Nervosvalová onemocnění • • • • • •
alfa motoneuron v předních rozích míšních radikulopatie plexopatie neuropatie nervosvalová ploténka myopatie
Nervosvalové choroby Klinika : • svalová slabost - proximální x distální • atrofie - proximální x distální • hypotonie - fokální x generalizovaná
Patologie periferního neuronu • Wallerova degenerace - axon + myelin ( poranění, komprese) • segmentální demyelinizace - jen myelin (zánětlivé, metabolické,hereditární) • axonální degenerace - jen axon (toxické, zánětlivé,hereditární)
Regenerace periferního neuronu • neurapraxie - funkční léze - úprava 6 týdnů • axonotmeze - strukturální - úprava min.6 měsíců • neurotmeze - přerušení kontinuity nervu -sutura Kolaterální reinervace - jen u parciální léze (za 50-60 dnů po úrazu) Proximodistální prorůstání - endoneurální trubice (dle vzdálenosti k cílovému svalu - 1 mm /den)
Co jsou periferní neuropatie ? Získané nebo vrozené postižení nervových vláken vázne přenos informací z periferie do centrální nervové soustavy a naopak postihují nejen pohyb a citlivost, ale i funkci vnitřních orgánů
Jaké jsou příčiny neuropatií ? Vrozené-genetický defekt syntézy proteinů, potřebných pro stavbu nervů ( PMP 22, P0,Cx32 ) Získané - zpravidla jiné základní onem. (cukrovka,hypothyreoza, renální insuf., alkohol, léky, zánětl.onemocnění)
Je polyneuropatie častá ? • Celková prevalence není známá • je známá jen u některých subtypů • nejčastější je diabetická neuropatie /asi polovina diabetiků/ v ČR 320 000 diabetiků trpí neuropatií • z toho cca v 18% je symptomatická
Co je pro polyneuropatie typické? • postihují hlavně dlouhé nervy na DK • potíže se manifestují hlavně distálně • potíže jsou typicky klidové
Jaká jsou kritéria polyneuropatie? • subjektivní potíže • objektivní nález • elektrodiagnostika
Subjektivní potíže Senzitivní neuropatické potíže : • typicky klidové, méně během dne • senzitivní iritační :bolesti, brnění, mravenčení, restless legs sy hlavně noční pálení (burning foot) • senzitivní zánikové:cizí, studené nohy, tupé, dřevěné
Subjektivní potíže • Motorické neuropatické potíže :
• iritační : crampi, fascikulace, spazmy
• zánikové : únava, slabost, tíha
Objektivní nález • Senzitivní poruchy • akroparestesie nebo taktilní hypestesie rukavicové nebo punčochovité distribuce • porucha vibračního čití-pallhypestesie na akrech DK (graduovaná ladička C 128 Hz)
Objektivní nález Motorické poruchy : • hyporeflexie nebo areflexie L5/S2 • později areflexie L2/4 a C5/8
• hypotonie a atrofie distálních svalů, hlavně na DK
• snížení svalové síly-nejprve DK zakopávání, později HK - zapínání,odemykání,
Objektivní nález HMSN • Deformita nohy - pes cavus
Elektrodiagnostika PNP • verifikovat polyneuropatii • odhalit dosud asymptomatické formy • rozlišit axonální a demyelinizační formy
Elektrodiagnostika • • • • •
Testy vodivosti nervů - CV senzitivní i motorická vlákna rychlosti vedení a velikost amplitudy Jehlová EMG spontánní aktivita a kontrakční křivka
rozlišení demyelinizační a axonální léze
Kondukční studie n.tibialis
Kondukční studie n.medianus
MCV n.ulnaris – normální nález Distální Motorická Latence
Motorická Rychlost Vedení
Motorický neurogram n.medianus
Rozdíl amplitud Blok vedení
Volní kontrakce různé intenzity Minimální kontrakce
Střední kontrakce ( 30-40%)
Maximální Kontrakce interference
Patologická spontánní aktivita
Fibrilace
Pozitivní Ostrá Vlna
Fascikulace Četnost POV
O jaký typ léze se jedná ???
Polyneuropatie dle příčiny • Diabetická polyneuropatie-metabolická • rozdíl mezi DM I.typ a II.typ • nejčastější- asi 50% diabetiků má DN • symptomatická cca u 18% z nich • může předcházet manifestaci DM • kombinace s angiopatií vede k riziku diabetické nohy
• • • • • • •
Symetrické formy diabetické neuropatie Chronická distální symetrická forma nejčastější /3/4/ a špatně ovlivnitelná často senzitivní a bolestivá potíže hlavně v noci, budí ze spaní postižení silných vláken- ataxie bývá u IDDM i NIDDM efekt-Thioctacidu na subj.potíže, dále Milgamma , Vessel Due,Aescin
Symetrické formy diabetické neuropatie • rychlé reverzibilní fenomeny • nejde o neuropatii, ale mohou jí imitovat • hyperglykemický typ špatně komp.DM • neuropatie indukovaná léčbou po zahájení inzulinoterapie a euglykémii
Fokální diabetické neuropatie
• Kraniální - III, VI, IV-okohybná porucha je reverzibilní za 3-5 měsíců • thorakoabdominální neuropatie-náhlá, palčivá, nemění se polohou(pozor IM) • mononeuropatie na DK-n.peroneus • diabetické radikulopatie • proximální diabetická amyotrofie-bolestivá, lumbální pletenec, reverzibilní
Terapie diabetické neuropatie • 1993 USA- DCCT Diabetes Control Complication Trial 8 let intenzivně a standardně léčený DM hodnocen výskyt-retino, nefro a neuropatie 10% komplikací u intenzivně léčených 50% komplikací u léčených konzervativně Redukce vzniku neuropatie za 5 let o 60%
R e c o m m e n d a tio n fo r p a in m a n a g e m e n t
Terapie diabetické neuropatie 1/kompenzace glykémie-intenzifik.režim 2/metabolická a energetická podpora axonu /Thioctacid, vitaminy B,E, vasodilatantia/ 3/terapie bolestivých forem DN • NSA-ibuprofen 1.2-1.8 g/den,Indometacin • TCA-amitriptylin,desipramin 10-25 mg na noc a pak až 75 mg/den
Terapie bolestivých forem DN 4/antikonvulzíva-CBZ až na 1.2 g/den /Biston,Timonil,Tegretol,Neurotop/ fenytoin / Sodanton,Epilan D/ kyselina valproová/Orfiril,Convulex,Depakin/ clonazepam/Rivotril, Antelepsin/ gabapentin-antagonista glutamátu-Neurontin v dávce 1200-2400 mg/ den (300 + 400 mg tbl)
Terapie bolestivých forem DN 5/ Antiarytmika - mexiletin(KATEN) v dávce 150 mg /den až 1200 mg/den blokuje Na kanály-časté vedlejší účinky GIT 6/Antihypertenziva-clonidin-Catapresantransdermálně(0.3 mg/den) prazosin(Minipres) od 1 do 12 mg/den
Alkoholová polyneuropatie ( toxonutritivní ) • • • • • • •
postihne asi 20% chronických ethyliků vitaminová a nutriční karence typická axonální- dying back neuropathy bolesti, dysestesie,sudomotorické poruchy hlavně THIAMIN i.v. 200 mg/den B 12 1000 ug i.m./den abstinence a nutrice
Lymeská borrelióza • • • • • • •
II.stádium Lyme - ověřit likvor.vyš. symetrické i asymetrické formy(n.facialis) časté bolestivé trupové radikulitidy chronická stádia-dist.sym.senzomot.forma terapie ATB-krystal.PNC ,ROCEPHIN serologie ELISA IgG a IgM lépe PCR nebo Westernblotting
Léky indukované neuropatie • • • • •
INH (NIDRAZID)-prevence pyridoxin Cis platina a taxol-prevence amifostin vinkristin - prevence kys.glutamová Furantoin, Sodanton, statiny rozvoj PNP závisí na dávce a kombinaci s DM, ethylismem • nutné přerušit terapii
Dysimunitní neuropatie • • • • • • • • •
Guillain Barré sy-po infektu GIT nebo virose Evropa a sev.Amerika - 2 / 100 000 parestesie HK i DK,sval.slabost terapie IvIg,plasmaferesa, CIDP-chronická zánětl.demyel.neuropatie Evropa - 1 / 100 000 progrese měsíce-parestesie a slabost DK terapie-steroidy, IvIg, cyklofosfamid, azathioprim plasmaferesa neúčinná
Hereditární neuropatie - HSMN • • • • • •
Hlavně CMT-překvapivě časté incidence 1:2 500, ČR 4 000 pacientů hlavně typ CMT 1A - 70% všech CMT geneticky podmíněná porucha PMP 22 duplikace genu na 17.chromozomu AD dědičnost-50% riziko přenosu
Co je pro CMT typické ? • • • • • • •
Manifestace 1. a 2.dekáda pes cavus a kladívkové prsty peroneální atrofie subj.malá porucha citlivosti,trof.změny poruchy jemné motoriky pomalá progrese intrafamiliární variabilita
Jak se CMT projevuje - klinické nálezy. • Slábnutím svalů (atrofie) – distálních – tedy na periferii končetin, deformity, poruchy chůze, poruchy citlivosti a další
Jak se CMT projevuje klinicky • Postižení svalů přední strany bérce (natahovače nohy a prstů)– peroneálních svalů – přepadávání špičky nohy - zakopávání
Projevy a jejich tíže může být u různých pacientů dost různá i se stejnou mutací a ve stejné rodině
MYOPATIE • • • • •
Vrozené svalové dystrofie myotonie a kanalopatie kongenitální metabolické mitochondriální
• • • •
Získané zánětlivé endokrinní u systémových onem. polékové a toxické
Klinický obraz • • • • • • • •
proximální svalová slabost hypotrofie, později atrofie pletenců pseudohypetrofie lýtek,kontraktury A.šlach nízké, ale výbavné reflexy normální čití kardiomyopatie respirační insuficience deformity skeletu
Myopatická trias • Myopatické držení ( hyperlordosa bederní, ochablá břišní stěna, svěšená ramena) • Myopatická chůze ( kolébavá, kachní chůze, nestabilní pánev,oslabené pletencové svaly) • Myopatický šplh ( Gowersovo znamení )
Svalová slabost 7x 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Skutečná nebo subjektivní ?? Konstantní, kolísavá, záchvatová ?? Fokální nebo difúzní ?? Je náhodná jako vedlejší nález ?? Je stacionární nebo progreduje ?? Je pozitivní rodinná anamnéza ?? Jsou oslabené dechové svaly nebo myokard ??
Diagnostický algoritmus • • • • • • •
Klinický obraz Svalové enzymy- CK,AST,ALT,LD, myoglobin Elektromyografie NCV + CN EMG CT nebo MRI zobrazení svalů Spirometrie + echokardiografie + ekg DNA analýza svalová biopsie - klasická, polootevřená, punkční (nejlépe pod kontrolou MRI )
Co je svalová dystrofie ? • Nekrotizující degenerativní a regenerativní proces vedoucí k progresivní atrofii a slabosti některých svalových skupin • Historická klasifikace byla založená na progresi a vzorci svalového postižení • Nově klasifikace založená na odpovědných genech a proteinech
Histologické obrazy Duchenneovy Dystrofie
Svalové dystrofie Duchenne (sex linked) Becker (sex linked) Duchenne-like autosomal Limb girdle Dystrophies (dominant or 1 and recessive or 2) • Emery-Dreifuss X linked • Emery-Dreifuss autosomal • Facio-Scapulo-Humeral Dystrophy • • • •
• Oculo pharyngeal dystrophy
Terapie • U hereditárních není kauzální léčba – v budoucnu genová a buněčná terapie • Farmakoterapie – steroidy-daflazacort, kreatin monohydrát, karnitin arginin, vitamin E, botulotoxin • Hlavně fyzioterapie – reflexní , dechová + lázně • Korekce deformit páteře, nohy, šlach
Terapie • Zánětlivé myopatie - myositis Imunosuprese – steroidy – Prednison, Medrol - cytostatika – cyclofosfamid, azathioprim, ciclosporin - IvIg - PF • Endokrinní – reverzibilní • Toxické a lékové – monitorace CK
Geny a proteiny • Choroba • • • • • • •
Duchenne Becker Duchenne-like autosomal Emery Dreifuss X linked Emery Dreifuss autosomal Congenital Muscle Dystrophy Dystrophy+Epidermolysis
protein
locus
dystrophin Xp21.2 dystrophin Xp21.2 αSarcoglycan17q12 emerin Xq28 laminA 1q21.2 laminin 6q22 plectin 8q24
Geny a proteiny 2 • • • • • • • • • • • • •
Choroba LGMD1A LGMD1B LGMD1C LGMD1D LGMD2A LGMD2B LGMD2C LGMD2D LGMD2E LGMD2F LGMD2G LGMD2H
protein myotilin lamin A/C caveolin3 ?? calpain3 dysferlin γsarcoglycan ?? βsarcoglycan δsarcoglycan telethonin ??
locus 5q31 1q11-21 3p25 7q 15q15-21 2p13 13q12 ?? 4q12 5q33 17q12 9q31-34
Celulární lokalizace proteinů odpovědných za svalové dystrofie
• DPC (dystrophin protein complex) – dystrophin – sarcoglycan – laminin – plectin • Plasma membrane proteins – caveolin – dysferlin – myotilin • Nuclear envelop proteins – emerin – lamin • Z line proteins – telethonin – myotilin
Dystrophin associated protein complex (DAC) ve svalové membráně
• • • •
3 subcomplexy: cytoplasmic complex dystroglycan complex sarcoglycan complex
Mutace dystrofinu vedou k Duchenne a Becker MD Mutace sarcoglycanů vedou k LGMD2 Mutace plectinu vedou k MD+ epidermolysis Mutace lamininu vedou ke Congenital Muscle Dystrophy (Fukuyama) • Mutace dystroglycanu jsou spíše letální (viz myší model) • Ani jedna nemoc není spojená s mutacemi syntrophinu • • • •
Dystrophin • Dystrophin je součástí actinin-spectrinové skupiny • je kódován největším lidským genem : 2.5 Mb na X chromosomu • N terminus: domaina váže aktin • rod: spectrin podobné repeaty • C terminus: váže k DPC
ECM Channels
spectrin
Pumps
DG/SG dystrophin utrophin ?
γ-actin Z-LINE: α-actinin
Integrins
α-actinin
Sarcoglykany -- Sarcoglycany tvoří těsný komplex 5 proteinů v plasmatické membráně -- potenciálně mechanická role -- α-sarcoglycan může mít ecto-ATPasu a kontrolovat Ca2+ kanály
Dystroglycan • Jeden gen: dva peptidy: α a β • dva peptidy jsou v kovalentní vazbě ∀ α DG zevně membrány váže laminin, perlecan a agrin ∀ β DG kříží membránu a váže (C terminus) dystrophin, utrophin, GRB2 (signální protein) a rapsin ( váže AChR) • Mycobacterium leprae a arenaviruses (Lassa horečka) mohou být vázány k αDG
Laminin
• Laminin je protein extracelulární matrix • Laminin váže membranové proteiny jako integriny a sarcoglycan a ECM protein jako collagen VI
Strukturální hypothesa • DPC posiluje odolnost svalové membrány proti mechanické zátěži při opakované kontrakci a relaxaci • mechanismus: – “delta lesions” – chybění enzymů a výměna intracelární s extracelulární tekutinou – nekróza svalových vláken
• podobnost mezi svalovými dystrofiemi a některými puchýřnatými kožními chorobami: – v obou případech léze molekulárních řetězů spojujících ECM s intracelularním cytoskeletem (laminin, integrin, plectin)
Proti strukturální hypothese • Dystrofické (mdx) membrány jsou více elastické a ohebné než normální membrány • cvičení nezhrošuje progresi choroby
Hypotesa kanalopatie • Zvýšená koncentrace Ca v dystrofických svalových vláknech • diskutuje se o – zvýšená koncentrace volného Ca v klidu – zvýšení Ca je generalizované nebo lokální ( subsarcolemmal)
• vzestup Ca je může být následován aktivací calpainů ( plasma membrane a Z lines) ,což působí degeneraci a proteolytickou destrukci
Které kanály jsou zodpovědné za influx Ca ? Dva druhy kanálů mohou být zúčastněné : -- stretch sensitive, long duration of the opening events (50 ms), conductance 17-25pS (Franco and Lansman 1990-91) -- short duration (1-3 ms), leakage channels, conductance 10pS (Fong 1990, Turrer 1990) Alternativou, DPC může fungovat v organizaci AChR na NMJ
Další odpovědné proteiny • • • • • •
Dysferlin Caveolin 3 Calpain 3 Lamin Emerin Myotilin
Závěry • Přechod od nosologie založené na klinickém obrazu, patologii a genetické transmisi k nosologii založené na kausálních mechanismech • Odhalování nových proteinů a mechanismů vysoké fyziologické relevance • Zdroj: OMIM
