DISERTASI
BASIS MOLEKULER PENANDA RESISTEN ANTIRETROVIRUS DAN POLIMORFISME GEN PROTEASE - REVERSE TRANSCRIPTASE HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS -1 SUBTIPE CRF01_AE PADA PENDERITA NAÏVE DAN GAGAL TERAPI DI BALI
NI NYOMAN SRI BUDAYANTI
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2012
DISERTASI
BASIS MOLEKULER PENANDA RESISTEN ANTIRETROVIRUS DAN POLIMORFISME GEN PROTEASE - REVERSE TRANSCRIPTASE HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS -1 SUBTIPE CRF01_AE PADA PENDERITA NAÏVE DAN GAGAL TERAPI DI BALI
NI NYOMAN SRI BUDAYANTI NIM 0790271010
PROGRAM DOKTOR PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2012
HALAMAN PRASYARAT GELAR DOKTOR
BASIS MOLEKULER PENANDA RESISTEN ANTIRETROVIRUS DAN POLIMORFISME GEN PROTEASE REVERSE TRANSCRIPTASE HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS -1 SUBTIPE CRF01_AE PADA PENDERITA NAÏVE DAN GAGAL TERAPI DI BALI
Disertasi untuk Memperoleh Gelar Doktor Pada Program Doktor, Program Studi Ilmu Kedokteran, Program Pascasarjana Universitas Udayana
NI NYOMAN SRI BUDAYANTI NIM 0790271010
PROGRAM DOKTOR PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2012
ii
Lembar Persetujuan Promotor/Kopromotor
DISERTASI INI TELAH DISETUJUI Pada Tanggal : 27 Januari 2012
Promotor
Prof. dr. I Ketut Suata, Ph.D.SpMK(K) NIP. 194405171969021001
Kopromotor I
Kopromotor II
Prof. Dr.dr. K.Tuti Parwati M, Sp.PD-KPTI NIP.194812281979032001
Prof.Dr.drh. I G.N.K. Mahardika NIP.196310271989031004
Mengetahui : Ketua Program Studi Program Doktor Program Studi Ilmu Kedokteran Program Pascasarjana
Dr.dr. I Wayan Putu Sutirta Yasa, MSi. NIP. 195705131986011001
Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana
Prof.Dr.dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K) NIP. 195902151985102001
iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI DISERTASI
Disertasi ini telah Diuji dan Dinilai oleh Panitia Penguji pada Program Pascasarjana Universitas Udayana Pada Tanggal : 12 Januari 2012
Berdasarkan S.K. Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana No
: 0075/UN14.4/HK/2012
Tanggal
: 9 Januari 2012
Ketua
: Prof. Dr.dr. Ketut Sukardika, SpMK(K)
Anggota
: 1. Prof. dr. I Ketut Suata, Ph.D, SpMK(K) 2. Prof. Dr.dr. Ketut Tuti Parwati Merapi, SpPD-KPTI 3. Prof. Dr.drh. I Gusti Ngurah Kade Mahardika 4. Prof. Dr.dr. J. Alex Pangkahila, M.Sc, Sp.And 5. Prof. Dr. Dra. Ni Putu Ristiati, MPD 6. Prof. dr. N. Tigeh Suryadhi, MPH, PhD 7. Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, SpS(K)
iv
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan Puji Syukur kehadapan Ida Sang Hyang Widhi Wasa/Tuhan Yang Maha Esa, karena atas asung wara nugrahaNya/kurnia-Nya disertasi ini dapat diselesaikan. Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih sebesar-besarnya kepada, Yth: 1. Rektor Universitas Udayana Prof. Dr. dr. I Made Bakta, SpPD-KHOM atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan program doktor di Universitas Udayana. 2. Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, SpS(K); Asisten Direktur I Program Pascasarjana Universitas Udayana Prof. Dr. Made Budiarsa, MA; Asisten Direktur II Program Pascasarjana Universitas Udayana Prof. Dr. Ir. Budi Surusa, MS; dan staf PPS UNUD atas kesempatan yang diberikan untuk kuliah di tingkat pendidikan terakhir. 3. Ketua dan Sekretaris Program Doktor Studi Ilmu Kedokteran Dr. dr. I Wayan Putu Sutirta Yasa, M.Si dan Dr. dr. Dewa Made Sukrama, M.Si, SpMK(K) atas pemberian semua fasilitas pendidikan sejak awal proses kuliah. 4. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD dan Kepala Bagian/SMF Mikrobiologi Klinik, Dr. dr. Dewa Made Sukrama, MSi, SpMK(K), atas ijin yang diberikan untuk mengikuti pendidikan doktor. Tidak lupa penulis juga menyampaikan rasa terima kasih kepada seluruh staf Bagian/SMF Mikrobiologi Klinik yang telah menggantikan semua tugas penulis selama penulis mengikuti pendidikan. 5. Prof. dr. I Ketut Suata, PhD, SpMK(K) selaku promotor yang dengan penuh perhatian telah memberi dorongan, semangat, bimbingan dan saran selama penulis mengikuti program doktor, khususnya dalam penyelesaian disertasi ini. Terima kasih sebesar-besarnya pula penulis sampaikan kepada Prof. Dr. dr. Ketut Tuti Parwati Merati, SpPD-KPTI selaku kopromotor 1 dan kepada Prof. Dr. drh. I Gusti
v
Ngurah Kade Mahardika selaku kopromotor 2, yang penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan bimbingan dan saran kepada penulis. 6. Para penguji disertasi, yaitu: Prof. dr. I Ketut Suata, PhD, SpMK(K), Prof. Dr. dr. Ketut Tuti Parwati Merati, SpPD-KPTI, Prof. Dr. drh. I Gusti Ngurah Kade Mahardika,
Prof. Dr. dr Ketut Sukardika, SpMK(K); Prof. Dr. dr. J. Alex
Pangkahila, M.Sc; Prof. dr. I.N. Tigeh Suryadi, MPH, PhD; Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, SpS(K); Prof. Dr. Ni Putu Ristiati, M.Pd atas masukan, saran, sanggahan dan koreksi yang telah diberikan. 7. Seluruh dosen pengajar Program Doktor, Program Studi Ilmu Kedokteran, Program Pascasarjana, Universitas Udayana, staf tata usaha dan seluruh teman-teman mahasiswa S3 khususnya angkatan 2007/2008. 8. Organisasi TREAT Asia melalui program TASER dan TAQAS yang telah memberi pelatihan dan seminar HIV Drug Resistance di dalam maupun di luar negeri, serta bantuan selama proses optimasi pemeriksaan HIVDR di Bali. 9. Kepala Subdit AIDS & PMS, Direktorat P2ML, Dirjen PP&PL, Kementerian Kesehatan RI, yang telah memberi pelatihan HIVDR di dalam negeri serta bantuan reagen sekuensing. 10. Pimpinan VCT Nusa Indah RS Sanglah, dan staf
VCT Komang Sri Sutarni;
pimpinan Yayasan Kerti Praja (YKP) Prof. dr. Dewa Nyoman Wirawan, MPH beserta dr IGA Satriani; staf Bagian Ilmu Penyakit Anak: dr Kumara Dewi SpA, dr Romi, dr Silvia dan dr Ita SpA yang ikut membantu dalam proses pemilihan pasien dan pengambilan spesimen penelitian. 11. Kepada Dr. dr. Budiman Bela, SpMK(K) dan seluruh staf IHVCB-UI di Jakarta serta seluruh staf UPT Laboratorium Biologi Molekuler FK UNUD, yang telah membantu penelitian ini. Terima kasih pula kepada para pasien yang telah bersedia dipakai sebagai sampel pada penelitian ini. 12. Kepada seluruh guru-guru yang telah membimbing penulis, mulai dari sekolah dasar sampai perguruan tinggi yang tidak dapat disebutkan satu persatu.
vi
13. Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada bapak dan ibu yaitu I Made Djaya, SH dan Ni Putu Rusiani, yang telah mengasuh dan membesarkan penulis, memberi dasar-dasar berpikir logik dan suasana demokratis sehingga tercipta suasana yang baik untuk berkembangnya kreativitas. Seluruh saudara kandung penulis dan A. Berliantoro, SE yang penuh dukungan untuk segera menyelesaikan pendidikan. Akhirnya penulis sampaikan terima kasih kepada ananda tercinta, Ida Bagus Kresnasandi yang dengan penuh pengorbanan telah memberikan penulis kesempatan untuk lebih berkonsentrasi menyelesaikan disertasi ini Semoga Ida Sang Hyang Widhi Wasa/Tuhan Yang Maha Esa selalu melimpahkan rahmat-Nya kepada semua pihak yang telah membantu pelaksanaan penyelesaian disertasi ini, serta kepada penulis sekeluarga.
Denpasar, Desember 2011
Ni Nyoman Sri Budayanti
vii
BASIS MOLEKULER PENANDA RESISTEN ANTIRETROVIRUS DAN POLIMORFISME GEN PROTEASE - REVERSE TRANSCRIPTASE HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS-1 SUBTIPE CRF01_AE PADA PENDERITA NAÏVE DAN GAGAL TERAPI Abstrak Penggunaan antiretrovirus pada penderita HIV terbukti menurunkan angka kematian dan memperpanjang harapan hidup. Disisi lain, pemakaian antiretrovirus memicu timbulnya HIVDR. Resisten timbul karena terjadinya mutasi pada gen penanda resisten antiretrovirus. Saat ini, penentuan mutasi penanda resisten dibuat berdasarkan HIV-1 subtipe B. Sedangkan, virus HIV di Indonesia khususnya di Bali sebagian besar adalah subtipe CRF01_AE. Variasi genetik diantara virus HIV menimbulkan variasi subtipe sehingga penanda resisten pada subtipe B dapat menjadi polimorfisme pada subtipe non B. Penelitian ini bertujuan untuk menentukan jumlah dan jenis mutasi penanda resisten serta polimorfisme yang terjadi pada gen PR dan RT virus HIV-1 subtipe CRF01_AE pada penderita naïve dan gagal terapi di Bali Penelitian ini merupakan penelitian Observasional Cross Sectional Analytic di dua klinik VCT di Denpasar mulai April 2010 hingga Oktober 2011. Sampel penelitian terdiri dari 18 orang penderita HIV gagal terapi dan 30 orang penderita HIV naïve. Mutasi yang terjadi diperiksa dengan PCR, disekuensing dan disepadankan menggunakan MEGA4. Interpretasi mutasi dibuat berdasarkan Stanford HIV database. Uji hipotesis yang digunakan adalah uji Mann-Whitney karena data tidak terdistribusi secara normal. Hipotesis diterima bila tingkat kemaknaan p<0,05. Penelitian ini mendapatkan faktor predisposisi data demografi kedua kelompok yang berbeda bermakna. Seluruh penderita gagal terapi telah resisten terhadap golongan NRTI dan NNRTI, sedangkan seorang penderita naïve telah resisten terhadap golongan NNRTI. Mutasi TAMs kluster satu (M41L, L210W, T215Y) lebih banyak ditemukan daripada kluster dua. Seluruh penderita gagal terapi memiliki mutasi M184V tetapi tidak ada yang memiliki mutasi K65R. Mutasi Y181C (41,2%) dan K103N (17,6%) merupakan mutasi penanda resisten NNRTI yang terbanyak ditemukan. Polimorfisme M36I dan H69K gen PR serta K122E, K173IR/N/L/S/M/AT, V245EK ditemukan pada seluruh sampel penelitian. Hasil penyepadanan dengan standar subtipe CRF01_AE didapatkan bahwa residu asam amino N123, K238 dan P272 memiliki perbedaan >60%. Simpulan penelitian ini adalah resisten antiretrovirus ditentukan oleh jenis mutasi. Jumlah mutasi penanda resisten golongan NRTI memiliki perbedaan bermakna diantara kedua kelompok. Selain itu, mutasi TAMs kluster satu lebih banyak ditemukan pada penderita gagal terapi. Mutasi K65R tidak ditemukan pada virus HIV-1 subtipe CRF01_AE di Bali untuk resisten terhadap golongan NRTI. Mutasi M36I, H69K pada gen PR serta mutasi V35T, K173R/N/L/S/M/AT, V245EK pada gen RT merupakan viii
marker polimorfisme HIV-1 subtipe CRF01_AE. Sedangkan residu asam amino N123, K238 dan P272 berpotensi sebagai marker HIV-1 subtipe CRF01_AE Bali.
Kata kunci : HIV-1 subtipe CRF01_AE, HIVDR, antiretrovirus, mutasi penanda resisten, polimorfisme.
ix
THE MOLECULAR BASIS OF ANTIRETROVIRAL RESISTANCE MARKER AND GENE POLYMORPHISM OF PROTEASE-REVERSE TRANSCRIPTASE HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS-1 SUBTYPE CRF01_AE IN NAÏVE AND THERAPHY-FAILURE PATIENTS Abstract The application of antiretroviral theraphy in patients with HIV has been proved to decrease mortality and prolong life expectancy. On the other hand, the use of antiretroviral drugs induces HIVDR. The resistance is due to mutation at genes associated with drug resistance. Nowadays, the determination of mutation on genes responsible for resistance was based on HIV-1 subtype B. However, the most common HIV subtype in Indonesia, including Bali, is CRF01_AE subtype. Genetic variations among HIV generate variation of virus subtype. Therefore, resistance marker at subtype B may become a polymorphism on non-B subtype. This research aimed to determine the number and types of mutation on resistance marker gene and investigate polymorphism that occur in PR and RT gene of HIV-1 subtype CRF01-AE on naïve and theraphy failure patients in Bali. This research was an Observasional Cross Sectional Analytic research at two VCT clinics in Denpasar from April 2010 to October 2011. The samples consisted of 18 HIV theraphy failure patients and 30 HIV naïve patients. The mutations were detected using PCR, sequenced and aligned using MEGA4. The interpretation of mutation was done based on Stanford HIV database. The hytothesis was tested ususing Mann-Whitney test, because the data were not normally distributed. The hypothesis would be accepted if the level of significant p<0,05. This research found that demographic predisposition of the two groups was significatly different. All of HIV theraphy failure patients had become resistant to NRTI and NNRTI, while only one HIV naïve patient had resistancy to NNRTI. TAMs mutation cluster one (M41L, L210W, T215Y) was more profound than cluster two. All of HIV theraphy failure patients had M184V mutation, however none of them have K65R mutation. The Y181C mutation (41,2%) and K103N mutation (17,6%) were most commonly found NNRTI resistancy mutation. The PR gene M36I and H69K polimorphisms and K122E, K173IR/N/L/S/M/AT, V245EK polymorphisms in RT genes were found in all samples. The homology test using subtype CRF01_AE found that amino acid residue N123, K238 and P272 had >60% differences. The conclusion of this research is that the antiretroviral resistance was determined by type of mutation. The number of resistant mutation NRTI group had significant difference among the two groups. TAMs mutation cluster one was more profound in HIV theraphy failure patients. The K65R mutation was not found in HIV1 subtype CRF01_AE in Bali for resistence to NRTI. Additionally, the M36I, H69K mutation at PR gene and the V35T, K173R/N/L/S/M/AT, V245EK mutation at RT gene were the polimorphism markers of HIV-1 subtype CRF01_AE. Moreover, amino
x
acid residues of N123, K238 and P272 are proposed to be the marker of HIV-1 subtype CRF01_AE Bali.
Keywords: HIV-1 subtype CRF01_AE, HIVDR, antiretroviral, resistance marker mutation, polymorphism
xi
DAFTAR ISI
Halaman SAMPUL DALAM ……………………………………………………….
i
PRASYARAT GELAR ……………………………………………………
ii
PERSETUJUAN PROMOTOR/KOPROMOTOR ……………………….
iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI………………………………………..
iv
UCAPAN TERIMA KASIH …………………………………………......
v
ABSTRAK ………………………………………………………….. …..
viii
ABSTRACT ……………………………………………………………. .
x
DAFTAR ISI ……………………………………………………………...
xii
DAFTAR TABEL ………………………………………………………...
xv
DAFTAR GAMBAR ……………………………………………………..
xvi
DAFTAR SINGKATAN …………………………………………………
xviii
DAFTAR LAMPIRAN …………………………………………………..
xxi
BAB I PENDAHULUAN ……………………………………………...
1
1.1 Latar Belakang ……………………………………………......
1
1.2 Masalah Penelitian ……………………………………………..
7
1.3 Tujuan Penelitian ……………………………………………..
7
1.4 Manfaat Penelitian …………………………………………….
8
BAB II KAJIAN PUSTAKA ……………………………………………
9
2.1 Epidemi HIV/AIDS ……………………………………………
9
2.2 HIV Sebagai Penyebab AIDS …………………………………..
10
2.3 Siklus Replikasi HIV …………………………………………..
15
2.4 Penyebaran HIV ………………………………………………..
18
2.5 Subtipe HIV-1 ... ………………………………………………..
18
2.6 Gambaran Klinis HIV/AIDS …………………………………...
21
2.7 Terapi AIDS ……………………………………………………
22
xii
2.8 HIV Drug Resistance ………………………………………….
28
2.8.1 Mekanisme Resisten ………………………………………
29
2.8.1.1 Resisten terhadap NRTI ……………………………..
29
2.8.1.2 Resisten terhadap NNRTI …………………………..
32
2.8.1.3 Resisten terhadap PI …………………………………
34
2.8.2 Jenis HIVDR ……………………………………………...
35
2.8.3 Epidemi HIVDR …………………………………………..
36
2.8.4 Pemeriksaan HIVDR ……………………………………...
38
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS ………
43
3.1 Kerangka Berpikir ……………………………………………...
43
3.2 Konsep Penelitian ………………………………………………
45
3.3 Hipotesis Penelitian …………………………………………….
46
BAB IV METODE PENELITIAN ……………………………………….
47
4.1 Rancangan Penelitian …………………………………………..
47
4.2 Populasi dan Sampel Penelitian ………………………………..
48
4.3 Variabel Penelitian ……………………………………………..
49
4.4 Bahan, Instrumen Penelitian dan Pengumpulan Sampel ……….
53
4.5 Alur Penelitian ………………………………………………….
58
4.6 Tempat dan Waktu Penelitian ………………………………….
59
4.7 Analisis Data ……………………………………………………
59
BAB V HASIL PENELITIAN …………………………………………..
60
5.1 Karakteristik Sampel Penelitian ……………………………….
60
5.2 Produk PCR, Sekuensing, Penyepadanan Hasil Sekuensing …..
63
5.3 Resistensi Antiretrovirus ………………………………………
68
5.4 Mutasi Penanda Resisten Golongan PI ………………………..
70
5.5 Mutasi Penanda Resisten Golongan NRTI ……………………..
71
5.6 Mutasi Penanda Resisten Golongan NNRTI …………………..
73
5.7 Jumlah Mutasi Penanda Resisten Gen PR dan RT ……………..
75
xiii
5.8 Polimorfisme Gen PR dan RT ………………………………….
75
5.9 Analisis filogenetik Gen PR dan RT …………………………..
82
BAB VI PEMBAHASAN ………………………………………………..
84
6.1 Karakteristik Penderita …………………………………………
84
6.2 Prevalensi HIVDR ……………………………………………..
86
6.3 Mutasi Penanda Resisten PI ……………………………………
89
6.4 Resisten Silang Golongan NRTI dan NNRTI …………………..
90
6.5 Mutasi Penanda Resisten Golongan NRTI ……………………...
91
6.6 Mutasi Penanda Resisten Golongan NNRTI …………………...
96
6.7 Polimorfisme HIV-1 Subtipe CRF01_AE ………………………
97
6.8 Polimorfisme HIV-1 Subtipe CRF01_AE Bali ………………..
100
6.9 Analisis filogenetik HIV-1 Subtipe CRF01_AE Bali…………..
101
6.10 Kebaharuan Penelitian (Novelty) ……………………………...
103
6.11 Keterbatasan Penelitan ………………………………………...
103
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ……………………………………
104
7.1 Simpulan ………………………………………………………...
104
7.2 Saran …………………………………………………………….
105
DAFTAR PUSTAKA …………………………………………………….
106
LAMPIRAN ……………………………………………………………….
116
xiv
DAFTAR TABEL
halaman Tabel 5.1
Data demografi penderita HIV kelompok gagal terapi dan naïve
62
Tabel 5.2
Proporsi resisten antiretrovirus berdasarkan golongan obat ……
68
Tabel 5.3
Proporsi resisten berdasarkan jenis obat antiretrovirus ………
69
Tabel 5.4
Proporsi jumlah dan jenis mutasi penanda resisten PI (minor) dari 99 residu asam amino gen PR ……………………………
Tabel 5.5
Proporsi jenis dan jumlah mutasi penanda resisten NRTI dari 334 residu asam amino awal gen RT …………………………
Tabel 5.6
71
73
Proporsi jenis dan jumlah mutasi penanda resisten NNRTI dari 334 residu asam amino awal gen RT …………………………
74
Tabel 5.7
Perbandingan jumlah mutasi penanda reisten gen PR dan RT
75
Tabel 5.8
Jumlah jenis polimorfisme pada gen PR dan RT …………….
80
Tabel 5.9
Polimorfisme gen PR dan RT pada kelompok penderita gagal terapi dan naïve dibandingkan dengan standard HIV-1 subtipe B ……………………………………………………………….
xv
81
DAFTAR GAMBAR
halaman Gambar 2.1
Struktur HIV ……………………………………………….
11
Gambar 2.2
Struktur kristal gen RT HIV ……………………………..
13
Gambar 2.3
Skema protein HIV, lokasi gen dan ukuran produk translasi utama …………………………………………………….
14
Gambar 2.4
Skema replikasi HIV …………………………………….
17
Gambar 2.5
Golongan ARV dan cara kerja masing-massing obat …..
23
Gambar 2.6
Struktur kristal katalitik kompleks RT ………………….
25
Gambar 2.7
Kantong ikatan NNRTI ………………………………….
26
Gambar 2.8
Pola mutasi berhubungan dengan resisten NRTI ……….
30
Gambar 2.9
Skema mekanisme resisten NRTI ………………………
32
Gambar 2.10
Skema mekanisme resisten terhadap NNRTI ……………
33
Gambar 2.11
Pola mutasi berhubungan dengan resisten NNRTI ……
34
Gambar 3.1
Kerangka konsep peneltian ………………………………
45
Gambar 4.1
Bagan rancangan penelitian ……………………………..
47
Gambar 4.2
Alur penelitian ……………………………………………
58
Gambar 5.1
Produk nested PCR gen pol HIV …………………………
63
Gambar 5.2
Contoh hasil sekuensing dengan kualitas bagus ………..
64
Gambar 5.3
Hasil penyepadanan sekuensing sampel HT 52 ………..
66
Gambar 5.4
Hasil interpretasi sampel HT 52 berdasarkan Stanford HIV Database …………………………………………………...
Gambar 5.5
Polimorfisme gen RT dari 10 sampel penelitian pada kelompok penderita naïve ………………………………...
Gambar 5.6
77
Polimorfisme gen RT dari 10 sampel penelitian pada kelompok gagal terapi ……………………………………
Gambar 5.7
67
78
Polimorfisme gen PR dari 10 sampel penelitian pada kelompok penderita naïve ……………………………….
xvi
79
Gambar 5.8
Polimorfisme gen PR dari 10 sampel penelitian pada kelompok penderita gagal terapi …………………………
Gambar 5.9
79
Analisis filogenetik gen RT pada kelompok gagal terapi dan naïve ………………………………………………….
xvii
82
DAFTAR SINGKATAN
AA
=
Asam amino
ABC
=
Abacavir
ARV
=
Antiretroviral
AIDS
=
Acquired Immune Deficiency Syndrome
ATP
=
Adenosine triphosphate
AZT
=
Zidovudine
CA
=
Capsid
cDNA
=
copyDNA
CDC
=
Center for Disease Control and Prevention
CD4
=
Cluster of Differentiation 4
CRF
=
Circulating Recombinant Form
DDI
=
Didanosine
DNA
=
Deoxyribonucleic acid
DLV
=
Delavirdine
dTTP
=
Thymidine Trifosfat
D4T
=
Stavudine
EDTA
=
Ethylenediaminetetraacetic acid
EFV
=
Efavirens
ETR
=
Etravirine
FTC
=
Emtricitabine
HIV
=
Human Immunodeficiency Virus
xviii
HIVDR
=
Human Immunodeficiency Virus Drug Resistance
HAART
=
Highly Active Antiretroviral Therapy
IVDU
=
Intra Vena Drug User
MA
=
Matrix
MEGA
=
Molecular Evolutionary Genetic Analysis
NAM
=
Nucleoside analog mutation
NC
=
Nucleocapsid
NP.N
=
Nonpolar netral
NRTI
=
Nucleoside Reverse-Transcriptase Inhibitor
NNRTI
=
Non Nucleoside Reverse-Transcriptase Inhibitor
NVP
=
nevirapine
ODHA
=
orang dengan HIV/AIDS
P.A
=
Polar asam
P.B
=
Polar basa
P.N
=
Polar netral
PI
=
Protease Inhibitor
PR
=
Protease
PGL
=
Persisten generalized lymphadenopathia
PCR
=
Polymerase Chain Reaction
RNA
=
Ribonucleic acid
RS
=
Rumah sakit
RT
=
Reverse Transcriptase
RT-PCR
=
Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction
xix
RNase H
=
Ribonuclease H
ssRNA
=
single strand RNA
TAM
=
Thymine analog mutation
TDR-HIVDR =
Transmitted HIVDR
TDF
=
Tenofovir
tRNA
=
Transfer RNA
UNAIDS
=
United Nations Program on HIV/AIDS
URF
=
Unique Recombinant Form
VCT
=
Volunteer Counseling Testing
3TC
=
Lamivudine
xx
DAFTAR LAMPIRAN
KETERANGAN KELAIKAN ETIK PENJELASAN DAN FORM PERSETUJUAN PENELITIAN FORMULIR PERSETUJUAN TERTULIS FORM PENELITIAN HIVDR DATA DEMOGRAFI PENDERITA HIV NAÏVE DATA DEMOGRAFI PENDERITA HIV GAGAL TERAPI POLA RESISTEN ANTIRETROVIRUS PENDERITA HIV NAÏVE MUTASI PENANDA RESISTEN PI PENDERITA HIV NAÏVE MUTASI PENANDA RESISTEN NRTI PENDERITA HIV NAÏVE MUTASI PENANDA RESISTEN NNRTI PENDERITA HIV NAÏVE POLA RESISTEN ANTIRETROVIRUS PENDERITA HIV GAGAL TERAPI MUTASI PENANDA RESISTEN PI PENDERITA HIV GAGAL TERAPI MUTASI PENANDA RESISTEN NRTI PENDERITA HIV GAGAL TERAPI MUTASI PENANDA RESISTEN NNRTI PENDERITA HIV GAGAL TERAPI POLIMORFISME GEN PR PENDERITA GAGAL TERAPI POLIMORFISME GEN PR PENDERITA NAÏVE POLIMORFISME GEN RT PENDERITA GAGAL TERAPI POLIMORFISME GEN RT PENDERITA NAIVE ANALISIS STATISTIK
xxi
xxii
