192
Hlavná téma
Kongenitální myopatie MUDr. Josef Kraus, CSc.1, assoc. prof. Jiří Vajsar MD, MSc, FRCPC2, doc. MUDr. Josef Zámečník, Ph.D. 3 1 Klinika dětské neurologie, UK 2. LF a FN Motol, Praha 2 Division of Neurology, Department of Pediatrics, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada 3 Ústav patologie a molekulární medicíny, UK 2. LF a FN Motol, Praha charakteristické rozdělení však určují rozlišné morfologické abnormality kosterních svalů. V posledním desetiletí byla odhalena genetická příčina mnoha subtypů kongenitálních myopatií. Identifikace genů a další pochopení průběhu molekulárních mechanizmů pomáhá porozumět patogenezi. Toto také poskytuje základ pro vývoj nových postupů a dává možnost pro vývoj budoucí racionální farmakologické terapie těchto nemocí. Klíčová slova: kongenitální myopatie, svalová biopsie, enzymová histochemie, genové mutace.
Congenital myopathies The congenital myopathies are defined by distinctive morphologic abnormalities in skeletal muscle. Over the past decade there have been major advances in uncovering the genetic basis of many congenital myopathy subtypes. Identification of the disease genes, in combination with better understanding of the molecular mechanisms is now providing insights into disease pathogenesis. It further provides basis for the development of new procedures and, for the first time, it suggests avenues for the development of specific therapies. Key words: congenital myopathy, muscle biopsy, enzyme histochemistry, ultra structure, gene mutation. Neurol. prax 2012; 13(4): 192–197
Seznam zkratek AD – autozomálně dominantní ADCNM – autozomálně dominantní forma centronukleární myopatie ARCNM – autozomálně recesivní forma centronukleární (myotubulární) myopatie AChR – acetylcholinový receptor AR – autozomálně recesivní CCD – central core disease CFTD – kongenitální disproporce typu vláken CK – kreatinkináza CM – kongenitální myopatie CMP1P – kongenitální myopatie s predominancí vláken typu 1 CNS – centrální nervový systém CNM – centronukleární (myotubulární) myopatie DNM – mutace dynaminu DRM – desmin related myopatie EMG – elektromyografie HBM – myopatie s hyalinními tělísky MH - maligní hypertermie MM – myotubulární myopatie MmD – multi-mini core disease MRI – zobrazení magnetickou rezonancí MUP – neurogenní potenciály motorických jednotek MuSK – svalová specifická tyrozinkináza NM – nemalinová myopatie RYR1 – mutace ryanodinového receptoru SMA – spinální svalová atrofie SEPN1 – selenoprotein N XLCNM – neonatální X vázaná forma centronukleární myopatie
Nové histologické a histochemické metody lišení skupiny svalových
Během několika let následovaly popisy dalších: centronukleární (CNM), původně nazývané myotubulární myopatie, nemalinová myopatie (NM),
vlastnostmi – kongenitálních myopatií. Klinicky se projevují od narození nebo až během dětství hypotonií a svalovou slabostí. Prognóza často závisí na míře postižení spíše než na histologickém subtypu nebo mutaci genu (Goebel, 2003). Kongenitální myopatie jsou heterogenní skupinou neuromuskulárních chorob, které se dělí podle hlavních patologických nálezů ve svalové biopsii. Lze je široce definovat (North, 2008): mají odlišné a specifické morfologické ab-
Incidence všech kongenitálních myopatií je 0,06 na 1 000 porodů. Jsou familiární, ale občas mají
ní optickým a elektronovým mikroskopem (např. s obrazy tyček, centrálním umístěním jader nebo centrálním projasněním – cores) patologie primárně postihuje myofibrily, jejichž strukturální rozmanitost dovoluje široké spektrum patologických změn klinickým nálezem je slabost a hypotonie začátek bývá typicky kongenitální, od narození
na strukturální lézi na: klasické, akceptovatelné a spíše zpochybnitelné (Goebel, 1996). Zavedení metod molekulární genetiky a imunohistochemie do diagnostiky svalových chorob umožnilo určit změny postižených proteinů. U některých CM již byly stanoveny kauzální genové mutace (tabulka 1) (Goebel, 2011). Geny, jejichž mutace způsobují CM, většinou kódují proteiny kontraktilního aparátu nebo proteiny podílející se na Ca2+ signalizaci. Důsledkem je nedostatečně výkonná svalová kontrakce. Nejčastějším klinickým obrazem je svalová sla-
vývoje motoriky; nicméně šíře míry klinického postižení může být značná u každého subtypu
strukturální změny se diagnostikují ve vzorku svalové biopsie pomocí enzymatické histochemie, imunohistochemie a elektronové mikroskopie. kých změn uvažuje až o 40 jednotkách. Jejich
mají genetickou příčinu Termín kongenitální myopatie (congenital
popisem nové kongenitální neprogresivní myopatie – central core disease (Shy a Magee, 1956).
Neurológia pre prax | 2012; 13(4) | www.solen.sk
gresí, ale výjimečně mohou mít rychlý průběh
Mnohdy se připojuje sekundární dysmorfie (pectus carinatum, skolióza, deformity nohou, gotické patro a podlouhlá tvář). Nicméně u každého subtypu CM je značná variabilita míry klinického postižení. Spektrum nálezů je široké. Začíná od novorozen-
Hlavná téma Tabulka 1. Molekulární genetika kongenitálních myopatií (Goebel, 2011) Nemoc
Pr o t e i n – g e n
Genov ý lokus
Central core disease
ryanodine receptor (RYR1) cardiac beta-myosin heavy chain (MYH7)
19q13.1 14q12
Central core disease with rods
ryanodine receptor (RYR1)
19q13.1
Multiminicore disease
ryanodine receptor (RYR1) selenoprotein N1 (SEPN1)
19q13.1 1p36
Nemalinová myopatie
NEM1: alfa-tropomyosin (TPM3) NEM2: nebulin (NEB) NEM3: alfa-actin (ACTA1) NEM4: beta-tropomyosin (TPM2) NEM5: pomalý troponin T (TNNT1) NEM6 (Kelch repeat and BTB [POZ] domain containing 13 = KBTBD13) NEM7: cofilin 2 (CFL2)
1q21.2 2q22 1q42.1 9p13 19q13 15q22.31
Cap disease
beta-tropomyosin ( TPM2) alfa-tropomyosin (TPM3) alfa-aktin (ACTA1)
9p13 1q21.2 1q42.1
Ak tin filament aggregate myopathy
alfa-ak tin (AC TA1)
1q42.1
Myotubulární myopatie
myotubularin 1 (MTM1) myotubularin-related protein 14 (hjumpy) (MTMR14)
Xq28 3p25.3
Centronukleární myopatie
dynamin 2 (DNM2) [AD] ryanodine receptor (RYR1) [AD] amphiphysin (BIN1) [AR]
19q13.1 19p13.2 2q14
Sarkotubulární myopatie
tripartite motif-containing protein 32 (TRIM 32) 9q31
Hyaline body myopathy
myosin heavy chain (MYH7) ?
14q12 3p22.2-p21.32
Reducing body myopathy
four and a half LIM domain 1 (FHL1)
Xq26.3
Congenital fiber-type disproportion
alfa-aktin (ACTA1) selenoprotein N1 (SEPN1) alfa-tropomyosin (TPM3) beta-tropomyosin (TPM2) ?
1q42.1 1p36 1q21.2 9p13 X-chromozom
Type 1 fiber myopathy
myosin heavy chain (MYH7)
14q12
Type 1 fiber uniformity
ryanodine receptor (RYR1)
19q13.1
Congenital myopathy with fatal cardiomyopathy
titin ( T TN)
2q31
Congenital skeletal myopathy and fatal cardiomyopathy
cardiac myosin-binding protein C (MYBPC3)
11p11.2
Congenital lethal myopathy (Compton-North)
contac tin 1 (CNTN1)
12q11- q12
formy kongenitálních myopatií se projevují v kojeneckém věku obrazem „floppy infant“ s hypotonií a generalizovanou svalovou slabostí nebo „žabí (frog leg)“ posturou často spojenou s oslabením respiračních a bulbárních svalů. monickým klinickým příznakem. Nicméně některé specifické klinické nálezy jsou mnohem častější u určitých CM. Ptóza nebo slabost okohybných svalů je při multicore, nemalinové, centronukleární myopatii nebo při kongenitální disproporci typu vláken (CFTD). Respirační nestatečnost je
14q12
plazmatickými tělísky, desmin related myopatiích (DRM). Myalgie jsou při myopatii se sféroidními spirálami. Dysfagie je při myopatii se sféroidníMentální retardace je při finger-print myopatii a CFTD. Maligní hypertermie se objevuje při CCD. Tremor je při myopatii s trilaminárními vlákny a při myopatii se sféroidními tělísky. Postižení toplazmatickými tělísky, při granulofilamentózní Projevuje se převodními poruchami, abnormitami myokardu, insuficiencí chlopní nebo trombogeními stavy. Popisuje se jak dilatační, restriktivní, tak i hypertrofická kardiomyopatie. Diagnostika a následné sledování postižení srdce se neliší od fetální svalové slabosti jsou deformity skeletu obličeje, trupu i končetin včetně kontraktur. Gotické patro a facies myopathica jsou charakteristické pro NM a DRM. Při mnoha CM například multi-minicore myopatii, NM, CNM, CCD a DRM se může objevovat obraz rigid spine syndromu. Skolióza se jako raný příznak popisuje při DRM a CCD. Tabulka 2 uvádí postižení různých systémů
? – dosud neidentifikován; AD – autozomálně dominantní; AR – autozomálně recesivní
logické studie ani vyšetření sérových enzymů
Tabulka 2. Postižení systémů při kongenitálních myopatiích (Sharma et al., 2009) Kongenitální myopatie
srdce skelet
Další
CCD
+
+
ptóza bez of talmoplegie dýchací systém, maligní hypertermie
MmD
+
+
dýchací systém
CNM
+
+
dýchací systém, ptóza bez of talmoplegie
Myotubulární
+
+
oční, CNS, dýchací systém
NM
+
+
ptóza bez of talmoplegie, dýchací systém dysmorfie facies
CF TD
+
+
CNS
Desmin (myofibrilární) myopatie +
+
ptóza bez oftalmoplegie, dýchací systém
CCD – central core disease; CFTD – kongenitální disproporce typu vláken; CNM – centronukleární (myotubulární) myopatie; MmD – multi-mini core disease; NM – nemalinová myopatie
ce s těžkou generalizovanou svalovou slabostí. Dosahuje až po pacienty, jejichž mírné oslabení se
poprvé manifestuje během dětství, opožděným vývojem hybnosti, nebo až v dospělosti. Nejtěžší
hají. Hladiny CK mohou být buď normální, nebo mírně zvýšené. Elektromyografický nález může být i normální. Navíc EMG nálezy u těžce postižených novorozenců nebo nálezy získané později během průběhu nemoci mohou mít v distálních svalech i neurogenní charakter. Diferenciální diagnostika. Klinický obraz CM a druhých neuromuskulárních i jiných chorob se značně překrývá. Platí to pro svalové dystrofie, pro kongenitální myotonickou dystrofii, metabolické myopatie (např. Pompeho chorobu), kongenitální myastenické syndromy, spinální svalové atrofie, kongenitální neuropatie s hypomyelinizací a syndrom Prader-Willi. Všechny se mohou projevit
www.solen.sk | 2012; 13(4) | Neurológia pre prax
193
194
Hlavná téma Tabulka 3. Diferenciální diagnóza kongenitálních myopatií u kojence s hypotonií – “floppy infant” (upraveno dle North, 2011) Ne moc
Pří z n a k y a p o m o c n é m e t o d y
Kongenitální svalové dystrofie
Normální mimika, distální hyperextenzibilita (kolagen VI), hypertrofie lýtek (alfa-dystroglykanopatie). Zvýšení CK, abnormality MRI mozku: T2-hyperintenzity (laminin-alfa2), neuronální migrační defekty (alfa-dystroglykanopatie), dystrofický nález svalové biopsie.
Kongenitální myotonická dystrofie
Matky přenašečky mohou být klinicky asymptomatické. Při dosud negativní rodinné anamnéze je u matky indikované klinické a EMG vyšetření zaměřené na myotonii. Genetické testy DM1, ev. DM2. Oslabení mimiky je typické. Nález svalové biopsie s centrálními jádry může napodobit X-vázanou centronukleární (myotubulární) myopatii; nález může mít i obraz neurogenní léze.
Metabolické myopatie
Dynamická intolerance svalové zátěže: myalgie (zejména lýtek), krampy, ataky svalové slabosti s latencí. Charakteristické je kolísání klinických projevů i hodnot biochemických testů v závislosti na svalové aktivitě. Obtíže obvykle nastupují s přibližně desetiminutovou latencí. Typické jsou také ataky myoglobinurie. Organomegalie (játra a srdce) při Pompeho chorobě. Zvýšený laktát v séru nebo likvoru. Metabolická acidóza, zvýšený amoniak, abnormální aminogram moči a screening organických kyselin. Střádání glykogenu nebo lipidů. Nález „ragged red fibers“ ve svalové biopsii. Klinické postižení CNS. Nález MRI mozku.
Kongenitální myastenie a m. syndromy
Může být oslabení mimiky, ptóza, oftalmoplegie a bulbární příznaky. Elektromyografie s repetitivní stimulací a SF-EMG. Maternální protilátky AChR a MuSK. Potažmo oslabení mimických a bulbárních svalů blízce napodobují CM.
Spinální svalové atrofie
Fascikulace jazyka; nepostižená mimika, motilita očních bulbů a jemná hybnost rukou. Charakteristický EMG nález. Molekulárně genetické testy genu SMN1.
Kongenitální hypomyelinizační neuropatie Významné snížení rychlosti vedení vlákny periferních nervů při kondukčních studiích. Denervační projevy v EMG nálezu. Abnormální nálezy čití. Biopsie nervu. Syndrom Prader-Willi
Význačná hypotonie s bulbárním syndromem, neprospívání. Molekulárně genetické testy chromozómu 15q, metylační studie.
AChR – acetylcholinový receptor; CK – kreatinkináza; CNS – centrální nervový systém; EMG – elektromyografie; MRI – zobrazení magnetickou rezonancí; MuSK – svalová specifická tyrozinkináza
již u novorozence hypotonickým syndromem. Kongenitální myopatie jsou proto mnohdy diagnózou per exclusionem. Zakládá se na detekci morfologie dominujících patologických změn, na vyloučení ostatních příčin a na neprogresivním nebo jen pomalu progresivním průběhu. A tak se většinou před svalovou biopsií indikují další Obdobná diferenciální diagnostika je také u pacientů s opožděným vývojem hybnosti nebo s různou měrou snížení svalové síly. Zahrnuje pletencové formy svalových dystrofií, myotonickou dystrofii, hereditární motorickosenzitivní neuropatie, mírnější formy spinální svalové atrofie (SMA3) a získané zánětlivé a autoimunní choroby (virové myozitidy, autoimunní myasthenia gravis pseudoparalytica, syndrom Guillain–Barré). Zvýšené myotatické reflexy nebo dysfunkce centrálního nervového systému snižují pravděpodobnost diagnózy kongenitální myopatie. Nicméně snížení svalové síly zvyšuje riziko vzniku perinatální asfyxie a rozvoje hypoxicko-ischemické encefalopatie. Výskyt dysmorfie obličeje spíše podporuje další diagnózy a vede k indikaci chromozomálního vyšetření. Různé patologické a genetické formy CM se, jak již bylo uvedeno, značně překrývají. Naproti tomu zobrazení svalů magnetickou rezonancí (MRI) poskytuje mnohem specifičtější nálezy a další informace pro diferenciální diagnostiku. Tím pomáhá lépe zacílit potřebné molekulárně genetické testy. Diferenciálně diagnostický algoritmus začíná rozlišením postižení proximálních
(např. při mutacích ryanodinového receptoru RYR1) a distálních svalů (např. při mutacích dynaminu 2 DNM2). Dále se algoritmus dotazuje na léze dolních končetin. Pokračuje rozlišením postižení předního nebo zadního kompartmentu (Quijano-Roy, et al. 2011). Tímto postupem diferencuje téměř deset genetických forem CM. Podle hlavních nálezů v optickém a elektronovém mikroskopu lze kongenitální myopatie rozdělit na: a) myopatie s akumulací proteinů; b) myopatie s „cores“; c) myopatie s centrálními jádry; d) myopatie s variabilitou velikosti svalových vláken. Kongenitální myopatie se také klasifikují do dvou hlavní skupin: a) strukturální se strukturálními změnami svalových vláken b) nestrukturální bez strukturálních změn
A. Strukturální kongenitální myopatie Central core disease (CCD) CCD je první popsanou CM. Nově se řadí do skupiny core myopatií. Charakterizují jí morfologické změny svalových vláken. V centru sarkoméry vláken typu 1 jsou nezbarvitelné oblasti (cores). Tyto cores lze nejlépe pozorovat při oxidačním barvení. CCD je autozomálně dominantní choroba. Nicméně je popsána i autozomálně recesivní
dič přenáší) a transkripce mutované alely vést k manifestaci choroby. CCD má rozmanitý klinický i histologický obraz (Jungbluth, 2007a). U kojenců je hypotonie a opoždění motorického vývoje. dolních končetin. Časté jsou ortopedické komplikace: luxace kyčlí a skolióza. Míra léze je ve spektru od normálního nálezu až po těžké postižení. Ale u většiny pacientů je oslabení statické nebo jen gnózou. Při diagnostice CCD získalo význačnou rolí zobrazení magnetickou rezonancí (Jungbluth vasty, m. sartorius a adductor magnus; relativně ušetřený je m. rectus, gracilis a adductor longus. Na bérci je postižen: m. soleus, gastrocnemius a peroneální skupina; relativně zachovaný zůstává m. tibialis anterior. Typické histopatologické opak nález útvarů core se může vyskytovat po tenotomiích nebo při denervaci. Rozlišení oproti věku obtížné. Ale pomoci může přítomnost externí oftalmoplegie, bulbární postižení a postižení ventilace, které nebývají při CCD. Více než 90% mutace jsou v genu ryanodinového recepto-
iontového kanálu uvolňujícího kalcium. CCD a MH těžším průběhem. Fenotyp CCD ovlivňují epigenetické mechanizmy. Při recesivní formě může útlum normální alely imprintingem (rozdílný vliv pohlaví rodiče na expresi genů, které každý ro-
Neurológia pre prax | 2012; 13(4) | www.solen.sk
MH, neboť některé mutace mohou způsobovat
Hlavná téma Obrázek 1. Central core disease. V cytoplazmě svalových vláken jsou v centru i periferněji patrny okrouhlé defekty s chyběním reakčního produktu. Enzymová histochemie, průkaz NADH-tetrazolim reduktázy
Obrázek 2. Centronukleární myopatie. Kromě myopatického kolísání velikosti svalových vláken a zmnožení vazivově tukové tkáně v intersticiu je zřetelné centrální uložení jader ve svalových vláknech
hrnuje spinální rigiditu, ranou skoliózu a poruchu ventilace. U většiny pacientů je oslabení statické je hlavní prognostický faktor. MmD charakterizují ruptury sarkomér a četné cores při oxidačním barvení. Oproti CCD jsou cores mnohočetné, malé a ohraničeně se vyskytující. Postihují vlákna typu 1 i 2. Mini cores se však vyskytují i po namáhavém cvičení, při Marfanově syndromu, cerebro-retino-muskulárním syndromu, při glykogenóze i jiných svalových lézích. Proto diagnóza MmD vyžaduje kombinaci histologických změn a charakteristicbostí. MmD je heterogenní skupinou nemocí. Jsou popsány recesivní mutace genu selenopreteinu N začátkem, artrogrypózou a oftalmoplegií je také gen RYR1. Fenotyp se může podobat CCD, se kterou tvoří určité kontinuum. Je distální slabost dolní končetiny.
Tuto skupinu tvoří MM, CNM dětí a CNM dospělých (adultní typ). Svalová biopsie ukazuje atrofii vláken typu 1 a většina vláken má centrálně umístěná jádra (Jungbluth et al., 2008). nosti je identifikováno více než 80 mutací genu
X-vázaná myotubulární myopatie
Multi-mini core disease (MmD)
skupiny core myopatií. Mají recesivní dědičnost. Genetické heterogenitě odpovídá značná klinická variabilita (Jungbluth, 2007b). Klasický fenotyp za-
ciace svalových vláken. Přenašečky X-vázaných forem jsou obvykle asymptomatické; jen vzácně dojde u heterozygotních žen k manifestaci. Tuto diagnózu je třeba zvažovat u chlapců cefalií nebo makrosomií (> 90P), kryptorchizmem a dlouhými prsty.
Centronuklerání (myotubulární) myopatie teristické centrální uložení jader ve svalovém vlákně. Má heretozomální, autozomálně dominantní či recesivní dědičnost, ale může se objevit i sporadicky. CNM je mírně progresivní. šením svalové síly. Dětská forma má hypotonii, proximální svalovou slabost, ptózu, oftalmoplegii, hypomimii. Neonatální X-vázaná forma
Myotubulární a centronukleární myopatie (MM a CNM)
je převážně podpůrná a musí anticipovat citlivost
na Xq28. Gen kóduje myotubularin ze skupiny tyrozinfosfatáz. Patogeneze je neznámá. Porucha interakce proteinů pravděpodobně
Je rychle progredující fatální neuromuskulární choroba. Postihuje novorozené chlapce, kteří jsou hypotoničtí a mají respirační nedostatečnost. Dalšími příznaky jsou ptóza, kontraktury, gotické patro, kryptorchizmus, pes cavus, mikrognacie, artrogrypóza. Těhotenskými známkami je polyhydramnion a oslabení pohybů. Časté jsou potraty a prematurita. Dosud je známo více než 130 mutací v genu pro XLMTM
MTM1 (myotubularin). Protein patří do velké rodiny ubikvitně exprimovaných fosfoinozitid fosfatáz. Podílejí se intracelulárním přesunu veziklů. XLCNM má těžkou hypotonii, generalizovanou slabost, hypoaktivitu, slabé sání a křik, makrosomii. Autozomálně dominantní forma (ADCNM) má mutace genu pro DNM2; kódující GTPázu dynamin 2 (DNM2; 19p13). Je to enzym a klíčový faktor membránového transportu a endocytózy. Autozomálně recesivní forma (BIN1), který má doménu podílející se na interakci proteinů (Böhm et al., 2010). CNM může mít i mutaci genu ryanodinového receptoru kosterních svalů (RYR1).
Obrázek 3. Nemalinová myopatie. V polotenkých řezech barvených toluidinovou modří jsou v cytoplazmě svalových vláken patrny drobné tmavé inkluze (A). Inkluze mají v elektronovém mikroskopu charakter tyčinkovitých inkluzí doutníkového tvaru s denzitou Z-disků (B)
www.solen.sk | 2012; 13(4) | Neurológia pre prax
195
196
Hlavná téma Tabulka 4. Klasifikace nemalinové myopatie (upraveno dle Sharma et al., 2009) Typ
Výskyt
Dědičnost Gen
Locus Protein
Klinika
NM1
5–10%
AD, AR
TPM3
1q21.2
Alfa-tropomyosin
Těžká, střední, typicky kongenitální i dětská forma
NM2
do 50 %
AR
NEB
2q22
Nebulin
Kongenitální (vzácně těžká kongenitální)
NM3
~ 20 %
AD (i AR) sporadická
ACTA1
1q42.1
Actin α1 kosterních svalů
Těžká kongenitální až se začátkem v dětství
NM4
vzácná
AD
TPM2
9p13
Beta-tropomyosin Kongenitální začátek se spektrem postižení
NM5
AR
TNNT1
19q13
Troponin T typ1 kosterní, pomalý
NM6
AD
KBTBD 13 15q21
NM7
AR
CFL2
14q12
Těžká kongenitální forma - tremor, kontraktury Pomalé pohyby, proximální, raná
Cofilin 2 (sval)
Bez oslabení mimiky a bez padavé nohy
AD – autozomálně dominantní, AR – autozomálně recesivní; NM – nemalinová myopatie
Nemalinové myopatie Nema znamená řecky tyčka. Svalová biopsie s barvením Gomoriho trichromem ukazuje tyto subsarkolemální, intermyofibrilární nebo intranukleární inkluze. Klinicky se popisuje 6 různých forem NM:
chacích svalů a respirační insuficiencí; mohou být kontraktury, fraktury a artrogrypóza intermediální kongenitální forma s těžkým
matickými, sarkoplazmatickými, sféroidními Mallory-like tělísky nebo názvem granulofilamentózní myopatie. Strukturální abnormity mají vztah
mírný dětský nebo adolescentní typ
Charakterizuje ji pomalu progresivní nebolestivá distální svalová slabost a atrofie na dolních končetinách. Slabost se pomalu šíří do trupových svalů, flexorů krku, mimických, bulbárních a dechových
neonatální, mírnější kongenitální/klasická a for-
blokem a kardiomyopatie jsou časté. Obdobně jsou časté i periferní neuropatie. EMG postižených svalů prokáže myogenní lézi a abnormální iritabilitu často s myotonickými výboji. Vzácně jsou neurogenní akční potenciály motorických jednotek (MUP) a snížená rychlost vedení. Dědičnost je autozomálně dominantní nebo recesivní, ale jsou i sporadické případy. Optický mikroskop ukazuje vakuoly nebo cytoplazmatické inkluze. Jedná se o agregace desminu. Primární desminopatie mají mutace genu pro desmin 2q35. Ostatní sekundární čili myofibrilární myopatie mají mutace dalších genů (Selcen, 2011).
recesivní dědičnost. Autozomálně dominantní
Alfa-B crystalinopatie
talmoplegie, rigid spine sy Charakteristickými příznaky jsou hypotonie, slabost mimiky, gotické patro, skolióza a kontraktury, kloubní deformity (artrogrypóza). U některých je hypertrofická kardiomyopatie. Míra postižení je ve spektru od těžké neonatální
Je důsledkem mutace genu pro ACTA1. Gen kóduje aktin kosterních svalů. Je identifikováno více než 50 mutací genu pro ACTA1; převážně
Je neprogresivním neuromuskulárním prognózou. Histopatologie prokáže predominanci vláken typu 1. Při CFTD je často gotické patro, kyfoskolióza, kontraktury a mírně zvýšená hodnota CK. Disproporce svalových vláken je nespecifickým nálezem. Bývá u neurogenních atrofií a u druhých CM jako je NM a CNM, dále při myotonické dystrofii, Krabbeho či metachromatické leukodystrofii.
Kongenitální myopatie
brilární myopatie (DRM)
B. Nestrukturální typy kongenitálních myopatií Kongenitální disproporce typu vláken
Při ní se akumuluje malý heat shock protein. Má funkci chaperonu, tj. podílí se na non-lysozomální degradaci intracelulárních proteinů. Gen pro CRYAB se mapuje na chromozom 11q22.3 – q23.1. Pacienti mají příznaky podobné desminopatiím, ale navíc mají kataraktu.
dědičností. Klinické příznaky jsou podobné ja-
body myopathy – HBM)
prognózou. Vzácně je průběh benigní.
Je vzácná. Má lokus na chromozomu 3p22 – p21.
Neurológia pre prax | 2012; 13(4) | www.solen.sk
lární chorobou. Má predominanci vláken bez hypoplazie. Dysmorfické příznaky jsou méně časté.
Léčba V současnosti neexistuje kauzální léčba pro kongenitální myopatie. Dostupná je pouze léčba podpůrná a symptomatická. Rehabilitace, ergoterapie a logopedie jsou její hlavní složky s relativně příznivým efektem. Další léčbu určuje symptomatika bez vztahu k etiologii hypotonie a svalové slabosti. Je výhodou, pokud je založená na týmové, multi- a interdisciplinární spolupráci specialistů. U dětských pacientů se pak uskutečňuje, s respektováním vývojových hledisek, péčí: pediatra, klinického genetika, dětského neurologa, ortopeda, fyziatra, fyzioterapeuta, ergoterapeuta, logopeda. Neonatální formy mají mnohdy fatální prognózu. U pacientů s dostatečnou ventilací je třeba pravidelně sledovat respirační funkce. Výhodné je použítí polysomnografie. V indikovaných případech s hypoventilací se zahajuje neinvazivní noční ventilace. Pacienti také mají pravidelné kardiologické kontroly a spirometrická vyšetření. Respirační infekce jsou nejčastějším důvodem hospitalizace. Fyzioterapie je cílená na udržení svalové síly a funkce a na prevenci kontraktur. Při trupové slabosti cvičení podporují axiální stabilitu a svalovou výdrž. Pomoci může plavání a hippoterapie. Progedující ortopedické komplikace se léčí po selhání konzervativních přístupů pečlivě indikovanými korekcemi. Výkony se však provádějí pouze v centrech se zkušeností s léčbou neuromuskulárních chorob. Pooperační mobilizace má být co nejrychlejší. Jen tak lze předejít nežádoucím účinkům protrahované imobilizace (např. svalové atrofii). Podle míry postižení se využívá různých lokomočních prostředků.
Hlavná téma Maligní hypertermie (MH) je perakutní farmakogenetickou život ohrožující komplikací. Představuje abnormální hypermetabolickou odpověd svalu na depolarizující myorelaxancia (succinylcholin) a volatilní anestetika. Většinou se pojí vápníkovém kanálu sarkoplazmatického retikula kosterních svalů (RYR1). Prvním příznakem MH bývá vzestup CO2 na konci výdechu. Před výkonem v anestezii se u pacientů s dosud nespecifikovanou diagnózou CM riziko MH pravidelně anticipuje. Opatrný přístup se navíc také doporučuje při celkové anestezii u všech pacientů se svalovými chorobami. Specifickým antagonistou pro léčbu patofyziologických změn je dantrolen. Je třeba také zmínit kontrakční test a DNA vyšetření mutací v genu RYR1 před anestezií u rizikové populace. Kongenitální myopatie jsou skupinou svalových chorob, které většinou začínají po narození. Vymezují je nepatognomonické strukturální abnormity ve svalových vláknech. Lze je specifikovat pomocí svalové biopsie s využitím histologických, imunohistochemických, enzymohistologických a především elektronmikroskopických a imunohistochemických metod. Vyskytují se familiárně i sporadicky. V posledním století byly identifikovány kauzální geny mnoha CM.
• Slovenská onkologická spoloËnosĈ • Slovenská lekárska spoloËnosĈ • Slovenská chemoterapeutická spoloËnosĈ • spoloËnosĈ SOLEN • Ëasopis Onkológia
Tím se dosáhlo zlepšení genetické i prenatální diagnostiky. Klinické a patologické nálezy se u CM nicméně překrývají. To ukazuje, že vztah mezi kongenitální myopatií, histologickým nálezem a genetickou příčinou je komplexní. Mnohé CM jsou způsobené mutací více než jednoho genu. Navíc mnoho kauzálních genů se pojí s více než jednou histologickou diagnózou. Identifikace genů v kombinaci se zhodnocením svalové patologie a se studiem tkáňových kultur i exmožnost zkoumání patogeneze těchto jednotek a jejich klasifikaci. Porozumění genetickým příčinám a patobiologii kongenitálních myopatií tím směřuje k sestavení účinné léčby (Goebel, 2011).
6. Jungbluth H. Central core disease. Orphanet J Rare Dis 2007a May 15; 2: 25, 9. 7. Jungbluth H. Multi-minicore disease. Orphanet J Rare Dis 2007b; 2: 31, 11. 8. Jungbluth H, Wallgren-Pettersson C, Laporte J. Centronuclear (myotubular) myopathy. Orphanet J Rare Dis 2008, 3: 26, 13. 9. North KN. What’s new in congenital myopathies? Neuromuscul Disord 2008; 18: 433–442. 10. North KN. Clinical approach to the diagnosis of congenital myopathies. Semin Pediatr Neurol 2011; 18: 216–220. 11. Quijano-Roy S, Carlier RY, Fischer D. Muscle Imaging in Congenital Myopathies. Semin Pediatr Neurol 2011; 18: 221–229. 12. 2011; 21: 161–171. 13. Sharma MC, Jain D, Sarkar C, Goebel HH. Congenital myopathies – a comprehensive update of recent advancements. Acta Neurol Scand 2009; 119: 281–292. 14. Shy GM, Magee KR. A new congenital non-progressive myopathy. Brain 1956; 79: 610–621.
Literatura 1. Böhm J, Yiş U, Ortaç R, Çakmakçı H, et al. Case report of intrafamilial variability in autosomal recessive centronuclear myopathy associated to a novel BIN1 stop mutation. Orphanet J Rare Dis 2010 Dec 3; 5: 35, 6. 2. Goebel HH. Congenital myopathies. Semin Pediatr Neurol 1996; 3: 152–161. 3. Goebel HH. Congenital myopathies at their molecular dawning. Muscle Nerve 2003; 27: 527–548. 4. Goebel HH. Congenital myopathies – Introduction. Semin Pediatr Neurol 2011; 18: 213–215. 5. Jungbluth H, Davis MR, Muller C, et al. Magnetic resonance imaging of muscle in congenital myopathies associated with RYR1 mutations. Neuromuscul Disord 2004; 14: 785–790.
Článek doručen redakci: 22. 2. 2012 Článek přijat k publikaci: 25. 6. 2012
MUDr. Josef Kraus, CSc. Klinika dětské neurologie, UK 2. LF a FN Motol, Praha V Úvalu 84, 150 18 Praha
[email protected]
Bratislavské onkologické dni XLIX. roËník
Vás pozývajú na
18. – 19. október 2012
Hotel Holiday Inn, Bratislava
Organizátor Ing. Monika Liedlová SOLEN, s. r. o. Lovinského 16 , 811 04 Bratislava tel.: 02/5413 1365 , fax: 02/5465 1384 e-mail:
[email protected] www.solen.sk sekcia Kongresy a semináre
www.solen.sk
HLAVNÁ TÉMA
Zriedkavé nádory (orphan tumor)
Podujatie bude ohodnotené 13 CME kreditmi www.solen.sk | 2012; 13(4) | Neurológia pre prax
197
