Neuroendocrine Tumor (NET) G1 Pada Apendiks Laporan Sebuah Kasus I Made Naris Pujawan, I Wayan Juli Sumadi Bagian/SMF Patologi Anatomi, FK Unud/RSUP Sanglah Denpasar
ABSTRAK Latar belakang : Neoplasia neuroendokrin pada apendiks adalah neoplasia dengan diferensiasi neuroendokrin yang berasal dari apendiks termasuk neuroendocrine tumor (NET) dan neuroendocrine carcinomas (NEC). Gejala klinis neoplasia ini menyerupai apendisitis akut atau tumor dapat asimptomatik. NET sering ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan histopatologi pada reseksi apendiks. NET merupakan tumor jinak dengan prognosis yang bagus dengan terapi pembedahan saja. Kasus Perempuan 12 tahun dengan keluhan nyeri perut kanan bawah sejak 1 hari. Pasien didiagnosis apendisitis akut dan dilakukan apendiktomi. Pemeriksaan makroskopis tumor terletak pada bagian tengah apendiks dengan diameter 0.8 cm. Pemeriksaan mikroskopis sel-sel tumor tersusun membentuk pulau-pulau solid, inti bulat, relatif monoton, beberapa dengan inti tersusun palisading pada bagian tepi. Mitosis jarang ditemukan (1/10 LPB). Sel-sel tumor terpulas positif difus dengan intensitas kuat pada pemeriksaan imunohistokimia chromogranin A sehingga menunjang diagnosis neuroendocrine tumor (NET) G1. Diskusi NET meliputi sekitar 50-77% dari seluruh neoplasia pada apendiks dan 19% dari seluruh NET pada saluran cerna. Tumor ini ditemukan 0.3-0.9% pada pasien apendiktomi. Deteksi tumor ini tergantung ketelitian pada pemeriksaan histopatologi. Tumor dengan ukuran kurang dari 1 cm memberikan prognosis yang baik setelah tindakan apendiktomi karena tidak menyebabkan rekurensi atau metastasis jauh. Kata Kunci : neuroendocrine tumor, apendiks
1
Neuroendocrine Tumor (NET) G1 of the Appendix A Case Report I Made Naris Pujawan, I Wayan Juli Sumadi Department of Pathology Anatomy, Faculty of Medicine, Udayana University/RSUP Sanglah Denpasar ABSTRACT Background : Neuroendocrine neoplasms of the appendix is neoplasm with neuroendocrine differentiation, including neuroendocrine tumor (NET) and neuroendocrine carcinomas (NEC) arising in the appendix. The clinical symptoms resembling acute appendicitis or asymptomatic. NET is often discovered accidentally on histopathology in the appendix resection. NET is a benign tumor with good prognosis by surgical procedure only. Case 12 years old female patient with right lower abdominal pain for 1 day. She was diagnosed with acute appendicitis and underwent appendectomy. On macroscopic examination, the tumor is located in the central part of the appendix with 0.8 cm in diameter. On microscopic examination, the tumor cells are arranged in rounded solid nest that sometimes show peripheral-cell palisading. Tumor cells are uniform, no pleomorphism, and mitotic activity is rare (1/10 HPF). Immunohistochemical analyses were positive for chromogranin A and diagnosed neuroendocrine tumor (NET) G1. Discussion NET account for 50-70% of all appendiceal neoplasms and for 19% of all gastrointestinal NET. This tumors are found 0.3-0.9% of patient undergoing appendectomy and more frequently in females than in males. This tumor detection accuracy depends on histopathological examination. Tumors measuring less than 1 cm gives a good prognosis after appendectomy because it does not cause a recurrence or metastasis. Keywords: neuroendocrine tumor, appendix
2
PENDAHULUAN Neoplasia neuroendokrin pada apendiks adalah neoplasia dengan diferensiasi neuroendokrin berasal dari apendiks termasuk neuroendocrine tumor (NET) dan neuroendocrine carcinomas (NEC). NET meliputi sekitar 50-77% dari seluruh neoplasia pada apendiks dan 19% dari seluruh NET pada saluran cerna. NET apendiks terjadi lebih sering pada perempuan dibandingkan pada laki-laki. Hal ini menggambarkan bahwa apendiktomi lebih sering pada perempuan dibandingkan laki-laki. Sebagian besar NET ditemukan secara tidak sengaja pada apendiktomi karena tumor ini tidak menimbulkan gejala klinis dan ditemukan pada ujung distal apendiks. Pada beberapa kasus NET pada bagian lain apendiks akan menyebabkan obstruksi lumen dan menyebabkan gejala yang menyerupai apendisitis. NET tidak seperti adenokarsinoma karena pada NET ukuran tumor merupakan faktor prediksi yang lebih menentukan hasil pengobatan pasien dibandingkan kedalaman invasi tumor. Kasus ini menarik untuk dibahas karena kejadiaannya jarang. ILUSTRASI KASUS Pasien perempuan 12 tahun dibawa ke Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar dengan keluhan nyeri perut kanan bawah sejak satu hari sebelum masuk rumah sakit. Selain itu pasien dilaporkan mengeluh mual, muntah dan demam. Selama pemeriksaan juga ditemukan nyeri tekan pada fossa iliaka dekstra dan Legath sign positif. Hasil pemeriksaan laboratorium meliputi leukosit 12.000/uL, hemoglobin 11,8 gr/dL, hematokrit 34,4% dan trombosit 246.000/uL. Pada pemeriksaan ultrasonografi dicurigai suatu infiltrat periapendiks. Pasien diberikan terapi cefazolin 2 gram dan dilakukan tindakan operasi apendiktomi pada tanggal 2 April 2015. Pada pemeriksaan makroskopis didapatkan panjang apendiks 8 cm, diameter 1,2 cm, dengan gambaran lemak periapendiks dan hiperemia serta tidak ditemukan perforasi. Pada irisan, lumen berisi feses dengan tebal dinding apendiks 0,4 cm. Pada potongan apendiks bagian tengah tampak tumor diameter 0.8 cm, konsistensi kenyal, warna putih abu-abu, berbatas tegas tanpa kapsel (gambar 1).
3
B
A
C
D
Gambar 1. A. Panjang apendiks 8 cm. B dan C. Tumor terletak pada bagian tengah apendiks. D. Tidak ditemukan tumor pada ujumh distal apendiks.
Pemeriksaan mikroskopis tampak tumor pada lapisan submukosa yang infiltratif hingga ke lapisan serosa apendiks. Sel tumor tersebut membentuk struktur pulau-pulau solid, inti bulat, relatif monoton, sebagian dengan inti tersusun palisading pada tepi-tepi pulau tumor. Mitosis sulit ditemukan (1/10 lapang pandang besar/LPB). Tampak pula pada lapisan serosa infiltrasi padat sel radang neutrofil. Pasien didiagnosis dengan neuroendocrine tumour (NET) G1. Diagnosis
NET
G1
dikonfirmasi dengan pemeriksaan
imunohistokimia
chromogranin A yang memberikan pulasan difus dan intensitas kuat pada sel tumor (gambar 2).
4
A
B
C
D
Gambar 2. A. Tampak tumor pada lapisan submukosa infiltratif hingga serosa (pulasan HE pembesaran 40x). B. Sel-sel tumor tampak membentuk struktur pulau-pulau solid, inti bulat, relatif monoton, sebagian dengan inti tersusun palisading pada bagian tepi pulau-pulau tumor (pulasan HE pembesaran 400x). C dan D. Pulasan chromogranin A positif difus dengan intensitas kuat pada sel tumor. DISKUSI Neoplasia neuroendokrin pada apendiks adalah neoplasia dengan diferensiasi neuroendokrin berasal dari apendiks termasuk neuroendocrine tumor (NET) dan neuroendocrine carcinomas (NEC). Mixed adenoneuroendocrine (MANEC) memiliki komponen eksokrin dan endokrin, dimana salah satu komponen melebihi 30%. Definisi NET adalah neoplasia neuroendokrin berdiferensiasi baik terdiri dari sel-sel dengan gambaran yang sama dengan sel endokrin normal pada lambung, mengekspresikan marka umum diferensiasi neuroendokrin (difus dan intensitas kuat terhadap chromogranin A dan
5
synaptophysin) dan hormon berdasarkan lokasinya, dengan atipia inti ringan sampai sedang dan dengan jumlah mitosis yang sedikit (< 20 per 10 lapang pandang besar), dan dibagi menjadi Grade G1 dan G2 berdasarkan fraksi proliferasi dan histologi.1,2,3 Dahulu NET diklasifikasikan dalam tumor karsinoid karena sebagian besar NET adalah tumor low grade, dengan sedikit mitosis tanpa adanya nekrosis. Walaupun istilah tumor karsinoid masih diterima secara luas, istilah ini menimbulkan kebingungan untuk klinisi karena melihat tumor karsinoid sebagai tumor yang memproduksi serotonin berhubungan dengan manifestasi gangguan fungsi sindrom karsinoid. Menurut World Health Organization (WHO) tahun 2010, istilah neuroendokrin dipakai untuk mengindikasikan ekspresi marka saraf pada sel neoplastik seperti juga marka endokrin.1,4 NET meliputi 50-70% dari seluruh neoplasia apendiks dan 19% dari seluruh NET pada saluran cerna. Tumor ini ditemukan 0.3-0.9% pada pasien apendiktomi. Insiden NET dilaporkan 0.15 kasus baru per 100.000 penduduk. Umur rata-rata pasien adalah 32-43 tahun (dengan rentang umur 6–80 tahun). NET pada apendiks lebih sering ditemukan pada perempuan dibandingkan lakilaki. Sebagian besar NET pada apendiks ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan histopatologi jaringan apendiktomi. Deteksi tumor ini tergantung ketelitian pemeriksaan histopatologi. Gambaran klinis NET tidak spesifik. NET pada bagian ujung distal dan tengah apendiks memberikan gambaran klinis yang menyerupai apendisitis akut sedangkan tumor pada dasar apendiks dapat menimbulkan gejala klinis menyerupai peritonitis. Sindrom karsinoid jarang ditemukan dan berhubungan dengan metastasis luas, biasanya ke hati dan retroperitonium. 1,5,6,7 Pada kasus ini pasien adalah perempuan 12 tahun dengan nyeri perut kanan bawah selama 1 hari, disertai nyeri tekan fossa iliaka dekstra dan pasien didiagnosis apendisitis akut. NET pada apendiks dengan ukuran tumor kurang dari 1 cm tidak menyebabkan rekurensi atau metastasis, sementara tumor dengan ukuran antara 1 dan 2 cm jarang. Ukuran tumor lebih dari 2 cm dan adanya invasi ke mesoapendiks dilaporkan berhubungan dengan metastasis. Hal ini menjelaskan
6
bahwa tindakan apendiktomi cukup untuk pengobatan tumor dengan ukuran dibawah 1 cm seperti juga tumor ukuran antara 1 dan 2 cm. Tindakan right hemicolectomy dikerjakan pada pasien dengan tumor yang mengalami perluasan ke mesoapendiks, tumor yang terletak pada dasar dengan batas reseksi positif atau melibatkan caecum dan NEC. NET apendiks berasal dari lapisan dalam mukosa atau submukosa. NET tidak seperti adenokarsinoma karena ukuran tumor merupakan faktor prediksi yang lebih menentukan hasil pengobatan pasien dibandingkan kedalaman invasi tumor.1,8,9,10 Gambaran makroskopis NET pada apendiks adalah tumor dengan konsistensi kenyal, putih abu-abu, berbatas tegas tetapi tanpa kapsel. Tumor 80% berukuran kurang dari 1 cm, 14% berukuran 1-2 cm dan 6% berukuran diatas 2 cm. Tumor pada 75% kasus terletak pada ujung distal apendiks, 20% terletak pada bagian tengah dan 5% terletak pada dasar apendiks. MANEC dapat ditemukan pada semua bagian apendiks dan tampak sebagai daerah berwarna putih, seringkali dengan pengerasan bahan mukus tanpa disertai dilatasi lumen, dan ukuran 2 cm sampai 5 cm. 1,8,9,11 Pada kasus pasien ini, tumor terletak pada bagian tengah apendiks, dengan diameter 0.8 cm, konsistensi kenyal, putih abu-abu, berbatas tegas tetapi tanpa kapsel. Tindakan pembedahan apendiktomi dikerjakan untuk pengobatan apendisitis akut dan neuroendocrine tumor (NET) G1 diindentifikasi pada pemeriksaan histopatologi. Gambaran mikroskopis tumor ini tersusun dari sel sel ukuran kecil membentuk sarang-sarang solid, beberapa dapat membentuk struktur acinar atau formasi rosette. Mitosis jarang ditemukan. Sel-sel tumor sering ditemukan dalam jaringan saraf yang berhubungan dengan histogenesis dibandingkan penyebaran perineural. Tumor juga dapat invasi ke dinding otot dan kelenjar getah bening. Sebagian besar NET tersusun dari sel enterochromaffin (EC). Sel tumor ini mengandung pleomorphic secretory granule. Pada pemeriksaan imunohistokimia sel sel tumor positif untuk chromogranin A, synaptophysin, keratin 8 dan 19, CD 56 (NCAM) serta CDX2.1,8,12 Pada kasus ini tumor tampak pada lapisan submukosa dan infiltratif hingga ke lapisan serosa apendiks. Sel tumor tersebut membentuk struktur pulau-pulau
7
solid, inti bulat, relatif monoton, sebagian dengan inti tersusun palisading pada bagian tepi pulau-pulau tumor. Mitosis sulit ditemukan (1/10 LPB). Pada pemeriksaan imunohistokimia chromogranin A memberikan pulasan difus dan intensitas kuat pada sel-sel tumor. Secara umum prognosis NET baik. Neoplasia dengan diameter kurang dari 1 cm tidak pernah menimbulkan metastasis. Tumor dengan diameter kurang dari 2 cm memberikan respon yang bagus setelah dikerjakan tindakan apendiktomi dan risiko metastasis ke limfo nodi sebesar 1% atau kurang. Risiko metastasis pada tumor dengan ukuran lebih dari 2 cm, invasi ke mesoapendiks atau lemak subserosa atau adanya angioinvasi adalah 2–44%. Sandor dan Modlin setelah melakukan evaluasi pada 1570 tumor karsinoid melaporkan angka harapan hidup 5 tahun pasien dengan tumor karsinoid terbatas pada apendiks adalah 94.0%, metastasis regional 84.6%, metastasis jauh 33.7% dan angka harapan hidup secara umum adalah 85.9%. Penelitian kohort lainnya melaporkan angka harapan hidup pada pasien dengan tumor karsinoid terbatas pada apendiks adalah 92%, metastasis regional 81% dan metastasis jauh 31%.1,2,11,12 Tumor pada pasien ini berukuran 0.8 cm. Berdasarkan teori, prognosis pada pasien ini baik. RINGKASAN Telah dilaporkan sebuah kasus neuroendocrine tumor (NET) G1 apendiks pada seorang perempuan berusia 12 tahun yang didiagnosis berdasarkan temuan klinis, pemeriksaan makroskopis, pemeriksaan mikroskopis, dan pemeriksaan imunohistokimia chromogranin A. Secara klinis pasien mengeluh nyeri perut kanan bawah selama 1 hari, nyeri tekan di regio fossa iliaka dekstra dengan Legath sign positif. Pemeriksaan makroskopis tumor terletak pada bagian tengah apendiks dengan ukuran 0.8 cm. Pemeriksaan mikroskopis sel-sel tumor membentuk struktur pulau-pulau solid, relatif uniform, inti bulat monoton, sebagian dengan inti tersusun palisading pada tepi-tepi pulau tumor. Mitosis sulit ditemukan (1/10 LPB). Pulasan imunohistokimia chromogranin A difus dengan intensitas kuat sehingga didiagnosis neuroendocrine tumor (NET) G1.
8
DAFTAR PUSTAKA 1. Korminoth P, Arnold R, Capella C, Klimstra DS, Kloppel G, Solcia E, dkk. Neuroendocrine neoplasm of the appendix. Dalam: Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theisei ND, penyunting. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon: IARC;2010. 126-28. 2. David SK, Irvin RM, Domenico C. The Pathologic Classification of Neuroendocrine Tumours. Pancreasjournal. 2010;39. 707-12. 3. Yuqing G, Naicho W, Hongxing X. Carcinoid tumor of the appendix: A case report. Oncology letter. 2015:9. 2401-2403. 4. Vincet TS, Oliver D, Marc P, Albert T, Bernard D, Sylvie M, et al. Carcinoids tumours of the appendix : a concecutive series from 1237 appendectomies. World J Gastroenterol. 2006;12. 6699-6707. 5. Kodai T, Yoshihiro F, Yugen L, Yusuke W, Takeshi A, Masahiko M. Primary neuroendocrine carcinoma of the appendix : a case report and review literature. Anticancer Research. 2013;33. 2635-38. 6. Ruffolo C, Fiorot A, Pagura G, Antoniutti M, Massani M, Caratozzolo E, Bonariol L, Calia di Pinto F and Bassi N: Acute appendicitis: what is the gold standard of treatment? World J Gastroenterol. 2013:19. 8799-8807 7. Carr NJ, Sobin LH. Neuroendocrine tumors of the appendix: Semin Diagn Pathol. 2004;21(2). 108-119. 8. Rossi G, Valli R, Bertolini F, et al. Does mesoappendix infiltration predict a worse prognosis in incidental neuroendocrine tumors of the appendix? A clinicopathologic and immunohistochemical study of 15 cases. Am J Clin Pathol. 2003;120(5). 706-711. 9. Washington K, Berlin J, Branton P, et al. Protocol for the examination of specimens from patients with carcinoma of the appendix. In: Reporting on Cancer Specimens: Case Summaries and Background Documentation. Northfield, IL: College of American Pathologists; 2010. 10. Tanaka S, Shimode Y, Akami T, Mugitani T, Takemura M, Shimizu K, Ogino S, Nakao T and Ishida E. A case of appendiceal mixed adenoneuroendocrine carcinoma after appendectomy. Jpn J gastroenterol Surg. 2012. 45: 1121-1128. 11. Tang LH, Shia J, Soslow RA, Dhall D, Wong WD, O’Reilly E Qin J, Paty P, Weiser MR, Guillem J, Temple L, Sobin LH. Pathologic classification and clinical behavior of the spectrum of goblet cell carcinoid tumors of the appendix. AmJ Surg Pathol. 200832. 1429-1443. 12. Estrozi B and Bacchi CE. Neuroendocrine tumors involving the gastroenteropancreatic tract: A clinicopathological evaluation of 773 cases. Clinics 66: 2012. 1671-1675, 2011.
9
10
11
12
