zeer kort en het stereocentrum aan C4 (periplanonnummering) verdwijnt wanneer de exocyclische C4-C11 dubbele binding gevormd wordt. Bovendien is het zo dat de hier

gebruikte

strategie

vier

diastereomeren

oplevert

die

kunnen

getest

worden

in

de

ringsluitingsmetathese. Indien zou blijken dat slechts één of een aantal van deze diastereomeren effectief cycliseert, zou een selectieve synthese van dit/deze diastereomeren alsnog mogelijk zijn. Een mogelijke strategie voor de enantioselectieve opbouw van bouwsteen III.21 is reeds gepubliceerd in de literatuur.33 In figuur 20 wordt dit verder verduidelijkt. Ester III.35 wordt gehydrolyseerd tot het carbonzuur en omgezet in een gemengd anhydride. Door reactie van dit anhydride met de Evans chirale hulpstof worden twee diastereomeren gevormd die volgens de auteurs kunnen gescheiden worden door middel van 33

zie ref. 30 van dit deel

III

80

kolomchromatografie. Afhaken van de chirale hulpstof met vorming van het Weinreb amide en reductie van dit amide met DIBAL, kan, volgens de literatuur leiden tot een aldehyd.34 Hoewel dit niet beschreven is voor de hier aangehaalde molecule, valt het te verwachten dat dit ook in dit geval mogelijk zou moeten zijn. O

OEt

2) (CH3)3CC(O)Cl, Et3N, THF, 90% RO

RO

*

Li+

N

Diastereomeren scheiden

H 4

O

O

1) AlMe3, MeONHMe.HCl, CH2Cl2 2) DIBAL

O

O

Bn

O

N Bn

O

III.35

O

O

1) NaOH, MeOH, THF, 78%

RO

*

N

O

Bn

TBDPSO

III.21

Figuur 20: mogelijke enantioselectieve synthese van aldehyd III.21

III.6.2 Synthese van het C1-C6 fragment Voor de synthese van het C1-C6 fragment, keton III.25 kan ten dele gebruik gemaakt worden van reeds gepubliceerde procedures. Eerst wordt de exocylische dubbele binding van (R)-limoneen gehydrogeneerd.35 Dit gebeurt door hevig roeren van een oplossing van limoneen in ethanol onder een atmosfeer van waterstofgas met platinaoxide als katalysator (figuur 21). In een eerste stap wordt deze Adams katalysator door waterstof gereduceerd tot zeer fijn verdeeld platina. Dit eerstgevormde platina reageert dan verder als katalysator.

a) Evans, D. A.; Bender, S. L.; Morris, J.; J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 2506-2526; b) Evans, D. A.; Cage, J. R.; Leighton, J. L.; J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 9434-9453. 35 White, J. D.; Ruppert, J. F.; Avery, M. A.; Torii, S.; Nokami, J.; J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 1813-1821 34

III

81 0,1l5 mol% PtO2.xH2O, H2, EtOH, kt, 5 u, 94%

III.38

III.27 Overreductie H

H

H

H

III.36

III.37

Figuur 21: reductie van limoneen Een probleem bij deze reactie is dat er vrij snel overreductie optreedt. De exocyclische dubbele binding reageert het snelst maar eens deze reductie afgelopen is, verloopt de reductie van de endocyclische binding eveneens zeer snel. In een eerste experiment werd dan ook product bekomen dat ten dele overgereduceerd is. Analyse van het mengsel met behulp van GC/MS wijst dit uit. Om de reactie op grote schaal te controleren werd gebruik gemaakt van GC/FID. Door regelmatig een staal te nemen uit het reactiemengsel en te analyseren kon, door vergelijken van de integratie van de verschillende pieken, het verloop van de reactie perfect gevolgd worden. De elutietijden zijn weergegeven in tabel III.1. Bemerk dat er voor het overgereduceerd product twee isomeren III.36 en III.37 waargenomen worden. Dankzij deze zorgvuldige controle kon dihydrolimoneen III.38 bekomen worden in een rendement van 94%. Tabel III.136 Product

tret (relatief, min.)

isoöctaan

0

ethanol

1,15

tetrahydrolimoneen

2,75 + 3,27

dihydrolimoneen

6,55

limoneen

8,15

Vervolgens moet de cyclohexeenring door oxidatie geopend worden. De structuur van III.26 geeft aan dat dit perfect moet kunnen met behulp van ozon. Op die manier zou in twee stappen III.26 gesynthetiseerd kunnen worden, uitgaande van de chiral pool. In de literatuur wordt voor de opening van deze ringstructuur meestal geen ozon aangewend. Waar dit toch het geval is, wordt de 36 omstandigheden: Varian type 3700 GC; Alltech EC-Wax kolom: L x i.d. = 30 m x 0,32 mm; 0,25 µm filmdikte; draaggas: waterstof, Tinjector = 260°C; Tdetector = 260°C; injectievolume: 2 µl, 1mg/ml. Temperatuursprogramma: starten bij 50°C, 7 minuten bij deze temperatuur blijven en dan met 5°C/minuut tot 100°C; isoöctaan wordt toegevoegd als standaard.

III

82

aldehydefunctionaliteit reeds in het reactiemengsel omgezet tot het dimethylacetaal. Dit moet dan verder gehydrolyseerd worden zodat deze strategie uiteindelijk toch minstens twee stappen kost. Verder is het zo dat ozonisatiereacties in de regel bij lage temperatuur plaatsgrijpen. Het is, uit praktische ervaring binnen het laboratorium, eveneeens bekend dat dit type reacties op grote schaal moeilijker te controleren zijn. Vandaar dat er voor gekozen werd om de literatuurprocedures te volgen. In een eerste stap reageert dihydrolimoneen III.38 met waterstofperoxide in een 90%-ige mierenzuuroplossing.37 Hierbij ontstaat eerst een epoxide III.40 dat vervolgens onder zure omstandigheden verder reageert tot diformiaatester III.39 (figuur 22). Verzeping van deze diformiaatester leidt tot diol III.41. Uit analyse van het mengsel blijkt dat er twee diastereomeren III.41a en III.41b gevormd zijn. De structuur van deze isomeren kon vastgelegd worden met behulp van 1H-NMR spectroscopie. De relevante data zijn weergegeven in figuur 22. In beide isomeren nemen de alcoholen de trans stelling in. Dit volgt uit de vorming van de diformiaatester. Immers, een epoxide invoeren op een zesring zodanig dat de trans configuratie verkregen wordt is onmogelijk. Voor het sneller eluerend isomer III.41a is proton a, aan de voet van de secundaire alcohol opgesplitst als doublet doublet met gelijkaardige koppelingsconstanten van 3,6 Hz. Dit wijst erop dat dit proton een equatoriale stand inneemt. Men observeert immers een koppeling met het axiale en het equatoriale nabuurproton. De dihedrale hoek tussen proton a en deze naburen is zeer gelijkaardig. Vandaar dan ook de identieke waarden voor de koppelingsconstante. Het meer polaire III.41b levert beter geresolveerde spectra op. In dit geval ligt proton a

bij 3,49 ppm. Hier wordt eveneens een doublet van een doublet waargenomen met

koppelingsconstanten 11,8 Hz en 4,6 Hz. Dit geeft aan dat proton a een axiale positie inneemt. In dit geval liggen ook de twee hydroxylprotonen in het equatoriale vlak. Dit wordt treffend weerspiegeld wanneer we de chemische verschuiving van deze hydroxylprotonen in III.41a en III.41b vergelijken. Bij III.41b resoneren de hydroxylprotonen bij 3,49 ppm waar dit bij III.41a 3,56 ppm is. Deze tendens komt overeen met in de literatuur getabelleerde waarden.38

37 38

Jackman, L. M., Webb, R. L., Yick, H. C.; J. Org. Chem., 1982, 47, 1824-1831 Pretsch, E.; Tables of Spectral Data for Structure Determination of Organic Compounds, 1989, Springer Verlag

III

83 O

90% HCOOH, 30% H2O2,

O

O

O

30°C, 18 u H

III.38

H

O

III.40

III.39 OH

OH 3 M NaOH, reflux, 18 u HO

HO

c

f

OH b b

H aH

b

OH b

III.41a

III.41a: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm)

Int

Mult. J (Hz)

a

3,56

1

dd

3,6; 3,6

b

2,0

2

s

c

1,21

3

s

Hd

HO HO

H He aH c

III.41b

III.41b: 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm)

Int. Mult. J (Hz)

a

3,49

1

dd

4,6; 11,8

-

b

3,45

2

s

-

-

c

1,81

1

m

d

1,72

1

ddd

12,8;3,3; 3,3

e

1,38

1

ddd

3,9; 13,2; 13,2

f

1,13

3

s

-

Figuur 22: synthese van diolen III.41a en III.41b De verdere synthese tot keto-aldehyd III.26 vereist slechts één stap. Openen van diol III.41 door reactie met natriumperjodaat in waterige ethanol levert in 70% rendement keto-aldehyd III.26 op (figuur 23).39 Het is opmerkzaam dat bij geen enkele van de vier stappen die nodig zijn om tot dit keto-aldehyd te komen een zuivering noodzakelijk is. Dit, gecombineerd met de vaststelling dat enkel eenvoudige reagentia gebruikt worden, maakt dat het mogelijk is om zonder probleem aanzienlijke hoeveelheden III.26 te synthetiseren.

39

zie ref. 34 van dit deel

III HO

84 1,2 eq. NaIO4, EtOH, H2O,

O

kt, 18 u, 70%

HO

O

III.41

III.26

Figuur 23: synthese van keto-aldehyd III.26 Om vanuit aldehyd III.26 bouwsteen III.25 te synthetiseren, lijkt reductie van de aldehydefunctie tot de alcohol en eliminatie van deze alcohol de aangewezen keuze. Er diende dus een reductans gevonden te worden dat chemoselectief het aldehyd aanpakt. Dit is geen onbekend probleem. Vandaar dat een aantal groepen reeds een oplossing hiervoor gepubliceerd hebben. Tot de meest gebruikte behoren: natriumborohydride in zuur midden,40 lithiumborohydride geadsorbeerd aan moleculaire zeven,41 triëthylammoniumborohydride42 en inwerking van boraanverbindingen43 Een gemeenschappelijk nadeel van al deze methodes is dat ze niet volledig chemospecifiek zijn. De beste methode is deze waarbij lithium tris-[(3-ethyl-3-pentyl)oxy]-aluminiumhydride aangewend wordt.44 Dit reagens wordt eenvoudig zelf bereid door reactie van lithiumaluminiumhydride (LAH) met 3-ethyl-3-pentanol maar is tevens commercieel verkrijgbaar als oplossing in THF. Het is vergelijkbaar met zijn tris-tert-butoxy analoog maar het is nog meer sterisch gehinderd. Een voordeel is dat men na reactie het gevormde aluminiumcomplex hydrolyseert. Dit levert, naast het gewenste product, 3-ethyl-3-pentanol op. Het spreekt voor zich dat dit alcohol kan gerecycleerd worden. Het enige ‘reagens’ dat in deze reactie verbruikt wordt is dus LAH, wat zeer ruim beschikbaar is. Reactie van keto-aldehyd III.26 met dit complexe hydride bij –78°C levert één enkel product op: ketoalcohol III.42 (figuur 24). De drie equivalenten pentanol die na afwerking vrijkomen worden eenvoudig verwijderd door afdestilleren aan de oliepomp. Op dit moment wordt het product eveneens voor de eerste maal gezuiverd ! LAH*, THF, -78°C, 4 u, 77%

O

O

O

HO III.26

Li LAH* =

III.42

H Al O 3

Figuur 24: reductie tot alcohol III.42

Gribble, G. W.; Ferguson, D. C.; J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1975, 535-536 Risbood, P. A.; Ruthven, D.M.; J. Org. Chem., 1979, 44, 3969-3970 42 Sorell, T.N.; Pearlman, P. S.; Tetrahedron Lett., 1980, 21, 3963-3964 43 a) Fleet, G.W. J.; Harding, P. J. C.; Tetrahedron Lett., 1981, 22, 675-678; b) Kramer, G.W.; Brown, H.C.; J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1964-1965; c) Brown, H. C.; Kulkarni, S. U.; J. Org. Chem., 1977, 42, 4169-4170; d) Midland, M.M.; Tramontano, A.; J. Org. Chem., 1978, 43, 1470-1471. 44 Krishnamurty, S.; J. Org. Chem., 1981, 46, 4628-4629 40 41

III

85

Een volgende stap is de eliminatie van alcohol III.42. Waar voor de eliminatie van secundaire en tertiaire alcholen verscheidene goede methoden beschikbaar zijn, is dit voor primaire alcoholen niet zo. Als meest gebruikte geldt de thermische syn-eliminatie van selenoxiden, de Sharpless-Grieco-eliminatie. Verder wordt pyrolyse ook nu en dan toegepast. Andere procedures worden nog minder gebruikt. Bij de Sharpless-Grieco-eliminatie wordt de alcohol III.42 door reactie met 2-nitrofenylselenylcyanide en tributylfosfine omgezet tot het selenide III.43.45 Oxidatie van dit selenide levert het selenoxide op dat bij kamertemperatuur elimineert. Dit proces is weergegeven in figuur 25. De meeste procedures in de literatuur voeren de synthese van het selenide en de daaropvolgende oxidatie dadelijk na elkaar uit, zonder opzuiveren. In een eerste benadering werd dit ook door ons zo uitgevoerd. Na oxidatie van het reactiemengsel met natriumperjodaat kon het gewenste keto-alkeen III.25 afgezonderd worden, zij het in een laag rendement van 30%. Verder bleek het geïsoleerde product onzuiver. Uitvoeren van deze procedure met vers 2-nitrofenylselenylcyanide en vers tributylfosfine leverde geen merkbare verbetering op. Noch het aanwenden van natriumperjodaat van betere kwaliteit, noch het uitvoeren van de oxidatie

1) 1,2 eq. 2-NO2PhSeCN, 1 eq. PBu3,THF, kt, 3 u

O

O

2) 3 eq. NaIO4, 3 eq. NaHCO3, MeOH, THF, H2O, kt, 18 u, 30% HO III.42

III.25 via

O Se NO2 III.43

Figuur 25: Sharpless-Grieco-eliminatie met behulp van waterstofperoxide, konden bijdragen aan een betere reactie. Dit noopte ons er toe om eerst een aantal andere methodes uit te testen. We zullen deze echter om redenen van duidelijkheid pas bespreken na deze uiteenzetting. Een nader bestuderen van de literatuur leert dat de meeste groepen het selenide dadelijk verder oxideren. Een zeldzame uitzondering vindt men in een rapport, gepubliceerd door Kametani.46 Bij de synthese van estradiol (figuur 26) wordt op een bepaald stadium alcohol III.44 bekomen. Deze dient getransformeerd te worden tot III.47. Om dit te verwezenlijken wordt III.44 eerst omgezet tot het selenide en gezuiverd door kolomchromatografie. Vervolgens wordt in een aantal stappen het 1,3a) Krief, A.; Laval, A. M.; Bull. Soc. Chim. Fr., 1997, 134, 869-874; b) Grieco, P. A.; Yokoyama, Y.; J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 5210-5211; c) Grieco, P. A.; Gilman, S.; Nishizawa, M.; J. Org. Chem.; 1976, 41, 1485-1486. 46 Kametani, T.; Matsumoto, H.; Nemoto, H.; Fukumoto, K.; J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 6218-6220 45

III

86

dithiaansysteem omgezet tot een hydroxylfunctionaliteit. Gedurende al deze operaties blijft het selenide onveranderd. Tenslotte wordt, door oxidatie van het selenide, de eliminatie effectief uitgevoerd. Uit deze synthese blijkt dat het goed mogelijk is om selenides af te zonderen zonder dat decompositie optreedt.

Kametani S S

OtBu

S

S

o-NO2PhSeCN, PBu3, THF, 3u, 80%

OtBu

Se O2N

HO III.44

III.45

OtBu

HO

30% H2O2, THF, 3u, 76%

Se

OtBu

HO

estradiol

NO2 III.46

III.47

Figuur 26: stabiliteit van seleniden, Kametani In ons geval bleek dit de oplossing te zijn. Een testreactie met undecenol als substraat wees uit dat de strategie van Kametani inderdaad werkt. Door eenvoudig zuiveren van het selenide met behulp van kolomchromatografie kon de daaropvolgende oxidatie zonder probleem uitgevoerd worden. De definitieve omstandigheden zijn gedetailleerd in figuur 27. Een voordeel is dat het bekomen alkeen niet verder gezuiverd hoeft te worden. Een eenvoudige extractie levert alkeen III.25 op. 1,5 eq. 2-NO2PhSeCN, O

O

1,5 eq. PBu3, THF, kt, 24 u, 97%

Se

HO NO2 III.42

III.43

15 eq. H2O2 (35% in H2O), THF, kt, 20 u, 61%

O

III.25

Figuur 27: eliminatie van alcohol III.42

III

87

Bij de uitvoering van deze eliminatie op grote schaal door Noël Hosten kwam een probleem aan het licht. In een reactie die volgens de door ons op punt gestelde procedure werd uitgevoerd, werd bij de kolomchromatografie ethylacetaat/tolueen gebruikt als eluens in plaats van isoöctaan/aceton. Er werden, naast een aantal nevenproducten die niet verder gekarakteriseerd werden, twee hoofdproducten afgezonderd. Het ene was het gewenste selenide III.43. Het andere bleek cyanohydrine III.48 te zijn. Dit cyanohydrine komt voor als mengsel van twee epimeren en is bovendien het hoofdproduct (figuur 28). Een voordeel was wel dat door toevoegen van aceton en diiso-propylamine aan het cyanohydrine dit kon omgezet worden tot het gewenste selenide III.43. Het was evenwel nodig een verklaring te zoeken voor de vorming van dit nevenproduct. Zoals gekend, is de additie van het cyanideanion aan een carbonylgroep geen gunstig proces (zowel enthalpisch als entropisch). De additie van HCN is wel gunstig. De additie wordt versneld door basen of cyanidezouten. Dit is logisch: de additie van HCN is gunstig maar het is uiteindelijk toch het cyanideion dat moet aanvallen op de carbonylgroep. Vraag is dus: waar komt in dit geval HCN vandaan? Het antwoord hierop wordt gegeven door het mechanisme van de selenidevorming, zoals weergegeven in figuur 28. Eerst wordt het seleniumreagens aangevallen door tributylfosfine. Hierbij wordt een cyanide ion uitgestoten. Vervolgens wordt selenium gesubstitueerd door de alcohol. Hierbij komt een proton vrij dat bindt met het eerstgevormde cyanide ion en aldus HCN vormt. Uiteindelijk valt het negatief geladen selenidereagens aan op de C-O binding, waarbij het selenide wordt gevormd. Tributylfosfineoxide wordt uitgestoten. De vorming van de sterke fosfor-zuurstof dubbele binding is de drijvende kracht achter dit proces. Tevens moet men de evenwichtsreactie beschouwen tussen HCN en tributylfosfine. De zuurconstanten van deze moleculen zijn vrij gelijkaardig: er is dus zowel HCN als cyanide aanwezig in het reactiemengsel. Dit zorgt er voor dat cyanohydrinevorming effectief kan optreden. Naast de hierboven beschreven Sharpless-Grieco-eliminatie werd zoals reeds vermeld ook aandacht besteed aan een aantal andere eliminatiemethodes. Deze zijn samengevat in figuur 29. De Chugaeveliminatie, een thermische syn-eliminatie waarbij de alcohol omgezet wordt tot een xanthaatester die verder onder hoge temperatuur fragmenteert tot het alkeen, werd in het verleden vaak toegepast bij de synthese van alkenen uit primaire alcoholen. Toepassen van een literatuurprocedure leverde inderdaad het gewenste product op.47 Het product is evenwel onzuiver en niet geschikt om verder mee te werken. Pogingen om deze eliminatie te optimaliseren mislukten.

a) Berger, J. E.; Stogryn, E. L.; Zimmerman, A. A.; J. Org. Chem., 1964, 29, 950-951; b) Cernigliaro, G. J.; Kocienski, P. J.; J. Org. Chem., 1977, 42, 3622-3624. 47

III

88 OH 1,5 eq. 2-NO2PhSeCN,

O

O

1,5 eq. PBu3, THF, kt, 24 u, 97% HO

CN

+ Se

Se

NO2 III.42

NO2 III.43

III.48

aceton, DIA

Mechanisme

:PBu3

ArSe CN

HCN pKa

+

PBu3

9,24

ASe PBu3 CN-

HPBu3 8,4

+

ROH

R-O PBu3

+ HCN

ArSe

CN R SeAr

+ O PBu3

Figuur 28: problemen bij selenidevorming Verder zijn ook thermische syn-eliminaties gekend van esters. Het acetaat werd onderworpen aan de gekende procedures maar er werd geen reactie waargenomen.48 Verder werd ook getracht om alcohol III.42 om te zetten tot het tosylaat en dit door inwerking van een base te elimineren.49 Hoewel diverse basen, solventen en temperaturen uitgetest werden, kon in geen enkel geval productvorming vastgesteld worden. De geteste omstandigheden zijn samengevat in tabel III.2. Uiteindelijk werd ook nog getracht de alcohol rechtstreeks te elimineren door opkoken met HMPA.50 Ook dit leverde geen goede resultaten op.

Smith, L. I.; Rouault, G. F. W.; US Patent nr 2417220, 11/03/1947 a) Jung, M. E.; Parker, M. H.; J. Org. Chem., 1997, 62, 7094-7095; b) Nace, H. R.; J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 54285430; c) Snyder, C. H.; Soto, A. R.; J. Org. Chem., 1964, 29, 742-745. 50 a) Arimatsu, S.; Yamaguchi, R.; Kawansi, M.; Bull. Chem. Soc. Jpn., 1974, 47, 1693-1697; b) Monson, R. S.; Tetrahedron Lett., 1971, 567-570. 48 49

III

89

Opbrengst (%) 1) 1,1 eq. NaH, CS2, THF

O

2) 2,5 eq. MeI, 50°C, 18u HO

S CH3S

III.42

∆T

O O

III.49 1,1 eq. Ac2O, kat. DMAP,

30

O

III.25 ∆T

O

CH2Cl2, kt, 24 u, 87%

0

AcO III.50 Tabel III.2

1,05 eq. pTosCl, Py,

O

0

kt, 24 u, 95% TosO III.51 HMPA, 250°C

0

Figuur 29: andere geteste eliminatiemethodes Tabel III.2: eliminatie van het tosylaat Solvent

Base

# eq.

T (°C)

t (u)

THF

DBU

15

kt

24

THF

DBU

20

kt

24

THF

KOtBu

15

170

24

DMSO

NaHCO3

0,2

180

24

Samengevat kunnen we stellen dat de seleniumgebaseerde eliminatie de beste keuze is voor de eliminatie van alcohol III.42. Voorts dient vermeld dat 2-nitrofenylselenylcyanide voor gebruik op grote schaal best zelf gesynthetiseerd wordt. Dit is zeer eenvoudig, de procedure staat vermeld in het experimenteel gedeelte. De activiteit van het reagens is vergelijkbaar met het commercieel beschikbare.

III

90 III.6.3 Koppeling van de fragmenten – scheiding van de diastereomeren

Nu de twee fragmenten, aldehyd III.21 en keton III.25, gesynthetiseerd waren, was het mogelijk om de koppeling uit te testen. Om deze aldolreactie uit te voeren, werd keton III.25 gedeprotoneerd in αplaats door reactie met lithiumdiiso-propylamide. Het aldus gevormde enolaat valt vervolgens aan op aldehyd III.21 (figuur 30).51 Hierbij ontstaat na afwerking aldolproduct III.53 als diastereomeer mengsel. Deze koppeling verloopt vrij vlot. Het rendement is matig maar de gewenste aldol is vrij eenvoudig te scheiden van de ongewenste en niet verder gekarakteriseerde nevenproducten. Een belangrijk probleem is wel dat, met het oog op het uittesten van de metathesereactie, het aan te raden is om niet verder te werken met het diastereomeer mengsel maar met elk van de diastereomeren apart. Dit zou enerzijds toelaten om een aantal selectiviteits- en reactiviteitsaspecten van de ringsluitingsmetathese van naderbij te beschouwen; anderzijds is het zo dat door het werken met de verschillende (gescheiden) diastereomeren het volgen en analyseren van de metathesereacties eenvoudiger wordt. De scheiding bleek niet zo eenvoudig te zijn. Ondanks het feit dat verscheidene solventcombinaties getest werden, bleek een scherpe scheiding niet mogelijk. Een typisch chromatogram is weergegeven in figuur 30. Echter, door een iteratief proces bleek het toch mogelijk om de diastereomeren in zuivere toestand te bekomen. Hierbij wordt eerst een ruwe scheiding uitgevoerd. Dit leidt tot vier fracties: f1-f4. Wanneer men er van uit gaat dat elke fractie verontreinigd is met de vorige en de volgende fractie, dan kan men, door f1 verder te zuiveren f1 en een klein deel f2 bekomen. De aldus afgezonderde f2 wordt samen met de ruwe f2 op kolom gebracht en gescheiden wat f1, f2 en f3 oplevert. Door steeds opnieuw fracties samen te voegen en te scheiden, kan uiteindelijk na controle met behulp van NMR-spectroscopie, elk diastereomeer zuiver verkregen worden.

a) Hirama, M.; Noda, T.; Yasuda, S.; Ito, S.; J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 1830-1832; b) Spino, C.; Barriault, N.; J. Org. Chem., 1999, 64, 5292-5298

51

III

91

1 eq. III.21, THF,

1,2 eq. LDA, THF, O

Li+ O

-78°C, 1 u

HO

O

15', 43% TBDPSO

III.25

III.52

HPLC

f1

f1

f1

f1 zuiver

III.53a

f2

f2

f2

f2zuiver

III.53b

f3

f3

f3

f3zuiver

III.53c

f4

f4

f4

f4zuiver

III.53d

III.53

Figuur 30: aldolreactie en zuivering van de diastereomeren Op dit moment is het niet mogelijk de configuratie van de verschillende diastereomeren toe te wijzen. Om een idee te krijgen welk diastereomeer precies welke configuratie bezit, werd beroep gedaan op een aantal NMR-experimenten.52 Combinatie van de informatie, verkregen uit deze experimenten met informatie gehaald uit moleculaire mechanicaberekeningen aan elk van de diastereomeren zou een ondubbelzinnige structuurtoewijzing moeten kunnen toelaten. Voor elk diastereomeer werd de volledige set proton- en koolstofresonanties ondubbelzinnig toegekend. Dit gebeurde als volgt: i)

1H-NMR

(1D) levert de verschillende protonsystemen op. Door analyse van het spectrum

worden waar mogelijk de koppelingsconstanten bepaald. ii)

APT-spectra leveren de verschillende koolstofresonanties, gescheiden in C/CH2 en CH/CH3.

iii)

gsCOSY-spectra (2D) geven aan welke protonsystemen koppelen met elkaar.53

iv)

HSQC-spectra (2D) correleren de proton- en koolstofresonanties. Dit maakt dat voor elk nietquaternair koolstofatoom gekend is welk(e) protonsyste(e)m(en) gebonden zijn.54

Bij deze werkwijze kan het belang van de HSQC-spectra nauwelijks benadrukt worden. Dankzij de moderne instrumentatie is het mogelijk om dit type spectra binnen een redelijke tijd op te nemen. Dit zorgt er voor dat er een grotere dataset beschikbaar is voor analyse. Logischerwijs volgt hieruit dat de analyse eenvoudiger wordt en sneller (en betrouwbaarder) verloopt. Het is niet meer nodig om –zeker in het geval van

13C-resonanties-

nog berekeningen van de chemische verschuiving uit te voeren om de

Een goede inleiding voor de meest courante experimenten is voorzien in: Braun, S.; Kalinowski, H.-O.; Berger, S.; 150 and more basic NMR experiments, 1998, Wiley-VCH 53 De introductie van gradiënten in het COSY-experiment zorgt er voor dat dit veel sneller kan opgenomen worden. Bij een normaal COSY-spectrum zijn omwille van de ‘phase-cycling’ (ruwweg een methode om in F1 het teken van de resonanties te kennen) vier scans per increment nodig waar dit (mits er voldoende product aanwezig is) bij gsCOSY slechts één scan is. Alle technische details terzijde, heeft men dus te maken met een grote tijdswinst. 54 Ook in dit geval zorgen gradiënten voor een grote tijdswinst. Bovendien worden CH signalen extra versterkt. 52

III

92

verschillende signalen te kunnen toewijzen. Verder is het zo dat de zekerheid omtrent de ligging van één of een aantal protonen uiteindelijk de volledige structuur van de molecule prijsgeeft. In dit opzicht zijn vooral COSY-spectra van onschatbare waarde. Ondanks de verregaande analyse van de verschillende diastereomeren verschillen de spectra niet voldoende van elkaar om de stereochemie vast te leggen (zie experimenteel gedeelte). Dit is hoogstwaarschijnlijk te wijten aan de verregaande conformationele mobiliteit van dit type moleculen: door relatief snelle interne rotaties worden de H,H koppelingsconstanten grotendeels uitgemiddeld. Het valt dan ook te verwachten dat het toekennen van de correcte stereochemie beter zal lukken op het stadium waar een gesloten tienringsysteem beschikbaar is. In wat volgt wordt de RCM van deze precursor en een aantal derivaten ervan nader toegelicht.

III.6.4 Derivatisatie en metathesereactie III.6.4.1 Literatuurvoorbeelden Zoals reeds aangehaald in de inleiding van dit deel, heeft de metathesereactie al een lange staat van dienst. Echter, waar de eerste metathese reeds in 1955 in een patent55 neergelegd werd duurde het tot begin jaren ‘80 eer de eerste ringsluitingsmetathesen56 gepubliceerd werden. De eerste publicatie waarin een tienring gesloten wordt liet dan nog zeventien jaar op zich wachten.57 Vrijwel gelijktijdig publiceerden de groep van Fürstner en die van Grubbs een ringsluitingsmetathese die tot een tienringskelet leidt.58 Sedertdien is het aantal tienringcyclisaties fors toegenomen. De tot nu toe bekende tienringsluitingen werden samengevat in figuur 31. Deze cyclisaties werden in eerste instantie vooral aangewend bij de synthese van analoga van natuurproducten. Zo synthetiseerde Katzenellenbogen een β-turnanaloog III.59.59 Verder berichtte Hirama over de bereiding van ciguatoxineanalogen van het type III.61.60 Williams61 verrichtte onderzoek naar de synthese van β-lactamsystemen waar Martin62 zich toelegde op cyclische polyethersystemen,

a) Anderson, A.W.; Merckling, N. G.; US Patent 2721189, 1955; b) Chem. Abstr., 1956, 50, 3008i. Tsuji, J.; Hashiguchi, S.; Tetrahedron Lett., 1980, 21, 2955-2958 57 Fürstner, A.; Müller, T.; Synlett, 1997, 1010-1012. Deze synthese werd deels herhaald in: Cho, S.; Dussault, P. H.; Lisec, A. D.; Jensen, E. C.; Nickerson, K. W.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1999, 193-196 58 Chang, S.; Grubbs, R. H.; Tetrahedron Lett., 1997, 38, 4757-4760 59 Fink, B. E.; Kym, P. R.; Katzenellenbogen, J. A.; J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 4334-4344 60 Oishi, T.; Nagumo, Y.; Hirama, M.; J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1998, 1041-1042 61 Barrett, A. G. M.; Baugh, S. P. D.; Braddock, D.C.; Flack, K.; Gibson, V. C.; Giles, M. R.; Marshall, Procopiou, P. A.; White, A. J. P.; Williams, D. J.; J. Org. Chem., 2000, 63, 7893 62 Delgado, M.; Martin, J. D.; J. Org. Chem., 1999, 64, 4798-4816 55 56

III

93

motieven die veel voorkomen in verschillende natuurproducten. Een aantal benaderingen voor de synthese van epothilonanaloga werd gepubliceerd door Kalesse.63 Het eerder door Fürstner gesynthetiseerde jasmijn ketolacton werd door Nickerson via een alternatieve weg, die eveneens steunt op RCM, aangemaakt.64 Eveneens door de groep van Fürstner werd in 2001 een benadering voor de synthese van herbarumine I, gepubliceerd.65 De ringsluitingsstap is eveneens weergegeven in figuur 31 (III.73 cycliseert tot III.74). Een zeer interessant artikel is dit van Tori waarin beschreven wordt hoe de cyclisatie van precursor III.69 tot III.70 mislukt waar de ringsluiting van ether III.71 tot III.72 wel doorgaat maar in een zeer laag rendement.66 In alle tot dan toe verschenen artikels zijn er één of meerdere hetero-atomen aanwezig in de ring. Dit zou de reactie vooruit helpen: coördinatie van deze hetero-atomen met de katalysator zorgt er voor dat deze gemakkelijker bij de reagerende centra komt. Verder is het zo dat vele systemen conformationeel verankerd zijn. Zo zijn in III.54, III.60, III.62, III.64, III.68, III.73 en III.75 de koolstofketens die de tienring zullen vormen gebonden aan een ringsysteem. Dit dwingt de ketens bij elkaar. Een ander, niet onbelangrijk aspect is de substitutiegraad van de acyclische systemen. Waar veel substituenten voorzien zijn, verloopt de cyclisatie vlotter. Bij Tori is dit niet het geval. Zowel bij precursor III.69 als bij III.71 zijn niet voldoende substituenten aanwezig om tot een eenvoudige reactie te leiden. Dit is bijgevolg een duidelijke waarschuwing: slechts wanneer de correcte conformationele controle-elementen aanwezig zijn zal een goede, snelle reactie optreden. Tot hiertoe werden om voormelde redenen dus nog geen tienringen gesynthetiseerd waarbij het ringskelet enkel bestaat uit koolstofatomen.

63 a) Gerlach, K; Quitschalle, M.; Kalesse, M.; Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3553-3556; b) Quitschalle, M.; Kalesse, M.; Tetrahedron Lett., 1999, 40, 7765-7778 64 Cho, S. C.; Dussault, P. H.; Lisec, A. D.; Jensen, E. C.; Nickerson, K. W.; J. Chem. Soc. Perking Trans. I, 1999, 193196 65 Fürstner, A.; Radkowski, K.; J. Chem. Soc. Chem. Comm., 2001, 671-672 66 Nakashima, K.; Ito, R.; Masakazu, S.; Tori, M.; Heterocycles, 2000, 53, 301-313

III

94

Fürstner, 1997 O

O

10 mol% III.4, hoge verdunning,

O

O

O

88%, CH2Cl2, 86% tolueen

O

III.54

III.55

Grubbs, 1997 O

Si

OBn

Si

5 mol% III.1, 0,05 M,

O

OBn

73%, C6H6 III.56

III.57

Katzenellenbogen, 1998 MeO

O

O

N H

MeO

H N

O O

O

10 mol% III.5, CH2Cl2,

O

N H

reflux, 65%

H N

O O

III.59

III.58 Hirama, 1998

H O H

H O H

O

H

15 mol% III.5, CH2Cl2, 0,004 M, reflux, 48u, 68%, Z

H O H

H O H

H O

III.60

Figuur 31: tienringsluitingen: literatuurvoorbeelden

O

H

H O

ciguatoxine-analoog

III.61

III

95

Williams, 1998 O N

O

O

5 mol% III.1, CH2Cl2, 0,05 M, reflux, 40u, 6%

N

O

III.62

III.63

Martin, 1999 O

30 mol% III.5, CH2Cl2, O

3

O

0,005 M, reflux, 48u, 42%, Z

O

III.64

III.65

Kalesse, 1999 OMPM

OMPM

22 mol% III.5, hoge verdunning, CH2Cl2, reflux, 63%, Z:E 12:1

O

O O

O III.66

epothilonanaloga III.67

Nickerson, 1999 O

10 mol% III.5, 0,085M, O

O O

CH2Cl2, reflux, 36u, 59%, Z:E 2:1 O

O Jasmijn ketolacton III.55

III.68 Tori, 2000 III.5

MeOOC MeOOC

MeOOC MeOOC

III.69

Figuur 31bis: tienringsluitingen: literatuurvoorbeelden

III.70

III

96

Tori, 2000 20 mol% III.5, CH2Cl2, 24u, 7,5%

O

O III.72

III.71 Fürstner, 2001

O

10mol%

O

O

O

PCy3 Cl Ru Cl PCy3

O Ph

O

O

CH2Cl2, 7u, reflux, 69%

III.73

O

III.74

Genarri, 2001 OTBDPS

OTBDPS 20 mol% III.7, CH2Cl2, 24u, 80%, Z

OAc

OAc

III.75

III.76

Koskinen, 2001-2002

10 mol% III.5, 0,1 eq. Ti(OiPr)4, CH2Cl2, 24u, 76%, Z:E 1:11 O

OTBS

III.77

O III.78

O iPrO

OTBS Ti OiPr

Figuur 31tris: tienringsluitingen: literatuurvoorbeelden

OTBS

III

97

Een krachtige parallel met de vrijwel gelijktijdige publicatie van de eerste tienringcyclisaties door Fürstner en Grubbs is dan ook het alweer zo goed als gelijktijdig verschijnen van de rapporten van Gennari en Koskinen waarin een tienledige ring met als ringatomen enkel en alleen koolstof geconstrueerd wordt. Bekeken naar publicatiedatum was Koskinen de eerste.67 Echter, omwille van het belang van deze synthese voor ons project, zullen we deze twee publicaties bespreken in omgekeerd chronologische volgorde. Gennari publiceerde rond sarcodictyine analoga die een analoog werkingsprincipe zouden hebben als paclitaxel.68 Ook hier is een 1,2-verankering van de te cycliseren koolstofketens op een cyclohexeenring verantwoordelijk voor een goed richtend effect. Verder zijn een tweetal substituenten aanwezig die het aantal voorkeursconformaties verder inperken. De cyclisatie verloopt zonder veel moeilijkheden. Door inwerking van de Grubbs tweede generatie katalysator III.7 ontstaat probleemloos en met hoge Z-selectiviteit het gewenste cyclisch product. Deze benadering werd in 2003 opnieuw toegepast voor de synthese van eleutheside-analoga (niet weergegeven).69 Koskinen was bijgevolg de eerste die een tienringcyclisatie rapporteerde met enkel C-atomen in de ring.70 Belangwekkend was ook dat slechts twee substituenten de conformationele controle verzorgden (fig. 31tris III.77). Er zijn evenwel een aantal zeer interessante aspecten verbonden aan deze benadering (figuur 32). Zo leidt cyclisatie van aldol III.79 tot III.80, zij het in slechts 11% rendement. Er werd tevens 25% beginproduct geïsoleerd. De rest van het product bestond uit oligomeren. Door coördinatie van aldol III.79 met dimethylaluminiumchloride en ringsluitingsmetathese ontstaat het gewenste product. Bij zure afwerking van de reactie evenwel wordt ringopening (= retro-aldol) waargenomen. Bij basische afwerking treedt eliminatie op en gaat de stereochemie verloren. Tevens treedt ringopening op met vorming van enon. Slechts wanneer de aldol III.79 beschermd wordt als tertbutyldimethylsilylether, kon enige verbetering genoteerd worden. Door coördinatie van III.77 met titaniumtetraisopropoxide, verloopt de cyclisatie zonder problemen (zie figuur 31). In feite zorgt de chelatie van de hier beschreven producten met enerzijds aluminium en anderzijds titanium er voor dat een tijdelijke ringstructuur ontstaat die het aantal conformaties beperkt. Gezien de grote gelijkenissen van het substraat gebruikt door Koskinen en de door ons gesynthetiseerde precursor, is het logisch dat we de resultaten, beschreven door Koskinen aan onze precursoren zullen toetsen.

Koskinen: ‘received June 1, 2001’, Gennari: ‘received October 9, 2001’ Telser, J.; Beumer, R.; Bell, A. A.; Ceccarelli, S. M.; Monti, D.; Gennari, C.; Tetrahedron Lett., 2001, 42, 9187-9190 69 Beumer, R.; Bayon, P.; Piergiuliano, B.; Ducki, S.; Mogelli, N.; Sirtori, F. R.; Telser, J.; Gennari, C.; Tetrahedron Lett., 2003, 44, 681-684 70 a) Nevalainen, M.; Koskinen, A. M. P.; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2001, 40, 4060-4062; b) Nevalainen, M.; Koskinen, A. M. P.; J. Org. Chem., 2002, 67, 1554-1560 67 68

III

98

15 mol% III.5, CH2Cl2, 48u, 11%, E O

O

OH

III.79

OTBS III.80

Me2AlCl HCl

30% III.79 + oligomeren + O

III.81 (34%)

RCM O

Al

Me III.79

O

O Cl + oligomeren

+

DBU O III.82 (32%)

O III.83

Figuur 32: verschillende metatheseproducten bij Koskinen

III.6.4.2 Metathese In eerste instantie werd de metathese, die intussen de status verworven heeft van ‘klassieke methode’ bij de opbouw van macrocyclische natuurproducten, getest op aldolprecursor III.53.71 Eerst en vooral werd getracht om de cyclisatie puur thermisch, dit wil zeggen: zonder toevoeging van titaniumtetraisopropoxide, te laten verlopen. Er werden verschillende omstandigheden getest op de vier aldoldiastereomeren III.53a-d. Steeds werd gebruik gemaakt van 10 mol% van de Grubbs eerste- of tweede-generatie-katalysator III.5 en III.7. Verder werd ook precursor III.84a, aldolprecursor III.53a beschermd als acetaat, getest (figuur 33). De verschillende omstandigheden zijn overzichtelijk voorgesteld in tabel III.3. Geen enkel van de geteste omstandigheden levert enig product op. Positief is wel dat in alle gevallen het beginproduct zo goed als quantitatief kan gerecupereerd worden. De resultaten van een alternatieve methode om cyclisaties uit te voeren zijn eveneens getabelleerd in tabel III.3. Instralen op een mengsel van precursor en katalysator, opgelost in ionaire vloeistoffen, of in dichloormethaan of tolueen, met behulp van een microgolfoven levert evenmin resultaat op. Deze

71

Prunet, J.; Angew. Chem. Int. Ed. English, 2003, 42, 2826-2830

III

99

methode werd voor kleine ringsystemen recentelijk op punt gesteld door Kiddle en medewerkers.72 Het dient gezegd dat de meeste van de in dit artikel beschreven ringsystemen zeer gemakkelijk cycliseren. Het is dan ook aan te raden de resultaten met de nodige omzichtigheid te behandelen. Bij deze cyclisaties werd, naast katalysatoren III.5 en III.7 ook gebruik gemaakt van de meer stabiele Grubbs-Hoveyda katalysator III.9. 0,1 eq. kat., PhCH3/CH2Cl2 O

HO

0,1 eq. kat., bmim/PhCH3/CH2Cl2,

O

HO

µgolven, 150 W, 5' TBDPSO

TBDPSO

III.53a-d

III.85a-d N

bmim =

N

BF4

O

HO

1,5 eq. Ac2O, kat. DMAP,

O

AcO

CH2Cl2, kt, 18 u, 99 % TBDPSO

TBDPSO III.53a

PCy3 Cl Ru Cl Ph PCy3 III.5

III.84a

R

N

N R

Cl Ru Cl Ph PCy3 III.7

R N

N R

Cl Ru Cl O III.9

R=

Figuur 33: vroege metathesepogingen

72

kat., PhCH3/ CH2Cl2

Mayo, K. G.; Nearhoof, E. H.; Kiddle, J. J.; Org. Lett., 2002, 4, 1567-1570

AcO

O

TBDPSO III.85a

III

100

Men kan zien dat op die manier een hele reeks condities uitgetest werden, dit zonder enig resultaat Tabel III.3: metathesecondities, thermisch Precursor

Solvent

T (°C)

t (u)

III.53a-d

tolueen

reflux

72

2

80

48

3

kt

100

reflux

72

kt

100

µgolf (150 W)

1/12

1

4

CH2Cl2

5 6

III.53a-d

bmim*

7

0,5

8

tolueen

µgolf (150 W)

9

1/12 0,5

10

CH2Cl2

µgolf (150 W)

11

1/12 0,5

12 III.84a

tolueen

reflux

72

13

CH2Cl2

reflux

72

* bmim= 1-butyl-3-methylimidazoliumtetrafluoroboraat Wanneer we dezelfde strategie als Koskinen toepassen, dan is het, om de in figuur 32 beschreven problemen te vermijden, raadzaam om de aldol te beschermen als silylether. Deze bescherming verloopt vlot voor diastereomeren III.53a-c. Door reactie van de verschillende isomeren met tertbutyldimethylsilyltrifluoromethaansulfonaat en 2,6-lutidine, konden, in hoog rendement de verschillende beschermde derivaten geïsoleerd worden (figuur 34).73 In het geval van diastereomeer III.53d treedt eliminatie van de aldol op. Het enon is het hoofdproduct: 61% rendement! Nochtans werden voor deze reactie dezelfde (identieke flesjes) reagentia gebruikt als voor de bescherming van de eerste drie diastereomeren. Verminderen van het aantal equivalenten tert-butyldimethylsilyltrifluoromethaansulfonaat had tot gevolg dat geen reactie optrad. Wanneer echter de reactie uitgevoerd wordt in dichloormethaan, wordt de alcohol zonder probleem gesilyleerd. Het gewenste product wordt in 67% rendement afgezonderd naast 25% van het hogervermelde α,β-onverzadigd enon. Het dient gezegd dat ook op dit stadium getracht werd om aan de hand van spectrale gegevens de stereochemie van de precursoren toe te kennen. Zoals aangehaald in het experimenteel deel, zijn de verschillen tussen de spectra zodanig miniem dat geen eenduidige conclusies kunnen getrokken worden.

73

Danishefsky, S. J.; Maring, C. J.; J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 1269

III

101

O

HO

1,5 eq. TBDSMOTf, 2,5 eq. 2,6-lutidine,

O

TBDMSO

THF, 18 u, 98% TBDPSO

TBDPSO

III.53a-c

III.86a-c

O

HO

O

E

1,2 eq. TBDSMOTf, 1,2 eq. 2,6-lutidine, THF, 18 u, 61%

TBDPSO

TBDPSO III.53d

III.87

1 eq. TBDSMOTf, 1,1 eq. 2,6-lutidine,

O

TBDMSO

CH2Cl2, 18 u, 67% TBDPSO III.86d

Figuur 34: derivatisatie als tert-butyldimethylsilylether De ringsluitingsmetathese werd getest op de vier verschillende beschermde precursoren (figuur 35). Hierbij werd gewerkt onder hoge-verdunningsomstandigheden. De finale concentratie bedroeg 0,12 mM. Om problemen met de decompositie van de katalysatoren uit te sluiten werden eerst een aantal ‘blanco’ experimenten uitgevoerd. Hierbij werd de reactie uitgevoerd zoals bedoeld, met dit ene verschil dat geen precursor toegevoegd werd. Aangezien de kleur van het reactiemengsel verraadt of de katalysator al dan niet ontbindt, is het eenvoudig om visueel vast te stellen hoelang het rutheniumspecies ‘overleeft’. Al gauw bleek dat het mogelijk was om de Grubbs-Hoveyda katalysator gedurende vrij lange tijd (> 24 u) stabiel te houden. Het is dan ook logisch dat de eerste experimenten met dit systeem uitgevoerd werden.

TBDMSO

?

O

1. 0,1 eq. Ti(OiPr)4, Tolueen, 80°C, 1 u

TBDMSO

O

2. 0,1 eq. Grubbs-Hoveyda, Tolueen, 80°C, 48 u TBDPSO

TBDPSO III.86a-d

Figuur 35: metathese volgens Koskinen

III.88a-d

III

102

Cyclisatie van diastereomere silylbeschermde precursor III.86b leidde in eerste instantie niet tot product. De procedure verloopt als volgt: (i)

In een kolf, voorzien van twee toevoegtrechters wordt 1 L solvent afgemeten en dit wordt ontgast door doorborrelen met zuiver argongas. De kolf wordt gethermostatiseerd op 80°C.

(ii)

Een tweede kolf wordt gevuld met solvent en dit wordt ontgast. Vervolgens wordt katalysator toegevoegd (10 mol%) en deze oplossing wordt met een dubbeltipnaald overgebracht in één van de twee toevoegtrechters.

(iii)

De precursor wordt afgewogen in een derde kolf, opgelost in solvent en deze oplossing wordt ontgast en verwarmd tot 80°C. Dan wordt Ti(OiPr)4 (10 mol%) toegevoegd en het geheel wordt gedurende een uur bij deze temperatuur gehouden. Hierna wordt dit mengsel met een dubbeltipnaald overgebracht in de andere toevoegtrechter.

(iv)

Door de inhoud van de twee toevoegtrechters over een periode van twee uur te laten leeglopen, wordt steeds precursor en verse katalysator aan het reactiemengsel toegevoegd.

Nadat deze procedure een aantal keer herhaald werd, kon reactie waargenomen worden. Analyse van de APT-spectra van het ruwe mengsel wees uit dat één van de twee vinylgroepen reageerde. De CH2signalen van de vinylgroep aan C6, de minst gehinderde, waren verdwenen. Er was dus op zijn minst een dimeer gevormd. Het was gezien de complexiteit van het mengsel niet mogelijk om dit verder te scheiden en/of ondubbelzinnig enige structuurtoewijzing te doen.74 Het was duidelijk dat de reactie doorging. Aangezien nog hoofdzakelijk dimere producten gevormd worden, kan men stellen dat de toevoegsnelheid te hoog ligt. Verlagen van de toevoegsnelheid (toedruppelen over vijf à zes uur) leidde tot de vorming van producten waar beide vinylgroepen weggereageerd zijn. De zuivering van dit mengsel is niet eenvoudig. Kolomchromatografie en HPLC leveren een zevental fracties op. Eén van deze fracties is het gewenste tienringproduct III.88b. Het rendement is laag: 12%. De andere fracties konden niet verder gekarakteriseerd worden. Het zijn hoogstwaarschijnlijk cyclische en –voor een klein deel- acyclische oligomeren. Dat er veel verschillende producten ontstaan is niet verwonderlijk. Immers, elke gevormde dubbele binding kan de E- of de Zgeometrie aannemen. Reactie van deze precursor gekatalyseerd door de Grubbs eerste- of tweede-generatie-katalysator leverde slechts beginproduct en oligomeren op. Diastereomeer III.86c reageerde onder geen enkel van de geteste omstandigheden. Hierbij werden de verschillende katalysatoren, verschillende toevoegsnelheden en een tweetal temperaturen (80°C en reflux) getest. 74 Het pleit voor de kracht van de combinatie HSQC/COSY die gebruikt werd om de structuur van de precursoren toe te wijzen dat gekend is welke resonanties horen bij welke vinylgroep, ondanks het feit dat de CH2-groepen in het 13C-spectrum slechts 0,1 ppm van elkaar liggen. Dankzij deze toewijzing konden we in dit geval vaststellen dat enkel de minder gehinderde vinylgroep reageert.

III

103

Diastereomeer III.86a cycliseert, na een aantal pogingen, tot het tienringderivaat III.88a. Bij de isolatie van het product raakt dit om onbekende redenen verontreinigd met di-isoöctylftalaat (een weekmaker). Pogingen om deze producten te scheiden mislukten. Bijgevolg zijn van dit isomeer enkel spectra ter beschikking van het productmengsel. Zoals verder vermeld is het mogelijk om hieruit toch voldoende informatie te halen om een structuurtoewijzing te doen. Het vierde diastereomeer III.86d levert enkel oligomeren en beginproduct op. Recentelijk verscheen een publicatie uit de groep van Danishefsky waarin dieper ingegaan wordt op het effect van de temperatuur en de concentratie bij ringsluitingsmetathesereacties.75 Bij de synthese van radicicol en epothilone 490 (figuur 36) bleek dat verhogen van de temperatuur de vorming van monomere gecycliseerde producten bevordert. Tevens werd aangetoond dat de toevoegsnelheid onbelangrijk is. Namelijk, wanneer men voor de vorming van de multimere species een hogere activatie-energie vooropstelt, dan is het logisch dat deze multimere species vrij traag gevormd worden. Algemeen gesproken kan men eveneens stellen dat net deze macrocyclische oligomeren thermodynamisch gezien stabieler zijn. Dit maakt dat bij langere reactietijden een grotere hoeveelheid nevenproducten zou gevormd worden. Op die manier is het dus niet de toevoegsnelheid maar wel de reactietijd die bepalend is voor de uiteindelijke productverhouding. S N O

O

O

O

O OH

HO

RCM Cl

O

OH

radicicol

RCM

O

OH epothilone 490

Figuur 36: RCM, invloed van temperatuur en concentratie, voorbeelden door Danishefsy

75

Yamamoto, K.; Biswas, K.; Gaul, C.; Danishefsky, S. J.; Tetrahedron Lett., 2003, 44, 3297-3299

III

104

Aangezien dit in eerste instantie een interessante verklaring is voor de bekomen verhouding van producten, werd deze benadering uitgetest op de verschillende diastereomeren. Daartoe werden weer eerst de verschillende silylether beschermde aldolprecursoren III.86a-d behandeld met Ti(OiPr)4. Dit mengsel werd vervolgens snel (5’) toegevoegd aan een refluxende katalysatoroplossing (figuur 37). Door het resulterende reactiemengsel nog een uur verder te koken onder terugvloeikoeling zou de reactie moeten afgelopen zijn. Afwerking van de reactie en opname van een APT spectrum wijzen evenwel uit dat de reactie niet doorgaat. Ook het verlengen van de reactietijd tot vier uur leverde geen verbetering op.

TBDMSO

?

O

1. 0,1 eq. Ti(OiPr)4, Tolueen, 80°C, 1 u

TBDMSO

O

2. 0,1 eq. Grubbs-Hoveyda, Tolueen, reflux, 20' TBDPSO

TBDPSO III.86a-d

III.88a-d

Figuur 37: metathese volgens Danishefsky Samengevat kunnen we stellen dat de procedure zoals beschreven door Koskinen de beste en enige keuze is om het periplanonskelet op te bouwen. Hierbij zijn we er in geslaagd twee van de vier diastereomeren te cycliseren. Op dit stadium is het van belang een correcte structuurtoewijzing te doen van de twee gecycliseerde derivaten. Hiertoe kunnen de experimenteel bepaalde koppelingsconstanten vergeleken worden met deze die door moleculaire mechanicaberekeningen verkregen werden. Voor deze berekeningen werd gebruik gemaakt van MacroModel.76 Voor de eenvoud worden de silylethers vervangen door methylethers. Immers, de volumineuze liganden die aan de siliciumatomen gebonden zijn, zitten vrij ver weg van het tienledig skelet. Het valt dan ook te verwachten dat de grootte van deze substituenten geen invloed zal hebben op de uiteindelijke tienringconformatie. Praktisch gezien wordt het MM2 krachtveld van Allinger gebruikt.77 Door minimalisatie van tienduizend startstructuren, gesolvateerd in chloroform met behulp van het in MacroModel ingebouwde GB/SA solventmodel78 en het bewaren van die conformaties die binnen de 20 kJ/mol van het globale minimum liggen, kan een goed beeld

bekomen worden van het

conformationeel gedrag van de verschillende diastereomeren. De koppelingsconstanten zijn zoals aangegeven door MacroModel en zijn gewogen gemiddelden volgens een Boltzmannverdeling bij 300 K.

76 Mahamadi, F.; Richards, N. G. J.; Guida, W. C.; Liskamp, R.; Caufield, C.; Chang, G.; Hendrickson, T.; Still, W. C.; J. Comput. Chem., 1990, 11, 440-467 77 Allinger, N. L.; J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 8127-8134 78 Still, W. C.; Tempczyk, A.; Hawley, R. C.; Hendrickson, T., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 6127.

III

105

In tabel III.4 zijn de verschillende diastereomere modelmolecules voorgesteld, samen met de conformatie

van

het

globaal

minimum.

Verder

staan

ook

de

significant

verschillende

koppelingsconstanten vermeld. Het valt op te merken dat de rechterzijde van de molecule geen grote verschillen laat optekenen qua koppelingsconstanten. Gezien de ‘constante’ stereochemie in dit deel is dit zeker niet verwonderlijk. Voor het eerste gesloten diastereomeer, III.88a, konden slechts een zeer beperkte set experimentele NMR-data bepaald worden. Dit was hoofdzakelijk te wijten aan de voormelde verontreiniging van het product. De experimenteel bepaalde waarden zijn weergegeven in Tabel III.5. Tabel III.5: 1H-NMR, 300 MHz, CDCl3 TBDMS

O

1 O 2 5

TBDPS

6

Toewijzing

δ (ppm)

Mult.

J (Hz)

C5

5,06

dd (ABX)

15,2; 9,6

C6

4,95

dd (ABX)

15,2; 9,5

O

III.88a

Uit het voorkomen van een grote AB-koppeling tussen de waterstoffen gebonden op C5 en C6 blijkt duidelijk dat de C5, C6-dubbele binding de E-geometrie bezit. Zoals gekend is dit inderdaad de gewenste stereochemie. Verder is zowel de doubletopsiltsing van het C5 als het C6 gebonden waterstofatoom vrij groot (9,5 Hz). Vergelijking van deze waarde met de in tabel III.4 vermelde gegevens levert geen bijkomende informatie op. Dit maakt dat het voor dit gesloten systeem onmogelijk is om een verdere toekenning van de stereochemie te doen.

O

O

M3

M4

O

O

O

O

O

O

O

O

4 5

H1α O

6 7

4,3

2,8

3,9

9,3

J (Hz) 2, 3α

Een aantal waterstofatomen zijn weggelaten om de duidelijkheid te bevorderen.

O

M2

1

O

M1

2

H1β

H3α O

H3β

O

Tabel III.4: berekende koppelingsconstanten1

III

9,5

6,1

3,2

3,2

2, 3β

106

3,3

4,5

10,6

10,4

2, 1α

6,3

8,6

5,3

2,5

2, 1β

2,6

9,9

5,6

9,9

3α, 4

11,5

2,5

8,3

2,7

3β, 4

7,7

7,0

6,7

9,4

4, 5

9,9

8,2

11,2

10,9

6, 7

III

107

De structuuropheldering van het tweede gesloten diastereomeer III.88b verloopt een stuk eenvoudiger. Een aantal geselecteerde spectrale data zijn weergegeven in Tabel III.6. Tabel III.6: 1H-NMR, 500 MHz, CDCl3

TBDMS

1 O

O

2 3

TBDPS

O

5 11

Toewijzing

δ (ppm)

Mult.

J (Hz)

C5

5,07

dd (ABX)

15,3; 9,6

C5

4,93

dd (ABX)

15,3; 10,1

C2

4,26

ddm

9,0; 9,0; ?

C11

3,52

dd (ABX)

9,8; 5,6

3,45

dd (ABX)

9,8; 7,0

2,89

dd

9,0; 16,4

2,49

d(br)

16,4

2,08

ddd

13,5; 2,0; 2,0

1,55-1,40

m

6

III.88b

C1 C3

Zoals bij diastereomeer III.88a zijn ook hier de koppelingsconstanten rond de dubbele binding weinig gedifferentieerd. Wel is duidelijk dat de dubbele binding de gewenste E-geometrie bezit. Het waterstofatoom aan de voet van de TBDMS beschermde alcohol vertoont een doublet-doublet-multiplet opsplitsing met een koppelingsconstanten voor de dd-opsplitsing van 9,0 Hz. Wanneer we dit naast de berekende waarden uit tabel III.4 leggen, dan is het duidelijk dat enkel de stereochemie en conformatie van het eerste model in overeenstemming is met deze experimentele observatie (koppeling 2, 3α en 2, 1β) . Verdere evidentie blijkt uit het koppelingspatroon van één van de waterstofatomen aan C3. De doubletdoublet-doublet opsplitsing met twee identieke koppelingen van 2,0 Hz is toe te wijzen aan de 3β,2 en de 3β,4 interactie. De berekende waarden zijn niet significant verschillend en zeer gelijkaardig aan de waargenomen waarden. Tevens is het zo dat de doubletopsplitsingen zoals waargenomen voor de waterstoffen aan C11, met waarden van 5,6 en 7,0 Hz, eveneens correct voorspeld werden door de theoretische berekening (5,2 Hz; 7,5 Hz, niet opgenomen in tabel III.4). Doordat een hele reeks overeenkomsten gevonden werden tussen de waargenomen en de berekende koppelingsconstanten, kunnen we enige zekerheid stellen dat gesloten isomeer III.88b de stereochemie bezit zoals aangegeven door de eerste modelverbinding. Op deze wijze zijn we er in geslaagd om twee gesloten isomeren af te zonderen en voor één van deze door middel van een combinatie van spectroscopische en theoretische methoden de stereochemie op te helderen. Voor alle duidelijkheid zijn de isomeren met hun respectieve stereochemie nogmaals weergegeven in figuur 38. Het dient gezegd dat ultieme zekerheid omtrent deze structuren pas kan gegeven worden indien: (i) alle vier de diastereomeren zouden kunnen gekarakteriseerd worden en (ii) de analyse van de NMR-koppelingspatronen verder kon doorgevoerd worden.

III

108

TBDMSO

O

TBDPSO

O

TBDMSO

TBDPSO III.88a

III.88b

Figuur 38: toewijzing van de stereochemie Ondanks het feit dat twee gesloten isomeren konden afgezonderd worden, is er nog ruimte voor een aantal nieuwe experimentele benaderingen. Zo ware het raadzaam om verschillende katalysator-solventconcentratie combinaties te beschouwen. Verder ware het nuttig om een aantal niet-commercieel beschikbare katalysatoren te testen. Door tijdsgebrek en aangezien er initieel vrij weinig product beschikbaar was, kon dit niet uitgevoerd worden. Het is op dit stadium niet duidelijk waarom de andere diastereomeren geen gesloten systemen opleveren. De enige reden die men hiervoor zou kunnen aanhalen is de stereochemie aan C4. Immers, bij de geïsoleerde systemen bezit de waterstof aan C4 de β configuratie. Het ware dan ook nuttig om hier verder onderzoek naar te verrichten. Met name het invoeren van een andere beschermende groep ware hier een mogelijke optie.

III.6.5 Verdere transformaties Om de bekomen isomeren verder om te zetten naar gekende intermediairen in de synthese van (-)Periplanon-B, is het van belang om de C1-C2 dubbele binding in te voeren. Voor TBDMS-beschermde βhydroxycyclohexanonen is deze transformatie gekend in de literatuur.1 Door behandeling van systemen van het type III.89/III.90 met DBU, hetzij in DMF, hetzij in dichloormethaan, ontstaan de gewenste cyclohexenonen (figuur 39). De omstandigheden zijn sterk afhankelijk van de stereochemie van de substituent op C4.

1

Hareau, G. P. J.; Koiwa, M.; Hikichi, S.; Sato, F.; J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 3640-3650

III

109 O

O DBU, CH2Cl2, kt, 5 u, 98% 4

TBDMSO

R

R

III.89

III.91 O

O DBU, DMF, 100°C, 1 u, 74% 4

TBDMSO

R

R

III.90

III.92

Figuur 39: eliminatie van TBDMS-beschermde β-hydroxycyclohexanonen In een poging om deze omstandigheden toe te passen op diastereomeer III.88b, werd DBU (15 eq.) in DMF aangewend (figuur 40). Na vierentwintig uur bij kamertemperatuur bleek dat er geen reactie plaatsgreep. Verhogen van de temperatuur tot 100°C en vermeerderen van het aantal equivalenten DBU (tot 150 eq.) leverde evenmin een verbetering op. We zijn er bijgevolg door tijdsgebrek niet in geslaagd deze eliminatie te verwezenlijken.

TBDMSO

O

O DBU, DMF, 24 u kt of 100°C

TBDPSO

TBDPSO III.88b

Figuur 40: eliminatie van isomeer III.88b

III.93b

III

110

III.7 B E S L U I T In dit deel werd een tweede benadering voor de cyclisatie van de tienring zoals aanwezig in PeriplanonB uitgetest: de ringsluitingsmetathese. De finale strategie vertrok van twee zeer goedkope startproducten, enerzijds 2-buteen-1,4-diol en anderzijds R-limoneen, een stof uit de ‘chiral pool’. Door monobescherming van buteendiol als TBDPS-ether, Claisenomlegging en reductie van de bekomen ester met DIBAL, kon vrij vlot een aanzienlijke hoeveelheid aldehyd III.21 bereid worden (figuur 41). HO

HO 1) 1,01 eq. BuLi, THF, 0°C, 3u

2 eq. CH3C(OEt)3, 0,1 eq. HQ,

2) 1 eq. TBDPSCl, 0°C, 24u, 98%

140 °C, 24u, 93%

OH

OR

III.24 O

III.23 O

O

H

1,1 eq. DIBAl, DCM,

R = TBDPS

-78°C, 90', 91% RO III.35

RO III.21

Figuur 41: synthese van bouwsteen III.21 De aanmaak van het tweede fragment verliep eveneens zonder veel moeilijkheden. Enkel de eliminatie van alcohol III.42 zorgde voor enige moeilijkheden. De beste oplossing hier lag in het gebruik van de Sharpless-Grieco-eliminatie (figuur 42). Koppeling van de aldus bekomen fragmenten door aldolreactie en beschermen van de C2 hydroxylgroep als TBDMS-ether effende het pad voor het uittesten van de metathese. Een hele reeks experimenten waarbij veel ‘leergeld’ werd betaald leverden twee gesloten systemen op. Deze bezitten beide de gewenste E-geometrie aan de dubbele binding. De stereochemie van de bekomen isomeren werd eenduidig vastgelegd door een combinatie van NMR-metingen en moleculaire mechanicaberekeningen. Verdere transformatie van de gesloten systemen tot een gekend intermediair door eliminatie van de C2 TBDMS-ether slaagde voorlopig niet (figuur 43).

III

111 1,5 eq. 2-NO2PhSeCN,

5 stappen O

O

1,5 eq. PBu3, THF, kt, 24 u, 97%

Se

HO III.27

NO2

III.42

III.43

15 eq. H2O2 (35% in H2O), O

THF, kt, 20 u, 61 %

III.25

Figuur 42: synthese van fragment III.25

1 eq. III.21, THF,

1,2 eq. LDA, THF, +

O

Li O

-78°C, 1 u

O

HO

15', 43% TBDPSO

III.25

III.52

III.53

R = TBDMS P = TBDPS

HPLC

TBDMSOTf, 2,6-lutidine

O

RO

O

RO

RO

O

RO

PO

PO

PO

PO

III.86a

III.86b

III.86c

III.86d

RCM

RO

PO

O

III.88a

RCM

RO

PO

O

III.88b

Figuur 43: koppeling van de fragmenten en metathese

RCM

O

RCM

III

112

Het mag gezegd worden dat verder onderzoek rond deze strategie noodzakelijk is. Hierbij zou vooral veel meer tijd moeten besteed worden aan het doorontwikkelen van de metathesereactie en de daarop volgende omzettingen. Een belangrijke verworvenheid van deze strategie is dat aangetoond werd dat een RCM inderdaad een tienringderivaat kan opleveren dat aanleiding zou kunnen geven tot (-)-Periplanon-B. Voorts kan men ook de eenvoud van de precursorsynthese als een groot voordeel beschouwen. De meeste reacties zijn zeer eenvoudig, goed uit te voeren op grote schaal en er zijn verrassend weinig zuiveringsstappen vereist.

IV

113

IV. BESLUIT IV.1 I N L E I D I N G Bij de aanvang van dit werk was het de bedoeling om een nieuwe, efficiënte en enantioselectieve totaalsynthese voor Periplanon-B I.6, de hoofdcomponent in het feromoonmengsel van de vrouwelijke individuen van de Amerikaanse kakkerlak, Periplaneta americana, te ontwikkelen. Dit natuurproduct werd in 1976 geïsoleerd en gekarakteriseerd door Persoons.1 De stereochemie werd vastgelegd bij de eerste totaalsynthese door Still (1979) en is zoals aangegeven in figuur 1.2 Sedert deze eerste synthese zijn nog acht totaalsynthesen gepubliceerd.3 Slechts drie van de negen benaderingen leveren het enantiomeer zuivere eindproduct op. Het mag bijgevolg duidelijk zijn dat hier nog ruimte is voor het ontwikkelen van nieuwe inzichten. Bij deze totaalsynthesen moeten nog een aantal moeilijkheden overwonnen worden: 1) de constructie van het tienringskelet; 2) het inbouwen van een butadieensysteem met de E-configuratie aan de endocyclische dubbele binding; 3) de twee epoxides moeten op stereoselectieve wijze ingevoerd worden. Rond dit laatste punt is er op dit moment geen discussie meer. De voornaamste problemen situeren zich, behalve het reeds vernoemde probleem van de enantioselectiviteit, in het gebied van de opbouw van de tienring. In dit verband verschenen reeds twee benaderingen door ons laboratorium. Beide benaderingen maakten gebruik van een intramoleculaire Diels-Alderreactie, gevolgd door een Grobfragmentatie om de tienring op te bouwen.

(a) Persoons, C. J.; Verwiel, P. E. J. et al.; Tetrahedron Lett., 1976, 2055-2058 (b) Persoons, C. J.; Verwiel, P. E. J. et. al.; J. Chem. Ecol., 1979, 5, 221-236 (c) Talman, E.; Verwiel, P.E.J.; Ritter, F.J.; Persoons, C.J.; Isr. J. Chem., 1978, 17, 227-235 2 (a) Still, W. C.; J. Am. Chem. Soc., 1979, 101, 2493 (b) Adams, M. A.; Nakanishi, K.; Still, W. C.; J. Am. Chem. Soc., 1979, 101, 2495-2498 3 Schreiber, S. L.; Santini, C.; J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 4038-4039; Hauptmann, H.; Mühlbauer, G.; Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1315-1318; Kitahara, T.; Mori, M.; Koseki, K.; Mori, K.; Tetrahedron Lett., 1986, 27, 1343-1346; Takahashi, T.; Kanda, Y.; Nemoto, H.; Kitamura, K.; Tsuji, J.; J. Org. Chem., 1986, 51, 3393-3394; Cauwberghs, S. G.; De Clercq, P. J.; Tetrahedron Lett., 1988, 49, 6501-6504; De Geyter, T.; Cauwberghs, S. G.; De Clercq, P. J.; Bull. Soc. Chim. Belg., 1994, 103, 433-443; Mori, K.; Kuwahara, S.; Heterocycles, 1989, 28, 167-170; Parsons, P. J. et al.; Synlett, 1995, 255-256; Hodgson, D. M.; Foley, A. M.; Lovell, P. J.; Synlett, 1999, 744-746 1

IV

114

O

O

1

O

3

9

10

2

5

4

8

15 6

14

7

13 12

11

Figuur 1: Periplanon-B De eerste strategie (figuur 2) heeft een aantal intrinsieke voordelen: (i) ze is zeer kort; (ii) er wordt geen enkele beschermende groep gebruikt. Het grootste gebrek is evenwel de lage stereoselectiviteit bij de Diels-Alderreactie. Om voor deze problemen een oplossing te vinden, werd een tweede strategie (figuur 3) ontwikkeld waarbij als diënofiel een alleenalcohol in plaats van een alleenketon aangewend wordt. De cyclisatie van trans-I.55 en cis-I.55 levert in beide gevallen één product op. Het openen van de zuurstofbrug verliep vlot. Echter, de Grobfragmentatie van diol I.58 bleek onmogelijk. Het falen van deze tweede strategie is waarschijnlijk te wijten aan de verhoogde densiteit van functionele groepen.

De Clercq, 1988

∆

2 eq. Li2C 3H 2

O HO

Rel

O O

O

I.50

I.49 5

4

:

O

O H

O H

O I.51

O I.52

2. LiDBB

Grob H

H

O I.53

O

OH 1. Li/NH 3

1

:

9

OH

I.54

Rac I.41

Figuur 2: de eerste benadering door De Clercq en medewerkers

IV

115 De Clercq, 1994

MeO OMe

MeO ∆

O

LiDBB H

MeO OMe

MeO ∆

OH cis I.55

OH

I.58 H

OH

I.56

trans I.55

O

MeO OMe HO

OMe

O

OH

Rel

OMe

Grob

O 9

O H

OH I.57

Figuur 3: de tweede benadering door De Clercq en medewerkers

Rac I.59

IV

116

IV.2 D E

INTRAMOLECULAIRE

D I E L S -A L D E R R E A C T I E

In een eerste deel van dit project werd dan ook gewerkt aan een verbeterde versie van de twee hierboven vermelde benaderingen waarbij een drietal pijnpunten aangepakt worden. De opening van de zuurstofbrug wordt vermeden door niet meer uit te gaan van furan als dieen maar van een diënolether. Verder wordt afgezien van de incorporatie van een dimethylacetaal op C9. Tevens zou getracht worden om enantiomeer zuiver Periplanon-B te bereiden. Hiertoe stelden we twee precursoren voor, het zogenaamde Z, trans-type I.67 en het E, cis-type I.68 (figuur 4). Aangezien omtrent de cyclisatie van dergelijke Diels-Alderprecursoren niets gekend is, werd besloten om een modelstudie uit te voeren. Deze had twee doelen: (i) onderzoeken of een degelijke controle over de Z- en de E-geometrie aan de C1, C10 dubbele binding mogelijk is; (ii) de reactiviteit van de bekomen precursoren II.11 en II.12 testen bij DielsAlderreacties. MeO OMe

verwijderen enantioselectief

O

MeO

De Clercq, 1988 + 1994

O

verwijderen

OMe 9

H OH

OH

X = leaving groep of OH 2003

OTMS

O

O

OTMS

O

X

X

I.67

I.68

I.6

modelstudie OR O

1 10

HO

OR OMPM

OMPM II.11

OMPM R= SiMe3

II.12

Figuur 4: intramoleculaire Diels-Alderreactie: strategie

II.13

OH II.14

IV

117

Keton II.13 is zeer eenvoudig op te bouwen vanaf 1,5-pentaandiol II.14. In een achttal stappen wordt keton II.13 verkregen (figuur 5). Op dit stadium kon gestart worden met het onderzoek omtrent de controle van de stereochemie aan de C1, C10 dubbele binding. Door een hele reeks literatuurprocedures uit te testen, bleek dat een zeer goede controle van zowel de E- als de Z-stereochemie mogelijk is. Om Z-selectiviteit (>95/5) te verkrijgen wordt keton II.13 gedeprotoneerd met natriumamide. Een nadeel bij deze reactie is het lage rendement (35%). Door toepassen van lithiumamide als base wordt een zeer hoog rendement verkregen (91%) en een iets minder goede E/Z ratio (14/86 vs. 5/95). Een Eselectieve (70/30) reactie is mogelijk bij het gebruik van lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidide. O

8 stappen, 22%

HO

OMPM

OH II.14

II.13 NaNH2 LiTMP OR

OR OMPM

OMPM II.11

II.12 DT

DT

OTMS

H

OMPM II.31

OTMS

H

OMPM

II.32

Figuur 5: intramoleculaire Diels-Alderroute Cyclisatie van deze twee Diels-Alderprecursoren onder thermische omstandigheden leverde geen aantoonbare adductconcentraties op. De inactiviteit van precursoren II.11 en II.12 kan toegeschreven worden aan twee factoren: enerzijds is het mogelijk dat elektronisch gezien reactie onwaarschijnlijk is, verder kan een ongunstig conformationeel gedrag als oorzaak gezien worden. Door berekeningen werd aangetoond dat elektronische factoren hoogstwaarschijnlijk niet aan de grondslag liggen van de problemen. Immers, er wordt voor het hier behandelde systeem een reactiviteit voorspeld die tussen die

IV

118

van de eerste en tweede benadering door De Clercq et al. ligt. Aangezien niet kon voorspeld worden of het invoeren van slechts één extra (iso-propyl) substituent op de precursor een dergelijk dramatisch effect zou hebben dat deze toch reactief wordt, werd besloten om een sterke wijziging in de strategie door te voeren en te trachten de tienring op te bouwen aan de hand van een ringsluitingsmetathesereactie (RCM).

IV IV.3 D E

119

RINGSLUITINGSMETATHESESTRATEGIE

Bij een RCM wordt een α,ω-dieen omgezet tot een cycloalkeen door inwerking van een geschikt metallocarbeen als katalysator. Waar RCM al vele keren gebruikt werd in de totaalsynthese van allerhande natuurproducten met verschillende ringgroottes, is het gebruik ervan bij de constructie van tienringen met enkel en alleen C-atomen in de ring tot nu toe beperkt gebleven (figuur 6). Ringsluitingsmetathese [M]=R

M = Ru, Mo, W, ...

Genarri, 2001 OTBDPS

OTBDPS 20 mol% III.7, CH2Cl2, 24u, 80%, Z

OAc

OAc

III.75

III.76

Koskinen, 2001-2002

10 mol% III.5, 0,1 eq. Ti(OiPr)4, CH2Cl2, 24u, 76%, Z:E 1:11 O

OTBS

III.77

O

OTBS

III.78

Figuur 6: RCM: gekende C-tienringsyntheses Retrosynthetisch gezien kan Periplanon-B via RCM op twee verschillende wijzen gesynthetiseerd worden. Beide zijn schematisch samengevat in figuur 7.

IV

120 nucleofiele additie

RO

O

O

10

III.18

III.14

OH III.12

O

RO H

III.16

III.13 O I.6

R = TBDMS / TBDPS

4

P = H / OAc / TBDMS

11

I.41 O

H OH HO

retro-aldol 1 O

PO

RO

2

III.21

III.24

III.25

III.27

RO III.20

O

Figuur 7: RCM: strategie Bij de eerste strategie wordt de (Z)-C1, C2 dubbele binding zoals aanwezig in het gekende intermediair I.41 geconstrueerd door reductie van een driedubbele binding. Precursor III.12 is eenvoudig op te bouwen door nucleofiele additie van alkyn III.13 aan aldehyd III.14. Uit de literatuur is een analoog van III.14 gekend (ethyl i.p.v. iso-propylzijketen). De synthese van dit aldehyd zou dus mogelijk moeten zijn vanaf III.18, de allylether van 4-pentenol. Voor de synthese van de tweede bouwsteen, alkyn III.13 zou een regioselectieve opening van het mono-epoxide van butadieen de sleutelstap zijn. In de tweede strategie wordt de C1,C2-dubbele binding ingevoerd door eliminatie. Bijgevolg is aldolderivaat III.20 een geschikte ringsluitingsmetatheseprecursor. Voor de opbouw van deze precursor kan alweer een convergente strategie aangewend worden. Hiertoe zijn aldehyd III.21 en keton III.25 nodig. Een analoog van aldehyd III.21 is gekend in de literatuur. Voor de synthese van keton III.25 kan uitgegaan worden van limoneen III.27, een molecule uit de chiral pool.

IV

121

Deze twee mogelijke benaderingen werden getest. Hierbij werd vrij snel duidelijk dat de eerst voorgestelde strategie op basis van praktische en financiële overwegingen een verkeerde keuze was. De tweede synthese verliep, afgezien van een aantal problemen, een stuk vlotter. De opbouw van aldehyd III.21 is verder gedetailleerd in figuur 8. Monobescherming van 2-buteen-1,4-diol, Claisenomlegging en reductie van de gevormde ester tot aldehyd III.21 verliepen zonder noemenswaardige problemen. HO

HO 1) 1,01 eq. BuLi, THF, 0°C, 3u

2 eq. CH3C(OEt)3, 0,1 eq. HQ,

2) 1 eq. TBDPSCl, 0°C, 24u, 98%

140 °C, 24u, 93%

OH

OR

III.24 O

III.23 O

O

H

1,1 eq. DIBAl, DCM,

R = TBDPS

-78°C, 90', 91% RO

RO III.35

III.21

Figuur 8: synthese van aldehyd III.21 1,5 eq. 2-NO2PhSeCN,

5 stappen O

Se

HO III.27

O

1,5 eq. PBu3, THF, kt, 24 u, 97% NO2

III.42

III.43

15 eq. H2O2 (35% in H2O), THF, kt, 20 u, 61 %

O

III.25

Figuur 9: synthese van keton III.25 Voor de synthese van keton III.25 wordt limoneen III.27 gebruikt als uitgangsproduct (figuur 9). In een vijftal stappen (reductie van de exocyclische dubbele binding, dihydroxylatie, oxidatieve opening van het gevormde 1,2-diol tot het keto-aldehyd en selectieve reductie van de aldehydefunctie) wordt ketoalcohol III.42 gesynthetiseerd. Dit wordt in een zorgvuldig gecontroleerde Scharpless-Grieco-eliminatie omgezet tot het gewenste keto-alkeen III.25.

IV

122

Koppeling van keton III.25 en aldehyd III.21

verloopt vlot. In deze reactie worden vier

diastereomeren gevormd. Deze worden gescheiden met behulp van HPLC en voor de RCM gederivatiseerd als tert-butyldimethylsilylether. Van de vier TBDMS beschermde diastereomeren III.86a-d zijn er slechts twee reactief in de ringsluitingsmetathesereactie (figuur 10). Bij deze reactie wordt gebruik gemaakt van de Grubbs-Hoveyda katalysator met tolueen als solvent. Voorts wordt titaniumtetraisopropoxide toegevoegd als coördinerend reagens. De stereochemie van de gesloten derivaten III.88a-b kon vastgelegd worden door combinatie van experimenteel bepaalde koppelingsconstanten met door moleculaire modelleringstechnieken verkregen waarden.

1 eq. III.21, THF,

1,2 eq. LDA, THF, +

O

Li O

-78°C, 1 u

O

HO

15', 43% TBDPSO

III.25

III.52

III.53

R = TBDMS P = TBDPS

HPLC

TBDMSOTf, 2,6-lutidine

O

RO

O

RO

RO

O

RO

PO

PO

PO

PO

III.86a

III.86b

III.86c

III.86d

RCM

RO

PO

O

III.88a

RCM

RO

PO

RCM

O

RCM

O

III.88b

Figuur 10: koppeling van de fragmenten, RCM, structuurtoewijzing Bijgevolg kan men stellen dat we er via deze weg in geslaagd zijn om aan te tonen dat het mogelijk is om het Periplanonskelet op te bouwen via RCM. Tot de grootste voordelen van deze route kan men rekenen: 1. de eenvoudige en snelle opbouw van de verschillende bouwstenen; 2. de flexibiliteit van de strategie: in de aldolreactie ontstaan vier verschillende diastereomeren, elk met hun eigen reactiviteitspatroon.

IV

123

Het is echter duidelijk dat dit geen eindpunt is. Het ware uitermate interessant om de metathesereactie nog nader te bekijken. Hierbij kunnen zowat alle parameters: solvent, temperatuur, katalysator, beschermende groepen, ... gevarieerd worden. Wegens een gebrek aan tijd kon dit niet verwezenlijkt worden maar de hoop bestaat dat dit werk een aanzet is tot verder onderzoek omtrent de intrigerende chemie van de ringsluitingsmetathese

V

124

V.

EXPERIMENTEEL GEDEELTE V.I P R O D U C T -

EN TOESTELSPECIFICATIES

Alle reacties werden uitgevoerd in vooraf gedroogd glaswerk (minimum 24u bij 120°C) onder inerte atmosfeer (N2 of Ar), tenzij anders vermeld. Tetrahydrofuran en diëthylether werden gedestilleerd op natrium/benzofenon. Tolueen werd gedestilleerd van natrium; dichloormethaan, pyridine, triëthylamine en diëthylamine werden gedroogd door refluxen over calciumhydride en destilleren. DMF en DMSO werden als dusdanig ‘extra dry’ aangekocht. Reagentia werden aangekocht bij de klassieke leveranciers en gebruikt zonder verdere zuivering, tenzij anders vermeld. De reacties werden gevolgd door dunnelaagchromatografie (TLC) op geprefabriceerde platen (glas en kunststof), Merck Kieselgel 60G F-254, laagdikte 0.25 mm. Visualisatie geschiedt door bestraling met UV-licht bij 254 nm en/of door onderdompelen en ontwikkelen in één van de volgende reagentia: 1) een oplossing van 20 g fosfomolybdeenzuur in 1 l ethanol; 2) een oplossing van 50 g fosfomolybdeenzuur en 20 g ceriumsulfaat in 2 l water en 120 ml geconcentreerd zwavelzuur; 3) een oplossing van 3 g kaliumpermanganaat en 20 g kaliumcarbonaat in 300 ml water waaraan 5 ml van een 5%-ige (m/m) oplossing van natriumhydroxide in water toegevoegd wordt; 4) silicagel gemengd met dijood. (Opmerking: ontwikkelen is hier niet nodig) Open kolomchromatografie werd uitgevoerd op silicagel (Vetikon, 0,06-0,2 mm). Flash chromatografie, zoals beschreven door Still, werd uitgevoerd op Merck Silica type 9385.1 Isokratische hoge-drukvloeistofchromatografie (HPLC) werd uitgevoerd met de volgende modulaire combinaties: Kontron 420 pomp, Valco CV-6-UHPa-N60 injector, Bio-Rad BioSil D90-10 kolom (ID x lengte) 10 x 250mm, 5µm silica; Sicon Analytic LCD-201 differentiële refractometer en Linear recorder of Kontron 422 pomp, Valco CV-6-UHPa-N60 injector, Bio-Rad BioSil D90-10 kolom (ID x lengte) 22 x 250mm, 5µm silica; Knauer differentiële refractometer en Linear recorder.

1 Still,

W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923

V

125

De infraroodspectra (IR) werden opgenomen met een Perkin-Elmer 1600 FT-IR spectrometer. De ultravioletspectra (UV) werden opgenomen op een Varian Cary3E UV-Visible spectrofotometer toestel. Voor de opname van kernspin magnetische resonantiespectra (NMR) werden volgende toestellen aangewend: Varian Gemini 200, 1H = 200 MHz, 13C = 50 MHz. Bruker Avance 300, 1H = 300 MHz, 13C = 75 MHz. Bruker AM-500, 1H = 500 MHz, 13C = 125 MHz. Bruker Avance-500, 1H = 500 MHz, 13C = 125 MHz. Chemische verschuivingen (δ) zijn uitgedrukt in ppm, de koppelingsconstanten (J) in Hz. De gebruikte afkortingen voor NMR-data zijn: s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), oct (octet). Als oplosmiddel voor de opname van de NMR-spectra werd gedeutereerd chloroform (CDCl3) gebruikt. De 1H-spectra werden gerefereerd ten opzichte van het residuele CHCl3 signaal bij 7.26 ppm waar de 13C spectra gerefereerd werden ten opzichte van

13CDCl

3

waarbij de middelste piek

van het 1:1:1 triplet vastgelegd wordt op 77.00 ppm. Massaspectra werden opgenomen met een Hewlett-Packard 5898A met een ionisatiepotentiaal van 70 eV voor de elektron-impact massaspectroscopie (EI MS) en met een Hewlett-Packard 1100 Series single quadrupole benchtop LC/MS voor de electrospray massaspectroscopie (ES MS). Steeds werd EI MS gebruikt, tenzij anders aangegeven. De elementaire (C, H, N) analyses werden uitgevoerd door het ‘Centre Regional de Microanalyse’ van de Université Pierre et Marie Curie te Parijs, Frankrijk.

V

126 V.2 S Y N T H E S E

1.

VAN HET

D I E L S -A L D E R M O D E L

Synthese van 5-(tert-butyldimethylsilyloxy)-pentan-1-ol Referentie: Mc Dougal, P. G.; Rico J. G.; Oh, Y. I. and Condon, B. D.; J. Org. Chem., 1986, 51, 33883390 HO

1 eq. NaH, 1 eq. TBDMSCl,

HO

THF, kT, 24u, 74%

II.14

TBDMSO HO II.15

Aan een suspensie van NaH (1 eq., 0,19 mol, 5,76 g (80% suspensie in minerale olie)) in droge tetrahydrofuran (300 ml), wordt onder roeren een oplossing van 1,5-pentaandiol (1eq. 0,19 mol, 20 g) in tetrahydrofuran (50 ml) toegevoegd. Dit licht bruisende grijze mengsel wordt gedurende anderhalf uur geroerd bij kamertemperatuur. Hierbij wordt een lege ballon op de reactiekolf gezet om de gasontwikkeling te kunnen volgen. Wanneer deze stopt, heeft zich een witgrijs neerslag gevormd. Vervolgens wordt voorzichtig een oplossing van tert-butyldimethylsilylchloride (1 eq., 0,19 mol, 28,94 g) in droge tetrahydrofuran (100 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt verder geroerd bij kamertemperatuur. Het verloop van de reactie wordt gevolgd op TLC (eluens: isoöctaan/EtOAc: 1/1). Na vierentwintg uur wordt de reactie afgewerkt. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in 500 ml diëthylether en er wordt 500 ml van een waterige 10% (m/m) kaliumcarbonaatoplossing toegevoegd. De waterfase wordt afgelaten. De organische fase wordt gewassen met verzadigde natriumchlorideoplossing. De verzamelde waterfasen worden gewassen met 2 x 250 ml diëthylether. Alle organische fasen worden gecombineerd, gedroogd op magnesiumsulfaat en het solvent wordt verwijderd aan de rotavapor. De aldus bekomen olie wordt gezuiverd door kolomchromatografie (eluens: pentaan/EtOAc: 9/1). Hierbij wordt 30,22 g van de alcohol bekomen (74% rendement). Brutoformule: C11H26O2Si (MG = 218,41 g/mol) Rf (isoöctaan/EtOAc: 1/1) = 0,48 IR (KBr, film): 3341 (OH, m), 2933 (s), 2885 (s), 2858 (s), 2737 (w), 1654 (w), 1472 (s), 1387 (m), 1360 (m), 1256 (s), 1102 (s), 1042 (w), 1006 (m), 938 (w), 836 (s), 774 (s), 738 (m), 662 (w) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz): 3,65 (t, 2H, J = 6,7 Hz); 3,62 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 1,62-1,52 (m, 4H);

1,43-1,37 (m, 3H); 0,89 (s, 9H); 0,05 (s, 6H) ppm.

V

127

APT (CDCl3, 125 MHz): 63,10 (CH2); 62,84 (CH2); 32,45 (CH2); 25,94 (CH3); 21,99 (CH2); 18,33 (C); -5,32 (CH3) ppm. MS: m/z (%) bij 163 (1), 161 (3) M-tBu, 143 (3) M-H2O-tBu, 117 (2), 105 (42), 87 (8,5), 75 (100), 69 (87), 41 (42).

2.

Synthese van 5-(tert-butyldifenylsilyloxy)-pentan-1-ol Referentie: Mc Dougal, P. G.; Rico J. G.; Oh, Y. I. and Condon, B. D.; J. Org. Chem., 1986, 51, 33883390. HO

1 eq. NaH, 1 eq. TBDPSCl,

HO

THF, kT, 18u, 70% II.14

TBDPSO HO II.22

Aan een suspensie van NaH (1 eq., 0,19 mol, 5,76 g (80% suspensie in minerale olie)) in droge tetrahydrofuran (150 ml), wordt onder roeren een oplossing van 1,5-pentaandiol (1eq. 0,19 mol, 20 g) in tetrahydrofuran (100 ml) toegevoegd. Dit licht bruisende grijze mengsel wordt gedurende anderhalf uur geroerd bij kamertemperatuur. Hierbij wordt een lege ballon op de reactiekolf gezet om de gasontwikkeling te kunnen volgen. Wanneer deze stopt, heeft zich een witgrijs neerslag gevormd. Vervolgens wordt voorzichtig een oplossing van tert-butyldifenylsilylchloride (1 eq., 0,19 mol, 52,77 g) in droge tetrahydrofuran (50 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt verder geroerd bij kamertemperatuur. Het verloop van de reactie wordt gevolgd op TLC (eluens: isoöctaan/EtOAc: 1/1). Na achttien uur wordt de reactie afgewerkt. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in 700 ml diëthylether en er wordt 500 ml van een waterige 10% (m/m) kaliumcarbonaatoplossing toegevoegd. De waterfase wordt afgelaten. De organische fase wordt gewassen met verzadigde natriumchlorideoplossing. De verzamelde waterfasen worden gewassen met 2 x 250 ml diëthylether. Alle organische fasen worden gecombineerd, gedroogd op magnesiumsulfaat en het solvent wordt verwijderd aan de rotavapor. De aldus bekomen olie (65 g) is zuiver genoeg om verder te werken. Op kleinere schaal gaat de reactie door met een rendement van 70%. Brutoformule: C21H30O2Si (MG = 342,50 g/mol) Rf (isoöctaan/EtOAc: 1/1) = 0,45 IR (KBr, film): 3326 (OH, m), 3135 (m), 3070 (s), 3049 (s), 2998 (m), 2932 (s), 2958 (s), 2738 (w), 2708 (w), 1958 (m), 1889 (m), 1823 (m), 1775 (w), 1654 (w), 1589 (m), 1472 (s), 1427 (s), 1387 (m), 1360 (m), 1305 (w), 1260 (w), 1187 (m), 1111 (s), 1007 (m), 998 (m), 939 (w), 823 (s), 738 (m), 701 (s) cm-1.

V 1H-NMR

128

(CDCl3, 500 MHz): 7,67 (dd, 4H, J = 1,4 Hz, J = 7,9 Hz); 7,44-7,36 (m, 6H); 3,67 (t, 2H,

J = 6,4 Hz); 3,62 (t, 2H, J = 6,6 Hz); 1,61-1,52 (m, 4H); 1,46-1,41 (m, 3H); 0,89 (s, 9H) ppm. 13C/DEPT

(CDCl3, 50 MHz): 136,60 (CH); 133,96 (C); 129,48 (CH); 127,58 (CH); 63,73 (CH2);

62,75 (CH2); 32,33 (CH2); 32,19 (CH2); 26,01 (CH3); 21,90 (CH2); 19,14 (C) ppm. MS: m/z (%) bij 285 (8, M-tBu), 207 (8), 191 (100), 177 (7), 139 (38), 105 (10), 69 (90), 41 (40).

3.

Synthese van 5-(tert-butyldimethylsilyloxy)-pentanal 3.1 Ley-Griffithoxidatie Referentie: Griffith, W. P.; Ley, S.V.; Aldrichimica Acta, 1990, 23, 13-19

2 eq. NMMO, TPAP, 4A MS

TBDMSO HO II.15

CH2Cl2, kT, 1u, 65%

TBDMSO O H II.16

Een oplossing van 5-(tert-butyldimethylsilyloxy)-pentaan-1-ol (1 eq., 69 mmol, 15 g) in dichloormethaan (140 ml) onder argonatmosfeer wordt geroerd bij kamertemperatuur. Aan dit mengsel worden moleculaire zeven (poeder, 4 A, 500 mg/mmol, 34,5 g) en N-methylmorpholine-N-oxide (2 eq. 138 mmol, 18,65 g) toegevoegd. Deze suspensie wordt een vijftal minuten goed geroerd waarna tetra-n-propylammoniumperruthenaat in kleine porties toegevoegd wordt tot het mengsel zwart ziet. De kolf wordt hierbij warm en wordt gekoeld in een waterbad. Het mengsel wordt verder geroerd, er steeds op lettend dat de kolf niet te warm wordt. Het verloop van de reactie wordt gevolgd op TLC (eluens: isoöctaan/EtOAc: 1/1). Na 1 uur wordt de reactie afgewerkt. Filtratie over een celiet- en een silicalaag en spoelen van het filtermateriaal levert een grijs filtraat op. Alle solvent wordt zonder verwarmen aan de rotavapor ingedampt. Het resulterende zwarte residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie (eluens: pentaan/EtOAc: 9/1). Dit levert 9,74 g van het gewenste aldehyd op in een rendement van 65%.

V

129

3.2 Swernoxidatie Referentie: Mancuso, A. J.; Swern, D.; Synthesis, 1981, 165- 185

1,1 eq. (COCl)2, 2 eq. DMSO,

TBDMSO HO

TBDMSO

5 eq. Et3N, CH2Cl2, -60°C, 36% II.15

O H II.16

Een oplossing van droog oxalylchloride (1,1 eq., 1,27 mmol, 105 µl) in droge dichloormethaan (3 ml) wordt gekoeld tot -60 °C. Bij deze oplossing wordt een oplossing van droge dimethylsulfoxide (2 eq. 2,3 mmol, 178 µl) in dichloormethaan (0,5 ml) toegevoegd. Alles wordt 1 minuut geroerd bij deze temperatuur. Vervolgens wordt over een periode van vijf minuten een oplossing van 5-(tertbutyldimethylsilyloxy)-pentaan-1-ol (1 eq., 1,15 mmol, 250mg) in dichloormethaan (1,2 ml) toegedruppeld. Alles wordt vijftien minuten geroerd bij -60 °C waarna triëthylamine (5 eq., 5,75 mmol, 805 µl) toegedruppeld wordt. Hierbij ontstaat een witte suspensie. Het reactiemengsel wordt nog vijf minuten verder geroerd bij -60 °C. Door niet meer verder te koelen kan het reactiemengsel onder voortdurend roeren langzaam opwarmen tot kamertemperatuur. Afwerking van de reactie gebeurt door uitgieten van het opgewarmde mengsel in een scheitrechter met 10 ml water. De dichloormethaanfase wordt afgelaten en de waterfase tweemaal gewassen met 5 ml dichloormethaan. De verzamelde dichloormethaanfasen worden gewassen met een verzadigde waterige natriumchlorideoplossing tot de dichloormethaan fase helder ziet. De gecombineerde dichloormethaanfasen worden gedroogd op magnesiumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt. Zuivering van het ruwe mengsel gebeurt door kolomchromatografie (eluens: pentaan/EtOAc: 75/25). Hierbij wordt 90 mg van het gewenste aldehyd gevonden (36% rendement) naast 80 mg van de uitgangsalcohol (32% ). Voor spectroscopische doeleinden wordt een kleine hoeveelheid van het aldehyd gezuiverd op HPLC (eluens: pentaan/EtOAc: 95/5).

Brutoformule: C11H24O2Si (MG = 216, 39 g/mol) Rf (isoöctaan/EtOAc: 75/25) = 0,71 IR (KBr, film): 2953 (s), 2930 (s), 2857 (s), 2714 (m), 2365 (w), 1727 (s, C=O), 1472 (m), 1388 (m), 1360 (m), 1255 (s), 1188 (w), 1101 (s), 1031 (w), 1006 (w), 938 (w), 836 (s), 776 (s), 715 (w), 661 (w) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz): 9,77 (s (br), 1H); 3,62 (t, 2H, J = 6,2 Hz); 2,46 (dt, 2H, J= 1,21 Hz,

J= 7,32 Hz), 1,70 (m, 2H); 1,58-1,52 (m, 2H); 0,89 (s, 9H); 0,04 (s, 6H) ppm.

V

130

APT (CDCl3, 125 MHz): 202,67 (CH); 62,55 (CH2); 43,58 (CH2); 32,06(CH2); 25,89 (CH3); 18,58 (CH2); 18,38 (C); 5,38 (CH3) ppm. MS: m/z (%) bij 159 (29) M-tBu, 141 (16) M-tBu-H2O, 131 (5), 115 (2), 101 (10), 75 (100), 59 (9,5), 45 (8).

4.

Synthese van 5-(tert-butyldifenylsilyloxy)-pentanal Referentie: Mancuso, A. J.; Swern, D.; Synthesis, 1981, 165- 185 TBDPSO

2,5 eq. SO3.Py, 3 eq. Et3N, CH2Cl2,

HO

DMSO, -10°C, 2,5u, 94%

II.22

TBDPSO O II.23

5-(tert-butyldifenylsilyloxy)-pentan-1-ol (1 eq. 34,3 mmol, 11,73 g) wordt in een tweenekkolf van 500 ml gebracht en opgelost in dichloormethaan (87 ml) en dimethylsulfoxide (87 ml). Het geheel wordt onder argonatmosfeer gebracht en gekoeld tot –10°C. Vervolgens wordt triëthylamine (3 eq., 103 mmol, 14,3 ml) toegedruppeld en er wordt vijftien minuten geroerd. Dan wordt SO3.Py complex toegevoegd (2,5 eq., 85,75 mmol, 13,65 g) en er wordt verder geroerd bij –10°C. De voortgang van de reactie wordt gevolgd op TLC (eluens: isoöctaan/EtOAc: 8/2). Na twee uur en dertig minuten wordt de reactie afgewerkt. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in 500 ml dichloormethaan en aangelengd met 700 ml ijswater. De dichloormethaanfase wordt afgelaten. De waterfase wordt driemaal geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 300 ml); de gecombineerde organische fasen worden gedroogd op magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu bevat nog zeer veel DMSO; om dit te verwijderen wordt verder ingedampt aan de oliepomp. De kolf met product wordt hierbij matig verwarmd tot 30°C. Zuivering geschiedt door filtratie van het product over silica (eluens: isoöctaan/EtOAc: 9/1). Dit levert 11,01 g van het gewenste aldehyd op (rendement 94%) dat voldoende zuiver is om verder te gebruiken. Brutoformule: C21H28O2Si (MG = 340,5 g/mol) Rf (isoöctaan/EtOAc: 9/1) = 0,35 IR (KBr, film): 2932 (s), 2856 (s), 1725 (s), 1472 (m), 1427 (m), 1388 (m), 1111 (s), 832 (m), 802 (w), 738 (w), 704 (s), 656 (w), 613 (m), 558 (w), 528 (w), 519 (w), 508 (w), 456 (w) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz): 9,75 (t, 1H, J = 1,7 Hz); 7,60 (dd, 4H, J = 1,5 Hz, J = 7,9 Hz); 7,37-

7,45 (m, 6H); 3,68 (t, 2H, J = 6,1 Hz); 2,41 (dt, 2H, J = 1,7 Hz, J = 7,3 Hz); 1,77-1,71 (m, 2H); 1,621,56 (m, 2H), 1,05 (s, 9H) ppm.

V 13C/DEPT

131

(CDCl3, 50 MHz): 202,67 (CH); 135,50 (CH); 133,77 (C); 129,56 (CH); 127,60 (CH),

63,21 (CH2); 43,46 (CH2); 31,77 (CH2); 26,79 (CH3); 19,15 (CH); 18,48 (C) ppm. MS: m/z (%) bij 283 (8, M-tBu), 253 (1), 227 (2), 199 (100), 165 (7), 139 (38), 105 (15), 91 (16), 45 (6).

5.

Synthese van 7-(tert-butyldimethylsilyloxy)-hept-1-en-3-ol Referentie: Confalone, P. N.; Pizzolato, G.; Baggiolini, E. G.; Lollar, D.; Uskokovic M.R.; J. Am. Chem. Soc. , 1977, 99, 7020 TBDMSO

2 eq. CH2CHMgCl, CH2Cl2, O

TBDMSO

-78°C, 1u, 60% H

OH

II.16

II.17

Een oplossing van vinylmagnesiumchloride (2 eq., 87,2 mmol, 51,3 ml aan 2,3M in THF) in dichloormethaan (300 ml) wordt gekoeld tot -78 °C. Na anderhalf uur koelen wordt een oplossing van 5-(tert-butyldimethylsilyloxy)-pentanal (1 eq., 43,6 mmol, 9,42 g) in dichloormethaan (170 ml) aan het koude mengsel toegedruppeld. Het reactiemengsel wordt verder geroerd bij -78 °C. De reactie wordt gevolgd op TLC (eluens: isoöctaan/EtOAc: 1/1). Na 1 uur wordt de reactie afgewerkt. Voorzichtig wordt bij –78°C 200 ml methanol en 290 ml van een verzadigde ammoniumchlorideoplossing toegevoegd en er wordt nog vijf minuten geroerd bij deze temperatuur. Vervolgens wordt het mengsel rustig opgewarmd tot kamertemperatuur. Uiteindelijk wordt het reactiemengsel uitgegoten in 250 ml water en geëxtraheerd met dichloormethaan (5 x 300 ml). De verzamelde dichloormethaanfasen worden

gewassen

met

een

verzadigde

waterige

ammoniumchlorideoplossing

tot

de

dichloormethaanfase helder geel ziet. Het solvent wordt gedroogd op magnesiumsulfaat. Affiltreren van het droogmiddel en indampen aan rotavapor en oliepomp levert een gele olie op die gezuiverd wordt door kolomchromatografie (eluens: pentaan/EtOAc : 9/1). Dit levert 6,37 g van het gewenste produkt op: rendement: 60%. Daarnaast wordt ook 760 mg beginprodukt gerecyleerd (8%).

Brutoformule: C13H28O2Si (MG = 244, 45 g/mol) Rf (isoöctaan/EtOAc: 1/1) = 0,66 IR (KBr, film): 3337 (m, OH), 3079 (m), 2930 (s), 2858 (s) 2737 (w), 1838 (w), 1645 (w), 1472 (m), 1462 (m), 1424 (w), 1407 (w) 1388 (m), 1360 (m), 1255 (s), 1187 (w), 1102 (s), 1005 (m), 991 (m), 938 (w), 920 (m), 836 (s), 812 (w), 775 (s), 710 (w), 661 (m) cm-1.

V 1H-NMR

132

(CDCl3, 500 MHz): 5,86 (ddd, 1H, J= 17,1 Hz; J= 10,5 Hz; J= 6,4 Hz); 5,22 (dt, 1H, J=

17,1 Hz; J= 1,2 Hz); 5,10 (dt, 1H, J= 10,5 Hz; J= 1,2 Hz); 4,10 (s, 1H); 3,61 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 1,59-1,35 (m, 7H); 0,89 (s, 9H); 0,04 (s, 6H) ppm. APT (CDCl3, 75 MHz): 141,22 (CH); 114,58 (CH2); 73,20 (CH); 63,07 (CH2); 36,73 (CH2); 32,63 (CH2); 25,97 (CH3); 21,65 (CH2); 18,38 (C); -5,38 (CH3) ppm. MS: m/z (%) bij 243 M°+, 225 M-H2O, 215, 187 M-tBu, 171, 169 (3), 141 (3), 131 (10), 105 (26), 95 (100), 75 (98), 67 (83), 55 (22).

6.

Synthese van 7-(tert-butyldifenylsilyloxy)-hept-1-en-3-ol Referentie: Imamoto, T.; Kasumoto, T.; Tawarayama, Y.; Sugiura, Y.; Mita, T.; Hatanaka, Y.; Yokoyama, M.; J. Org. Chem., 1984, 49, 3904-3912

TBDPSO

4 eq. CH2=CHMgCl, THF, O

-78°C, 2u, 69%

II.23

TBDPSO

OH II.24

Een tweenekkolf van 500 ml wordt gevuld met 150 ml THF en vinylmagnesiumchloride (4 eq., 117,6 mmol, 69,2 ml aan 1,7M in THF). Terwijl deze kolf gekoeld wordt tot –78°C, wordt een oplossing gemaakt van 5-(tert-butyldifenylsilyloxy)-pentanal (1eq., 29,4 mmol, 10 g) in 80 ml THF. De oplossing van het aldehyd wordt vervolgens over een periode van een uur aan de gekoelde vinylmagnesiumchlorideoplossing toegedruppeld. De reactie wordt gevolgd op TLC (eluens: isoöctaan/EtOAc: 1/1). Na twee uur roeren bij –78°C wordt de reactie afgewerkt door uitgieten van het mengsel in 250 ml van een verzadigde ammoniumchlorideoplossing. Verdunnen met diëthylether (100 ml) en extractie van de waterfase met drie porties diëthylether (3 x 200 ml), gevolgd door drogen van de organische fase op magnesiumsulfaat, affiltreren en indampen, levert het ruwe product op. Zuivering gebeurt met behulp van kolomchromatografie (eluens: isoöctaan/EtOAc: 8/2). Dit levert 69% (7,44 g) van het gewenste product op. Daarnaast wordt nog 7% beginproduct gerecycleerd. Brutoformule: C23H32O2Si (MG = 368,59 g/mol) Rf (isoöctaan/EtOAc: 8/2) = 0,30 IR (KBr, film): 3356 (m, OH), 3070 (m), 3048 (m), 3013 (w), 2998 (s), 2931 (s), 2857 (s) 1960 (w), 1888 (w), 1824 (w), 1776 (w), 1644 (w), 1589 (m), 1567 (w), 1486 (w), 1472 (s), 1462 (m), 1427 (s), 1389 (m), 1360 (m), 1305 (w), 1263 (m), 1188 (m), 1111 (s), 1028 (w), 1007 (m), 997 (m), 921 (m), 823 (s), 767 (w), 739 (s), 702 (s), 688 (s), 614 (s), 505 (s) cm-1.

V 1H-NMR

133

(CDCl3, 500 MHz): 7,71 (d, 4H, J = 7,3 Hz); 7,46-7,39 (m, 6H); 5,87 (ddd, 1H, J= 17,0

Hz; J= 10,5 Hz; J= 6,4 Hz); 5,23 (d, 1H, J= 17,0 Hz); 5,12 (d, 1H, J= 10,5 Hz); 4,09 (m, 1H); 3,70 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 1,68-1,44 (m, 7H); 1,08 (s, 9H) ppm. 13C/DEPT

(CDCl3, 50 MHz): 141,16 (CH); 135,95 (CH); 134,016 (C); 129,50 (CH); 127,57 (CH);

114,61 (CH2); 73,16 (CH); 63,73 (CH2); 36,63 (CH2); 32,34 (CH2); 26,84 (CH3); 21,57 (CH2); 19,18 (C) ppm. MS (ES): m/z bij 392 (M-H+D+Na, te wijten aan het feit dat product voor de opname van het massaspectrum eerst als NMR-staal gebruikt werd), 391 (M+Na), 759 (2M+Na).

7.

Synthese van 3-(4-methoxybenzyloxy)-7-(tert-butyldimethylsilyloxy)-hept-1-en Referentie: Horita , K; Yoshioka, T.; Tanaka, T.; Oikawa, Y.; Yonemitsu, O.; Tetrahedron, 1986,42, 3021-3028 TBDMSO 1 eq. NaH, 4-MeOPhCH2Cl,

TBDMSO

OH

DMF/THF, kT, 24u, 48%

II.17

OMe O II.18

Aan een suspensie van NaH (1eq., 0,635 mmol, 19,0mg van een 80% suspensie in minerale olie) in droog dimethylformamide (1,5 ml) wordt een oplossing van 7-(tert-butyldimethylsilyloxy)-hept-1-en-3ol

(1 eq., 0,635 mmol, 155 mg) in tetrahydrofuran (2,5 ml) toegevoegd. Het licht bruisende

reactiemengsel wordt een half uur geroerd bij kamertemperatuur. Dan wordt 4-methoxybenzylchloride (1eq., 0,635 mmol, 128 mg), opgelost in tetrahydrofuran (2 ml ) toegevoegd. Er wordt verder geroerd bij kamertemperatuur terwijl het verloop van de reactie gevolgd wordt op TLC (eluens: isoöctaan/EtOAc: 1/1). Na een dag wordt de reactie afgewerkt door uitgieten in ijswater dat bereid wordt door een voldoende hoeveelheid ijs te overgieten met een verzadigde waterige ammoniumchlorideoplossing. Het geheel wordt geëxtraheerd met diëthylether. De verzamelde etherfasen worden driemaal gewassen met een verzadigde waterige natriumchlorideoplossing en vervolgens gedroogd op magnesiumsulfaat. Affiltreren en indampen onder verminderde druk levert een geel-bruin gekleurd residu op dat verder gezuiverd wordt door kolomchromatografie. Hierbij wordt gradiëntelutie toegepast (eluens: isoöctaan/EtOAc: 95/5; 85/15; 66/33). Hierbij wordt 112 mg van het gewenste produkt bekomen (48% rendement, geen uitgangsprodukt teruggevonden). Voor spectroscopische doeleinden wordt een kleine hoeveelheid van het produkt verder gezuiverd door HPLC (eluens: pentaan/EtOAc: 97/3).

V

134

Brutoformule: C21H36O3Si (MG = 364,60 g/mol) Rf (isoöctaan/EtOAc: 97/3) = 0,26 IR (KBr, film): 2933 (s), 2857 (s), 2360(m), 1613 (m), 1586 (w), 1513 (s), 1463 (m), 1420 (w), 1388 (m), 1360 (m), 1302 (m), 1240 (s), 1172 (m), 1098 (s), 1038 (m), 993 (w), 924 (m), 836 (s), 775 (s), 662 (w) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz): 7,25 (d, 2H, J= 9,0 Hz); 6,87 (d, 2H, J= 9 Hz), 5,72 (ddd, 1H, J= 17,4

Hz; J= 10,0 Hz; J= 7,7 Hz), 5,22 (d, 1H, J= 10 Hz); 5,19 (d, 1H, J= 17,4 Hz); 4,52 (d, 1H, J= 11,5 Hz); 4,28 (d, 1H, J= 11,5 Hz); 3,80 (s,3H); 3,70 ( app q, 1H, J= 6,8 Hz); 3,58 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 1,67-1,31 (m, 7H); 0,89 (s, 9H); 0,04 (s, 6H) ppm. APT (CDCl3, 75 MHz): 159,07 (C); 139,26 (CH); 130,95 (C); 129,27 (CH); 116,89 (CH2); 113,74 (CH); 80,27 (CH); 69,71 (CH2); 63,41 (CH2); 55,27 (CH3); 35,30 (CH2); 32,75 (CH2); 25,98 (CH3); 21,73 (CH2); 18,28 (C); -5,27 (CH3) ppm. MS: m/z (%) bij 364 (M°+), 225 (0,02), 195 (0,06), 172 (0,6), 137 (5,7), 121 (100), 75 (4), 67 (4).

Synthese van 3-(4-methoxybenzyloxy)-7-(tert-butyldifenylsilyloxy)-hept-1-en

8.

Referentie: Fukase, K. et al.; Tetrahedron, 1998, 54, 4033-4050 TBDPSO

2 eq. PMBO(C=NH)CCl3, Et2O,

TBDPSO OMe

Sn(OTf)2, -20°C, 3u

OH

O

PMBO(C=NH)CCl3 NH Cl3C O O

II.24

II.25

In een tweenekkolf van 500 ml wordt 7-(tert-butyldifenylsilyloxy)-hept-1-en-3-ol afgewogen (1 eq., 16,32 mmol, 6,020 g). Vervolgens wordt 4-methoxybenzyltrichloroacetimidaat (2 eq., 32,65 mmol, 9,22 g) en diëthylether (163 ml) toegevoegd. Dit mengsel wordt gekoeld tot –20°C. Eens de temperatuur in de kolf stabiel geworden is, kan tin(II)trifluoromethaansulfonaat (0,1 eq., 1,632 mmol, 680 mg) in de reactie gebracht worden. Het is belangrijk het tinzout toe te voegen zodanig dat de temperatuur van de reactie ongeveer constant blijft (maximum –15°C). Dit leidt tot een hoger rendement (zie beschrijvend deel). Eens alle tin(II)triflaat is toegevoegd, wordt de reactie nog drie uur verder geroerd. Controle op TLC (eluens: isoöctaan/EtOAc/tolueen: 80/10/10) wijst uit dat de reactie is afgelopen. De afwerking bestaat

uit

uitgieten

van

het

mengsel

in

300

ml

van

een

verzadigde

waterige

natriumwaterstofcarbonaatoplossing en extractie met drie porties van 150 ml ether. De verzamelde

V

135

etherfasen worden gewassen met 150 ml van een verzadigde natriumchlorideoplossing. Drogen van de etherfase op magnesiumsulfaat, affiltreren en indampen levert het ruwe product op dat verder gezuiverd wordt door kolomchromatografie (eluens: isoöctaan/EtOAc/tolueen: 80/10/10). Hierbij worden alle fracties rond Rf = 0,46 gecollecteerd. Indampen en analyse met behulp van 1H-NMR wijst uit dat het product (8,3 g) verontreinigd is met 4-methoxybenzylalcohol. Dit stoort evenwel de ontscherming van de silylether niet. Daarom wordt dadelijk verder gewerkt met dit product. Omwille van de spectraalanalyse wordt een staal verder gezuiverd met behulp van HPLC (zelfde eluens als kolom). Brutoformule: C31H40O3Si (MG = 488,72 g/mol) Rf (isoöctaan/EtOAc/Tolueen: 80/10/10) = 0,47 IR (KBr, film): 3070 (m), 3048 (m), 2998 (m), 2932 (s), 2857 (s), 1960 (w), 1884 (w), 1824 (w), 1774 (w), 1734 (w), 1641 (w), 1613 (s), 1587 (m), 1513 (s), 1486 (w), 1471 (m), 1463 (m), 1442 (w), 1427 (s), 1389 (m), 1360 (w), 1301 (m), 1248 (s), 1172 (m), 1111 (s), 1038 (s), 997 (m), 925 (m), 823 (s), 740 (m), 702 (s), 687 (m), 619 (s) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz): 7,66 (d, 4H, J = 7,1 Hz); 7,43-7,36 (m, 6H); 7,25 (d, 2H, J= 8,5 Hz);

6,85 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 5,71 (ddd, 1H, J= 17,4 Hz; J= 10,0 Hz; J= 7,9 Hz), 5,21 (d, 1H, J= 10,0 Hz); 5,18 (d, 1H, J= 17,4 Hz); 4,51 (d, 1H, J= 11,5 Hz); 4,27 (d, 1H, J= 11,5 Hz); 3,79 (s,3H); 3,733,69 (m, 1H); 3,67 (t, 2H, J= 6,5 Hz); 1,65-1,26 (m, 6H); 1,04 (s, 9H) ppm. 13C/DEPT

(CDCl3, 50 MHz): 158,99 (C); 139,22 (CH); 135,68 (CH); 134,08 (C); 129,47 (CH);

129,28 (CH); 127,69 (CH); 116,94 (CH2); 113,69 (CH); 80,28 (CH); 69,67 (CH2); 63,83 (CH2); 55,22 (CH3); 35,22 (CH2); 32,42 (CH2); 26,85 (CH3); 21,72 (CH2); 19,19 (C) ppm. MS: m/z (%) bij 431 (0,3; M-tBu), 295 (0,3), 227 (0,2), 199 (2), 183 (1), 135 (2,5), 121 (100), 78 (7), 77 (7).

V 9.

136

Synthese van 5-(4-methoxybenzyloxy)-hept-6-en-1-ol uit 3-(4-methoxybenzyloxy)-7(tert-butyldimethylsilyloxy)-hept-1-en TBDMSO OMe O

1,2 eq. TBAF,

HO

THF, kT, 1,5u, 90%

II.18

OMe O II.19

Aan een oplossing van 3-(4-methoxybenzyloxy)-7-(tert-butyldimethylsilyloxy)-hept-1-en

(2,75

mmol, 1 g) in tetrahydrofuran (25 ml) wordt tetrabutylammoniumfluoride (1,2 eq., 3,30 mmol, 3,30 ml aan 1M in THF) toegevoegd. Dit gele mengsel wordt geroerd bij kamertemperatuur. De voortgang van de reactie wordt gevolgd op TLC (eluens: isoöctaan/EtOAc: 1/1). Na anderhalf uur wordt de reactie afgewerkt. Het solvent wordt ingedampt aan de rotavapor en de oliepomp. De resulterende olie wordt gezuiverd door kolomchromatografie (eluens: isoöctaan/EtOAc: 1/1). Hieruit wordt 770 mg van het gewenste produkt bekomen (rendement 90%).

Brutoformule: C15H22O3 (MG = 250, 34 g/mol) Rf (isoöctaan/EtOAc: 1/1) = 0,30 IR (KBr, film): 3405 (s, OH), 3074 (m), 3000 (m), 2937 (s), 2862 (s), 2360 (w), 2061 (w), 1881 (w), 1642 (m), 1613 (s), 1586 (m), 1513 (s), 1463 (s), 1442 (m), 1422 (m), 1389 (m), 1321 (m), 1302 (m), 1245 (s), 1173 (s), 1036 (s), 993 (m), 927 (m), 821 (m), 740 (w), 713 (w), 637 (w) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz): 7,25 (d, 2H, J= 9,0 Hz); 6,87 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 5,73 (ddd, 1H, J=

17,4 Hz; J= 10,0 Hz; J= 7,6 Hz), 5,23 (d, 1H, J= 10,0 Hz); 5,20 (dd, 1H, J= 17,4 Hz; J= 0,8 Hz); 4,53 (d, 1H, J= 11,4 Hz); 4,27 (d, 1H, J= 11,4 Hz); 3,80 (s, 3H); 3,71 (q, 1H, J= 6,8 Hz); 3,61 (s(br), 2H); 1,69-1,63 (m, 1H, OH); 1,57-1,43 (m, 4H); 1,41-1,33 (m, 2H) ppm. 13C/DEPT

(CDCl3, 50 MHz): 158,98 (C); 138,99 (CH); 130,67 (C); 129,39 (CH); 117,07 (CH2);

113,46 (CH); 80,08 (CH); 69,63 (CH2); 62,51 (CH2); 55,18 (CH3); 35,09 (CH2); 32,48 (CH2); 21,47 (CH2) ppm. MS: m/z (%) bij 250 (M+.), 177 (0,93), 173, 159, 147 (0,80), 137 (3,3), 121 (100), 109 (6,5), 91 (6,5), 77 (7,4), 41 (7).

V 10.

137

Synthese van 5-(4-methoxybenzyloxy)-hept-6-en-1-ol uit 3-(4-methoxybenzyloxy)-7(tert-butyldifenylsilyloxy)-hept-1-en In een kolf van 500 ml wordt 3-(4-methoxybenzyloxy)-7-(tert-butyldifenylsilyloxy)-hept-1-en II.25

(8 g, product uit reactie nr. 8, maximum 16,3 mmol) opgelost in 160 ml tetrahydrofuran. Aan dit mengsel wordt tetrabutylammoniumfluoride toegedruppeld (1,2 eq., 19,6 mmol, 19,6 ml aan 1M in THF). Na twee uur roeren bij kamertemperatuur is de reactie afgelopen (TLC: isooctaan/EtOAC: 1/1). Het reactiemengsel wordt ingedampt onder verminderde druk en dadelijk op kolom gebracht. Elutie van de kolom met isoöctaan/EtOAc: 1/1 levert een grote fractie op bij Rf = 0,36 (2,70 g). Dit product is niet helemaal zuiver; een tweede zuivering door kolomchromatografie levert het gewenste product op (3,25 g, 80% over stap 8 en 10) dat identieke spectrale informatie oplevert als het product bekomen in reactie 9.

11.

Synthese van 4-methoxybenzyltrichloroacetimidaat Referentie: Wessel, H. P.; Iversen, T.; Bundle, D.R.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 2247-2250 HO

Cl3C O 0,2 eq. NaH, Cl3CCN, HN Et2O, kT, 1,5u, 82% O

O

Aan een suspensie van natriumhydride (0,2 eq., 8 mmol, 320 mg van een 60%-ige suspensie in minerale olie) in 7 ml diëthylether, wordt 4-methoxybenzylalcohol (1 eq., 40 mmol, 5,5 g) opgelost in 14 ml ether toegevoegd. Vervolgens wordt het mengsel gekoeld tot 0°C. Over een periode van tien minuten wordt nu trichloroacetonitril (1,2 eq., 48 mmol, 4,81 ml) toegedruppeld. Na het toevoegen wordt de reactie verder geroerd zonder koelbad. Controle via dunnelaagchromatografie na anderhalf uur reageren (eluens: pentaan/ether: 1/1, TLC vooraf in triëthylamine dompelen en drogen) wijst uit dat de reactie is afgelopen. Er wordt pentaan (14 ml), methanol (330 µl) en noriet (1 koffielepel) toegevoegd. Na een half uur roeren wordt het mengsel afgefiltreerd over basisch alumina (fijn, grade 0). Indampen van het filtraat aan rotavapor en oliepomp levert 9,24 g (82%) product op.

V

138

Brutoformule: C10H10Cl3NO2 (MG = 282,55 g/mol) Rf (pentaan/ether: 1/1) = 0,47 IR (KBr, film): 3339 (s), 3038 (w), 3002 (m), 2956 (s), 2936 (m), 2910 (m), 2837 (m), 3552 (w), 2060 (w), 1883 (w), 1735 (w), 1664 (s), 1613 (s), 1586 (s), 1515 (s), 1463 (s), 1442 (m), 1422 (w), 1378 (s), 1302 (s), 1248 (s), 1176 (s), 1078 (s), 1035 (s), 981 (s), 926 (w), 888 (w), 823 (s), 796 (m), 771 (w), 738 (m), 718 (w), 704 (w), 649 (s) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz): 8,39 (s, 1H); 7,39 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 6,93-6,91 (m, 2H); 5,29 (s, 2H);

3,82 (s, 3H) ppm. 13C/DEPT

(CDCl3, 50 MHz): 162,47 (C); 159,60 (C); 129,64 (CH); 127,39 (CH); 113,91 (CH);

70,59 (CH2); 55,15 (CH3) ppm. MS: m/z (%) bij 283 (M°+), 145 (25), 137 (82), 121 (100), 91 (15), 77 (17), 51 (7).

12.

Synthese van 5-(4-methoxybenzyloxy)-hept-6-enal Referentie: Mancuso, A. J.; Swern, D.; Synthesis, 1981, 165- 185 O

HO OMe O II.19

2,5 eq. SO3.Py, 3 eq. Et3N, DMSO, CH2Cl2, -10°C, 3u, 71%

OMe O II.20

5-(4-methoxybenzyloxy)-hept-6-en-1-ol 4 (1 eq., 16,29 mmol, 4,08 g) wordt opgelost in dichloormethaan (41 ml) en dimethylsulfoxide (41 ml), onder argonatmosfeer gebracht en gekoeld tot – 10°C. Vervolgens wordt triëthylamine (3 eq., 48,87 mmol, 6,8 ml) toegedruppeld en er wordt tien minuten geroerd. Dan wordt SO3.Py complex toegevoegd (2,5 eq., 40,73 mmol, 6,48 g) en er wordt verder geroerd bij –10°C. De voortgang van de reactie wordt gevolgd op TLC (eluens: isoöctaan/EtOAc: 1/1). Na drie uur wordt de reactie afgewerkt. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in 200 ml dichloormethaan en aangelengd met 200 ml ijswater. De dichloormethaanfase wordt afgelaten. De waterfase wordt driemaal geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 200 ml); de gecombineerde organische fasen worden gedroogd op magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie (eluens: isoöctaan/EtOAc: 7/3). Dit levert 2,82 g van het gewenste aldehyd op (rendement 71%).

V

139

Brutoformule: C15H20O3 (MG = 248,32 g/mol) Rf (isoöctaan/EtOAc: 7/3) = 0,28 IR (KBr, film): 3854 (w), 3075 (m), 3001 (m), 2936 (s), 2863 (s) 2837 (s), 2723 (m), 2061 (w) 1880 (w), 1724 (s, C=O), 1642 (w), 1613 (s), 1586 (m), 1513 (s), 1463 (s), 1442 (m), 1422 (m), 1390 (m) 1368 (w), 1301 (s), 1248 (s), 1173 (s), 1083 (s), 1035 (s), 994 (m), 929 (s), 821 (s), 757 (m), 687 (w), 637 (w) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz): 9,74 (s, 1H) ; 7,25 (d, 2H, J= 8,6 Hz); 6,87 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 5,72

(ddd, 1H, J= 17,4 Hz; J= 10,1 Hz; J= 7,5 Hz), 5,24 (d, 1H, J= 10,1 Hz); 5,22 (d, 1H, J= 17,4 Hz); 4,52 (d, 1H, J= 11,4 Hz); 4,26 (d, 1H, J= 11,4 Hz); 3,80 (s, 3H); 3,72 (app q, 1H, J= 6,6 Hz); 2,442,37 (m, 2H); 1,79-1,48 (m, 4H) ppm. 13C/DEPT

(CDCl3, 50 MHz): 202,44 (CH); 159,05 (C); 138,67 (CH); 130,59 (C); 129,32 (CH);

117,34 (CH2); 113,70 (CH); 79,58 (CH); 69,58 (CH2); 55,19 (CH3); 43,88 (CH2); 34,77 (CH2); 17,99 (CH2) ppm. MS: m/z (%) bij 248 (M°+), 147 (0,5), 137 (31), 121 (100), 109 (7,5), 94 (5,3), 77 (11), 41 (6,8).

13.

Synthese van 8-(4-methoxybenzyloxy)-1,9-decadieen-4-ol Referentie: Stoermer, D.; Caron, S.; Heathcock, C. H. J. Org. Chem., 1996, 61, 9115-9125 OH

O OMe

1,3 eq. CH2=CHCH2MgBr, OMe

THF, -78°C, 2u, 79%

O

O

II.20

II.21

Aan 50 ml tetrahydrofuran wordt, bij -78°C, allylmagnesiumbromide (1,3 eq., 14, 76 mmol, 14,76 ml aan 1M in diëthylether) toegevoegd. Aan dit mengsel wordt een oplossing van 5-(4methoxybenzyloxy)-hept-6-enal (1 eq., 11,35 mmol, 2,82 g) in tetrahydrofuran (50 ml) over een periode van 30 minuten toegedruppeld. Na het toevoegen wordt verder geroerd bij deze temperatuur; verder wordt de voortgang van de reactie gevolgd op TLC (eluens: isoöctaan/EtOAc: 7/3). Na 2 uur wordt de reactie afgewerkt. Dit geschiedt door het reactiemengsel uit te gieten in 250 ml van een verzadigde waterige ammoniumchlorideoplossing. Na scheiden van de water- en organische fase, wordt de waterfase driemaal geëxtraheerd met diëthylether. De verzamelde etherfasen worden gedroogd op magnesiumsulfaat,

afgefiltreerd

over

een

glasfilter

en

ingedampt.

Door

middel

van

kolomchromatografie wordt het product gezuiverd (eluens: isoöctaan/EtOAc : 75/25). Dit levert 2,6 g product op, rendement: 79%. Daarnaast wordt ook 77 mg beginprodukt gerecyleerd (3%).

V

140

Brutoformule: C18H26O3 (MG = 290,40 g/mol) Rf (isoöctaan/EtOAc: 1/1) = 0,45 IR (KBr, film): 3424 (m, OH), 3074 (m), 2999 (m), 2933 (s), 2861 (m), 2359 (w), 2061 (w) 1878 (w), 1731 (w), 1640 (m), 1613 (s), 1586 (m), 1513 (s), 1463 (m), 1441 (m), 1421 (m), 1301 (s), 1247 (s), 1172 (s), 1078 (s), 1036 (s), 994 (s), 921 (s), 821 (s), 713 (w), 638 (w) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz): 7,25 (d, 2H, J= 8,9 Hz); 6,87 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 5,85-5,77 (m, 1H);

5,73 (ddd, 1H, J= 17,4 Hz; J= 10,2 Hz; J= 7,6 Hz), 5,24-5,19 (m, 2H); 5,13 (d, 1H, J= 12,7 Hz); 4,52 (d, 1H, J= 11,4 Hz); 4,27 (d, 1H, J= 11,4 Hz); 3,80 (s, 3H); 3,71 ( app q, 1H, J= 6,6 Hz); 3,61 (s(br), 1H, OH); 2,29-2,26 (m, 1H); 2,15-2,08 (m, 1H); 1,71-1,35 (m, 8H) ppm. 13C/DEPT

(CDCl3, 50 MHz): 158,98 (C); 139,03 (CH); 134,82 (CH); 130,73 (C); 129,30 (CH);

117,92 (CH2); 117,03 (CH2); 113,63 (CH); 79,91 (CH); 70,43 (CH); 69,63 (CH2); 55,17 (CH3); 41,83 (CH2); 36,53 (CH2); 35,32 (CH2); 21,47 (CH2) ppm. MS: m/z (%) bij 243 (0,04), 231 (0,04), 221 (0,05), 205 (0,05), 187 (0,05), 169 (0,2), 159 (0,09), 149 (0,37), 137 (36), 121 (100), 91 (4), 77 (8), 41 (8).

14.

Synthese van 8-(4-methoxybenzyloxy)-1,9-decadieen-4-on Referentie: Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 7277-7287 O

OH 2 eq. Dess-Martin, OMe

OMe

CH2Cl2, kT, 1,5u, 93%

O

O

II.21

II.13

Aan een oplossing van 8-(4-methoxybenzyloxy)-1,9-decadieen-4-ol (1 eq., 9,001 mmol, 2,614 g) in dichloormethaan (87 ml) wordt Dess-Martin perjodinaan (2 eq., 18,003 mmol, 7,62 g) toegevoegd. Dit reactiemengsel wordt geroerd bij kamertemperatuur. Uit analyse van het reactiemengsel met behulp van TLC (eluens isoöctaan/EtOAc: 7/3) na anderhalf uur reageren, blijkt dat alle beginproduct is weggereageerd. Afwerken geschiedt door uitgieten van het mengsel in 240 ml van een verzadigde waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing en 480 ml natriumthiosulfaatoplossing aan 0,05 M. Vervolgens wordt diëthylether toegevoegd totdat de organische fase bovendrijft. Na scheiding van de fasen, wordt de waterfase drie keer geëxtraheerd met 240 ml ether. Tenslotte worden de verzamelde etherfasen gewassen met 240 ml natriumwaterstofcarbonaatoplossing en 240 ml water. Drogen op magnesiumsulfaat,

affiltreren

en

indampen

levert

2,7

g

product

op.

Zuivering

door

V

141

kolomchromatografie (eluens: isoöctaan/EtOAc: 8/2) levert 2,44 g (93% rendement) van de precursor op. Bij een aantal vorige oxidaties werden ook de geconjugeerde ketonen waargenomen. De spectrale gegevens van deze producten zijn bijgevoegd na deze van het hoofdproduct.

Brutoformule: C18H24O3 (MG = 288,39 g/mol) Rf (isoöctaan/EtOAc: 1/1) = 0,57 IR (KBr, film): 2926 (s), 2855 (s), 1715 (s), 1643 (m), 1613 (s), 1586 (w), 1513 (s), 1463 (m), 1422 (w), 1301 (m), 1248 (s), 1172 (m), 1076 (s), 1034 (s), 924 (s), 820 (s), 738 (m), 702 (w), 605 (w) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3; 500 MHz): 7,24 (d, 2H, J= 8,6 Hz); 6,87 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 5,90 (ddt, 1H, J=

17,2 Hz; J= 10,2 Hz; J= 7,0 Hz); 5,71 (ddd, 1H, J= 17,4 Hz; J= 10,2 Hz; J= 7,6 Hz), 5,24-5,19 (m, 2H); 5,17 (dd, 1H, J= 10,2 Hz; J= 1,3 Hz); 5,12 (dd, 1H, J= 17,2 Hz; J= 1,3 Hz); 4,51 (d, 1H, J= 11,4 Hz); 4,26 (d, 1H, J= 11,4 Hz); 3,80 (s, 3H); 3,70 (app q, 1H, J= 6,6 Hz); 3,13 (d, 1H, J= 7,0 Hz); 2,43-2,39 (m, 2H); 1,71-1,44 (m, 5H) ppm. APT (CDCl3, 50 MHz): 208,40 (C); 158,96 (C); 138,73 (CH); 130,57 (C); 129,24 (CH); 118,57 (CH2); 117,12 (CH2); 113,61 (CH); 79,65 (CH); 69,57 (CH2); 55,10 (CH3); 47,54 (CH2); 41,88 (CH2); 34,70 (CH2); 19,46 (CH2) ppm. ES-MS: m/z bij 311,11 (M+Na) Spectroscopische gegevens voor 8-(4-methoxybenzyloxy)-2,9-decadieen-4-on, E-isomeer O OMe O

E-II.30

Brutoformule: C18H24O3 (MG = 288,39 g/mol) Rf (isoöctaan/EtOAc: 1/1) = 0,52 IR (KBr, film): 2918 (m), 2846 (m), 1691 (m), 1669 (s), 1672 (m), 1612 (m), 1584 (w), 1513 (s), 1463 (m), 1442 (w), 1376 (w), 1301 (m), 1247 (s), 1172 (m), 1077 (m), 1035 (s), 970 (m), 927 (m), 821 (m), 735 (w), 687 (w) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz): 7,25 (d, 2H, J= 8,9 Hz); 6,87 (m, 2H), 6,80 (dq, 1H, J= 15,7 Hz; J=

6,8 Hz); 6,09 (dq, 1H, J= 15,8 Hz; J= 1,60 Hz); 5,72 (ddd, 1H, J= 17,1 Hz; J= 10,4 Hz; J= 7,7 Hz); 5,23-5,19 (m, 2H); 4,51 (d, 1H, J= 11,4 Hz); 4,27 (d, 1H, J= 11,4 Hz); 3,80 (s, 3H); 3,71 (q, 1H, J= 6,6 Hz); 2,53-2,45 (m, 2H); 1,88 (dd, 3H, J= 6,8 Hz; J= 1,59 Hz); 1,74-1,47 (m, 5H) ppm.

V 13C/DEPT

142

(CDCl3, 50 MHz): 200,33 (C); 159,052 (C); 142,33 (CH); 131,95 (CH); 130,82 (C);

129,35 (CH); 117,14 (CH2); 113,76 (CH); 79,89 (CH); 69,72 (CH2); 55,25 (CH3); 39,71 (CH2); 34,99 (CH2); 20,18 (CH2); 18,15 (CH3) ppm. ES-MS: m/z bij 311,11 (M+Na) Spectroscopische gegevens voor 8-(4-methoxybenzyloxy)-2,9-decadieen-4-on, Z-isomeer O OMe O

Z-II.30

Brutoformule: C18H24O3 (MG = 288,39 g/mol) Rf (isoöctaan/EtOAc: 1/1) = 0,52 IR (KBr, film): 2916 (m), 2835 (m), 1693 (s), 1612 (m), 1547 (w), 1513 (s), 1442 (w), 1413 (w), 1365 (w), 1301 (m), 1246 (s), 1172 (m), 1071 (m), 1037 (m), 991 (w), 927 (m), 827 (m), 696 (w) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3; 500 MHz): 7,25 (d, 2H, J= 11,1 Hz); 6,86 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 6,17 (dq, 1H, J=

11,4 Hz; J= 6,7 Hz); 6,11 (dd, 1H, J= 11,6 Hz; J= 1,1 Hz); 5,72 (ddd, 1H, J= 17,5 Hz; J= 10,4 Hz; J= 7,7 Hz); 5,24-5,19 (m, 2H); 4,52 (d, 1H, J= 11,4 Hz); 4,27 (d, 1H, J= 11,4 Hz); 3,80 (s, 3H); 3,71 (q, 1H, J= 6,7 Hz); 2,42 (dt, 2H, J= 3,5 Hz; J= 7,0 Hz); 2,10 (d, 3H, J= 5,8 Hz); 1,73-1,48 (m, 5H) ppm. ES-MS: m/z bij 311,11 (M+Na)

V 15.

143

Synthese van Dess-Martin perjodinaan: gewijzigde literatuurprocedure Referentie: Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Org. Chem., 1983, 48, 4156-4158 OH

I COOH

1,32 eq.KBrO3, 0,73M H2SO4, 83%

O I O

9,32 eq. Ac2O, HOAc, O

AcOOAc AcO I O

100°C, 1,5u, 70%

O

Stap 1: Een drienekkolf van 500 ml wordt voorzien van een refluxkoeler, thermometer, roervlo en een stop. Vervolgens wordt 130 ml van een 0,73M zwavelzuuroplossing in de kolf gebracht, gevolgd door 2-joodbenzoëzuur (1 eq., 0,06 mol, 15 g). Dit mengsel wordt geroerd aan 300 Hz. Er wordt nu traag kaliumbromaat toegevoegd (1,32 eq., 0,0798 mol, 13,33 g). De toevoegsnelheid wordt zodanig geregeld dat de temperatuur in de kolf rond de 30°C blijft en zeker de 55°C niet overschrijdt. Het reactiemengsel kleurt achtereenvolgens geel, bruin en tenslotte roodbruin. Dit is te wijten aan het ontstane dibroom. Het gevormde dibroom wordt nu en dan weggeblazen met behulp van argon door het openen van de stop. Zorg hierbij voor een zeer goed geventileerde en gesloten trekkast! Hou ook steeds een natriumthiosulfaatoplossing bij de hand om dibroom te neutraliseren. Wanneer alle kaliumbromaat toegevoegd is, wordt het reactiemengsel gedurende vier uur verwarmd bij 65°C wat leidt tot de evolutie van nog meer dibroom- en daarna gekoeld tot 0°C om het reactieproduct te laten neerslaan. Om een kwantitatieve neerslag te verkrijgen wordt er gedurende vijfenveertig minuten gekoeld. Affiltreren over een glasfilter en wassen van het neerslag met 180 ml water en twee keer 12 ml ethanol en drogen van de witte kristallen aan de oliepomp levert 14 g product op in 83% rendement. Stap 2: In een tweenekkolf van 500 ml voorzien van een refluxkoeler, roervlo en argonballon wordt alle product uit stap 1 gebracht. Vervolgens wordt ijsazijn (41 ml) en azijnzuuranhydride (9,32 eq., 0,47 mol, 44 ml) toegevoegd. Het geheel wordt verwarmd tot 100°C. Bij 70°C is alles opgelost (kleurloze oplossing). Bij verder verwarmen tot 100°C wordt de oplossing lichtgeel; er wordt nog anderhalf uur verder geroerd bij deze temperatuur waarna het mengsel gekoeld wordt tot kamertemperatuur. Normaal moeten zich nu kristallen vormen: dit gebeurt niet. Om de kristallisatie te bevorderen wordt het mengsel geconcentreerd aan de oliepomp. Na een viertal uur ontstaan witte kristallen die afgefiltreerd worden onder een argonstroom. De kristallen worden tweemaal gespoeld met 50 ml ether die vooraf gedroogd werd op magnesiumsulfaat. Drogen van het bekomen kristallijne product aan de oliepomp levert 14,86 g (70%rendement) Dess-Martin Perjodinaan op.

V

144

Het is aan te raden de activiteit van Dess-Martin perjodinaan op voorhand te testen. Dit kan met volgende procedure: 4-methoxybenzylalcohol (1 eq., 0,36 mmol, 50mg) wordt opgelost in 1,5 ml dichloormethaan gevolgd door toevoegen van Dess-Martin perjodinaan (1,1 eq., 0,40 mmol, 170mg). Controle op TLC (isoöctaan/EtOAc) 1/1 na een uur reactie, wijst uit dat de reactie volledig afgelopen is.

16.

Synthese van 8-(4-methoxybenzyloxy)-4-(trimethylsilyloxy)-1,3,9-decatrieen als E/Z mengsel, externe quench Referentie: Corey, E. J.; Gross, A. W. Tetrahedron Lett., 1984, 25, 495-498 OTMS

O verschillende omstandigheden OMPM II.13

OTMS OMPM

OMPM II.11

II.12

Een oplossing van diiso-propylamine (1,05 eq., 0,1457 mmol, 20 µl) in tetrahydrofuran (0,5 ml) wordt gekoeld tot 0 °C. Aan deze oplossing wordt butyllithium (1,05 eq., 0,1457 mmol, 58,3 µl aan 2,5 M in hexaanfractie) toegevoegd. Na vijftien minuten roeren wordt aan dit koude mengsel een oplossing van 8-(4-methoxybenzyloxy)-1,9-decadieen-4-on (1 eq., 0,139 mmol, 40 mg) in tetrahydrofuran (0,87 ml) toegedruppeld. Het gele reactiemengsel wordt nog een half uur goed geroerd bij 0 °C waarna voorzichtig trimethylsilylchloride (5 eq., 0,694 mmol, 75,4 mg, 88 µl) toegevoegd wordt. De kolf wordt nu langzaam opgewarmd tot kamertemperatuur terwijl de reactie gevolgd wordt op TLC (eluens: isoöctaan/EtOAc: 1/1). Na 45 minuten wordt de reactie afgewerkt. Daartoe wordt het mengsel uitgegoten in een verzadigde ammoniumchlorideoplossing (6 ml). De waterfase wordt driemaal geëxtraheerd met diëthylether, de gecombineerde etherfasen worden driemaal gewassen met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing. De resulterende etherfase wordt kort gedroogd op magnesiumsulfaat. Het solvent wordt aan de rotavapor ingedampt. De resulterende olie wordt gezuiverd door kolomchromatografie (eluens: isoöctaan/EtOAc: 9/1). De aldus bekomen enolsilylether is niet helemaal zuiver. Verdere opzuivering via HPLC (eluens: isoöctaan/EtOAc: 8/2) levert 17,5 mg op (rendement: 35%). Het bekomen product is een mengsel van 2 isomeren: 75% Z-isomeer, 25% E-isomeer (gebaseerd op integraties bij 1H-NMR en NOE-differencespectra).

V 17.

145

Synthese van 8-(4-methoxybenzyloxy)-4-(trimethylsilyloxy)-1,3,9-decatrieen als E/Z mengsel, interne quench Referentie: Corey, E. J.; Gross, A. W. Tetrahedron Lett., 1984, 25, 495-498 OTMS

O verschillende omstandigheden OMPM II.13

OTMS OMPM

OMPM II.11

II.12

Nota: aangezien voor de interne quench methodologie een aantal verschillende reactiecondities getest worden zal hier een typisch recept weergegeven worden. Onder dit recept zullen in tabelvorm de andere geteste condities schematisch weergegeven worden. Diiso-propylamine (1,1 eq., 190,71 µmol, 26,7 µl) wordt opgelost in 350 µl THF. Dit mengsel wordt gekoeld tot –78°C en er wordt butyllithium (1,1 eq., 190,71 µmol, 119 µl aan 1,6M in hexaanfractie) aan toegevoegd. Dit mengsel wordt gedurende een uur geroerd. Intussen wordt enerzijds een oplossing gemaakt van trimethylsilylchloride (5 eq., 866,88 µmol, 110 µl) in 350 µl THF en anderzijds van 8-(4-methoxybenzyloxy)-1,9-decadieen-4-on (1 eq., 173,4 µmol, 50 mg) in 350µl THF. De oplossing van trimethylsilylchloride wordt bij de vers bereide lithiumdiiso-propylamide oplossing gevoegd. Na drie minuten roeren wordt ook het keton door middel van een spuit aan de base toegedruppeld. Na een minuut roeren bij –78°C wordt uiteindelijk triëthylamine (800 µl/mmol, 139 µl) in de kolf gebracht. De voortgang van de reactie wordt gevolgd op TLC (isoöctaan/EtOAc: 1/1). Na een uur is de reactie afgelopen. Afwerking geschiedt door uitgieten van het mengsel in 5 ml van een verzadigde waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing; de organische fase wordt gecollecteerd en de waterfase wordt driemaal geëxtraheerd met 5 ml ether. De verzamelde etherfasen worden gewassen met water (5 ml) en citroenzuur (0,1 M, pH= 2, 5 ml). Vervolgens wordt de ether gedroogd op natriumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt. Dit levert 75 mg ruw product op. Zuivering gebeurt op HPLC (isoöctaan/EtOAc: 8/2). Dit levert twee fracties op. Analyse van de 1H-NMR spectra wijst uit dat de snelst eluerende fractie de gewenste enolsilylether (37 mg, 47/53 E/Z, 60%) is en de trager eluerende het uitgangsproduct (13 mg, 26 %).

V

146

Tabel V.1: enolisatie-experimenten: resultaten Base(a)

T (°C)

EnolTMS (%)

E/Z

Startpr. (%)

1

LDA(b)

-78

35

25/75

-

2

LDA

-78

60

47/53

26

3

LDA

0

85

20/80

2

4

LDA

20

61

25/75

8

5

LiNEt2

0

70

18/82

4

6

LiTMP

-78

62

69/31

8

7

NaNH2

0

35

5/95

50

8

LiNH2

0

91

14/86

-

9

LiTMP/BuLi(c)

-78

80

71/29

-

10 LiTMP/LiBr(d)

-78

39

62/38

27

11 (S)-α-methylbenzylamine

0

42

17/83

-

12 (R)-α-methylbenzylamine

0

56

17/83

-

13 LiTMSAnilide(e)

-78

70

48/52

-

14 NaI/Et3N/CH3CN(f)

20

-

-

13

15 TiCl4/Et3N(f)

20

15

22/78

17

(a) De base wordt bereid zoals aangegeven in de bovenstaande procedure (telkens het amine vervangen) tenzij anders vermeld; (b) externe quench; (c) bereid door 1 equivalent 2,2,6,6-tetramethylpiperidine te deprotoneren met 1,33 equivalenten butyllithium; (d) bereid door 1 equivalent 2,2,6,6-tetramethylpiperidinehydrobromide te deprotoneren met 1,86 equivalenten butyllithium; (e) voor de bereiding van N-trimethylsilylaniline: zie verder; (f) procedure: zie verder.

Spectroscopische

gegevens

voor

8-(4-methoxybenzyloxy)-4-(trimethylsilyloxy)-1,3,9-

decatrieen, Z-isomeer Brutoformule: C21H31O3Si (MG = 359,56 g/mol) Rf (isoöctaan/EtOAc: 1/1) = 0,66 IR (KBr, film): 3467 (w), 3028 (m), 2955 (s), 2863 (m), 1649 (s), 1613 (s), 1586 (w), 1513 (s), 1463 (w), 1418 (m), 1331 (m), 1301 (m), 1251 (s), 1204 (w), 1172 (m), 1140 (m), 1075 (m), 1037 (m), 996 (m), 930 (m), 887 (m), 844 (m), 756 (m), 667 (m) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3; 500 MHz): 7,25 (d, 2H, J= 9,0 Hz); 6,87 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 6,53 (ddd, 1H, J=

17,2 Hz; J= 10,5 Hz; J= 10,5 Hz); 5,72 (ddd, 1H, J= 17,2 Hz; J= 10,5 Hz; J= 7,8 Hz); 5,25 (d, 1H, J= 10,5 Hz); 5,23-5,18 (m, 2H); 4,98 (d, 1H, J= 17,2 Hz); 4,80 (d, 1H, J= 10,4 Hz); 4,52 (d, 1H, J= 10,4 Hz); 4,27 (d, 1H, J= 10,4 Hz); 3,80 (s, 3H); 3,71 (q, 1H, J= 6,6 Hz); 2,03 (t, 2H, J= 6,4 Hz); 1,67-1,43 (m, 5H), 0,19 (s, 9H) ppm.

V 13C+DEPT

147

(CDCl3; 50 MHz): 159,04 (C); 153, 10 (C); 139, 08 (CH); 131,67 (CH); 130,89 (C);

129,29 (CH); 117,03 (CH2); 113,72 (CH); 111,68 (CH2); 110,39 (CH); 80,00 (CH); 69,69 (CH2); 55,23 (CH3); 36,45 (CH2); 34,97 (CH2); 22,68 (CH2); 0,62 (CH3) ppm. MS: m/z (%) bij 360 (M+°), 289 (0,4), 261 (0,4), 239 (1,3), 225 (2,5), 209 (1,3), 183 (1), 169 (4), 137 (4), 121 (100), 73 (38), 45 (6).

Spectroscopische

gegevens

voor

8-(4-methoxybenzyloxy)-4-(trimethylsilyloxy)-1,3,9-

decatrieen, E-isomeer Brutoformule: C21H31O3Si (MG = 359,56 g/mol) Rf (isoöctaan/EtOAc: 1/1) = 0,66 1H-NMR

(CDCl3; 500 MHz): 7,25 (d, 2H, J= 9 Hz); 6,87 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 6,35 (ddd, 1H, J=

16,8 Hz; J= 10,6 Hz; J= 10,6 Hz); 5,72 (ddd, 1H, J= 17,1 Hz; J= 10,3 Hz; J= 7,8 Hz); 5,38 (d, 1H, J= 11 Hz); 5,23-5,18 (m, 2H); 4,93 (d, 1H, J= 16,8 Hz); 4,76 (d, 1H, J= 10,3 Hz); 4,52 (d, 1H, J= 11,4 Hz); 4,27 (d, 1H, J= 11,4 Hz); 3,80 (s, 3H); 3,71 (q, 1H, J= 6,6 Hz); 2,17 (t, 2H, J= 7,1 Hz); 1,67-1,43 (m, 5H), 0,20 (s, 9H) ppm.

18.

Synthese van de TMSenolether door reactie met TiCl4/Et3N Referentie: Casey, C. P.; Jones, C. R.; Tukada, H.; J. Org. Chem., 1981, 46, 2089-2092 In een tweenekkolf van 10 ml wordt 1,4 ml Et3N en TiCl4 (0,064 eq., 11,1 µmol, 1,2 µl) gebracht.

Dit resulteert in de vorming van een lichtgeel mengsel. Intussen werd in een tweede kolf een oplossing gemaakt van 8-(4-methoxybenzyloxy)-1,9-decadieen-4-on (1 eq., 173,4 µmol, 50 mg) in 330 µl Et3N. De inhoud van de tweede kolf wordt snel aan de eerste kolf toegevoegd. Eens dit gebeurd is, wordt trimethylsilylchloride (1,06 eq., 183,78 µmol, 31 µl) toegevoegd en het mengsel wordt geroerd bij kamertemperatuur. Na twintig uur is de reactie afgelopen. Door toevoegen van 3 ml hexaan onstaat een neerslag dat afgefiltreerd wordt. Het filtraat wordt ingedampt en het ruwe product wordt opgezuiverd met behulp van HPLC (eluens: isoöctaan/EtOAc: 85/15). Dit levert twee fracties op. Een eerste fractie is inderdaad de gewenste enolsilylether (9,4 mg, 15%); een tweede fractie bestaat uit beginproduct (17%). Een aantal later eluerende pieken werden niet verder gekarakteriseerd.

V 19.

148

Synthese van 2,2,6,6-tetramethylpiperidinehydrobromide Referentie: Hall, P. L.; Gilchrist, J. H.; Collum, D. B. J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9571-9574

H N

H2 N

1,11 eq. HBr (48% in H2O)

Br

THF, kT, 50%

In een kolf van 250 ml voorzien van een roervlo wordt waterstofbromide (1,11 eq., 44,35 mmol, 5 ml aan 48% in water) opgelost in tetrahydrofuran (102 ml). Dit mengsel wordt krachtig geroerd. Vervolgens wordt rustig 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (1 eq., 40,32 mmol, 5,7 g) aan dit mengsel toegedruppeld. Hierbij ontstaat een wit neerslag. Na vijftien minuten wordt het reactiemengsel gekoeld tot 0°C. Hierdoor ontstaat nog meer neerslag. Affiltreren van dit neerslag en wassen van de geelgekleurde filterkoek met koude tetrahydrofuran levert een wit kristallijn product op dat gedroogd wordt over kaliumhydroxide (droogpistool). Het gedroogde product wordt dan omgekristalliseerd uit ethanol wat 4,5 g (50 % rendement) van het gewenste product oplevert. Brutoformule: C9H20BrN (MG = 222,17 g/mol) 1H-NMR

(D2O; 500 MHz): 1,80-1,75 (m, 2H); 1,67-1,65 (m, 4H); 1,41 (s, 12H) ppm.

13C+DEPT

(D2O; 50 MHz): 57,0 (C); 34,75 (CH2); 26,93 (CH3); 15,90 (CH2) ppm.

ES-MS: m/z bij 143 (M – Br-).

20.

Synthese van N-trimethylsilylanilide Referentie: Xie, L.; Isenberger, K. M.; Held, G.; Dahl, L. M.; J. Org. Chem., 1997, 62, 7516-7519

NH2

TMS 1,05 eq. BuLi, 1,05 eq. TMSCl,

NH

tolueen/hexaan 1/1, reflux, 3u, 91 %

Een tweenekkolf van 250 ml, voorzien van een roervlo, septum en argonballon wordt gevuld met tolueen (51 ml), hexaan (51 ml) en aniline (1 eq., 32,21 mmol, 2,935 ml). Aan dit mengsel wordt butyllithium toegevoegd (1,05 eq., 33,82 mmol, 21,1 ml aan 1,6 M in hexaanfractie) en het geheel wordt opgewarmd tot reflux. Na een uur koken wordt trimethylsilylchloride (1,05 eq., 33, 82 mmol, 4,29 ml) toegedruppeld en er wordt nog drie uur verder geroerd bij refluxtemperatuur. Er wordt een bruin

V

149

neerslag gevormd dat afgefiltreerd wordt. Wassen met tolueen en indampen van het filtraat levert een bruine olie op (4,86 g, 91 %) die qua spectrale gegevens overeenkomt met deze beschreven in de literatuur. Brutoformule: C9H15NSi (MG = 165,31 g/mol) Rf (isoöctaan/EtOAc/tolueen: 5/4/1) = 0,59 UV (MeOH): 203, 231, 284 nm. IR (KBr, film): 3430 (s), 2955 (m), 1601 (s), 1498 (s), 1475 (m), 1384 (m), 1294 (s), 1252 (s), 1179 (w), 1076 (m), 1029 (w), 996 (m), 899 (s), 873 (m), 838 (m), 752 (m), 692 (m), 624 (w), 410 (w) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3; 500 MHz): 7,16-7,13 (m, 2H); 6,72 (tt, 1H, J= 0,9 Hz; J= 7,3 Hz), 6,67-6-65 (m,

2H); 3,43 (s, 1H); 0,28 (s, 9H) ppm. 13C+DEPT

(CDCl3; 50 MHz): 147,32 (C); 129,18 (CH); 117,41 (CH); 116, 033 (CH); -0,027 (CH3)

ppm. MS: m/z (%) bij 146 (12), 131 (12), 95 (21), 73 (100), 57 (66).

21. Diels-Alderreactie van 8-(4-methoxybenzyloxy)-4-(trimethylsilyloxy)-1,3,9-decatrieen als E/Z mengsel: refluxcondities Referentie: Gao L. J.; Waelbroeck M.; Hofman, S.; Van Haver, D.; Milanesio, M.; Viterbo, D.; De Clercq, P. J.; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1909-1912 OTMS

OTMS verschillende condities

OMPM II.11/II.12

OMPM II.31/II.32

8-(4-methoxybenzyloxy)-4-(trimethylsilyloxy)-1,3,9-decatrieen (35 mg, 9,73 µmol) wordt in een tweenekkolf van 25 ml, voorzien van een septum en refluxkoeler, gebracht en opgelost in tolueen (8,3 ml). Vervolgens wordt TEMPO toegevoegd (spatelpunt). Het reactiemengsel wordt verwarmd en gekookt onder terugvloeikoeling. De reactie wordt gevolgd op TLC (isoöctaan/EtOAc/Tolueen: 6/2/2). Na vierentwintig uur blijkt dat de reactie niet is doorgegaan. Afwerken door indampen van het mengsel aan rotavapor en oliepomp en zuiveren van het ruw product door kolomchromatografie (isoöctaan/EtOAc/Tolueen: 8/1/1) levert 97% beginproduct op. Gelijkaardige omstandigheden werden toegepast met 1,2-dichloorbenzeen als solvent. In een aantal reacties werd –om decompositie van de zuurgevoelige precursor tegen te gaan- triëthylamine (1 µl/mg)

V

150

toegevoegd. Geen enkele van deze reacties leverde aantoonbare adductconcentraties op (zie beschrijvend gedeelte).

22.

Diels-Alderreactie

van

8-(4-methoxybenzyloxy)-4-(trimethylsilyloxy)-1,3,9-decatrieen

als E/Z mengsel: verwarmen, gecombineerd met druk Referentie: Gao L. J.; Waelbroeck M.; Hofman, S.; Van Haver, D.; Milanesio, M.; Viterbo, D.; De Clercq, P. J.; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1909-1912 OTMS

OTMS verschillende condities

OMPM II.11/II.12

OMPM II.31/II.32

8-(4-methoxybenzyloxy)-4-(trimethylsilyloxy)-1,3,9-decatrieen (35 mg, 9,73 µmol) wordt in een metalen drukbuis (binnendiameter 20 mm, lengte 100 mm, wanddikte 3 mm), gebracht en opgelost in tolueen (8,3 ml). Vervolgens wordt TEMPO (spatelpunt) en triëthylamine (1 µl/mg) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt ontgast door doorborrelen van argon gedurende vijf minuten. Vervolgens wordt de drukbuis gesloten en in een gethermostatiseerde oven verwarmd tot 180°C gedurende zes uur. Controle van de reactie op TLC (isoöctaan/EtOAc/Tolueen: 6/2/2) wijst uit dat de reactie niet is doorgegaan. Afwerken door indampen van het mengsel aan rotavapor en oliepomp en zuiveren van het ruw product door kolomchromatografie (isoöctaan/EtOAc/Tolueen: 8/1/1) levert 95% beginproduct op. Uitvoeren van deze reactie bij een aantal verschillende temperaturen levert in geen enkel geval een aantoonbare hoeveelheid gecycliseerd product op.

V

151 V.3

SYNTHESE VAN DE METATHESEPRECURSOR: DE EERSTE

BENADERING

1.

Bereiding van 3-propynylmagnesiumbromide Referentie: Brandsma L. in Preparative Acetylenic Chemistry, Elsevier Publishing company

Amsterdam - London - New York, 1971, 168-169 Br

1 eq. Mg, HgCl2

MgBr

Et2O, 0°C, 3 u

In een tweenekkolf van 50 ml, voorzien van een roervlo, septum en argonballon worden magnesiumkrullen van het type ‘Grignard zur Synthese’afgewogen (1 eq., 14 mmol, 340 mg). Het magnesium wordt bevochtigd met 7 ml ether en het mengsel wordt gekoeld tot 0°C met behulp van een ijsbad. Vervolgens wordt een spatelpuntje kwik(II)chloride en 100 µl van een 3broompropynoplossing toegevoegd. Hierdoor krijgt het magnesium een mooi glanzend oppervlak. Vanaf dit ogenblik kan 3-broompropyn (1 eq., 14 mmol, 1,56 ml aan 80% w/w in tolueen) opgelost in 4,5 ml ether toegedruppeld worden. De toevoegsnelheid wordt zodanig geregeld dat het mengsel zeer licht bruist. Na een uur is alle 3-broompropyn toegevoegd. De reactie wordt nog drie uur verder geroerd bij 0°C waarna de oplossing dadelijk verder gebruikt wordt. NOTA: Brandsma rapporteert voor deze bereiding rendementen in de buurt van de 70%. We gaan er van uit dat we gelijkaardige opbrengsten halen.

V 2.

152

Bereiding van 2-ethenyl-4-pentyn-1-ol Referentie: Balme, G.; Doutheau, A.; Goré, J.; Malacria, M.; Synthesis, 1979, 508

5 eq.

O

MgBr OH

THF, -78°C, 18u III.16

III.15

Butadieenmonoepoxide (1 eq., 2,14 mmol, 172 µl) wordt, samen met tetrahydrofuran (21 ml) in een tweenekkolf van 100 ml gebracht en gekoeld tot –78°C. Aan dit mengsel wordt een oplossing van 3propynylmagnesiumbromide in ether toegedruppeld (alle product uit de vorige bereiding, ~5 eq., 10,7 mmol) over vijftien minuten. Analyse van het reactiemengsel met behulp van dunnelaagchromatografie (eluens: isoöctaan/EtOAc: 7/3) wijst uit dat na achttien uur de reactie niet meer verdergaat. Afwerking geschiedt door uitgieten van het mengsel in 20 ml van een verzadigde waterige ammoniumchlorideoplossing en extractie met ether (3 x 20 ml). Drogen op magnesiumsulfaat, affiltreren en indampen levert het ruwe product op. Analyse van het 1H-NMR spectrum wijst uit dat het gewenste product niet in het mengsel voorkomt. Ondanks het feit dat deze reactie verscheidene keren herhaald werd, kon nooit de vorming van het gewenste product worden vastgesteld.

3.

Bereiding van het oxazolidinonderivaat van but-2-enoylchloride Referentie: Evans, D. A.; Chapman, K. T.; Bisaha, J.; J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 1238 O O

O NH

1) 1,05 eq. BuLi, THF, -78°C, 15' 2)

O Cl

III.29

O

O N

, THF, -78°C, 1u, 94%

III.30

Een tweenekkolf van 25 ml, voorzien van een roervlo, septum en argonballon wordt gevuld met tetrahydrofuran (4,3 ml). Hieraan wordt

S-4-benzyl-2-oxazolidinon (1 eq., 1,41 mmol, 250 mg)

toegevoegd en het mengsel wordt gekoeld tot –78°C. Eens deze temperatuur bereikt is, wordt de oxazolidinon chirale hulpstof gedeprotoneerd door toedruppelen van n-butyllithium (1,05 eq., 1,48 mmol, 926 µl aan 1,6 M in hexaanfractie) over vijftien minuten. Vervolgens wordt but-2-enoylchloride

V

153

(1,2 eq., 1,69 mmol, 145 µl) toegevoegd. Na een uur roeren bij –78°C is de reactie afgelopen (controle via TLC; isoöctaan/EtOAc: 7/3). Het reactiemengsel wordt uitgegoten in verzadigde

waterige ammoniumchlorideoplossing. De

etherfase wordt afgelaten en de waterige fase wordt driemaal geëxtraheerd met ether. Drogen van de verzamelde organische fasen op magnesiumsulfaat, affiltreren en indampen levert een wit kristallijn product op dat voldoende zuiver is om verder mee te werken (327 mg, 94%). Nota: Het but-2-enoylchloride (trans-crotonylchloride) wordt vooraf gedestilleerd. De gangbare zuiverheid van het aangekochte product is 90% en dit is volgens Evans te laag om deze reactie goed te kunnen uitvoeren. Commercieel beschikbaar product wordt gefractioneerd gedestilleerd onder verminderde druk (P= 30 mm Hg, T = 40°C). Het opgevangen product ziet lichtgeel. Dit is te wijten aan de aanwezigheid van waterstofchloride. Aangezien dit zuur de reactie ernstig zou storen wordt dit verwijderd door het destillaat te koelen tot –78°C en wegpompen van HCl met behulp van een goed gekoelde oliepomp gedurende twee uur. Dit levert een heldere, kleurloze vloeistof op die zeer reactief blijkt te zijn. Brutoformule: C14H15 NO3 (MG = 245,26 g/mol) Rf (isoöctaan/EtOAc: 7/3 = 0,33) IR (KBr-plaatje): 3078 (m), 3028 (s), 3006 (m), 2972 (m), 2917 (m), 1782 (s), 1680 (s), 1637 (s), 1443 (s), 1386 (m), 1353 (s), 1337 (s), 1205 (m) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3; 500 MHz): 7,19-7,35 (m, 7H); 4,73 (ddt, 1H, J= 7,7 Hz; J= 9,6 Hz; J= 3,2 Hz);

4,21 (ddd, 1H, J= 0,6 Hz; J= 7,6 Hz; J= 9,0 Hz); 4,17 (dd, 1H, J= 3,0 Hz; J= 9,0 Hz); 3,33 (dd, 1H, J= 3,3 Hz; J= 13,4 Hz); 2,80 (dd, 1H, J= 13,4 Hz; J= 9,0 Hz); 1,99 (dd, 3H, J= 1,1 Hz; J= 6,4 Hz) ppm. 13C

(CDCl3; 50 MHz): 164,95; 153,42; 146,93; 135,36; 129,43; 128,92; 127,28; 121,85; 66,08; 55,26;

37,86; 18,52 ppm.

V 4.

154

Nucleofiele additie aan 3-broompropyn Referentie: Tietze, L. F.; Schneider, C.; J. Org. Chem., 1991, 2476-2481 O O

O

O 1) 1,05 eq. LDA, THF, -78°C, 1u

N

2) 1,5 eq. -78°C

O

O N

Br , THF, 0°C, 18u

III.30

III.31

Het oxazolidinonderivaat bekomen uit de vorige reactie (1 eq., 0,8 mmol, 200 mg) wordt afgewogen in een tweenekkolf van 10 ml en opgelost in tetrahydrofuran (3 ml). Na koelen tot –78°C wordt lithiumdiiso-propylamide (1,05 eq., 0,855 mmol, 427 µl aan 2M in THF/heptaan) toegedruppeld en er wordt een uur geroerd. De oplossing krijgt een roodbruine kleur. Vervolgens wordt 3-broompropyn (1,5 eq., 1,223 mmol, 136 µl aan 80% w/w in tolueen) druppelsgewijs in het reactiemengsel gebracht. Eens alle 3-broompropyn is toegevoegd, wordt er niet meer verder gekoeld zodat de reactie langzaam kan opwarmen tot kamertemperatuur (overnacht). Controle van het mengsel op TLC (eluens: isoöctaan/EtOAc: 1/1) wijst uit dat er een complex mengsel gevormd is. Herhalen van deze reactie, wijzigen van de base tot lithiumhexamethyldisilazide noch het gebruik van trimethylsilyl-3broompropyn leidde tot de vorming van het gewenste product.

5.

Bereiding van 2-propenyloxypent-4-een 1,2 eq. NaH, 1,2 eq. Br

HO

,

O

THF, kt, 18u, 63%

III.32

In een tweenekkolf van 1 l wordt 4-pentenol (1 eq., 92,8 mmol, 8 g) afgewogen en opgelost in tetrahydrofuran (340 ml). Aan dit mengsel wordt langzaam natriumhydride (1,2 eq., 111,36 mmol, 4,45 g aan 60% suspensie in minerale olie) toegevoegd en de grijs-witte suspensie wordt een uur geroerd bij kamertemperatuur. Wanneer er geen merkbare hoeveelheden waterstofgas meer vrijkomen, wordt 3broompropeen (1,2 eq., 111,36 mmol, 9,44 ml) toegevoegd. Na roeren overnacht is de reactie afgelopen. Afwerken

gebeurt

door

uitgieten

van

het

reactiemengsel

in

verzadigde

waterige

ammoniumchlorideoplossing en extractie met ether (3 x 200 ml). Drogen van de verzamelde

V

155

organische fasen op magnesiumsulfaat, affiltreren en voorzichtig concentreren in vacuo levert het ruwe product op dat verder gezuiverd wordt door destillatie aan de waterstraalpomp (P= 30-35 mmHg; T= 40°C). Brutoformule: C8H14 O (MG = 126,19 g/mol) Rf (isoöctaan/EtOAc: 7/3 = 0,80) 1H-NMR

(CDCl3; 500 MHz): 5,92 (ddd, 1H, J= 17,3 Hz; J= 10,4 Hz; J= 5,6 Hz ); 5,82 (ddd, 1H,

J= 17,2 Hz; J= 10,2 Hz; J= 6,6 Hz); 5,27 (dq, 1H, J= 17,2 Hz; J= 1,7 Hz); 5,17 (dq, 1H, J= 10,4 Hz; J= 1,7 Hz); 5,03 (dq, 1H, J= 17,2 Hz; J= 1,8 Hz); 4,98-4,95 (m, 1H); 3,96 (dt, 2H, J= 5,7 Hz; J= 1,6 Hz); 3,44 (t, 2H, J= 6,6 Hz); 2,15-2,09 (m, 2H); 1,71-1,66 (m, 2H) ppm. 13C

+DEPT (CDCl3; 50 MHz): 138,29 (CH); 135,00 (CH); 116,71 (CH2); 114,68 (CH2); 71,79

(CH2); 69,67 (CH2); 30,29 (CH2); 28,90 (CH2) ppm.

6.

Metathese van 2-propenyloxypent-4-een Referentie: Visser, M. S.; Heron, N. M.; Didiuk, M. T.; Sagal, J. F.; Hoveyda, A. H.; J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 4291-4298 Grubbs PCy3

0,02eq. Grubbs, O

THF, 70°C, 3u

O

III.32

III.17

Cl Ru Cl Ph PCy3

Een tweenekkolf van 25 ml, voorzien van een roervlo, septum, refluxkoeler en argonballon wordt achtereenvolgens gevuld met 2-propenyloxypent-4-een (1 eq., 2,38 mmol, 300 mg), tetrahydrofuran (12 ml) en Grubbs eerste generatie katalysator (0,02 eq., 47,5 µmol, 39 mg) en vervolgens in een voorverwarmd oliebad van 70°C gebracht. Controle op TLC na drie uur reactie wijst uit dat er geen product gevormd wordt. Deze reactie werd een aantal keer herhaald, zowel met deze katalysator als met de meer geavanceerde ‘Grubbs tweede editie katalysator’ (zie beschrijvend gedeelte). Echter, in geen enkel geval kon de vorming van het gewenste product vastgesteld worden.

V

156 V.4 S Y N T H E S E

VAN DE METATHESEPRECURSOR, EEN

TWEEDE BENADERING: SYNTHESE VAN HET

C2-C5

FRAGMENT

Bereiding van 4-tertbutyldimethylsilylbut-2-enol

1.

Referentie: Mc Dougal, P. G.; Rico J. G.; Oh, Y. I. and Condon, B. D.; J. Org. Chem., 1986, 51, 33883390. OH

OTBDMS

1,05 eq.NaH, 1,05 eq. TBDMSCl,

HO

HO

THF, kT, 24u, 70% III.24

III.23

Aan een suspensie van NaH (1,05 eq., 29,8 mmol, 1,19 g (60% suspensie in minerale olie)) in droge tetrahydrofuran (40 ml), wordt onder roeren een oplossing van 2-buteen-1,4-diol (1eq. 28,37 mmol, 2,5 g) in tetrahydrofuran (15 ml) toegevoegd. Dit licht bruisende grijze mengsel wordt gedurende anderhalf uur geroerd bij kamertemperatuur. Hierbij wordt een lege ballon op de reactiekolf gezet om de gasontwikkeling te kunnen volgen. Wanneer deze stopt, heeft zich een witgrijs neerslag gevormd. Vervolgens wordt voorzichtig een oplossing van tert-butyldimethylsilylchloride (1,05 eq., 29,79 mmol, 4,49 g) in droge tetrahydrofuran (10 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt verder geroerd bij kamertemperatuur. Het verloop van de reactie wordt gevolgd op TLC (eluens: isoöctaan/EtOAc: 1/1). Na vierentwintg uur wordt de reactie afgewerkt. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in 100 ml diëthylether en er wordt 100 ml van een waterige 10% (m/m) kaliumcarbonaatoplossing toegevoegd. De

waterfase

wordt

afgelaten.

De

organische

fase

wordt

gewassen

met

verzadigde

natriumchlorideoplossing. De verzamelde waterfasen worden driemaal geextraheerd met 100 ml ether. Alle organische fasen worden gecombineerd, gedroogd op magnesiumsulfaat en het solvent wordt verwijderd aan de rotavapor. De aldus bekomen olie wordt gezuiverd door kolomchromatografie (eluens: isoöctaan/EtOAc: 8/2). Hierbij wordt 4 g van de gewenste alcohol bekomen (70% rendement). Tevens wordt 7% dibeschermd product geïsoleerd.

V

157

Brutoformule: C10H22O2Si (MG = 202,36 g/mol) Rf (isoöctaan/EtOAc: 8/2) = 0,11 IR (KBr, film): 3358 (OH, s), 2955 (s), 2932 (s), 2857 (s), 1471 (s), 1463 (s), 1407 (m), 1389 (m), 1361 (m), 1255 (s), 1086 (s), 1036 (s), 980 (m), 938 (m), 838 (s), 776 (s) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz): 5,73-5,63 (m, 2H); 4,25 (AB, 1H, J = 6,0 Hz); 4,18 (AB, 2H, J= 6Hz);

2,27 (s, 1H); 0,90 (s, 9H); 0,08 (s, 6H) ppm. APT (CDCl3, 125 MHz): 131,2 (CH); 130,0 (CH); 59,53 (CH2); 58,74 (CH2); 25,86 (CH3); 18,28 (C); -5,29 (CH3) ppm. MS: m/z (%) bij 184 (1, M-H2O), 171 (1), 147 (1), 145 (13, M-CH2OTBS), 127 (6, M-TBS), 115 (1), 75 (100), 57 (3), 45 (4). CH-analyse: Berekend: C = 59,35%; H = 10,96% Experimenteel: C = 59,47%; H = 10,96%

Bereiding van 4-tert-butyldimethylsilyl-2-butenal

2.

Referentie: Mancuso, A. J.; Swern, D.; Synthesis, 1981, 165- 185

OTBDMS

3 eq.Et3N, 2,5 eq. SO3.Py, CH2Cl2, DMSO, 0°C, 3u, 64%

HO III.23

OTBDMS O III.22

Een oplossing van 4-tert-butyldimethylsilylbut-2-enol (1 eq., 9,88 mmol, 2 g) in droge dichloormethaan (25 ml) en droge dimethylsulfoxide (25 ml) wordt gekoeld tot 0°C. Eens deze temperatuur bereikt is, wordt triëthylamine (3 eq., 29,46 mmol, 4,12 ml) toegedruppeld en het reactiemengsel wordt een half uur verder gekoeld. Dan wordt SO3.Py complex (2,5 eq., 24,7 mmol, 3,93 g) toegevoegd. Het reactiemengsel wordt verder geroerd bij 0°C. Het verloop van de reactie wordt gevolgd op TLC (eluens: isoöctaan/EtOAc: 1/1). Na drie uur is de reactie afgelopen. Afwerken gebeurt door het reactiemengsel uit te gieten in 150 ml dichloormethaan en 150 ml water. De fasen worden gescheiden en de waterfase wordt driemaal geextraheerd met dichloormethaan (3 x 100 ml). Alle organische fasen worden gecombineerd en gedroogd op magnesiumsulfaat. Na affiltreren van het droogmiddel wordt het solvent verwijderd aan de rotavapor. De aldus bekomen olie (die nog redelijk veel DMSO bevat) wordt gezuiverd door kolomchromatografie (eluens: pentaan/Et2O: 85/15). Hierbij wordt 1,27 g van het aldehyde alcohol bekomen (64% rendement).

V

158

Brutoformule: C10H20O2Si (MG = 200,35 g/mol) Rf (isoöctaan/EtOAc: 8/2) = 0,59 IR (KBr, film): 2955 (s), 2932 (s), 2886 (s), 2857 (s), 2722 (m), 1693 (s), 1641 (m), 1471 (s), 1444 (m), 1390 (w), 1361 (w), 1256 (s), 1149 (m), 1114 (s), 1056 (w), 1007 (w), 967 (s), 838 (s), 779 (s), 674 (m), 603 (w) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz): 9,58 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 6,87 (dt, 1H, J = 15,5 Hz, J = 3,3 Hz); 6,38

(ddt, 1H, J = 15,4 Hz, J = 8,1 Hz, J = 2,2 Hz); 4,43 (dd, 2H, J = 2,2 Hz, J = 3,1 Hz); 0,90 (s, 9H); 0,07 (s, 6H) ppm. APT (CDCl3, 125 MHz): 193,41 (CH); 156,57 (CH); 130,48 (CH); 62,19 (CH2); 25,75 (CH3); 18,27 (C); -5,51 (CH3) ppm. MS: m/z (%) bij 185 (2, M-Me), 143 (5, M-tBu), 137 (3), 117 (25), 89 (5), 75 (100), 41 (25).

3.

Bereiding van 3-(tertbutyldimethylsilyloxymethyl)-4-pentenal Referentie: Yoshiaki, H.; Matsuzawa, S.; Nakamura, E.; Kuwajima, I.; Tetrahedron Lett., 1986, 27, 4025-4028 O

O

H

1,4 eq. CH2=CHMgCl, 2 eq. TMSCl, 2,4 eq. HMPA, 0,05 eq. CuBr.Me2S, THF, -78°C, 3u OTBDMS

TBDMSO

III.22

III.21

In een tweenekkolf van 25 ml wordt 4-tert-butyldimethylsilyl-2butenal (1 eq., 2,49 mmol, 0,5 g) opgelost in tetrahydrofuran (6ml) en er wordt trimethylsilylchloride (2 eq., 4,99 mmol, 640 µl) toegevoegd. In een tweede kolf wordt koper(I)bromide dimethylsulfidecomplex (0,05 eq., 0,125 mmol, 26 mg) gesuspendeerd in tetrahydrofuran (2 ml). Aan dit mengsel wordt hexamethylfosfortriamide (2,4 eq., 5,99 mmol, 1,05 ml) en vinylmagnesiumchloride (1,4 eq., 3,49 mmol, 2,08 ml aan 15% w/w inTHF) toegevoegd en het geheel wordt gekoeld tot –78°C. Eens deze temperatuur bereikt is, wordt de inhoud van de eerste kolf overgeheveld in de tweede kolf met behulp van een ‘double tipped needle’. Het verloop van de reactie wordt gevolgd op TLC (eluens: isoöctaan/EtOAc: 7/3). Na drie uur is nog steeds beginproduct aanwezig. Aangezien er echter maar één ander product waar te nemen is, wordt de reactie afgewerkt . Dit gebeurt door het reactiemengsel uit te gieten in 25 ml waterstofchlorideoplossing (1 M). Extractie met ether (3 x 20 ml), drogen van de organische fasen op natriumsulfaat, affiltreren van het droogmiddel en verwijderen van het solvent onder verminderde druk, levert het ruw product op. Analyse van het 1H-NMR spectrum van dit product wijst uit dat er een

V

159

complex mengsel ontstaan is.

Deze reactie werd een aantal keer herhaald. In al deze gevallen

bekwamen we een complex mengsel.

Bereiding van 4-tert-butyldifenylsilyl-2-butenol

4.

Referentie: Sabol, J. S.; Flynn, G. A.; Friedrich, D.; Huber, E. W.; Tetrahedron Lett., 1997, 51, 36873690 OH

OH 1) 1,01 eq. BuLi, THF, 0°C, 3u 2) 1 eq. TBDPSCl, 0°C, 24u, 98%

OH

OTBDPS

III.24

III.23

2-buteen-1,4-diol (1 eq., 283,7 mmol, 25 g) wordt opgelost in HPLC tetrahydrofuran (1 l). Dit mengsel wordt gekoeld tot 0°C. Het is aan te raden om in dit geval de temperatuur in de kolf te controleren; eens deze stabiel blijft rond 0°C kan butyllithium (1,01 eq., 289,4 mmol, 116 ml aan 2,5 M in hexaanfractie) via een toevoegtrechter aan het reactiemengsel toegevoegd worden. Het toevoegen duurt iets meer dan twee uur. Naarmate meer butyllithium toegevoegd wordt, ontstaat er een dikke witte brij. Als alles toegevoegd is, wordt er nog een uur verder geroerd. Hierna kan tertbutyldifenylsilylchloride (1 eq., 283,7 mmol, 74,3 ml) over een periode van drie uur traag toegedruppeld worden. Het reactiemengsel wordt verder overnacht geroerd bij 0°C. Na vierentwintig uur wijst analyse van het reactiemengsel met behulp van dunnelaagchromatografie (eluens: isoöctaan/EtOAc: 6/4) uit dat de reactie is afgelopen. Vooraleer de extractie te starten worden de vluchtige producten verwijderd door indampen aan de rotavapor. Aan

het

aldus

ontstane

residu

wordt

1500

ml

van

een

waterige

10%

(m/m)

kaliumcarbonaatoplossing toegevoegd. De waterfase wordt afgelaten en driemaal geextraheerd met 1 l ether. De gecombineerde organische fase worden gewassen met verzadigde natriumchlorideoplossing. Vervolgens wordt de grote hoeveelheid solvent geconcentreerd (tot ongeveer 500 ml) aan de rotavapor. Deze oplossing wordt nu gedroogd op magnesiumsulfaat. Affiltreren van het droogmiddel en indampen van het solvent aan rotavapor en oliepomp levert het ruw product op. Analyse van het NMR-spectrum wijst uit dat dit product voldoende zuiver is om verder mee te werken. Rendement (ruw): 98% (93 g). Om de spectrale gegevens van deze verbinding te kunnen vastleggen wordt een kleine hoeveelheid product gezuiverd met behulp van HPLC (eluens: isoöctaan/Aceton: 7/3).

V

160

Brutoformule: C20H26O2Si (MG = 326,50 g/mol) Rf (isoöctaan/aceton: 6/4) = 0,38 IR (KBr, film): 3345 (OH, s), 3079 (m), 2998 (m), 2957 (s), 2930 (s), 2890 (s), 1960 (w), 1890 (w), 1825 (w), 1658 (w), 1588 (w), 1471 (m), 1426 (s), 1390 (w), 1360 (w), 1265 (w), 1188 (w), 1112 (s), 1076 (m), 1028 (m), 998 (m), 938 (m), 824 (m), 740 (s) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz): 7,70-7,68 (m, 4H); 7,46-7,38 (m, 6H); 5,71 (m, 1H); 5,63 (m, 1H);

4,26 (d, 2H, J = 6,0 Hz); 4,01 (t, 2H, J= 6Hz); 1,7-1,6 (m, 1H); 1,05 (s, 9H) ppm. APT (CDCl3, 125 MHz): 137,04 (CH); 134,83 (C); 132,37 (CH); 131,35 (CH); 131,22 (CH); 129,16 (CH); 61;66 (CH2); 60,16 (CH2); 28;20 (CH3); 20,53 (C) ppm. MS: m/z (%) bij 308 (1, M-H2O), 269 (8), 199 (100), 152 (2), 139 (15), 105 (6), 77 (10), 41 (8).

5.

Omlegging tot ethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-pent-4-enoaat Referentie: Marotta, M.; Righi, P.; Rosini, G.; Org. Lett., 2000, 2, 4145 O HO

O

2 eq. CH3C(OEt)3, 0,1 eq. HQ, OTBDPS

140 °C, 24u, 93% TBDPSO

III.23

III.35

Aan 4-tert-butyldifenylsilyl-2-butenol (1 eq., 203,2 mmol, 63,5 g) wordt triëthylorthoacetaat (2 eq., 406,4 mmol, 75 ml) en hydroquinon (0,10 eq., 20,3 mmol, 2,18 g) toegevoegd. Dit mengsel wordt verwarmd in een oliebad totdat er geen ethanol meer wordt overgedestilleerd. Na vierentwintig uur is de reactie afgelopen. Door het opdrijven van de temperatuur wordt nu

de rest van het

triethylorthoacetaat verwijderd. De aldus bekomen olie wordt gezuiverd door kolomchromatografie (eluens: cyclohexaan/aceton: 9/1; TLC: 7/3). De fractie met Rf = 0,53 is het gewenste product. Opbrengst: 74,9g; 93%.

V

161

Brutoformule: C24H32O3Si (MG = 396,58 g/mol) Rf (isoöctaan/aceton: 96/4) = 0,26 IR (KBr, film): 3071 (m), 3049 (m), 2958 (m), 2931 (m), 2893 (m), 2857 (m), 1960 (w), 1889 (w), 1825 (w), 1736 (s), 1641 (w), 1589 (m), 1506 (m), 1471 (m), 1427 (s), 1380 (m), 1371 (m), 1229 (m), 1178 (m), 1112 (s), 1030 (m), 998 (m), 920 (m), 823 (s), 740 (m), 702 (s), 614 (m), 519 (s) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz): 7,67-7,63 (m, 4H); 7,45-7,35 (m, 6H); 5,76 (ddd, 1H, J = 7,8 Hz, J =

10,4 Hz, J = 17,3 Hz); 5,08 (dt, 1H, J = 17,0 Hz, J = 1,4 Hz); 5,06 (dt, 1H, J = 10,0 Hz, J = 1,4 Hz); 4,12 (q, 2H, J= 7,1 Hz); 3,65 (ABd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 5,3 Hz); 3,56 (ABd, 1H, J = 10,0 Hz, J = 6,7 Hz); 2,82 (m, 1H); 2,68 (dd, 1H, J = 5,7 Hz, J = 15,2 Hz); 2,36 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 15,2 Hz); 1,23 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 1,05 (s, 9H) ppm. APT (CDCl3, 125 MHz): 172,28 (C); 138,02 (CH); 135,58 (CH); 133,51 (C); 129,63 (CH); 127,62 (CH); 116,18 (CH2); 66,35 (CH2); 60;25 (CH2); 42,61 (CH); 36,15 (CH2); 26,81 (CH3); 19,28 (C); 14,23 (CH3) ppm. MS: m/z (%) bij 351 (16, M-OEt), 339 (100), 227 (50), 199 (85), 161 (8), 135 (25), 105 (25), 77 (20), 41 (45). CH-analyse: Berekend: C = 72,68%; H = 8,13% Experimenteel: C = 72,66%; H = 8,26%

6.

Reductie van ethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-pent-4-enoaat tot ethyl-3-(tertbutyldimethylsilyloxymethyl)-4-pentenal Referentie: Marotta, M.; Righi, P.; Rosini, G.; Org. Lett., 2000, 2, 4145 O

O

O

H

1,1 eq. DIBAl, DCM, -78°C, 90', 91% TBDPSO III.35

TBDPSO III.21

In een tweenekkolf van 2 L wordt de TBDPS-beschermde ethylester afgewogen (1 eq., 180,2 mmol, 71,5 g) en opgelost in dichloormethaan (430 ml, HPLC kwaliteit). Deze oplossing wordt gekoeld tot – 78°C. Eens deze temperatuur bereikt, wordt over een periode van anderhalf uur via een toevoegtrechter diisobutylaluminiumhydride (1,1 eq., 198,2 mmol, 198 ml aan 1 M in dichloormethaan) toegedruppeld. Analyse van een staaltje uit het reactiemengsel met behulp van infraroodspectroscopie

V

162

wijst uit dat de reactie afgelopen is (de C=O piek bij 1736 cm-1 is verdwenen en er is een nieuwe C=O vibratie te zien bij 1726 cm-1). Door het voorzichtig toevoegen van 100 ml methanol en 500 ml van een 20%-ige oplossing van van kaliumnatriumtartraat in water, wordt de reactie getermineerd. Vervolgens wordt het heterogene mengsel opgewarmd tot kamertemperatuur en gedurende een half uur krachtig geroerd met een mechanische roerder. Men kan zeer eenvoudig volgen of er genoeg geroerd is: eens er een duidelijke fasenscheiding te zien is wanneer het roerwerk stilgelegd wordt, zijn de aluminiumcomplexen goed ontbonden. Dit mengsel wordt afgefiltreerd over celiet. Het filtraat gaat in een scheitrechter en –na afscheiden van de waterfase- wordt de organische fase gewassen met een verzadigde

waterige

natriumchlorideoplossing. Overnacht drogen van de organische fase over kaliumcarbonaat, affiltreren van het droogmiddel en indampen aan rotavapor en oliepomp levert het gewenste product op dat een zeer karakteristieke geur bezit. Opbrengst: 54 g, 91%. Brutoformule: C22H28O2Si (MG = 352,50 g/mol) Rf (isoöctaan/aceton: 9/1) = 0,25 IR (KBr, film): 3071 (m), 2957 (m), 2931 (s), 2892 (s), 2718 (s), 1961 (w), 1890 (w), 1831 (w), 1726 (s), 1641 (w), 1589 (m), 1472 (m), 1428 (m), 1390 (m), 1361 (m), 1112 (s), 1029 (m), 990 (m), 920 (m), 824 (s), 804 (m), 741 (m), 702 (s), 614 (m), 505 (s) cm-1. 1H-NMR,

500 MHz, CDCl3

13C-NMR,

125 MHz, CDCl3

Atoom

δ (ppm)

Int.

Mult.

J (Hz)

Atoom

δ (ppm)

Type

1

9,77

1

t

2,1

a

202,44

CH

2

7,68-7,63

4

m

-

b

137,87

CH

3

7,46-7,36

6

m

-

c

135,90

CH

4

5,75

1

ddd

7,6; 9,7; 17,8

d

133,59

C

5

5,10-5,06

2

m

-

e

130,06

CH

6

3,70

1

dd

5,2; 10,0

f

128,03

CH

7

3,56

1

dd

7,5; 10,0

g

116,87

CH2

8

2,92

1

m

-

h

66,90

CH2

9

2,70

1

ddd

2,0; 6,0; 16,0

i

45,59

CH2

10

2,49

1

ddd

2,2; 7,7; 16,0

j

41,09

CH

11

1,07

9

s

-

k

27,12

CH3

l

19,55

C

Toewijzing van de 1H en 13C resonanties

V

163

O

H1 9 10

11 11 11

O Si

O 4

6 73

k

2

k 3

3

3

2

2

3

2

l

O Si

k c

H b

j

i

5

8

a

d

g h

e

f

d c f

f

c

c

e f

V

164 V.5 S Y N T H E S E

VAN DE METATHESEPRECURSOR, EEN

TWEEDE BENADERING: SYNTHESE VAN HET

C1-C6

FRAGMENT

1.

Reductie van (R)-4-isopropenyl-1-methyl-1-cyclohexeen (limoneen) tot (R)-4-isopropyl-1-methyl-1-cyclohexeen Referentie: White, J. D.; Ruppert, J. F.; Avery, M. A.; Torii, S.; Nokami, J.; J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 1813-1821

0,1l5 mol% PtO2.xH2O, H2, EtOH, kt, 5 u, 94% III.27

III.38

Limoneen (769 mmol, 104,8 g) wordt opgelost in ethanol (320 ml) en er wordt Adams’ katalysator (PtO2, 0,00115 eq., 260 mg) toegevoegd. De kolf wordt voorzien van twee grote ballonnen met waterstofgas en het reactiemengsel wordt zeer hevig geroerd. De start van de reactie kan eenvoudig waargenomen worden: eens de kolf warm wordt, is de reactie aan de gang. Aangezien enkel de exocyclische dubbele binding moet gereduceerd worden, wordt de vorming van eventueel overgereduceerd product gecontroleerd met behulp van gaschromatografie met vlamionisatiedetectie. Omstandigheden: Varian type 3700 GC; Alltech EC-Wax kolom: L x i.d. = 30 m x 0,32 mm; 0,25 µm filmdikte; draaggas: waterstof, Tinjector = 260°C; Tdetector = 260°C; injectievolume: 2 µl, 1mg/ml. Temperatuursprogramma: starten bij 50°C, 7 minuten bij deze temperatuur blijven en dan met 5°C/minuut tot 100°C. Onder deze omstandigheden werden de volgende retentietijden bekomen (relatief ten opzichte van de isoöctaanstandaard die mee geïnjecteerd werd): Product

tret (relatief, min.)

isoöctaan

0

ethanol

1,15

tetrahydrolimoneen

2,75 + 3,27

dihydrolimoneen

6,55

limoneen

8,15

V

165

De toewijzing van de pieken in het chromatogram gebeurde aan de hand van een GC/MS analyse van een type-mengsel en vergelijken van de bekomen massaspectra met een databank. De voortgang van de reactie wordt om de vijftien minuten bekeken. Na vijf uur blijkt dat 98% van het beginproduct weggereageerd is. Op dit moment is er nog geen nevenproduct gevormd. Door een stroom argon door het reactiemengsel te blazen, wordt de reductie stopgezet. Toevoegen van magnesiumsulfaat, affiltreren van het mengsel over celiet en indampen levert een donkerbruin gekleurd product op. Door dit product te filtreren over silica verkijgt men kleurloos dihydrolimoneen, 100 g, 94%. Brutoformule: C10H18 (MG = 138,25 g/mol) IR (KBr, film): 2958 (s), 2915 (s), 2871 (s), 2832 (s), 1490 (m), 1394 (m), 1366 (m), 1154 (m), 1017 (w), 910 (m), 797 (s), 616 (m), 516 (s) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz): 5,37 (s, 1H); 2,00-1,87 (m, 3H); 1,76-1,68 (m, 2H); 1,63 (s, 3H); 1,45

(m, 1H); 1,27-1,17 (m, 2H); 0,88 (d, 3H, J= 6,7 Hz); 0,87 (d, 3H, J = 6,7 Hz) ppm. APT (CDCl3, 125 MHz): 134,7 (C); 121,75 (CH); 40,26 (CH3); 32,47 (CH); 31,00 (CH2); 29,14 (CH2); 26,66 (CH2); 23,60 (CH2); 20,11 (CH3); 19,80 (CH3) ppm. MS: m/z (%) bij 138 (30, M°+), 123 (20, M-Me), 109 (5), 95 (100, M-iPr), 81 (35), 67 (60), 55 (28), 41 (29). [α]D (25°C, geen oplosmiddel; ρ = 0,832): +108° (lit. +112° ± 2°) [α]365 (25°C, geen oplosmiddel; ρ = 0,832): -90,3

2.

Oxidatie van (R)-4-iso-propyl-1-methyl-1-cyclohexeen tot het diformiaatester Referentie: Jackman, L. M., Webb, R. L., Yick, H. C.; J. Org. Chem., 1982, 47, 1824-1831 O O O

90% HCOOH, 30% H2O2, 30°C, 18 u III.38

H

H

O III.39

Dihydrolimoneen (0,434 mol, 60 g) wordt afgewogen in een kolf. Vervolgens wordt een 90% (v/v) oplossing van methaanzuur in water (228 ml) toegevoegd. Dit heterogene mengsel wordt zeer krachtig geroerd terwijl er langzaam waterstofperoxide (30% v/v in water, 60 ml) toegedruppeld wordt. De

V

166

toevoegsnelheid wordt zodanig geregeld dat de temperatuur in de kolf tussen de 30°C en 40°C blijft. Indien de temperatuur te laag is, gaat de reactie niet snel genoeg door, als de temperatuur te hoog wordt, is er risico op explosieve afloop door de grote exothermiciteit van de reactie. Eens alle waterstofperoxide toegevoegd is, wordt het reactiemengsel verder geroerd overnacht. Afwerken gebeurt door indampen aan rotavapor en oliepomp. Het ruwe product (~110 g) wordt rechtstreeks verder gebruikt in de volgende stap. Uit de spectrale gegevens blijkt dat een mengsel van producten gevormd wordt. Dit bemoeilijkt de analyse van deze gegevens. Echter, er werd geen moeite gestoken in het scheiden van deze diastereomeren aangezien de stereocentra (afgezien van de iso-propylsubstituent) later toch verdwijnen. De spectrale gegevens die hieronder aangegeven zijn, gelden dan ook voor het hier beschreven mengsel. Brutoformule: C12H20O4 (MG = 228,28 g/mol) IR (KBr, film): 2957 (s), 2872 (s), 1720 (s), 1490 (m), 1385 (m), 1368 (m), 1181 (m), 1062 (m), 1033 (m) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3, 300 MHz): [8,09 (d, J = 0,8 Hz); 8,04 (s); 7,99 (s); 7,96 (s), samen 2H]; [4,85 (t, J

= 3,0 Hz); 4,77 (dd, J = 4,8 Hz, J = 11,6 Hz); 3,56 (t, J = 3,7 Hz); 3,48 (dd, J = 4,7 Hz, J = 11,7 Hz), samen 1H]; 1,25-1,65 (m, 8H); [1,21 (s); 1,18 (s); 1,12 (s); 1,11 (s), samen 3H]; 0,78-0,85 (m, 6H) ppm.

3.

Hydrolyse van het diformiaatester tot de diol; synthese van 1-methyl-4(R)-isopropylcyclohexaan-1,2-diol Referentie: Jackman, L. M., Webb, R. L., Yick, H. C.; J. Org. Chem., 1982, 47, 1824-1831 O O O H

H

HO 3 M NaOH, reflux, 18 u

O III.39

HO III.41

De diester, bekomen in de vorige stap, wordt in een kolf gebracht, samen met een waterige natiumhydroxideoplossing (3 M, 440 ml). De kolf wordt voorzien van een refluxkoeler en in een verwarmingsmantel geplaatst. Onder krachtig roeren wordt het mengsel overnacht gekookt onder

V

167

terugvloeikoeling. Wanneer gestopt wordt met roeren en verwarmen, ziet men het product bovendrijven als een dikke olie. Isolatie van de diol gebeurt door het reactiemengsel uit te gieten in een scheitrechter; aflaten van de waterfase levert al een ruime hoeveelheid diol op. Extractie van de waterfase met ehtylacetaat (3 x 300 ml) levert nog een extra portie diol op. De verzamelde organische fracties worden gedroogd op magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt. Dit levert de gewenste diol op als diastereomeer mengsel. Dit mengsel is te scheiden door kolomchromatografie (eluens: tolueen/EtOAc: 65/35). Toen bleek dat de beide diastereomeren elk zonder probleem reageerden in de volgende reactie, werd besloten de scheiding achterwege te laten. De opbrengst bedraagt 67 g. Over de beide stappen (estervorming + hydrolyse) bedraagt het rendement 89%. Brutoformule: C10H20O2 (MG = 172,26 g/mol) IR (KBr, film): 3417 (s), 2957 (s), 2870 (s), 1463 (m), 1385 (m), 1367 (m), 1335 (m), 1216 (w), 1170 (w), 1121 (m), 1032 (m), 992 (w), 962 (w), 909 (m), 861 (m), 758 (s), 736 (m), 667 (m) cm-1. Spectrale gegevens voor het 1S, 2S diol (minder polair): OH HO

OH

OH III.41a

1H-NMR

(CDCl3, 300 MHz): 3,56 (dd, 1H, J = 3,6 Hz, J = 3,6 Hz); 2,00 (br s, 2H); 1,30-1,75 (m,

8H); 1,21 (s, 3H); 0,86 (d, 3H, J = 6,6 Hz); 0,84 (d, 3H, J = 6,6 Hz) ppm. APT (CDCl3, 75 MHz): 73,90 (CH); 71,75 (C); 36,75 (CH3); 33,64 (CH2); 32,56 (CH2); 31,24 (CH); 26,00 (CH); 24,22 (CH2); 20,08 (CH3); 19,88 (CH3) ppm.

V

168

Spectrale gegevens voor het 1R, 2R diol (meer polair): OH HO HO

HO III.41b 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz): 3,49 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 11,8 Hz); 3,45 (br s, 2H); 1,81 (m, 1H);

1,72 (ddd, 1H, J = 12,8 Hz, J = 3,3 Hz, J = 3,3 Hz); 1,57 (m, 1H); 1,43 (oct, 1H, J = 6,7 Hz); 1,38 (ddd, 1H, J = 3,9 Hz, J = 13,2 Hz, J = 13,2 Hz); 1,20 (m, 1H); 1,13 (s, 3H); 1,07 (m, 1H); 0,85 (d, 6H, J = 6,7 Hz) ppm. APT (CDCl3, 75 MHz): 77,19 (CH), 74,32 (C), 42,61 (CH3), 38,34 (CH2), 34,46 (CH2), 32,18 (CH), 26,57 (CH2), 19,88 (CH3), 19,78 (CH3), 18,66 (CH) ppm.

4.

Synthese van 6-oxo-3(R)-iso-propylheptanal Referentie: White, J. D.; Ruppert, J. F.; Avery, M. A.; Torii, S.; Nokami, J.; J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 1813-1821 HO

1,2 eq. NaIO4, EtOH, H2O,

O

kt, 18 u, 70%

HO

O III.41

III.26

Aan een oplossing van 1-methyl-4(R)-iso-propylcyclohexaan-1,2-diol (1 eq., 40,46 mmol, 6,7 g) in ethanol (110 ml) wordt een waterige oplossing van natriumperjodaat (1,2 eq., 48,55 mmol, 10,52 g in 110 ml water) toegevoegd. Dit mengsel wordt overnacht krachtig geroerd. Voor de afwerking wordt het reactiemengsel uitgegoten in een scheitrechter en er wordt 500 ml water en 300 ml ether toegevoegd. De fasen worden gescheiden en de waterfase wordt driemaal geextraheerd met ether (3 x 300 ml). De verzamelde etherfasen worden door indampen onder verminderde druk geconcentreerd tot ongeveer 500 ml. Drogen op magnesiumsulfaat, affiltreren van het droogmiddel en indampen van het solvent levert het gewenste keto-aldehyd op. Het bekomen product (4,78 g, 70 %) is voldoende zuiver om te gebruiken in de volgende stap.

V

169

Brutoformule: C10H18O2 (MG = 170,25 g/mol) IR (KBr, film): 2927 (s), 2852 (s), 1719 (s), 1449 (m), 1370 (m), 1158 (w), 1124 (m), 1059 (m), 1011 (w), 806 (w) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3, 300 MHz) + APT (CDCl3, 75 MHz) + HSQC (CDCl3, 300 MHz)

Atoom

δC (ppm)

Type

δH

1

208,57

C=O

-

2

202,84

CH

3

45,40

CH2

Int.

Mult.

J (Hz)

9,75

1

t

2,1

2,36-2,45

1

m

-

2,24

1

ddd

16,7; 7,4; 2,2

(ABXY) 4

41,60

CH2

2,41

1

t

7,7

5

37,82

CH

1,80-1,92

1

m

-

6

29,98

CH3

2,12

3

s

-

7

29,91

CH

1,57-1,75

1

m

-

8

25,49

CH2

1,57-1,75

1

m

-

1,47

1

m

-

9

19,69

CH3

0,86

3

d

7,0

10

18,25

CH3

0,83

3

d

7,0

6

4

1

O O

3

8 5

2

7 10

9

V 5.

170

Reductie tot 7-hydroxy-5(R)-iso-propylheptan-2-on Referentie: Krishnamurty, S.; J. Org. Chem., 1981, 46, 4628-4629

LAH*, THF, -78°C, 4 u, 77%

O

O

O

HO III.26

Li LAH* =

III.42

H Al O 3

In een tweenekkolf van twee liter wordt 6-oxo-3-iso-propylheptanal (1 eq., 146,8 mmol, 25 g) opgelost in tetrahydrofuran (300 ml). Dit mengsel wordt gekoeld tot –78°C en over een periode van één uur wordt lithium tris[(3-ethyl-3-pentyl)oxy]aluminiumhydride (1,01 eq., 148,3 mmol, 297 ml aan 0,5 M in THF) toegevoegd. Eens alle reductans in het reactiemengsel zit, wordt er nog vier uur verder geroerd bij dezelfde temperatuur. Analyse van de gevormde producten met dunnelaagchromatografie wijst uit dat alle beginproduct verdwenen is (eluens: isoöctaan/aceton: 1/1). De reactie wordt afgewerkt door een voldoende hoeveelheid natriumsulfaatdecahydraat toe te voegen (= hydrolyse van de aluminiumverbindingen). Deze moeilijk te roeren suspensie wordt overnacht geroerd met een mechanische roerder. Affiltreren over een glasfilter en concentreren van het filtraat onder verminderde druk levert de gewenste keto-alcohol. Het valt op te merken dat het gewenste product verontreinigd is met 3 equivalenten 3-ethyl-3pentanol. Dit wordt verwijderd door destillatie aan de oliepomp (kpt3-ethyl-3-pentanol = 160°C @ 760 mm Hg). Eens alle pentanol verwijderd is, wordt het residu gezuiverd door kolomchromatografie, eluens: isoöctaan/aceton: 85/15. De grootste fractie met Rf = 0,10 is het gewenste product. Rendement: 19,50 g, 77%. Op kleine schaal zijn de bekomen rendementen iets hoger (~85%); dit is waarschijnlijk te wijten aan de betere temperatuurscontrole op kleine schaal.

Brutoformule: C10H20O2 (MG = 172,26 g/mol) Rf (isoöctaan/aceton: 85/15) = 0,10 IR (KBr, film): 3410 (s), 2957 (s), 2873 (s), 1712 (s), 1465 (m), 1414 (m), 1386 (m), 1367 (s), 1236 (w), 1166 (m), 1094 (w), 1053 (m), 1016 (m), 955 (w), 604 (w) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz): 3,65 (t, 2H, J = 6,8 Hz); 2,12 (s, 3H,); 1,87 (s, 1H); 1,66 (dhept, 1H);

1,56 (m, 1H); 1,50 ( dq, 2H, J= 1,3 Hz, J = 7,5 Hz); 1,36-1,29 (m, 1H); 1,26-1,19 (m, 1H); 0,84 (d, 3H, J = 8,8 Hz); 0,82 (d, 3H, J = 7,0 Hz) ppm.

V 13C/DEPT

171

(CDCl3, 50 MHz): 206,68 (C); 61,39 (CH2); 41,79 (CH2); 39,59 (CH); 32,99 (CH2); 29,48

(CH); 29,26 (CH3); 24,26 (CH2); 19,31 (CH3); 18,38 (CH3) ppm. MS: m/z (%) bij 155 (0,18, M-H2O), 136 (0,2), 129 (0,2), 121 (0,2), 97 (20), 83 (10), 71 (20), 55 (25). C-H analyse: Berekend: 69,72%; 11,70% Experimenteel: 70,40%; 12,16%

6.

Poging tot eliminatie van de alcohol: Chugaeveliminatie Referentie: Cernigliaro, G. J.; Kocienski, P. J.; J. Org. Chem., 1977, 42, 3622-3624

1) 1,1 eq. NaH, CS2, THF

O

S

2) 2,5 eq. MeI, 50°C, 18u CH3S

HO III.42

O

∆T O

O III.49

III.25

Natriumhydride (1,1 eq., 1,92 mmol, 77 mg aan 60% in minerale olie) wordt gesuspendeerd in tetrahydrofuran (380 µl). Aan deze suspensie wordt over een periode van een uur een oplossing van 7hydroxy-5(R)-iso-propylheptan-2-on (1eq., 1,74 mmol, 300 mg) in koolstofdisulfide

(136 µl)

toegedruppeld. Eens alle alcohol toegevoegd is, wordt het mengsel nog tien minuten verder geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens gedurende een half uur gekookt onder terugvloeikoeling. Eens het reactiemengsel afgekoeld is tot kamertemperatuur, wordt joodmethaan (1,25 eq., 2,718 mmol, 309 mg, 136 µl) toegedruppeld. Nadat het reactiemengsel nog een half uur gekookt heeft onder terugvloeikoeling, wijst analyse met behulp van infraroodspectroscopie uit dat er nog veel alcohol aanwezig is. Door verder te refluxen gedurende vijf uur, vermindert de intensiteit van de OH vibratie gradueel. Aangezien uit de IR metingen bleek dat nog niet alle alcohol is weggereageerd, wordt nog een zelfde hoeveelheid koolstofdisulfide en joodmethaan toegevoegd en de reactie wordt overnacht bij 50°C gehouden. Afwerken geschiedt door uitgieten van het reactiemengsel in water (10ml) en extractie van de waterfase met ether (3 x 10 ml). Vervolgens wordt de etherfase gewassen met verzadigde ammoniumchlorideoplossing en gedroogd op magnesiumsulfaat. Concentreren onder verminderde druk levert een zeer sterk ruikend product op dat in het IR spectrum zo goed als geen OH vibraties meer heeft. Opbrengst: 400 mg (ruw, niet zuiver). Dit product wordt dadelijk gepyrolyseerd. Voor de pyrolyse wordt het product uit de vorige reactie in een puntkolfje gebracht. Dit kolfje wordt via een geplooide glazen buis voorzien van twee B14 slijpstukken verbonden met een

V

172

opvangkolfje (tweenek, 10 ml). De opvangkolf wordt gekoeld in een badje met vloeibare stikstof, terwijl de reactiekolf verhit wordt in een zandbad gedurende een uur. Nadat de opstelling voldoende gekoeld is, worden de glazen buis en de opvangkolf gespoeld met ether. Indampen levert een onzuiver productmengsel op waarin het gewenste product te herkennen valt. Pogingen om dit mengsel te scheiden mislukten. Rendement (geschat uit NMR-spectrum): 30%.

7.

Verestering van 7-hydroxy-5(R)-iso-propylheptan-2-on tot het acetaat 1,1 eq. Ac2O, kat. DMAP, O

O

CH2Cl2, kt, 24 u, 87%

HO

AcO III.42

III.50

Aan een oplossing van 7-hydroxy-5(R)-iso-propylheptan-2-on (1 eq., 3,48 mmol, 600 mg) in dichloormethaan

(8

ml)

wordt

azijnzuuranhydride

(1,1

eq.,

3,83

mmol,

373

µl)

en

dimethylaminopyridine (spatelpunt) toegevoegd. Dit mengsel wordt gedurende vierentwintig uur geroerd bij kamertemperatuur. Afwerken van de reactie gebeurt door uitgieten van het reactiemengsel in verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en extractie van de waterfase met ether. Drogen van de organische fase op magnesiumsulfaat, affiltreren van het droogmiddel en indampen levert het gewenste acetaat op (87%, 648 mg).

Brutoformule: C12H22O3 (MG = 214,29 g/mol) IR (KBr, film): 2959 (s), 2874 (s), 1739 (s), 1717 (s), 1466 (m), 1388 (m), 1367 (m), 1243 (s), 1165 (m), 1106 (w), 1034 (w), 976 (w), 855 (w), 642 (w), 607 (w), 562 (w) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz): 4,09 – 3,99 (m, 2H); 2,44 – 2,34 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,00 (s, 3H);

1,68-1,53 (m, 3H); 1,47-1,37 (m, 2H); 1,18 (sext, 1H, J = 6 Hz); 0,82 (d, 3H, J = 6,8 Hz); 0,81 (d, 3H, J = 6,6 Hz) ppm. 13C/DEPT

(CDCl3, 125 MHz): 208,94 (C); 171,46 (C); 63,67 (CH2); 42,07 (CH2); 40,38 (CH3);

30,24 (CH); 29,51 (CH3); 29,37 (CH2); 24,74 (CH2); 21,31 (CH); 19,38 (CH3); 18,94 (CH3) ppm. MS: m/z (%) bij 213 (0,2, M+-H), 199 (0,5, M-Me), 183 (0,4), 171 (0,5, M-CH3C=O), 157 (MCH2C=OCH2+), 154 (3), 139 (3), 136 (17), 125 (3), 111 (30), 97 (30), 81 (10), 69 (20), 43 (100, CH3C=O+). [α]D (25°C, c = 0,0217 g/ml): +4,97° [α]365 25°C, c = 0,0217 g/ml): +19,10° C-H analyse:

V

173

Berekend: 67,26%; 10,35% Experimenteel: 67,25%; 10,39%

8.

Pyrolyse van het acetaat Referentie: Cernigliaro, G. J.; Kocienski, P. J.; J. Org. Chem., 1977, 42, 3622-3624

∆T

O

O

AcO III.50

III.25

Op analoge wijze als bij de chugaeveliminatie wordt het acetaat (1,63 mmol, 350 mg) gepyrolyseerd bij 500°C. Analyse van het opgevangen product wijst uit dat er geen reactie opgetreden is. Verhogen van de temperatuur leidde tot decompositie.

9.

Tosylering van 7-hydroxy-5(R)-iso-propylheptan-2-on 1,05 eq. pTosCl, Py, O

kt, 24 u, 95%

HO

O TosO

III.42

III.51

Aan een oplossing van 7-hydroxy-5(R)-iso-propylheptan-2-on (1 eq., 1,161 mmol, 200 mg) in pyridine (1,5 ml) wordt paratolueensulfonylchloride (1,05 eq., 1,22 mmol, 233 mg) toegevoegd en dit mengsel wordt vierentwintig uur geroerd. Na deze periode is alle beginproduct geconsumeerd (controle: TLC; eluens: isoöctaan/aceton: 1/1) en wordt de reactie afgewerkt. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in een verzadigde ammoniumchlorideoplossing en de waterfase wordt driemaal geextraheerd met ether. De verzamelde etherfasen worden gedroogd op magnesiumsulfaat. Affiltreren en indampen levert het ruwe product op dat zuiver genoeg is om mee verder te werken. Opbrengst: 95%, 360 mg).

Brutoformule: C17H26O4S (MG = 326,45 g/mol)

V

174

Rf (isoöctaan/ aceton 80/20) = 0,18 IR (KBr, film): 2958 (s), 2882 (s), 1713 (s), 1598 (m), 1462 (m), 1359 (s), 1300 (w), 1178 (s), 1099 (m), 1044 (w), 955 (s), 864 (m), 818 (s), 775 (m), 555 (s) cm-1. 1H-NMR

+ COSY (CDCl3, 500 MHz): 7,77 (d, 2H, J = 8,2 Hz); 7,34 (d, 2H, J = 8,2 Hz); 4,02 (t,

2H, J = 6,7 Hz); 2,43 (s, 3H); 2,34 (t, 2H, J = 7,7 Hz); 2,10 (s, 3H); 1,71-1,51 (m, 4H); 1,51-1,44 (m, 1H); 1,25-1,19 (m, 1H); 0,77 (d, 3H, J = 6,9 Hz); 0,76 (d, 3H, J = 6,8 Hz) ppm. 13C/DEPT

(CDCl3, 50 MHz): 208,70 (C); 144,70 (C); 133,10 (C); 129,80 (CH); 69,36 (CH2); 41,60

(CH2); 39,36 (CH); 29,97 (CH); 29,52 (CH); 28,98 (CH3); 24,00 (CH2); 21,6 (CH3); 18,9 (CH3); 18,5 (CH3) ppm. MS: m/z (%) bij 326 (21, M+.), 311 (21), 293 (21), 225 (1), 173 (13), 172 (3), 155 (20), 97 (50), 91 (50), 43 (100). C-H analyse: Berekend: 62,55%; 8,03% Experimenteel: 62,55%; 8,12%

10.

Poging tot eliminatie van het tosylaat: DBU Referentie: Jung, M. E.; Parker, M. H.; J. Org. Chem., 1997, 62, 7094-7095 DBU, THF, verschillende T O

O

TosO III.51

III.25

De getosyleerde alcohol (1 eq., 1,16 mmol, 378 mg) wordt opgelost in dichloormethaan (10 ml). Hieraan wordt 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-een (= DBU) (1,52 eq., 1,94 mmol, 292 µl) toegevoegd en het mengsel wordt geroerd bij kamertemperatuur gedurende een dag. Controle van de vordering van de reactie op TLC (eluens: isoöctaan/aceton: 1/1) wijst uit dat er zo goed als geen reactie is opgetreden. Indampen van het reactiemengsel aan rotavapor en oliepomp en analyse van het residu met 1H-NMR toont aan dat er hoofdzakelijk beginproduct aanwezig is, naast een aantal niet verder te definiëren nevenproducten. Dit type reactie werd herhaald onder de onderstaande omstandigheden; in geen enkel van de geteste reacties kon het gewenste product geïsoleerd worden.

V

175 Tabel V.2: eliminatie van het tosylaat

11.

Solvent

Base

# eq.

T (°C)

t (u)

THF

DBU

15

kt

24

THF

DBU

20

kt

24

THF

KOtBu

15

170

24

DMSO

NaHCO3

0,2

180

24

Rechtstreekse eliminatie van de alcohol: HMPA Referentie: Arimatsu, S.; Yamaguchi, R.; Kawansi, M.; Bull. Chem. Soc. Jpn., 1974, 47, 1693-1697 HMPA, 250°C O

O

HO III.42

III.25

In een kolfje van 5 ml wordt 7-hydroxy-5(R)-iso-propylheptan-2-on (2,9 mmol, 500 mg) afgewogen en opgelost in hexamethylfosfortriamide (2 ml). Met behulp van de Kügelrohr wordt het reactiemengsel verwarmd tot 250°C (geen vacüum aanleggen). Het destillaat wordt opgevangen bij – 78°C. Analyse van de NMR-spectra na reactie wijst op totale decompositie van het product.

12.

De Sharpless-Grieco-eliminatie: een eerste benadering Referentie: Krief, A.; Laval, A. M.; Bull. Soc. Chim. Fr.; 1997, 134, 869-874

1) 1,2 eq. 2-NO2PhSeCN, 1 eq. PBu3,THF, kt, 3 u

O

O

2) 3 eq. NaIO4, 3 eq. NaHCO3, MeOH, THF, H2O, kt, 18 u, 30% HO III.42

Aan een oplossing van 7-hydroxy-5(R)-iso-propylheptan-2-on (1 eq., 1,74 mmol,

III.25

300 mg) in

tetrahydrofuran (5,6 ml) wordt 2-nitrofenylselenylcyanide (1,2 eq., 2,07 mmol, 470 mg) toegevoegd. Dit bruine mengsel wordt goed geroerd terwijl over een periode van één uur tributylfosfine (1 eq., 1,74

V

176

mmol, 433,5 µl) toegedruppeld wordt. Het reactiemengsel wordt nog drie uur verder geroerd en dan ingedampt. De bruine teer wordt dadelijk gebruikt in de volgende reactie. Om het selenide te oxideren, wordt de bruine teer opgelost in een mengsel van tetrahydrofuran (2,6 ml), water (2,6 ml) en methanol (2,6 ml). Aan deze oplossing wordt natriumwaterstofcarbonaat (3 eq., 5,22 mmol, 438 mg) en natriumperjodaat (3 eq., 5,22 mmol, 1,12 g) toegevoegd en de ontstane gele – moeilijk om te roeren- suspensie wordt overnacht geroerd bij kamertemperatuur. Analyse met dunnelaagchromatografie (eluens: isoöctaan/aceton: 1/1) wijst uit dat een nieuw product zich gevormd heeft. Afwerken gebeurt door 15 ml natriumwaterstofcarbonaatoplossing aan het reactiemengsel toe te voegen. Dit mengsel wordt driemaal geextraheerd met ether (3 x 40 ml). Drogen van de organische fase, affiltreren en indampen onder verminderde druk levert een bruine, zeer sterk geurende, olie op. Op 1H-NMR blijkt dat het gewenste product gevormd is. Echter, het product is onzuiver, vluchtig en het rendement is nu al amper 30%. Verdere zuivering, die ontegensprekelijk gepaard zou gaan met substantieel verlies van product zou dus nodig zijn. Het mag duidelijk zijn dat het meer de moeite loont om een betere procedure te vinden voor de bereiding van dit alkeen dan een risicovolle zuiveringsprocedure op punt te stellen. Deze reactie werd in eerste instantie nog een aantal keer herhaald in een poging om het rendement op te trekken. Ook werd de mogelijkheid getest om de oxidatiestap uit te voeren met waterstofperoxide als oxidans. Geen enkele van deze pogingen leverde een merkbare verbetering op, noch in rendement, noch in zuiverheid. NOTA: seleniumderivaten en tributylfosfine hebben een zeer sterke geur. Het is aan te raden alle operaties in een goed werkende trekkast uit te voeren.

V 13.

177

De Sharpless-Grieco-eliminatie: eliminatie van 10-undecenol Referentie: Kametani, T.; Matsumoto, H.; Nemoto, H.; Fukumoto, K.; J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 6218-6220

HO

1,5 eq. 2-NO2PhSeCN, 8

1,5 eq. PBu3, THF, kt, 2 u, 97%

Se

8

NO2

Undecenol (1 eq., 1,47 mmol, 294 µl) wordt opgelost in tetrahydrofuran. Aan deze oplossing wordt 2-nitrofenylselenylcyanide (1,5 eq., 2,205 mmol, 500 mg) toegevoegd. Vervolgens wordt tributylfosfine (1,5 eq., 2,205 mmol, 550 µl) over een uur toegedruppeld. Nadat het mengsel nog een uur extra geroerd werd, wijst analyse van het patroon op TLC (eluens: isoöctaan/aceton: 1/1) uit dat de reactie afgelopen is. Afwerken gebeurt door indampen van het mengsel. Zuivering van de bekomen olie door kolomchromatografie (eluens: isoöctaan/aceton: 9/1) levert één fractie op. Uit NMR en IR-spectra blijkt dat het gewenste selenide gevormd werd. Opbrengst: 97%. Brutoformule: C17H25NO2Se (MG = 354,55 g/mol) Rf (isoöctaan/aceton: 1/1) = 0,47 IR (KBr, film): 3075 (w), 2926 (s), 2854 (s), 1814 (w), 1640 (m), 1590 (s, Se), 1566 (s, Se), 1514 (s, NO2), 1451 (m), 1331 (s, NO2), 1304 (s, NO2), 1250 (w), 1168 (w), 1149 (w), 1096 (m), 1038 (m), 938 (m), 908 (m), 852 (m), 783 (w), 730 (s) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz): 8,28 (d, 1H, J = 7,2 Hz); 7,55-7,48 (m, 2H); 7,32 (m, 1H); 5,81 (ddd,

1H, J = 7,1 Hz; J = 10,2 Hz; J = 16,8 Hz); 5,04-4,86 (m, 2H); 2,92 (t, 2H, J = 6,8 Hz); 2,12-2,00 (m, 2H); 1,90 (m, 1H); 1,85-1,70 (m, 2H); 1,48 (m, 1H); 1,45-1,20 (m, 8H); 0,95 (t, 2H, J = 7,2 Hz) ppm. APT (CDCl3, 125 MHz): 146,75 (C); 139,15 (CH); 134,00 (C); 133,47 (CH); 128,96 (CH); 126,42 (CH); 125,16 (CH); 114,10 (CH2); 33,76 (CH2); 30,41 (CH2); 30,11 (CH2); 29,36 (CH2); 29,08 (CH2); 29,02 (CH2); 28,85 (CH2); 28,20 (CH2); 26,51 (CH2) ppm. MS: m/z (%) bij 355 (7, M°+), 353 (3, M°+, 78Se), 320 (4), 282 (10), 238 (1), 226 (10), 186 (73), 156 (20), 106 (30), 83 (20), 41 (100).

V 14.

178

Oxidatie van het selenide van undecenol Referentie: Kametani, T.; Matsumoto, H.; Nemoto, H.; Fukumoto, K.; J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 6218-6220 10,5 eq. H2O2 (30% in H2O),

Se

8

THF, 0°C

kt, 3 u

NO2

Het selenide, bekomen in de vorige reactie (1 eq., 0,7 mmol, 250 mg) wordt opgelost in tetrahydrofuran (9 ml). Dit mengsel wordt gekoeld tot 0°C en over een periode van dertig minuten wordt waterstofperoxide (10,5 eq., 7,4 mmol, 840 µl aan 30% w/v in water) toegedruppeld. Eens alle waterstofperoxide toegevoegd is, wordt het koelbad verwijderd en de reactie wordt nog drie uur verder geroerd. Op TLC (eluens: isoöctaan/aceton 85/15) is duidelijk de vorming van één product waar te nemen. Afwerken van de reactie geschiedt door uitgieten in een verzadigde

waterige

natriumwaterstofcarbonaatoplossing (dit om het gevormde seleenzuur te verwijderen). Het product wordt uit het mengsel geextraheerd met pentaan (3 x 15 ml). Drogen over magnesiumsulfaat, affiltreren en indampen aan de rotavapor levert het ruw product op dat niet verder gezuiverd wordt. Uit analyse van het ruwe product met behulp van TLC en NMR blijkt duidelijk de vorming van 1,10-undecadieen. Er werd evenwel geen verdere tijd gestoken in het opnemen van alle spectrale gegevens.

15.

De Sharpless-Grieco-eliminatie: synthese van het selenide van 7-hydroxy-5(R)-isopropylheptan-2-on Referentie: Kametani, T.; Matsumoto, H.; Nemoto, H.; Fukumoto, K.; J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 6218-6220 1,5 eq. 2-NO2PhSeCN, O

O

1,5 eq. PBu3, THF, kt, 24 u, 97%

HO

Se NO2 III.42

III.43

Aan een oplossing van 7-hydroxy-5(R)-iso-propylheptan-2-on (1 eq., 41,97 mmol,

7,23 g) in

tetrahydrofuran (180 ml) wordt 2-nitrofenylselenylcyanide (1,5 eq., 62,95 mmol, 14,3 g) toegevoegd. Dit bruine mengsel wordt goed geroerd terwijl over een periode van twee uur tributylfosfine (1,5 eq., 62,95

V

179

mmol, 15,7 ml) toegedruppeld wordt. Het reactiemengsel wordt nog vierentwintig uur verder geroerd en dan ingedampt. Het residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie (eluens: isoöctaan/aceton: 9/1). De fractie met Rf = 0,15 wordt apart gehouden en ingedampt aan rotavapor en oliepomp. Dit levert het gewenste selenide op: 14,5 g, 97%. NOTA: Het is belangrijk er op te letten dat het product zo weinig mogelijk in contact komt met de lucht: rotavapor na indampen vullen met Ar, alles onder Ar bewaren, kolommen onder Ar

Brutoformule: C16H23N O3Se (MG = 356,32 g/mol) Rf (cyclohexaan/ aceton 9/1) = 0,15 IR (KBr, film): 2957 (m), 2871 (m), 1713 (s), 1589 (m, Se), 1566 (m, Se), 1513 (s, NO2), 1450 (w), 1369 (w), 1331 (s, NO2), 1304 (s, NO2), 1250 (m), 1168 (m), 1097 (m), 1038 (m), 852 (m), 781 (m), 731 (s), 703 (w), 646 (w) cm-1. 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz): 8,23 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,49 (d, 2H, J = 3,7 Hz); 7,28 (m, 1H); 2,95-

2,83 (m, 2H); 2,42 (t, 2H, J = 7,7 Hz); 2,11 (s, 3H); 1,77-1,69 (m, 2H); 1,64-1,47 ( m, 3H); 1,28 (m, 1H); 0,85 (d, 3H, J = 4,3 Hz); 0,84 (d, 3H, J = 4,3 Hz) ppm. 13C/DEPT

(CDCl3, 125 MHz): 208,68 (C); 146,85 (C); 133,55 (C); 133,44 (CH); 129,10 (CH);

126,29 (CH); 125,25 (CH); 43,96 (CH); 41,61 (CH2); 29,88 (CH); 28,88 (CH3); 28,68 (CH2); 24,51 (CH2); 23,85 (CH2); 18,99 (CH3); 18,71 (CH3) ppm.

16.

Oxidatie van het selenide: synthese van 5(S)-iso-propyl-hept-6-en-2-on Referentie: Kametani, T.; Matsumoto, H.; Nemoto, H.; Fukumoto, K.; J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 6218-6220 15 eq. H2O2 (35% in H2O), O

THF, kt, 20 u, 61 %

O

Se NO2

III.43

III.25

Het selenide, bekomen in de vorige reactie (1 eq., 40,69 mmol, 14,5 g) wordt opgelost in tetrahydrofuran (600 ml). Dit mengsel wordt gekoeld tot 0°C en over een periode van dertig minuten wordt -terwijl het mengsel hevig geroerd wordt- waterstofperoxide (15 eq., 617 mmol, 60 ml aan 35% w/v in water) toegedruppeld. Eens alle waterstofperoxide toegevoegd is, wordt het koelbad verwijderd en de reactie wordt nog twintig uur verder geroerd. Op TLC (eluens: isoöctaan/aceton 9/1) is duidelijk

V

180

de vorming van het gewenste product waar te nemen. Afwerken van de reactie geschiedt door uitgieten in een verzadigde

waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing (dit om het

gevormde

seleenzuur te verwijderen). De THF-fase wordt afgezonderd.. De waterfase wordt geextraheerd met pentaan (3 x 250 ml). De verzamelde organische fasen worden achtereenvolgens gewassen met natriumwaterstofcarbonaatoplossing

en

verzadigde

natriumchlorideoplossing.

Drogen

over

magnesiumsulfaat, affiltreren en voorzichtig indampen aan de rotavapor levert het ruw product op dat niet verder gezuiverd wordt. Opbrengst: 3,8 g; 61 %. Het product is behoorlijk vluchtig. Het is belangrijk om bij de extractie zo zuiver mogelijk product te verkrijgen zodat geen verdere zuivering (en dus opnieuw indampen) nodig is. Brutoformule: C10H18O (MG = 154,85 g/mol) Rf (isoöctaan/ aceton 1/1) = 0,50 IR (KBr, film): 3075 (w), 2961 (s), 287(m), 1720 (s), 1638 (w), 1594 (w), 1526 (m), 1454 (w), 1415 (w), 1386 (w), 1344 (m), 1261 (s), 11167 (m), 1098 (s), 1017 (s), 914 (w), 860 (w), 800 (s), 735 (w), 703 (w), 680 (w), 553 (w), 489 (w) cm-1. C-H analyse: Berekend: 77,87%; 11,76% Experimenteel: 76,50; 11,82% 1H-NMR,

500 MHz, CDCl3

APT, 75 MHz, CDCl3

Atoom δ (ppm)

Int.

Mult. J (Hz)

Atoom

δ (ppm)

Type

1

5,49

1

ddd

17,0; 9,8; 9,8

A

162,33

C

2

5,02

1

dd

2,2; 10,2

B

140,24

CH

3

4,92

1

dd

2,2; 17,0

C

116,14

CH2

4

2,42

1

m

-

D

50,41

CH

5

2,32

1

m

-

E

42,00

CH2

6

2,10

3

s

-

F

31,82

CH

7

1,77-1,67

2

m

-

G

30,09

CH3

8

1,57

1

oct

6,7

H

25,71

CH2

9

1,44

1

m

-

I

20,56

CH3

10

0,87

3

d

6,7

J

19,06

CH3

11

0,83

3

d

6,7

4 5

6

G

7

O

9 1 2

3

10

8 11

A

E H D

OB C

I

F J

V 17.

181

Bereiding van 2-nitrofenylselenylcyanide Referentie: Sharpless, K. B.; Young, M. W.; J. Org. Chem., 1975, 40, 947-948 NH2

1) 1,24 eq. NaNO2, H2O, 6 M HCl, 0°C;

SeCN

NO2

2) ureum, NaOAC; 3) 1,08 eq. KSeCN, H2O, 70%

NO2

2-nitroaniline (1 eq., 144,8 mmol, 20 g) wordt gesuspendeerd in waterstofchlorideoplossing (90 ml aan 6 M in water). Deze suspensie wordt gekoeld tot 0°C. Eens de temperatuur in de kolf 0°C is, wordt traag natriumnitriet (1,24 eq., 179,7 mmol, 12,4 g) opgelost in water (60 ml) toegedruppeld. Hierbij wordt de temperatuur in de kolf tussen 0°C en 5°C gehouden. Wanneer alle natriumnitiet toegevoegd is, wordt er nog een half uur geroerd bij dezelfde temperatuur. Om de overmaat nitriet te vernietigen wordt ureum toegevoegd (3,5 g). Door toevoegen van natriumacetaat wordt de pH van het reactiemengsel op 6 gebracht (ongeveer 25 g nodig). Vervolgens kan een oplossing van kaliumseleniumcyanide (1,08 eq., 156 mmol, 22,5 g) in water (100 ml) langzaam toegevoegd worden. Hierbij ontstaat een sterk schuimend reactiemengsel dat het best te vergelijken valt met chocolademousse. Wanneer alle KSeCN toegevoegd is, wordt de gevormde neerslag afgefiltreerd, de filterkoek wordt gespoeld met water, overgebracht in een kolf en gedroogd aan de oliepomp. Dit levert het ruwe product op. Dit wordt nog verder gezuiverd door omkristallisatie uit ethanol. Het is wel noodzakelijk om bij het omkristalliseren voldoende te koelen. Als het omkristallisatiemengsel over het weekend in de diepvries bewaard wordt, hebben zich mooie kristallen gevormd. Affiltreren van deze kristallen, wassen met koude ethanol en drogen aan de oliepomp levert in 70% rendement het gewenste reagens op. Brutoformule: C7H4N2 O2Se (MG = 227 g/mol) 1H-NMR

(CDCl3, 300 MHz): 8,43 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 8,21 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,77 (t, 1H, J = 7,6

Hz); 7,60 (t, 1H, J = 7,6 Hz) ppm. APT (CDCl3, 75 MHz): 144,50 (C); 136,13 (CH); 131,08 (CH); 129,02 (CH); 126,59 (CH); 125,84 (C); 104,41 (C) ppm.

V

182 V.6 S Y N T H E S E

VAN DE METATHESEPRECURSOR: KOPPELING

VAN DE FRAGMENTEN, SCHEIDING VAN DE DIASTEREOMEREN EN DERIVATISATIE

1.

Koppeling

van

de

fragmenten

door

aldoldondensatie:

synthese

van

de

hydroxylprecursor als diastereomeer mengsel

Referentie: Hirama, M.; Noda, T.; Yasuda, S.; Ito, S.; J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 1830-1832

O

O

HO

1. 1,2 eq. LDA, THF, -78°C, 1 u O

2. 1 eq.

TBDPSO

, THF, 15', 43% TBDPSO

III.25

III.53

Lithiumdiiso-propylamide (1,2 eq., 0,952 mmol, 476 µl aan 2M in THF/heptaan) wordt opgelost in tetrahydrofuran (4 ml) en het mengsel wordt gekoeld tot –78°C. Eens deze temperatuur bereikt is, wordt een oplossing van 5(S)-iso-propyl-hept-6-en-2-on (1 eq., 0,793 mmol, 150 mg) over een periode van dertig minuten toegedruppeld en er wordt nog een half uur geroerd. Dan wordt een oplossing van ethyl-3-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-4-pentenal (1 eq., 0,793 mmol, 343 mg) in tetrahydrofuran (3 ml) over een tijdspanne van tien minuten bij het gedeprotoneerde alkeen gevoegd. Na vijftien minuten roeren bij –78°C wijst analyse van de reactie met behulp van dunnelaagchromatografie (eluens: isoöctaan/ether/tolueen: 80/15/5) uit dat de reactie afgelopen is (Rfproduct = 0,23). Afwerken gebeurt door uitgieten van het reactiemengsel in 10 ml van een waterige 1 M HCl oplossing en extractie met ether

(3

x

20

ml).

De

verzamelde

etherfasen

worden

gewassen

met

verzadigde

natriumchlorideoplossing en vervolgens gedroogd op magnesiumsulfaat. Affiltreren van het droogmiddel en indampen van het solvent onder verminderde druk levert het ruwe product op. Verdere zuivering geschiedt door kolomchromatografie (eluens: cyclohexaan/ether/tolueen: 80/15/5). Dit levert naast een aantal niet verder gekarakteriseerde fracties het gewenste product op als diastereomeer mengsel in 43% opbrengst (210 mg; Rf = 0,15). Deze koppeling werd nog een aantal keer herhaald, telkens met gelijkaardige opbrengsten. Om te kunnen beschikken over de vier diastereomere alcoholen, werd beslist deze te scheiden door middel van isokratische hogedrukvloeistofchromatografie. Er werden verscheidene solventcombinaties

V

183

getest en uiteindelijk bleek een mengsel van hexaan, ether en tolueen in de verhouding 85/10/5 de beste resultaten te leveren (een typisch chromatogram is hieronder weergegeven).

Door de verschillende fracties een aantal keer opnieuw over de HPLC kolom te brengen en door de overeenkomstige fracties bijeen te voegen, kan een sterke aanrijking verkregen worden. Een laatste zuivering van de verschillende diastereomere alcoholen door middel van HPLC levert spectraalzuivere verbindingen op die dan ook verder gebruikt worden voor het testen van de metathesereactie. Spectrale gegevens voor diastereomeer 1 (III.53a) Brutoformule: C32H46O3Si (MG = 506,79 g/mol) Rf (cyclohexaan/ether/tolueen 80/15/5) = 0,15 IR (KBr, film): 3460 (m), 3071 (m), 3050 (m), 2957 (s), 2930 (s), 2894 (s), 2858 (s), 1959 (w), 1890 (w), 1830 (w), 1707 (s), 1639 (m), 1590 (w), 1472 (m), 1428 (w), 1385 (w), 1364 (w), 1306 (w), 1244 (w), 1219 (w), 1189 (w), 1117 (s), 999 (m), 914 (s), 824 (s), 800 (w), 736 (s), 703 (s), 650 (w), 614 (m), 505 (m) cm-1. ES-MS: m/z (%) bij 507 (10, M+H+), 524 (100, M+NH4+), 545 (4, M+K+). [α]D (25°C, c = 0,0043 g/ml): -1,39° [α]365 25°C, c = 0,0043 g/ml): -2,90° C-H analyse: Berekend: 75,84%; 9,15% Experimenteel: 75,50; 8,90%

V 1H-NMR

184

(CDCl3, 500 MHz) + COSY (CDCl3, 500 MHz) + APT (CDCl3, 125 MHz) + HSQC

(CDCl3, 300 MHz) Atoom

δC (ppm)

Type

δH

Int. Mult. J (Hz)

COSY

1

211,98

C=O

-

-

-

-

-

2

140,17

CH

5,48

1

ddd

17,1; 9,5; 9,5

12

3

139,45

CH

5,65

1

ddd

8,5; 9,4; 17,4

8; 14

4

135,66

CH

7,63-7,66

4

m

-

5

133,76

C

-

-

-

-

6

129,59

CH

7,42-7,35

2

m

-

7

127,61

CH

7,42-7,35

4

m

-

8

116,38

CH2

5,08

1

dd

0,7; 9,4

5,07

1

dd

0,7; 17,4

5,03

1

dd

1,4; 9,5

4,92

1

ddd

17,1; 2,0; 2,0

9

116,18

CH2

10

67,85

CH2

3,58

2

d

5,7

11

65,66

CH

4,07

1

s (br)

-

12

50,40

CH

1,75-1,60

1/4

m

-

13

49,95

CH2

2,56-2,47

2/3

m

-

14

43,07

CH

2,56-2,47

1/3

m

-

15

41,90

CH2

2,45-2,37

1

m

-

2,36-2,28

1

m

-

1,44

1

m

-

1,75-1,60

1/4

m

-

16

38,28

CH2

-

14

17

31,80

CH

1,56

1

oct

6,6

18

26,89

CH3

1,03

9

s

-

19

25,48

CH2

1,75-1,60

2/4

m

-

20

20,49

CH3

0,88

3

d

6,6

17

21

19,30

C

-

-

-

-

-

22

19,06

CH3

0,83

3

d

6,8

17

HO 11 6

13 O 15

7 4 16

14

5 21 18

SiO

10

1 3

19 2

12

8 9

17 20

22

20; 22

V

185

Spectrale gegevens voor diastereomeer 2 (III.53b) IR (KBr, film): 3459 (m), 3070 (m), 3051 (m), 2956 (s), 2928 (s), 2895 (s), 2857 (s), 1959 (w), 1890 (w), 1830 (w), 1709 (s), 1638 (m), 1590 (w), 1472 (m), 1428 (w), 1385 (w), 1364 (w), 1306 (w), 1244 (w), 1219 (w), 1189 (w), 1117 (s), 999 (m), 914 (s), 824 (s), 800 (w), 736 (s), 703 (s), 650 (w), 614 (m), 505 (m) cm-1. ES-MS: m/z (%) bij 507 (12, M+H+), 524 (100, M+NH4+), 545 (5, M+K+). [α]D (25°C, c = 0,00995 g/ml): -0,30° [α]365 25°C, c = 0,00995 g/ml): -3,81° C-H analyse: Berekend: 75,84%; 9,15% Experimenteel: 75,68; 8,97% 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz) + COSY (CDCl3, 300 MHz) + APT (CDCl3, 75 MHz) + HSQC

(CDCl3, 300 MHz) Atoom

δC (ppm)

Type

δH

Int. Mult. J (Hz)

COSY

1

211,97

C=O

-

-

-

-

-

2

140,16

CH

5,48

1

ddd

17,2; 9,6; 9,6

9

3

139,45

CH

5,65

1

ddd

9,1; 10,2; 17,4

8

4

135,66

CH

7,63-7,66

4

m

-

5

133,76

C

-

-

-

-

6

129,59

CH

7,42-7,35

2

m

-

7

127,61

CH

7,42-7,35

4

m

-

8

116,38

CH2

5,08

1

dd

0,7; 10,2

5,07

1

dd

0,7; 17,4

5,03

1

dd

1,4; 9,6

4,92

1

ddd

17,0; 2,2; 2,2

9

116,17

CH2

10

67,84

CH2

3,58

2

d

5,8

11

65,66

CH

4,05

1

s (br)

-

12

50,40

CH

1,75-1,60

1/4

m

-

13

49,95

CH2

2,56-2,47

2/3

m

-

14

43,07

CH

2,56-2,47

1/3

m

-

15

41,89

CH2

2,45-2,37

1

m

-

2,36-2,28

1

m

-

1,44

1

m

-

1,75-1,60

1/4

m

-

1,59

1

oct

6,6

16 17

38,28 31,80

CH2 CH

-

20; 22

V

186

18

26,89

CH3

1,04

9

s

-

19

25,48

CH2

1,75-1,60

2/4

m

-

20

20,49

CH3

0,88

3

d

6,6

17

21

19,30

C

-

-

-

-

-

22

19,06

CH3

0,83

3

d

6,8

17

HO 11 6

13 O 15

7 4 16

14

1 3

5 21

SiO

10

19 2

12

8

22

17 20

9

18

Spectrale gegevens voor diastereomeer 3 (III.53c) IR (KBr, film): 3474 (m), 3072 (m), 3050 (m), 2957 (s), 2930 (s), 2894 (s), 2858 (s), 1965 (w), 1890 (w), 1824 (w), 1711 (s), 1639 (m), 1590 (w), 1472 (m), 1428 (w), 1385 (w), 1364 (w), 1306 (w), 1244 (w), 1219 (w), 1189 (w), 1111 (s), 999 (m), 914 (s), 823 (s), 801 (w), 736 (s), 703 (s), 648(w), 614 (m), 505 (m) cm-1. [α]D (25°C, c = 0,0028 g/ml): +0,71° [α]365 25°C, c = 0,0028 g/ml): +1,07° C-H analyse: Berekend: 75,84%; 9,15% Experimenteel: 75,95; 9,09% 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz) + COSY (CDCl3, 500 MHz) + APT (CDCl3, 125 MHz) + HSQC

(CDCl3, 300 MHz) Atoom

δC (ppm)

Type

δH

Int. Mult.

J (Hz)

1

211,70

C=O

-

-

-

-

2

140,14

CH

5,49

1

ddd

9,1; 10,0; 17,0

3

139,97

CH

5,66

1

ddd

8,7; 10,3; 17,0

4

135,64

CH

7,68-7,62

4

m

-

5

133,71

C

-

-

-

-

6

129,65

CH

7,42-7,35

2

m

-

7

127,64

CH

7,42-7,35

4

m

-

8

116,48

CH2

5,10

1

dd

1,9; 8,3

V 9

115,79

187

CH2

5,07

1

dd

1,9; 17,1

5,03

1

dd

2,2; 10,3

4,93

1

ddd

17,2; 2,0; 2,0

10

66,96

CH2

3,59

2

d

5,8

11

66,03

CH

4,08

1

s (br)

-

12

50,39

CH

1,82-1,53

1/5

m

-

13

49,01

CH2

2,60-2,45

2/3

m

-

14

43,06

CH

2,60-2,45

1/3

m

-

15

41,92

CH2

2,44-2,26

2

m

-

16

37,83

CH2

1,80-1,53

2/5

m

-

17

31,80

CH

1,80-1,53

1/5

m

-

18

26,86

CH3

1,04

9

s

-

19

25,43

CH2

1,82-1,53

1/5

m

-

1,47

1

m

-

20

20,53

CH3

0,89

3

d

6,7

21

19,27

C

-

-

-

-

22

19,06

CH3

0,84

3

d

6,7

HO 11 6

13 O 15

7 4 16

14

5 21

SiO

10

1 3

Spectrale gegevens voor diastereomeer 4 (III.53d)

[α]365 25°C, c = 0,0078 g/ml): -3,59° C-H analyse: Berekend: 75,84%; 9,15% Experimenteel: 75,94; 9,12%

2

12

8

18

[α]D (25°C, c = 0,0078 g/ml): -2,70°

19

9

17 20

22

V 1H-NMR

188

(CDCl3, 500 MHz) + COSY (CDCl3, 300 MHz) + APT (CDCl3, 75 MHz) + HSQC

(CDCl3, 300 MHz) Atoom

δC (ppm)

Type

δH

Int. Mult.

J (Hz)

1

210,75

C=O

-

-

-

-

2

140,15

CH

5,49

1

ddd

17,2; 9,7; 9,7

3

139,97

CH

5,73

1

ddd

8,4; 9,6; 17,6

4

135,65

CH

7,66-7,62

4

m

-

5

132,43

C

-

-

-

-

6

129,66

CH

7,46-7,33

2

m

-

7

127,66

CH

7,46-7,33

4

m

-

8

116,27

CH2

5,07-5,0

2/3

m

-

9

115,82

CH2

5,07-5,0

1/3

m

-

4,92

1

dd

2,2; 17,2

10

66,97

CH2

3,64-3,56

2

m

-

11

66,05

CH

4,08

1

s (br)

-

12

50,39

CH

1,78-1,66

1/2

m

-

13

48,98

CH2

3,08

1

dd

3,3; 12,5

2,49

1

ddd

17,3; 2,9; 2,9

14

43,08

CH

2,36-2,29

1/2

m

-

15

41,90

CH2

2,45-2,38

2

m

-

16

37,83

CH2

1,78-1,66

1/2

m

-

1,55

1

m

-

17

31,82

CH

1,62

1

oct

6,6

18

26,87

CH3

1,04

9

s

-

19

25,44

CH2

2,36-2,29

1/2

m

-

1,45

1

m

-

20

20,54

CH3

0,88

3

d

6,6

21

19,29

C

-

-

-

-

22

19,08

CH3

0,84

3

d

6,6

HO 11 6

13 O 15

7 4 16

14

5 21 18

SiO

10

1 3

19 2

12

8 9

17 20

V 2.

189

Derivatisatie van diastereomeer alcohol 1 (III.53a) tot het acetaat O

HO

AcO

1,5 eq. Ac2O, kat. DMAP,

O

CH2Cl2, kt, 18 u, 99 % TBDPSO

TBDPSO

III.53a

III.84a

Aan een oplossing van diastereomeer alcohol 1 III.53a (1 eq., 0,118 mmol, 60 mg) in dichloormethaan (1,5 ml) wordt azijnzuuranhydride (1,5 eq., 0,165 mmol, 16 µl) en een spatelpunt N,N-dimethylaminopyridine toegevoegd en het geheel wordt overnacht geroerd bij kamertemperatuur. Uit analyse van het patroon op TLC blijkt dat de reactie afgelopen is (eluens: isoöctaan/ether/tolueen: 50/35/15, RfOH = 0,46; RfOAc = 0,53). De reactie wordt afgewerkt door uitgieten in een verzadigde waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing (10 ml) en extractie met dichloormethaan (3 x 5 ml). De verzamelde dichloormethaanfasen worden gedroogd op magnesiumsulfaat, het droogmiddel wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt ingedampt. Dit levert in 99% opbrengst (64 mg) het gewenste derivaat op.

Brutoformule: C34H48O4Si (MG = 548,83 g/mol) Rf (isoöctaan/ether/tolueen 50/35/15) = 0,53 C-H analyse: Berekend: 74,41%; 8,82% Experimenteel: 74,43; 8,81% 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz) + COSY (CDCl3, 300 MHz) + APT (CDCl3, 75 MHz) + HSQC

(CDCl3, 300 MHz) Atoom

δC (ppm)

Type

δH

Int. Mult. J (Hz)

COSY

1

207,07

C=O

-

-

-

-

-

2

170,31

C=O

-

-

-

-

-

3

140,21

CH

5,49

1

m

-

10; 13

4

138,53

CH

5,62

1

ddd

9,2; 10,3; 17,3

9; 16

5

135,83

CH

7,67-7,62

4

ddd

7,9; 1,3; 1,3

7; 8

6

133,69

C

-

-

-

-

-

7

129,63

CH

7,45-7,40

2

m

-

5; 8

8

127,63

CH

7,40-7,36

4

m

-

5; 7

9

117,02

CH2

5,08

1

dd

1,6; 10,3

4

5,02

1

dd

1,6; 17,3

V 10

116,20

190 CH2

5,03

1

dd

1,6; 10,2

3

4,92

1

dt

17,1; 1,7

3

11

68,76

CH

5,19

1

m

-

14; 17

12

67,32

CH2

3,58-3,51

2

m

-

16

13

50,34

CH

1,78-1,66

1/2

m

-

3; 18; 20

14

47,84

CH2

2,72

1

ddd

2,4; 6,1; 16,0

11

2,55

1

ddd

4,4; 6,7; 16,0

11

15

43,13

CH2

2,33-2,26

2

m

-

20

16

41,59

CH

2,40

1

m

-

12; 17; 4

17

35,49

CH2

1,83

1

m

-

11

1,61-1,51

1/2

m

-

18

31,83

CH

1,61-1,51

1/2

m

-

19

26,88

CH3

1,05

9

s

-

20

25,43

CH2

1,78-1,66

1/2

m

-

1,43

1

m

-

-

21

21,11

CH3

2,00

3

s

-

-

22

20,55

CH3

0,88

3

d

6,7

18

23

19,31

C

-

-

-

-

-

24

19,05

CH3

0,83

3

d

6,7

18

21

O 2

O 11 7

8 5

17

14

20 16

6 23 19

SiO

O 15

12

1 4

3

9 10

22

13 18 24

V 3.

191

Derivatisatie van diastereomere alcoholen 1-3: vorming van de TBDMS-ether Referentie: Danishefsky, S. J.; Maring, C. J.; J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 1269

HO

O 1,5 eq. TBDSMOTf, 2,5 eq. 2,6-lutidine,

TBDMSO

O

THF, 18 u, 98% TBDPSO

TBDPSO

III.53a-c

III.86a-c

Aan een oplossing van diastereomeer alcohol 1 III.53a (1 eq., 0,118 mmol, 60 mg) in tetrahydrofuran (1,5 ml) wordt tert-butyldimethylsilyltrifluormethaansulfonaat (1,5 eq., 0,165 mmol, 38 µl) en 2,6-lutidine (2,5 eq., 0,295 mmol, 33µl) toegevoegd en het geheel wordt overnacht geroerd bij kamertemperatuur. De reactie wordt afgewerkt door uitgieten van het reactiemengsel in een verzadigde waterige ammoniumchlorideoplossing (10 ml) en extractie met dichloormethaan (3 x 5 ml). De verzamelde dichloormethaanfasen worden gewassen met natriumwaterstofcarbonaatoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en het droogmiddel wordt afgefiltreerd. Indampen van het filtraat levert in 98% opbrengst (64 mg) het gewenste derivaat op. Deze procedure werd eveneens herhaald met diastereomere alcoholen 2 (III.53b)en 3 (III.53c). De respectieve opbrengsten waren: III.86b: 97%; III.86c: 98%. De spectroscopische gegevens zijn hieronder weergegeven.

Spectrale gegevens voor diastereomeer 1 (III.86a) Brutoformule: C38H60O3Si2 (MG = 621,05 g/mol) Rf (isoöctaan/ether/tolueen 50/35/15) = 0,68 IR (KBr, film): 3071 (m), 3051 (m), 2954 (s), 2925 (s), 2854 (s), 2735 (s), 1955 (w), 1889 (w), 1830 (w), 1716 (s), 1638 (m), 1589 (w), 1462 (s), 1428 (w), 1377 (w), 1304 (w), 1254 (m), 1187 (w), 1112 (s), 1003 (m), 939 (w), 914 (m), 836 (m), 807 (w), 775 (m), 739 (m), 701 (s), 614 (m), 505 (m) cm-1. MS: m/z (%) bij 563 (1, M-tBu), 431 (1), 409 (5), 363 (2), 307 (2), 211 (10), 199 (20), 149 (10), 97 (25), 43 (100). [α]D (25°C, c = 0,0021 g/ml): -1,43° [α]365 25°C, c = 0,0021 g/ml): -3,33°

V 1H-NMR

192

(CDCl3, 500 MHz) + APT (CDCl3, 75 MHz) + HSQC (CDCl3, 300 MHz)

Atoom

δC (ppm)

Type

δH

Int. Mult.

J (Hz)

1

209,48

C=O

-

-

-

-

2

140,24

CH

5,52

1

ddt

2,0; 9,2; 17,0

3

139,84

CH

5,68

1

ddd

8,3; 9,7; 17,1

4

135,62

CH

7,69-7,65

4

m

5

133,90

C

-

-

-

6

129,47

CH

7,45-7,35

2/6

m

7

127,53

CH

7,45-7,35

4/6

m

8

116,16

CH2

5,09

1

dd

1,6; 9,5

5,08

1

dd

1,6; 16,9

5,04

1

dd

2,2; 10,2

4,94

1

dt

2,2; 17,1 5,9; 9,8

9

116,00

CH2

10

67,81

CH2

3,47

2

dq

11

67,11

CH

4,20

1

m

12

51,58

CH2

2,57

1

ddd

-

21,6; 5,9; 2,0

(ABXY) 2,50

1

dd (ABX)

13

50,39

CH

1,78-1,65

1/3

m

14

42,79

CH

2,47-2,37

1/2

m

15

42,57

CH2

2,47-2,37

1/2

m

2,31

1

m

1,78-1,65

1/3

m

1,49-1,38

1/2

m

16

39,19

CH2

10,8; 6,2

17

31,77

CH

1,59

1

oct

6,7

18

26,85

CH3

1,09

9

s

-

19

25,88

CH3

0,89

9

s

-

20

25,40

CH2

1,78-1,65

1/3

m

1,49-1,38

1/2

m

21

20,51

CH3

0,90

3

d

6,7

22

19,27

C

-

-

-

-

23

19,03

CH3

0,86

3

d

6,7

24

17,95

C

-

-

-

-

25

-4,35

CH3

0,03

3

s

-

26

-4,46

CH3

0,08

3

s

-

V

193 18 of 19 22 of 24

Si 26 6

25

O 11

12 O 15

7 4 16

14

5 22 of 24

SiO

10

1 3

20 2

13

8 9

17

21

23

18 of 19

Spectrale gegevens voor diastereomeer 2 (III.86b) [α]D (25°C, c = 0,00285 g/ml): -2,45° [α]365 25°C, c = 0,00285 g/ml): -1,75° De 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz), APT (CDCl3, 75 MHz) en HSQC (CDCl3, 300 MHz) spectra van deze verbinding zijn analoog aan die van diastereomeer 1 en worden daarom niet weergegeven.

Spectrale gegevens voor diastereomeer 3 (III.86c) [α]D (25°C, c = 0,0058 g/ml): +1,38° [α]365 25°C, c = 0,0058 g/ml): +10,33° De 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz), APT (CDCl3, 75 MHz) en HSQC (CDCl3, 300 MHz) spectra van deze verbinding zijn analoog aan die van diastereomeer 1 en worden daarom niet weergegeven.

V 4.

Derivatisatie

194 van

diastereomeer

alcohol

4:

poging

tot

vorming

van

de

tertbutyldimethylsilylether Referentie: Danishefsky, S. J.; Maring, C. J.; J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 1269

HO

O

O

E! 1,2 eq. TBDSMOTf, 1,2 eq. 2,6-lutidine, THF, 18 u, 61%

TBDPSO

TBDPSO

III.53d

III.87

Aan een oplossing van diastereomeer alcohol 1 (1 eq., 1,3 mmol, 682 mg) in tetrahydrofuran (15 ml) wordt tert-butyldimethylsilyltrifluormethaansulfonaat (1,2 eq., 1,61 mmol, 370 µl) en 2,6-lutidine (1,2 eq., 1,61 mmol, 188 µl) toegevoegd en het geheel wordt overnacht geroerd bij kamertemperatuur. De reactie

wordt

afgewerkt

door

uitgieten

van

het

reactiemengsel

in

een

verzadigde

ammoniumchlorideoplossing (20 ml) en extractie met dichloormethaan (3 x 15 ml). De verzamelde dichloormethaanfasen worden gewassen met natriumwaterstofcarbonaatoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en het droogmiddel wordt afgefiltreerd. Indampen van het filtraat levert het ruwe product op dat op TLC een vrij complex patroon vertoont. Door opzuiveren met behulp van kolomchromatografie en HPLC (eluens: isoöctaan/ether/tolueen: 80/15/5) kan, naast een vijftal niet verder te karakteriseren producten, een hoofdcomponent afgezonderd worden. Het betreft het α,βgeconjugeerde enon in een opbrengst van 61 %. (380 mg).

Brutoformule: C38H60O3Si2 (MG = 621,05 g/mol) Rf (isoöctaan/ether/tolueen 50/35/15) = 0,68 IR (KBr, film): 3071 (m), 3051 (m), 2954 (s), 2925 (s), 2854 (s), 2735 (s), 1955 (w), 1889 (w), 1830 (w), 1716 (s), 1638 (m), 1589 (w), 1462 (s), 1428 (w), 1377 (w), 1304 (w), 1254 (m), 1187 (w), 1112 (s), 1003 (m), 939 (w), 914 (m), 836 (m), 807 (w), 775 (m), 739 (m), 701 (s), 614 (m), 505 (m) cm-1. [α]D (25°C, c = 0,0106 g/ml): +0,66° [α]365 25°C, c = 0,0106 g/ml): +11,31°

V 1H-NMR

195

(CDCl3, 500 MHz) + APT (CDCl3, 75 MHz) + HSQC (CDCl3, 300 MHz)

Atoom

δC (ppm)

Type

δH

Int.

Mult.

J (Hz)

1

200,80

C=O

-

-

-

-

2

145,08

CH

6,74

1

ddd

15,9; 7,2; 7,2

3

140,30

CH

5,52

1

ddd

9,5;

10,1;

17,1 4

138,47

CH

5,68

1

ddd

8,1;

10,4;

17,6 5

135,63

CH

7,65

4

dd

1,6; 7,9

6

133,60

C

-

-

-

-

7

131,84

CH

6,07

1

ddd

15,9; 1,3; 1,3

8

129,71

CH

7,45-7,41

2

m

9

127,70

CH

7,44-7,35

4

m

10

116,50

CH2

5,07

1

dd

5,04

1

m

5,04

1

dd

2,2; 10,3

4,93

1

dd

2,1; 17,1

3,64

1

dd (ABX)

10,0; 5,3

3,57

1

dd (ABX)

10,0; 6,6

11 12

116,16 66,53

CH2 CH2

1,0; 10,4

13

50,47

CH

1,82-1,71

1/2

m

14

45,56

CH

2,45-2,37

1/2

m

15

38,28

CH2

2,57-2,46

1/2

m

2,45-2,37

1/2

m

2,57-2,46

1/2

m

2,26

1

dt

15,5; 8,2

16

33,99

CH2

17

31,83

CH

1,59

1

oct

6,8

18

26,90

CH3

1,06

9

s

-

19

26,30

CH2

1,82-1,71

1/2

m

2,19

1

m

20

20,60

CH3

0,89

3

d

6,8

21

19,34

C

-

-

-

-

22

19,06

CH3

0,85

3

d

6,8

V

196 7 5 4 6

Si 21

12

O 18

7

16 14

19

1

2

4

O 15

3

10

13

11

5.

Derivatisatie

van

diastereomeer

alcohol

4:

poging

17

20

22

tot

vorming

van

de

tertbutyldimethylsilylether, alternatieve procedure Referentie: Danishefsky, S. J.; Maring, C. J.; J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 1269

HO

O 1 eq. TBDSMOTf, 1,1 eq. 2,6-lutidine,

TBDMSO

O

THF, 18 u TBDPSO

III.53d

TBDPSO III.86d

Aan een oplossing van diastereomeer alcohol 4 (1 eq., 0,395 mmol, 200 mg) in tetrahydrofuran (5 ml) wordt tert-butyldimethylsilyltrifluormethaansulfonaat (1 eq., 0,395 mmol, 90 µl) en 2,6-lutidine (1,1 eq., 0,434 mmol, 44 µl) toegevoegd en het geheel wordt geroerd bij kamertemperatuur. Controle van het reactiemengsel met behulp van TLC wijst uit dat er geen reactie optreedt. Na achttien uur wordt het beginproduct gerecycleerd door uitgieten van het reactiemengsel in een verzadigde ammoniumchlorideoplossing (20 ml) en extractie met dichloormethaan (3 x 15 ml). De verzamelde dichloormethaanfasen worden gewassen met natriumwaterstofcarbonaatoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en het droogmiddel wordt afgefiltreerd. Indampen van het solvent levert enkel het uitgangsproduct op.

V 6.

Derivatisatie

197 van

diastereomeer

alcohol

4:

poging

tot

vorming

van

de

tertbutyldimethylsilylether, reactie in dichloormethaan Referentie: Danishefsky, S. J.; Maring, C. J.; J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 1269

HO

O 1 eq. TBDSMOTf, 1,1 eq. 2,6-lutidine,

O

TBDMSO

CH2Cl2, 18 u, 67% TBDPSO

TBDPSO

III.53d

III.86d

De gevolgde procedure is volledig analoog aan deze die hierboven beschreven werd. Enkel wordt dichloormethaan aangewend als solvent in plaats van THF. Dit heeft een dramatisch effect. Na afwerking en zuiveren van het ruwe product door kolomchromatografie (isoöctaan/ether/tolueen: 80/15/5) wordt de gewenste silylether geïsoleerd in 67% rendement, naast 25% van het reeds eerder beschreven α,β-onverzadigd enon.

Brutoformule: C32H44O2Si (MG = 488,78 g/mol) Rf (isoöctaan/ether/tolueen 80/15/5) = 0,29 IR (KBr, film): 3072 (m), 3050 (m), 2957 (s), 2931 (s), 2858 (s), 1956 (w), 1890 (w), 1845 (w), 1830 (w), 1718 (s), 1698 (m), 1672 (m), 1636 (m), 1589 (w), 1472 (m), 1428 (m), 1385 (m), 1363 (m), 1304 (w), 1256 (w), 1187 (w), 1112 (s), 998 (m), 914 (m), 824 (m), 802 (w), 739 (m), 702 (s), 614 (m) cm-1. MS: m/z (%) bij 431 (2, M-tBu), 347 (1), 279 (3), 199 (100), 181 (25), 135 (50), 91 (45), 55 (40). [α]D (25°C, c = 0,068 g/ml): -4,11° 1H-NMR

(CDCl3, 300 MHz) + APT (CDCl3, 75 MHz) + HSQC (CDCl3, 300 MHz)

Atoom

δC (ppm)

Type

δH

Int.

Mult.

J (Hz)

1

210,14

C=O

-

-

-

-

2

140,36

CH

5,52

1

dddd

1,0; 3,0; 9,7; 17,1

3

140,32

CH

5,72

1

ddd

5,7; 10,3; 17,1

4

135,70

CH

7,70-7,67

4

m

5

133,78

C

-

-

-

6

129,64

CH

7,47-7,37

2/6

m

7

127,66

CH

7,47-7,37

4/6

m

8

116,33

CH2

5,11-5,02

2/3

m

9

116,08

CH2

5,11-5,02

1/3

m

4,96

1

ddd

-

17,1; 1,8; 1,8

V

198

10

67,85

CH

4,18

1

m

11

67,47

CH2

3,58

1

dd

3,52

1

m

1,2; 5,8

12

51,60

CH

1,78-1,40

1/6

m

13

49,58

CH2

2,58-2,30

1/2

m

14

43,30

CH

2,25

1

m

15

42,87

CH

2,58-2,30

1/2

m

16

39,08

CH2

1,78-1,40

2/6

m

17

31,86

CH

1,78-1,40

1/6

m

18

26,91

CH3

1,07

9

s

-

19

25,97

CH3

0,90-0,82

9/15

s

-

20

25,90

C

-

-

-

-

21

25,85

CH2

1,78-1,40

2/6

22

20,63

CH3

0,90-0,82

3/15

m

23

19,35

C

-

-

-

24

18,85

CH3

0,90-082

3/15

m

25

-4,40

CH3

0,05

3

s

-

26

-4,66

CH3

0,01

3

s

-

-

19 20 of 23

25

Si 26 6

O 10

12 O 13

7 4 16

14

5

SiO

20 of 23 18

11

1 3

21 2

15

8 9

17 24

22

V

199 V.7 R I N G S L U I T I N G S M E T A T H E S E

EN VERDERE

TRANSFORMATIES

1.

Testen van de activiteit van de metathesekatalysatoren O

Ru-katalysator, CDCl3, 5' O

PCy3 Cl Cl

R N

Ru PCy3

Ph

Grubbs eerste editie

Cl Cl

N R

Cl Cl

Ru PCy3

R N

Ph

Grubbs tweede editie

N R Ru

R=

O

Grubbs-Hoveyda

Een droge NMR-buis wordt gevuld met CDCl3 (750 µl). Hieraan wordt diallylether toegevoegd (10 µl) en er wordt een NMR spectrum opgenomen. Vervolgens wordt een spatelpuntje katalysator toegevoegd. Nadat het buisje een tweetal keer omgeschud is, wordt opnieuw een NMR-spectrum opgenomen. Wanneer de katalysator nog actief is, moeten de signalen van het beginproduct verdwenen zijn. NOTA: Het is aan te raden even het dopje van het buisje te verwijderen vooraleer het tweede spectrum te nemen, dit om drukopbouw in de buis te vermijden.

V 2.

200

Metathese: een eerste generatie procedure Referentie: Nevalainen, M.; Koskinen, A. M. P.; Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 4060-4062; ondersteunende informatie bij het artikel via het WWW en persoonlijke communicatie met de auteurs.

AcO

O 0,1 eq. Grubbs eerste editie,

AcO

O

CH2Cl2, reflux, 90 u TBDPSO

TBDPSO

III.84a

III.85a

Grubbs-eerste-editie-katalysator (0,1 eq., 0,104 µmol, 8,6 mg) wordt opgelost in dichloormethaan (85 ml) en deze oplossing wordt opgewarmd tot reflux. Vervolgens wordt de cyclisatieprecursor, gederivatiseerd als acetaat (1 eq., 104 µmol, 57 mg), opgelost in dichloormethaan (100 ml) over een periode van vier uur aan de refluxende katalysatoroplossing toegedruppeld. Nadien wordt het gehele reactiemengsel overnacht gekookt onder terugvloeikoeling. Analyse met behulp van 1H- en 13C-NMR wijst uit dat er geen of weinig reactie optreedt (in de 13C-spectra wordt met name gekeken naar het verdwijnen van de sp2 CH2’s). Er wordt nog drie dagen verder gerefluxt waarna de reactie afgewerkt wordt door toevoegen van 1 ml DMSO, gevolgd door twaalf uur roeren bij kamertemperatuur. Uiteindelijk wordt het reactiemengsel uitgegoten in water (100 ml). Het product wordt teruggewonnen door extractie met ether (3 x 100 ml). Drogen van de verzamelde etherfasen, affiltreren van het magnesiumsulfaat en indampen van het filtraat aan rotavapor en oliepomp levert het ruwe product op. Spectra, genomen van dit ruwe product, wijzen uit dat de reactie niet is doorgegaan. NOTA: Deze reactie werd een aantal maal herhaald met verschillende precursoren, katalysatoren, met tolueen als solvent, in verschillende concentraties en bij verschillende temperaturen. In geen enkel geval werd de vorming van een gecycliseerd product vastgesteld.

V 3.

201

Metathese: het gebruik van microgolfstraling en ionaire vloeistoffen Referentie: Mayo, K. G.; Nearhoof, E. H.; Kiddle, J. J.; Org. Lett., 2002, 4, 1567-1570

HO

O 0,1 eq. Grubbs tweede editie, bmim,

HO

O

µgolven, 150 W, 5' TBDPSO

TBDPSO

III.53a-d

N

bmim =

N

III.85a-d

BF4

In een HPLC sample vial wordt diastereomeer alcohol type 1 (1 eq., 14,8 µmol, 7,5 mg) opgelost in 1-butyl-3-methylimidazoliumtetrafluoroboraat (= bmim; 500 µl). Aan deze oplossing wordt ‘Grubbs tweede editie’ katalysator toegevoegd (0,1 eq.; 1,48 µmol; 1,3 mg). Het flesje wordt van een dop voorzien en in een huishoudmicrogolfoven verhit op power 1 (150 W) gedurende vijf minuten. Nadat het reactievaatje afgekoeld is, wordt de inhoud ervan overgebracht in een scheitrechter. Door toevoegen van 5 ml water en 5 ml ethylacetaat krijgen we twee fasen. De organische fase wordt afgezonderd, gedroogd op magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt. Analyse met behulp van 1HNMR spectroscopie wijst uit dat er hoogstwaarschijnlijk eliminatie van de alcoholfunctie optreedt met vorming van het α,β-onverzadigd enon. NOTA: Deze reactie werd verscheidene malen herhaald. Tevens werden ook nog dichloormethaan en tolueen getest als solvent en er werd in een aantal gevallen langer ingestraald. In geen enkele van deze reacties werd de vorming van een tienledige ring vastgesteld.

4.

Constructie van een systeem om het reactiemengsel te ontgassen Uit contact met andere onderzoeksgroepen blijkt dat het heel belangrijk is dat een metathesereactie

in ontgaste solventen uitgevoerd wordt. De meest bekende methode om solvent te ontgassen (praktisch gezien: zorgen dat er geen zuurstof in het reactiemengsel zit) is deze van de ‘freeze-pumpthaw cycle’. Hierbij wordt het solvent + eventuele opgeloste producten ingevroren met behulp van vloeibare stikstof. Eens alles ingevroren is, wordt de kolf voor dertig minuten aan de oliepomp gehangen. Vervolgens wordt het solvent ontdooid met behulp van een warmwaterbad en opnieuw ingevroren. Deze cyclus wordt minstens driemaal herhaald.

V

202

Aangezien deze procedure vrij omslachtig is, wordt geopteerd voor een ander systeem. Commercieel beschikbaar Ar gas wordt door middel van een kolom gevuld met CaSO4 en moleculaire zeven gedroogd. Dit droge gas wordt vervolgens over een zuurstoftrap geleid. Het aldus gezuiverde gas gaat naar het reactiemengsel waar het in fijne belletjes verdeeld wordt door middel van een aanzuigfilter voor een HPLC (poriëengrootte: 20 µm). Alle leidingen worden uitgevoerd in PTFE.

5.

Metathese: gebruik van Ti als chelerend reagens Referentie: Nevalainen, M.; Koskinen, A. M. P.; Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 4060-4062; ondersteunende informatie bij het artikel via het WWW en persoonlijke communicatie met de auteurs.

TBDMSO

O 1. 0,1 eq. Ti(OiPr)4, Tolueen, 80°C, 1 u

O

TBDMSO

2. 0,1 eq. Grubbs-Hoveyda, Tolueen, 80°C, 48 u TBDPSO

TBDPSO III.86a-d

III.88a-d

Stap a: Een viernekkolf van twee liter wordt gevuld met een liter tolueen en verder voorzien van twee toevoegtrechters, een septum en een refluxkoeler. Heel dit systeem wordt gedurende minstens een half uur ontgast met gezuiverde argon en intussen opgewarmd tot 80°C. Stap b: In een 500 ml tweenekkolf wordt tert-butyldimethylsilyl gederivatiseerde precursor III.86b (1 eq., 193,2 µmol, 120 mg) afgewogen en er wordt 400 ml tolueen toegevoegd (HPLC-kwaliteit). Deze oplossing wordt gedurende dertig minuten ontgast door doorborrelen van argon onder hevig roeren. Vervolgens wordt titaniumtetraisopropoxide (0,1 eq., 19,3 µmol, 6 µl) toegevoegd en het reactiemengsel wordt opgewarmd tot 80°C. Na één uur bij deze temperatuur wordt de aldus ontstane oplossing met behulp van een dubbeltipnaald overgebracht in een van de toevoegtrechters. Stap c: Tolueen (250 ml) wordt in een tweenekkolf van een halve liter gebracht en gedurende minstens een half uur ontgast vooraleer de Grubbs-Hoveyda katalysator toegevoegd wordt (10 mol%, 19,3 µmol, 12 mg). Eens de katalysator opgelost is, wordt de inhoud van deze kolf in de andere toevoegtrechter gebracht (eveneens dubbeltipnaald). Op dit moment wordt gestart met toevoegen: druppelsgewijs worden de katalysator- en substraatoplossing gecombineerd in de op 80°C gethermostatiseerde kolf van twee liter. Dit toevoegen

V

203

duurt ongeveer vijf uur. Intussen wordt de tweeliterkolf steeds met argon doorborreld. Eens het toevoegen gereed is, wordt het reactiemengsel nog twee dagen verder verwarmd. Afwerken geschiedt door doorblazen van perslucht voor een vijftal minuten, gevolgd door filtratie over een silicakolom (3 cm i.d. x 35 cm l; kolom spoelen met dichloormethaan tot de groene katalysatorband net niet elueert). Alle solvent wordt ingedampt. Analyse van de APT-spectra wijst uit dat de vinylische CH2 groepen verdwenen zijn. Verdere zuivering gebeurt door middel van kolomchromatografie (eluens: isoöctaan/dichloormethaan: 75/25) en HPLC (zelfde eluens). Dit levert een zevental producten op. Slechts één van deze producten (12 mg, 15%) is het gewenste tienringderivaat. De resterende componenten bestonden hoogstwaarschijnlijk uit open en gesloten oligomeren en konden niet verder gekarakteriseerd worden. NOTA: (i) Deze reactie werd herhaald met alle andere diastereomeren. De resultaten zijn als volgt: Diastereomeer III.86a:

reactie treedt op, product verontreinigd met weekmaker

Diastereomeer III.86c: geen reactie, verschillende malen herhaald Diastereomeer III.86d: beginproduct + oligomeren (ii) Voor diastereomeer III.86c werd eveneens onder meer geconcentreerde omstandigheden getest (0,77 mM i.p.v. 0,12 mM). Ook in dit geval werd geen reactie waargenomen. De spectrale gegevens van de verschillende gecycliseerde producten zijn hieronder weergegeven. Spectrale gegevens voor diastereomeer 1 (III.88a) Brutoformule: C36H56O3Si2 (MG = 593,00 g/mol)

TBDMS

O

1 O 2 5

TBDPS

6

O

III.88a

Toewijzing

δ (ppm)

Mult.

J (Hz)

C6

5,06

ABd

15,2; 9,6

C5

4,95

ABd

15,2; 9,5

C2

4,04

m

6,1; 3,8

C1

2,91

dd

8,9; 16,5

V

204

Spectrale gegevens voor diastereomeer 2 (III.88b [α]D (25°C, c = 0,00225 g/ml): -16,65° 1H-NMR

(CDCl3, 500 MHz) + APT (CDCl3, 75 MHz) + HSQC (CDCl3, 300 MHz) + COSY

(CDCl3, 300 MHz) Atoom

δC (ppm)

Type

δH

Int. Mult.

J (Hz)

1

210,52

C=O

-

-

-

-

2

139,30

CH

4,93

1

dd (ABX)

15,3; 10,1

3

135,60

CH

7,69-7,64

4

ddd

7,8; 1,7; 1,7

4

133,83

C

-

-

-

-

5

130,74

CH

5,07

1

dd (ABX)

15,3; 9,6

6

129,53

CH

7,45-7,36

2/6

m

7

127,59

CH

7,45-7,36

4/6

m

8

69,25

CH

4,26

1

tm

9,0; ?

9

68,29

CH2

3,52

1

dd (ABX)

9,8; 5,6

3,45

1

dd (ABX)

9,8; 7,0

2,89

1

dd

9,0; 16,4

2,49

1

d

16,3

10

56,64

CH2

11

53,42

CH

1,67-1,58

1

m

12

44,92

CH

2,30-2,16

1

m

13

42,87

CH2

2,25

1

dd

1,9; 12,0

2,00

1

app dq

1,9; 12,0

2,08

1

dt

13,5; 2,0

1,55-1,40

1/3

m

14

42,39

CH2

15

31,38

CH

1,55-1,40

1/3

m

16

31,09

CH2

1,80-1,73

1

m

1,55-1,40

1/3

m

17

26,86

CH3

1,05

9

s

-

18

25,88

CH3

0,90

9

s

-

19

20,74

CH3

0,84

3

d

6,7

20

20,45

CH3

0,81

3

d

6,7

21

19,26

C

-

-

-

-

22

18,09

C

-

-

-

-

23

-4,72

CH3

0,10

3

s

-

24

-4,85

CH3

0,09

3

s

-

V

205 18 21 of 22

24

Si 23 6

O 8

10 O 13

3 14

12

4

SiO

21 of 22

16

1

7

5

11

15

19

2

9

20

17

6.

Metathese: reactie volgens Danishefsky Referentie: Yamamoto, K.; Biswas, K.; Gaul, C.; Danishefsky, S. J.; Tetrahedron Lett., 2003, 44, 32973299

TBDMSO

O 1. 0,1 eq. Ti(OiPr)4, Tolueen, 80°C, 1 u

O

TBDMSO

2. 0,1 eq. Grubbs-Hoveyda, Tolueen, reflux, 20' TBDPSO

TBDPSO III.86a-d

III.88a-d

In een tweenekkolf van 500 ml wordt 200 ml tolueen gebracht, samen met tert-butyldimethylsilyl gederivatiseerde precursor (diastereomeer III.86b; 1 eq., 193,2 µmol; 120 mg). Dit mengsel wordt gedurende minstens dertig minuten ontgast vooraleer titaniumtetraisopropoxide (0,1 eq., 19,3 µmol, 6 µl) toegevoegd wordt. Eens de Lewiszure chelator toegevoegd is, wordt de kolf in een voorverwarmd oliebad geplaatst (80°C) en gedurende één uur bij deze temperatuur gehouden. Intussen werd in een tweenekkolf 1,2 l tolueen ontgast en tot refluxtemperatuur opgewarmd. Hieraan wordt achtereenvolgens Grubbs-Hoveyda katalysator (10 mol%, 19,3 µmol, 12 mg) en de metatheseprecursor toegevoegd (deze laatste via dubbeltipnaald en zo snel mogelijk). Het resulterende mengsel wordt nog twintig minuten verder gekookt. Dan wordt de reactiekolf zo snel mogelijk afgekoeld door deze in een ijsbad te plaatsen. De katalysatorresten worden verwijderd door het afgekoelde reactiemengsel over een silicakolom (3 cm i.d. x 30 cm l) te brengen. Spoelen van deze kolom met dichloormethaan tot er net geen groene katalysatorresten elueren en indampen van het

V

206

solvent levert ht ruwe product op. Analyse van de 1H- en APT-spectra toont aan dat enkel beginproduct aanwezig is. Deze reactie werd herhaald met alle andere TBDMS-gederivatiseerde diastereomeren. In geen enkel geval werd enige reactie waargenomen

7.

Poging tot eliminatie: DBU Referentie: Hareau, G. P. J.; Koiwa, M.; Hikichi, S.; Sato, F.; J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 3640-3650

TBDMSO

O

O DBU, DMF, 24 u

TBDPSO

TBDPSO

III.88b

III.93b

In een kolfje wordt gesloten TBDMS-gederivatiseerd diastereomeer III.88b gebracht (1 eq., 5,06 µmol, 3 mg) en opgelost in 3 ml N,N-dimethylformamide. Aan deze oplossing wordt 1,8diazabicyclo[5.4.0]undec-7-een (15 eq., 75,9 µmol, 10µl) toegevoegd. Na vierentwintig uur roeren bij kamertemperatuur wordt de reactie afgewerkt door uitgieten in 10 ml van een verzadigde ammoniumchlorideoplossing. Extractie met pentaan (3 x 10 ml), drogen van de pentaanfasen, affiltreren van het droogmiddel en indampen levert enkel ongereageerd product op. NOTA: Deze procedure werd herhaald met meer equivalenten DBU (tot 150 eq.) en bij hogere temperatuur (100 °C). Met meer equivalenten trad geen reactie op, bij hogere temperatuur enkel decompositie.

VI

207

VI. APPENDICES VI.1 L I J S T

VAN DE GEBRUIKTE AFKORTINGEN

Afkorting

Betekenis

APT

attached proton test

bmim

1-butyl-3-methylimidazoliumtetrafluoroboraat

CDCl3

chloroform-d

COSY

correlation spectroscopy

DBU

1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-een

DEPT

distortionless enhancment by polarization transfer

DMF

dimethylformamide

DMSO

dimethylsulfoxide

E

Entgegen

EAG

Elektro Antenno Grafie

ES

electrospray ionisatie

Et2O

diëthylether

EtOAc

ethylacetaat

FOT

Frontier Orbital Theory

GC/MS

gaschromatografie/massaspectroscopie

HMPA

hexamethylfosforamide

HOMO

Highest Occupied Molecular Orbital

HPLC

hoge-drukvloeistofchromatografie

HSQC

heteronuclear single quantum correlation spectroscopy

IR

infraroodspectroscopie

LDA

lithiumdiisopropylamide

LiNEt2

lithiumdiethylamide

LiTMP

lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidine

LUMO

Lowest Unoccupied Molecular Orbital

MHz

Megahertz

MS

massaspectroscopie

NMR

kernspin magnetische resonantie

NOE

nuclear overhauser enhancement

PTFE

polytetrafluoretheen (Teflon®)

VI

208

SO3 .Py

zwaveltrioxide pyridinecomplex

TBAF

tetrabutylammoniumfluoride

TBDMS

tert-butyldimethylsilyl-

TBDPS

tert-butyldifenylsilyl-

TEMPO

2,2,6,6-tetramethylpiperidinyloxyradicaal

THF

tetrahydrofuran

TLC

dunnelaagchromatografie

TPAP

tetra-n-propylammoniumperruthenaat

UV

ultravioletspectroscopie

Z

Zusammen

VI VI.2 C U R R I C U L U M

209

VITAE

Persoonlijke gegevens Pol Lombaert ’s Gravenstraat 130 9810 Nazareth 09/3240457 [email protected] Belg Geboren te Kortrijk, 16/09/1977 samenwonend Rijbewijs: B Mijn ideale functie: een zeer afwisselende, uitdagende job waar zowel het chemische als het menselijke aspect zeer sterk tot uiting komt.

Opleiding •

1999-2003: Doctoraat in de wetenschappen: Scheikunde, Universiteit Gent, Gent Titel: Nieuwe benaderingen voor de totaalsynthese van (-)-Periplanon-B: intramoleculaire Diels-Alderreactie en ringsluitingsmetathese

•

1995-1999: Licentie in de wetenschappen: Scheikunde, Rijksuniversiteit Gent, Gent, go

•

1989-1995: Secundair onderwijs: Latijn-Wetenschappen, Sint-Hendrikscollege, Deinze

Bijkomende opleidingen •

2002: Initiatie tot het modelleren van moleculen

• 2000-2001: Informatica: programmeren in Delphi • 2001: Nijverheidshelper Vaardigheden •

Chemische vaardigheden Zeer brede ervaring in organische synthese en katalyse. Verder grondige theoretische en praktische kennis van state-of-the-art organische analysesystemen: LC, GC: gekoppeld aan diverse detectoren; NMR.

VI

210

•

Computerkennis Uitermate ruime ervaring in computergebruik, -installatie, -configuratie, zowel harden software (Windows, Linux/Unix, Microsoft Office, Macromodel, OpenOffice). Verder goede kennis van programmeren (Delphi), databases (Sybase) en logische vraagtaal (SQL).

•

Talenkennis

Nederlands (moedertaal) Engels Frans Duits

Begrijpen

Schrijven

Spreken

+++++

+++++

+++++

+++++ ++++ ++

+++ ++

++++ +++

•

Technische bagage Zeer grote interesse in en feeling voor techniek, informatica en electriciteit.

•

Talent in management 2003 2001-2003 2001 2000-2001 1996-1999

•

Coaching van een labomedewerker Ondervoorzitter jongerensectie van de KVCV (ong. 175 leden) Begeleiding afstudeerwerk, labo organische synthese Werkgroeplid jongerensectie van de KVCV Praesidium chemica Gent

Organisatorisch talent 2002: Chemieshow, waauwchemie, BAYER 2002: organiserend comité 6de Vlaams Jongerencongres van de Chemie 2001: hulp bij organisatie Vth Sigma-Aldrich Organic Synthesis meeting, Spa 2000-2003: diverse lezingen en bedrijfsbezoeken voor jong-KVCV 2000: hulp bij organisatie BOSS-8, Gent

•

Talent in communicatie Gedurende mijn doctoraat nam ik deel aan een tiental symposia in binnen- en buitenland. Hierbij kan men zowel passieve als actieve (poster/lezing) deelnames rekenen.

Nevenactiviteiten •

Hobby’s metaalconstructie, electriciteit, fietsen, koken

VI

211

VI.3 E N G L I S H

SUMMARY

VI.3.1 Introduction At the beginning of this PhD thesis, the goal was to develop a new, efficient and enantioselective synthesis of Periplanone-B I.6. This molecule is the major constituent of the sex pheromone mixture from female species of Periplaneta americana, the American cockroach. Being produced by Nature, it was isolated and its structure elucidated by Persoons in 1976. The stereochemical issues were solved through total synthesis by Still (1979) (scheme 1). Since the publication of this first total synthesis, eight other approaches have been reported. Only three out of nine syntheses furnish the enantiomerically pure title compound. It is clear that this is still an issue. Furthermore, some other difficulties have to be overcome: 1) the construction of the ten-membered ring skeleton; 2) the incorporation of a butadiene system with an E-configuration at the endocyclic double bond; 3) the two epoxides should be synthesized in a stereoselective way. Concerning this last topic, all discussion has ended. The most difficult part of the total synthesis of periplanone-B is the build-up of the ten-membered ring. In 1988 and 1994, De Clercq et al. published two similar approaches to this problem. Both approaches made use of an intramolecular Diels-Alder reaction, Grob fragmentation sequence to construct the periplanone skeleton.

O

O

1

2

O

3

11

8

15 5

4

9

10

6

7

14 13 12

Scheme 1: Periplanone-B The first strategy (scheme 2) has some appealing advantages: (i) it is very short; (ii) not a single protective group is used. The main disadvantage, however, is the lack of stereoselectivity in the DielsAlder reaction. To solve this problem, a second approach was envisioned (scheme 3). An allenic alcohol moiety instead of an allenic ketone was used as dienophile. Cyclisation of trans-I.55 and cis-I.55, in each case, leads to a single product. The opening of the oxygen bridge went smoothly but the planned Grob fragmentation of I.58 proved to be impossible. The failure of this second approach can propably be attributed to the high density of functional groups along the skeleton of the molecule.

VI

212 De Clercq, 1988

Rel

∆

2 eq. Li2C 3H 2

O HO

O O

O

I.50

I.49 5

4

:

O

O H

O H

O I.51

1

:

H

O I.52

O I.53

O

OH

9

Grob

1. Li/NH 3 2. LiDBB

H

OH Rac I.41

I.54

Scheme 2: the first approach by De Clercq et al.

De Clercq, 1994

MeO OMe

MeO

∆

O

LiDBB H

trans I.55

MeO

∆ OH

cis I.55

OH

I.58 H

OH

I.56

MeO OMe O

MeO OMe HO

OMe

O

OH

Rel

OMe

Grob

O 9

O H

OH I.57

Scheme 3: the second approach by De Clercq et al.

Rac I.59

VI

213 VI.3.2 The intramolecular Diels-Alder reaction

As some problems remained, the first task for us was to develop a third, better, strategy, based on knowledge gained in the aforementioned approaches. Three changes were planned. The opening of the oxygen bridge was avoided by using a dienol ether as diene moiety instead of a furan ring. Furthermore, there is no dimethylacetal on C9 anymore. Third, we were planning to synthesize enantiomerically pure periplanone-B. Therefore, two new cyclisation precursors are to be developed: the so-called Z, transtype I.67 the E, cis-type I.68 (scheme 4). Since not much was known concerning the cyclisation of this type of systems, we decided to perform a model study. The goal was to solve two questions: (i) to check whether it is possible to control the C1, C10 alkene geometry and (ii) to investigate the reactivity of model systems II.11 and II.12 in an intramolecular Diels-Alder reaction. MeO OMe

delete enantioselective

O

MeO

De Clercq, 1988 + 1994

9

O H

delete

OMe

OH

OH

X = leaving group or OH 2003

OTMS

O

O

OTMS

O

X

X

I.67

I.68

I.6

model study OR O

1 10

HO

OR OMPM

OMPM II.11

OMPM R= SiMe3

II.12

Scheme 4: intramolecular Diels-Alder reaction: strategy

II.13

OH II.14

VI

214

It is fairly easy to synthesize ketone II.13 starting from 1,5-pentanediol II.14. A sequence of eight steps furnishes ketone II.13 in 22% yield (scheme 5). With this ketone in hand, it was possible to address the issues concerning the control of the C1, C10 double-bond geometry. By testing a lot of published procedures, we were able to pin down two recipes for either of the isomers. In order to achieve a Z-selective reaction (>95/5), ketone II.13 is deprotonated with sodium amide. A disadvantage in this reaction is the low yield (35%). The application of lithium amide highers the yield (91%) but somewhat lowers the E/Z ratio (14/86 vs. 5/95). An E-selective (70/30) reaction is achieved by using lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidide. O

8 steps, 22%

HO

OMPM

OH

II.14

II.13 NaNH2 LiTMP OR

OR OMPM

OMPM

II.11

II.12 DT

DT

OTMS

H

OMPM II.31

OTMS

H

OMPM

II.32

Scheme 5: intramolecular Diels-Alder pathway Heat-mediated Diels-Alder reaction of these two precursors yielded no adducts. The inactivity of dienol ethers II.11/II.12 can be due to two reasons. First, it is possible that the reaction is improbable because for electronic reasons. Second, a conformational effect can play a role: when the precursors do not fold in the correct manner, reaction is impossible. By performing some calculations, it was shown that, considering only the electronic effects, the reaction should take place. Since the predicted

VI

215

reactivity for this type of Diels-Alder cyclisation lies just in between the reactivity of the former approaches by De Clercq et al., we can assume that only conformational aspects are the cause of the low reactivity. As it was not possible to predict whether one extra substituent (iso-propyl) along the chain would alter the reactivity in such a dramatic way that reaction becomes possible, it came clear that a U-turn had to be made. We opted for a fully new strategy to construct the ten-membered ring based on Ring Closing Metathesis (RCM).

VI.3.3 A new approach: RCM In an RCM, a diene reacts with a metallocarbene catalyst to form a cycloalkene. RCM has already a long history in the total synthesis of all types of natural products with different ring sizes. Up untill now, there are only two publications where a ten-membered all-carbon atom ring is formed (scheme 6). Ring Closing Metathesis [M]=R

M = Ru, Mo, W, ...

Genarri, 2001 OTBDPS

OTBDPS 20 mole% III.7, CH2Cl2, 24h, 80%, Z

OAc

OAc

III.75

III.76

Koskinen, 2001-2002

10 mole% III.5, 0,1 eq. Ti(OiPr)4, CH2Cl2, 24h, 76%, Z:E 1:11 O

OTBS

III.77

Scheme 6: RCM, syntheses of all-carbon ten-membered rings

O

III.78

OTBS

VI

216

When we look at the retrosynthesis of Periplanone-B I.6, there exist two main possibilities. Both of these are detailed in scheme 7.

nucleophilic addition RO

O

O

10

III.18

III.14

OH III.12

O

RO H

III.16

III.13 O I.6

R = TBDMS / TBDPS

4

P = H / OAc / TBDMS

11

I.41 O

H OH HO

retro-aldol 1 O

PO

RO

2

III.21

III.24

III.25

III.27

RO III.20

O

Scheme 7: RCM, strategy A first option uses the reduction of a triple bond to construct the (Z)-C1, C2 double bond as present in the so-called Schreiber intermediate I.41. By nucleophilic addition of alkyne III.13 to aldehyde III.14, it should be possible to synthesize precursor III.12. In the literature, an analogue (ethyl instead of iso-proyl side chain) is known. Therefore, it is obvious to construct III.14 out of III.18, the allylether of 4-pentenol. The key step for the synthesis of the second building block, alkyne III.13 is a regioselective opening of butadiene mono-epoxide. In a second propasal, the C1,C2-double bond is formed by elimination. This makes aldol derivative III.20 a suitable precursor for the RCM reaction. For the synthesis of this precursor, a convergent

VI

217

strategy, based on the coupling between aldehyde III.21 and ketone III.25 is used. An analogue of aldehyde III.21 is known in literature. The synthesis of ketone III.25 starts with limonene III.27, a product from the chiral pool. Both approaches were tested. Quite rapidly, on the basis of practical and financial arguments, it became clear that the first strategy was not good. The second synthesis went fairly smooth. The synthesis of aldehyde III.21 is detailed in scheme 8. Monoprotection of 2-butene-1,4-diol, Claisen rearrangement and reduction of the thus formed ester to aldehyde III.21 were effected without any noticeable problems. HO

HO 1) 1,01 eq. BuLi, THF, 0°C, 3h

2 eq. CH3C(OEt)3, 0,1 eq. HQ,

2) 1 eq. TBDPSCl, 0°C, 24h, 98%

140 °C, 24h, 93%

OH

OR

III.24 O

III.23

O

O

H

1,1 eq. DIBAl, DCM,

R = TBDPS

-78°C, 90', 91% RO

RO

III.35

III.21

Scheme 8: synthesis of aldehyde III.21 1,5 eq. 2-NO2PhSeCN,

5 steps O

Se

HO III.27

O

1,5 eq. PBu3, THF, kt, 24 h, 97% NO2

III.42

15 eq. H2O2 (35% in H2O), THF, kt, 20 h, 61 %

O

III.25

Scheme 9: synthesis of ketone III.25

III.43

VI

218

The synthesis of ketone III.25 uses limonene III.27 as starting material (figuur 9). In five steps (reduction of the exocyclic double bond, dihydroxylation, oxidative opening of the formed 1,2-diol into the keto-aldehyde and selective reduction of the aldehyde functionilty), keto-alcohol III.42

is

synthesized. A carefully controlled Sharpless -Grieco-elimination leads to the wanted keto-alkene III.25. Coupling of ketone III.25 and aldehyde III.21 gives rise to the formation of four diastereoisomers. These are separated on HPLC and derivatised as tert-butyldimethylsilylether. In the RCM, only two out of four diastereoisomers III.86a-d proved to be active (scheme 10). The RCM is performed in toluene and is catalysed by the Grubbs-Hoveyda catalyst. Also, titaniumtetraiso-propoxide is added.. The stereochemistry of the closed derivatives III.88a-b was elucidated by a combination of NMR and molecular modeling techniques.

1 eq. III.21, THF,

1,2 eq. LDA, THF, +

O

Li O

-78°C, 1 u

O

HO

15', 43% TBDPSO

III.25

III.52

III.53

R = TBDMS P = TBDPS

HPLC

TBDMSOTf, 2,6-lutidine

O

RO

O

RO

RO

O

RO

PO

PO

PO

PO

III.86a

III.86b

III.86c

III.86d

RCM

RO

PO

O

III.88a

RCM

RO

PO

RCM

O

RCM

O

III.88b

Figuur 10: coupling of the fragments, RCM To conclude, we can state that we proved that it is possible to synthesize the periplanone skeleton via RCM. The main advantages of the route depicted in this thesis are:

VI

219

1. the easy and fast synthesis of the different building blocks; 2. the flexibility of the strategy: in the aldol reaction, four diastereoisomers are formed, each with its own reactivity profile. It is, however, clear that this is not an end-point. It would be very interesting to optimize the RCM in terms of solvent, temperature, catalyst, protective groups, ... Due to a lack of time, this was not possible. In the near future, we hope that this work may be the start of a new, deeper survey into the intruiging chemistry that is called RCM.

VI VI.4 L I J S T

220

VAN DE FIGUREN

I. Inleiding en situering

1

Figuur 1: bombykol en EAG

2

Figuur 2 : Vroege structuurtoewijzingen

4

Figuur 3: Structuurtoewijzing door Persoons; mogelijke diastereomeren

6

Figuur 4: Synthese van een eerste diastereomeer door Still

7

Figuur 5: perifere aanval

7

Figuur 6: Synthese van een tweede diastereomeer

8

Figuur 7: Synthese van het derde diastereomeer

9

Figuur 8: opheldering van de absolute configuratie

10

Figuur 9: (-)-Periplanon-B

10

Figuur 10: Periplanon-A

11

Figuur 11: Periplanon C, D, J

12

Figuur 12: cyclisatieprecursoren voor de totaalsynthese van Periplanon-B

15

Figuur 13: totaalsynthese door Still

16

Figuur 14: totaalsynthese door Hauptmann

17

Figuur 15: totaalsynthese door Mori

18

Figuur 16: totaalsynthese door Schreiber

19

Figuur 17: totaalsynthese door Mori

20

Figuur 18: totaalsynthese door Takahashi

20

Figuur 19: totaalsynthese door De Clercq et al.

21

VI

221

Figuur 20: totaalsynthese door De Clerq et al.

23

Figuur 21: totaalsynthese door Hodgson

24

Figuur 22: totaalsynthese door Parsons

24

Figuur 23: knelpunten en oplossingen voor de Diels-Alderroute

26

Figuur 24: ringsluitingsmetathese: strategie

27

II. De Diels-Alderbenadering

28

Figuur 1: de Diels-Alderreactie

28

Figuur 2: suprafaciale reactie

28

Figuur 3: intramoleculaire Diels-Alderreactie

29

Figuur 4: regioselectiviteit

30

Figuur 5: stereoselectiviteit

31

Figuur 6: stereospecificiteit

31

Figuur 7: strategie

32

Figuur 8: stereochemische vereisten van de Grobfragmentatie

33

Figuur 9: TTS bij Diels-Alderreactie, de Z-precursor

35

Figuur 10: TTS bij Diels-Alderreactie, de E-precursor

36

Figuur 11: modelstudie

37

Figuur 12: synthese van aldehyd II.16

38

Figuur 13: synthese van alcohol II.19

39

Figuur 14: verdere stappen tot keton II.13

40

Figuur 15: synthese van aldehyd II.23

40

Figuur 16: synthese van alcohol II.19

42

VI

222

Figuur 17: synthese van keton II.13

43

Figuur 18: Ireland TTS-model voor deprotonatie van een keton

45

Figuur 19: controle van de E/Z-stereochemie bij deprotonatie

49

Figuur 20: bepalen van productverhouding en stereochemie bij de enolisatie-experimenten 50 Figuur 21: Cyclisatie van het Diels-Aldermodel

51

Figuur 22: structurele verschillen bij de Diels-Alderprecursoren

55

Figuur 23: samenvatting van de resultaten

56

III. Een nieuwe benadering: Ringsluitingsmetathese

58

Figuur 1: verschillende types metathesereacties

58

Figuur 2: Chauvinmodel

59

Figuur 3: industrieel toegepaste metatheses

60

Figuur 4: Mo gebaseerde systemen door Schrock

61

Figuur 5: Ru gebaseerde systemen

62

Figuur 6: RCM, associatief mechanisme

65

Figuur 7: RCM, dissociatief mechanisme

66

Figuur 8: retrosynthese: de reductieve benadering

68

Figuur 9: retrosynthese: de eliminatieroute

69

Figuur 10: openen van het mono-epoxide van butadieen

71

Figuur 11: structuur van alleen- en propargylderivaten

72

Figuur 12: Evans-methodologie voor de opbouw van III.31

73

Figuur 13: synthese van alcohol III.34

74

Figuur 14: synthese van allylether III.32

75

VI

223

Figuur 15: kostprijsberekening

76

Figuur 16: poging tot synthese van aldehyd III.21

77

Figuur 17: monobescherming van buteen-1,4-diol

78

Figuur 18: Claisenomlegging

79

Figuur 19: reductie tot aldehyd III.21

79

Figuur 20: mogelijke enantioselectieve synthese van aldehyd III.21

80

Figuur 21: reductie van limoneen

81

Figuur 22: synthese van diolen III.41a en III.41b

83

Figuur 23: synthese van keto-aldehyd III.26

84

Figuur 24: reductie tot alcohol III.42

84

Figuur 25: Sharpless-Grieco-eliminatie

85

Figuur 26: stabiliteit van seleniden, Kametani

86

Figuur 27: eliminatie van alcohol III.42

86

Figuur 28: problemen bij selenidevorming

88

Figuur 29: andere geteste eliminatiemethodes

89

Figuur 30: aldolreactie en zuivering van de diastereomeren

91

Figuur 31: tienringsluitingen: literatuurvoorbeelden

94

Figuur 31bis: tienringsluitingen: literatuurvoorbeelden

95

Figuur 31tris: tienringsluitingen: literatuurvoorbeelden

96

Figuur 32: verschillende metatheseproducten bij Koskinen

98

Figuur 33: vroege metathesepogingen

99

Figuur 34: derivatisatie als tert-butyldimethylsilylether

101

VI Figuur 35: metathese volgens Koskinen

224 101

Figuur 36: RCM, invloed van temperatuur en concentratie, voorbeelden door Danishefsy 103 Figuur 37: metathese volgens Danishefsky

104

Figuur 38: toewijzing van de stereochemie

108

Figuur 39: eliminatie van TBDMS-beschermde β-hydroxycyclohexanonen

109

Figuur 40: eliminatie van isomeer III.88b

109

Figuur 41: synthese van bouwsteen III.21

110

Figuur 42: synthese van fragment III.25

111

Figuur 43: koppeling van de fragmenten en metathese

111

IV. Besluit

113

Figuur 1: Periplanon-B

114

Figuur 2: de eerste benadering door De Clercq en medewerkers

114

Figuur 3: de tweede benadering door De Clercq en medewerkers

115

Figuur 4: intramoleculaire Diels-Alderreactie: strategie

116

Figuur 5: intramoleculaire Diels-Alderroute

117

Figuur 6: RCM: gekende C-tienringsyntheses

119

Figuur 7: RCM: strategie

120

Figuur 8: synthese van aldehyd III.21

121

Figuur 9: synthese van keton III.25

121

Figuur 10: koppeling van de fragmenten, RCM, structuurtoewijzing

122

V. Experimenteel gedeelte

124

VI VI. Appendices

225

207

Scheme 1: Periplanone-B

211

Scheme 2: the first approach by De Clercq et al.

212

Scheme 3: the second approach by De Clercq et al.

212

Scheme 4: intramolecular Diels-Alder reaction: strategy

213

Scheme 5: intramolecular Diels-Alder pathway

214

Scheme 6: RCM, syntheses of all-carbon ten-membered rings

215

Scheme 7: RCM, strategy

216

Scheme 8: synthesis of aldehyde III.21

217

Scheme 9: synthesis of ketone III.25

217

Figuur 10: coupling of the fragments, RCM

218