Motoneuron betegségek Illés Zsolt Pécsi Tudományegyetem Neurológiai Klinika
[email protected] A Semmelweis Egyetem Neurológiai Klinikáján 2007. május 9-én elhangzott tanszékvezetésre pályázó tantermi és bemutatkozó elıadás kiegészítve Függelékkel
New York Yankees (1903-1941) 1938. nyara, 35 éves: ”I tired midseason. I don’t know why...”
„Lou” Gehrig Henry Louis Gehrig (Ludwig Heinrich) 1903-1941
1939. április: „...time a ball perfectly, swing on it as hard as it can, meet it squarely... and it isn’t going anywhere.” 1939. jú június, Mayo Clinic, hat nap „The bad news is lateral sclerosis, in our language chronic paralysis. There isn’t any cure... there are very few of cases...” 1941. jjú únius 2. Meghal 37 évesen.
3 év
F
piramissejt
Centrum Periféria
F piramispálya
A
gyö gy ökér plexus ideg junkció junkci ó
izom
A
Motoneuron betegségek
piramis rost
Felsı piramislé piramisl ézi zió ó
fokozott mélyreflexek spaszticitás kóros reflexek klónus
Felsı + alsó
idegrost
piramislé piramisl ézi zió ó + bulbaris és spin spiná á lis perif perifé éri riá ás
Alsó bulbáris perif bulbá perifé éri riá ás lézi zió ó (fej) spiná spin á lis perif perifé éri riá ás lézi zió ó (t (tö örzs, vé végtagok)
parézis atrófia faszcikuláció
Amyotrophiás lateralsclerosis (ALS) USA: Lou Gehrig Disease Charcot betegség
Jean-Martin Charcot 1874.
A leggyakoribb motoneuron betegség: kétezer 70 éves emberbıl 1 lesz beteg
ALS betegeink életkor és nemek szerinti megoszlá megoszlása
Betegek száma
40
40
65
30 20 10 0
20-24 25-29 30-34 35-39 40 40--44 45 45--49 50 50--54 55 55--59 60 60--64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89
Életkor Nı
Férfi
Tünettan 1. Izomgyengesé Izomgyengeség egy végtag, disztális (rendszerint kéz) pár hét-hónapon belül a másik végtag is légzıizmok! nem érintett: szemizmok (szemmozgások) sphincter izomzat
2. Izomatró Izomatrófia gyakran az elsı észlelt tünet a kézen kiskézizmok (I. interosseus, thenar, hypothenar, interosseusok) majd: nyak, nyelv majd: törzs, alsó végtag
3. Fasciculatio nemcsak a gyengült izmokban keresni: felkar, mellizmok, comb önáll lló ó tünet: nem ALS, benignus
4. Felsı Felsı motoneuron (piramisl piramislé ézi zió ó) kóros reflex nem feltétlenül, de: atró atr ófi fiá ás izmokban megtartott, élénk mé m élyreflexek
Bulbáris alsó motoneuron dominancia: Progresszíív bulb Progressz bulbá áris bénul nulá ás (20 %) Alsó motoneuron: als alsó ó agyt agytö örzs nyelv, garat, gége, arc, áll izmai
gerincvelıi motoneuron
Duchenne, 1858.
1. Artikul Artikulá áci ció ó elkent és nazális, afónia nyelv (r, n, l) ajak (b, m, p, f) fog (d, t) szájpad (k, g) 2. Nyelé Nyelés folyadékot félrenyeli, orron regurgitál étel a fogak és pofa között marad nyálfolyás
felsı motoneuron
Vizsgá Vizsg álat: nyelv sorvadása („dióbél”), faszcikulációja (szájfenéken!)
garat ás lágyszájpadreflex hiányzik, izomzat bénult szemizmok megkíméltek (szemmozgás)!!!
Diagnosztika és differenciális diagnózis
+
-
tünetek jelenlé jelenléte: tünetek hiá hiánya: melyek diagnó diagn ózis megerı megerısítése egyé egyéb betegsé betegséget sugallnának
+
I.
Motoneuron alsó + felsı:
1 agytörzs
2
1. paré parézis 2. atró atrófia 3. faszcikul faszcikulá áci ció ó
1. fokozott mélyreflexek 2. kl kló ónus 3. kó kóros reflex 4. spaszticit spaszticitá ás
cervicalis
3 thoracalis
4 lumbosacralis
II. Nem fokális: legalább 3 régióban III. Progresszív
-
Ne legyen: •Kifejezett szenzoros tünet •Kognitív zavar •Inkontinencia •Látásromlás •Kettıslátás, szemmozgászavar •Ataxia •Ortosztatikus hipotenzió •Parkinsonizmus •Kóros képalkotó vagy laborlelet
+
EMG alsó motoneuron •aktív denerváció •krónikus denerváció •reinnerváció
faszcikuláció fibrilláció óriás potenciál csökkent interferencia minta
Motoros kiváltott válasz (MEP) felsı motoneuron •megnyúlt centrális vezetési idı
-
Laboratóriumi vizsgálatok Képalkotó (gerinc és koponya MR) Liquor Izombiopszia
paraprotein pajzsmirigy anti-AchR
térfoglalás toxikológia KPI gyulladás vaszkuláris malformáció HIV paraneoplázia myopathia B12 motoros neuropathia myositis
437 ALS diagnó diagnózis: 32 esetben új vé végs gsı ı diagn diagnó ózis (7 (7 %) (Arch Neurol, 2000, 57:109-113)
Végs gsı ı diagn diagnó ózis
Beteg
ALS dg (El Escorial Escorial))
Multifokális motoros neuropátia (MMN)
7
5 gyanús, 2 lehetséges
Kennedy szindróma
4
2 gyanús, 2 lehetséges
Motoros neuropátia
3
2 gyanús, 1 lehetséges
Myelopathia
2
2 lehetséges
Spinomuszkuláris atrófia (SMA)
2
1 valószínő, 1 gyanús
Spondylosisos cervikális myelopathia
1
lehetséges
Herediter spasztikus paraparézis (HSPP)
1
lehetséges
Postpolio szindróma
1
definitív
Sclerosis multiplex
1
lehetséges
Hyperthyreosis
1
gyanús
Pancoast szindróma
1
valószínő
Ismeretlen
8
2 gyanús, 6 lehetséges
Feltételezett mechanizmusok 1. Oxidatív stressz 2. Excitotoxicitás (glutamát) 3. Axon diszfunkció 4. Protein metabolizmus zavar („mishandling”) 5. Mitokondriális diszfunkció 6. Apoptózis 7. Immunmechanizmusok
1. Oki terápia („disease modifying therapy”, DMT) riluzole (Rilutek) glutamát preszinaptikus felszabadulását gátolja nem javít a tüneteken, nem elızi meg a halált 4 placebo-kontrollált, randomizált tanulmány (18 hónap) Cochrane Review: „...100 mg per day ...probably prolongs survival by about two months... More studies are needed, especially ...in older patients (over 75 years) and ...more advanced disease.” number-needed-to-treat: 11 beteget kell kezelni, hogy 1 túléljen 12 hónapig hányinger, májfunkció emelkedés elsı 3 hónapban havonta, majd 3 havonta májfunkció (5x: leállítani)
2. Tüneti terápia •nyálfolyás: anti-kolinerg (hyoscin, atropin, triciklikus antidepresszáns, bétablokkoló)
•izomgörcs: diazepam, fenition, naftidrofuryl (este, individuális különbségek)
•spaszticitás: fizikoterápia, baclofen, dantrolen, tizanidin
•depresszió: amitryptilin (nyálfolyás), SSRI
•fájdalom: izomlazító, NSAID, fájdalomcsillapító, fizikoterápia
Herediter motoneuron betegségek Familial ALS: klinikailag mint sporadikus AD 10-15 % SOD1 mutáció (antioxidáns) 5 további gén Herediter spasztikus paraperé paraper ézis (HSP): lassú paraspaszticitás AD 30-40 % spasztin mutáció (mikrotubulus reguláció?) Spin ális izomatr Spiná izomatró ófia (SMA) AR, I-IV „Szóval domináns vagy recesszív jellem? ” típus SMN mutáció prenatá prenat ális diagnosztika
Gondozás Fizikális aktivitás aktivitás, de kerülni a kimerítı gyakorlatokat S. Hawking Táplálás folyadék a nehéz elıször: „tartalmasabb” juice diétás tanácsadás célszerő minél korábban javasolni PEG-et (expert opinion)
Légzészavar egy légzéssel számol, osztani tízzel: VC literben (25: 2,5 l) reggeli fejfájás, nappali álmosság (CO2 retenció) BIPAP (bimodal positive airway pressure): CO2 retenciónál (reggeli fejfájás, álmosság) ha BIPAP 20-24h: tracheostomia, mechanikus ventilláció? Etikai kérdések eutanázia (külföld)
„Everything can be taken from a man but one thing... to choose one’s attitude in any given set of circumstances, to choose one’s own way.” („Minden elvehetı egy embert ıl, de egyet nem lehet elvenni... a választás lehetıségét.”) Viktor Frankl (Man’s Search for Meaning)
Függelék
Tünetek jelentkezése
Bulbáris vs. spinális motoneuron tünettan Bulbáris (n=17, 16%)
Betegség tartam (év)
Spinális (n=88, 84%) 3
2
1
0 p<0.05
1:5
Elsı tünetek 202 ALS betegnél Panasz/tünet Gyengeség és/v. Gyengesé Sorvad orvadá ás
Betegsz ám 113
(56%)
Egyik felsı végtag
47
(42%)
Egyik alsó végtag
25
(22%)
Mindkét felsı végtag
24
(21%)
Mindkét alsó végtag Hemiparézis
5 12
(4%) (11%)
Diszfá Diszf ágia gia,, dysarthria
34
(17%)
Faszcikulá Faszcikul áci ció ó
34
(17%)
Spaszticitá Spaszticit ás
13
(6%)
Faszcikuláció az elsı évben (202 beteg)
60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Felsı Felsı v égtag
Alsó Alsó v égtag
Négy v égtag
Nyelv
ALS típusok
ALS diagnosztikus kritériumok (módosított El Escorial kritériumok alapján) Pozitíív tü Pozit tünetek Definitív Felsı + Alsó motoneuron tünet 3 régióban Valószínő Felsı + Alsó motoneuron tünet 2 régióban Felsı + Alsó motoneuron tünet 1 régióban, EMG denerváció: 2 végtag Felsı motoneuron tünet 1 régióban, EMG denerváció: 2 végtag Lehetséges Felsı + Alsó motoneuron tünet 1 régióban Gyanús Csak alsó motoneuron tünet 1 vagy több régióban Csak felsı motoneuron tünet 1 vagy több régióban Negativ tünetek •ALS-nek ellentmondó tünetek (klinikai, EMG/ENG, MRI) •kognitiv zavarok •sphincter abnormalitás •szenzoros zavar •látásromlás
Alsó és felsı motoneuron lézió tünetei négy régióban
Alsó Alsó motoneuron 1. paresis 2. atrófia 3. fasciculatio
Agytö Agyt örzs
Nyaki
Thoracalis
Lumbosacralis
áll arc szájpad nyelv garat gége
nyak kar kéz rekesz
hát has
hát has alsó végtag láb
felsı végtag: Felsı Fels ı Hoffmann, áll clonus, motoneuron masseter reflex, Trömner, 1. fokozott harapási reflex, spasticitás, mélyreflexek kényszersírás, megtartott reflex 2. clonus ásítozás atrophiás 3. kóros reflex végtagban 4. spasticitás
hasi reflex hiányzik, spasticitás
alsó végtag: Babinski, spasticitás, megtartott reflex atrophiás végtagban
ALS klinikai típusai (módosított El Escorial kritériumok alapján)
1. Sporadikus ALS 2. Genetikailag meghatá meghatározott (familiális, herediter) 3. ALS Plus szindr szindró ómák egyéb neurológiai tünet vagy betegség társulása 4. ALS bizonytalan szignifikanci szignifikanciá á jú labor elté eltéréssel (ALS-LAUS) labor eltérés, melynek szerepe a patomechanizmusban nem egyértelmő 5. ALSALS-Mimic szindr szindró ó mák egyéb, nem ALS betegség, mely ALS-szerő képpel jár
ALS klinikai típusai 1. 2. 3.
4.
5.
(módosított El Escorial kritériumok alapján) Sporadikus ALS Genetikailag meghatározott (familiális, herediter) ALS Plus szindrómák extrapyramidális tünet cerebelláris degeneráció (spinocerebellaris) dementia (CJD, frontalis lebeny) autonóm tünetek (cardiovascularis, sphincter) szenzoros tünetek szemmozgászavarok (supranuclearis, nuclearis) ALS bizonytalan szignifikanciájú labor eltéréssel (ALS-LAUS) monoklonális gammopathia (MGUS, Waldenström, stb.) auto-antitestek (anti-GM1, stb.) endokrin eltérés (hyperthyreosis, hyperparathyreosis, stb.) limfóma (Hodgkin és non-Hodgkin) infekció (HIV, HTLV-1, VZV, brucella, borreliosis, szifilisz, stb.) toxin (ólom, higany, alumínium, stb.) ALS mimics post-polio MMN, endocrinopathia, ólom, infekció)
Progresszív izomatrófia (PMA) spinális alsó motoneuron
„man in a barrell” „waiter’s hand”
férfiakban 4x gyakoribb fele szimmetrikusan indul döntıen a felsı végtag distalis részén indul lassú lefolyás fiatalakban benignusabb (155 beteg, 50 éves kor elıtt 72 % ötéves túlélés)
Sir W. Gowers rajza
!
Megfontolni: familiális (W. Osler eredeti esete fALS lett!) izombetegségek immunmediált motoros polyneuropathia (MMN) paraprotein, anti-GM1
Primer lateral sclerosis (PLS) Felsı motoneuron lézió
„Piramis tünettan”
többségnél egy éven belül alsó motoneuron is 20 % tisztán spasticus paraparesis (>3 év, EMG) William Heinrich Erb 1875.
Diff:
!
•elıször egyik alsó végtag merevsége •merevség dominál, nem az izomgyengeség •majd a felsı végtag, beszéd •50 % spasticus hólyag („urgency”) herediter spasticus paraparesis (HSP) 5-6. évtizedben indul felsı végtag és oropharyngealis izomzat érintett sclerosis multiplex gerincvelı kompresszió B12 deficiencia szifilisz, borreliosis
Diagnosztika
Diagnosztika és differenciális diagnózis
Klinikai: 1. felsı és alsó motoneuron tünettan 2. disszeminált, nem fokális (bulbáris, cervikális, torakális, lumboszakrális: 3)
3. kizárólag motoros tünet 4. progresszív
Vizsgá latok irá Vizsgá irányulnak: 1. aktív és krónikus denerváció 2. reinnerváció 3. egyéb betegség kizárása
EMG/ENG legalább 3 végtag: aktív és krónikus denerváció faszcikuláció nincs demielizáció
Neurológiai fizikális vizsgálat
Laboratóriumi vizsgálat fiziológiás, CK enyhén emelkedett lehet egyéb kórkép kizárása (monoklonális gammopathia, pm, anti-AchR, toxikológia, HIV, B12)
Motoros kiváltott válasz (MEP)
Képalkotó (agy-gerinc MRI)
megnyúlt centrális vezetési sebesség
egyéb kórkép kizárása (térfoglalás, gyulladás, vaszk. malf.)
Liquor fiziológiás, vagy fehérje enyhén emelkedett (<1 g/l) egyéb kórkép kizárása (paraneoplázia, immunmediált neuropátia, SM, infekció pl. Borrelia)
Izombiopszia egyéb kórkép kizárása (myopathia, myositis)
Centrális?
Izomgyengeség
Fokális? Szisztémás?
Perifériás?
Mindkettı?
Szenzoros panasz és tünet?
Sporadikus? Herediter?
Faszcikuláció Szemizmok Atrófia EMG/ENG MEP
nincs Motoneuron? Junkció? Izom? (Ideg?)
motoros neuropathia
Motoros egység
Ramon y Cajal
EMG
F F F A
motoros egység
A A
motoros egység
motoros egység
F F
EMG
•óriás potenciál: motoros egységben több rost (2. vizsg: enyhe erıkifejtéskor) •csökkent interferencia: kevesebb motoros egység (3. vizsg:maximális erıkifejtéskor)
F
kró kr ónikus denerv denervá áci ció ó reinnervá reinnerv áci ció ó
A motoros egység
•fibrilláció (egy rost érzékenység) aktíív denerv akt denervá áci ció ó 1. vizsg:nyugalomban
•faszcikuláció (motoros egység) alsó als ó motoneuron izgalom
Elektrofiziológiai diagnosztika 1. Aktí Aktív denerv denervá áci ció ó •fibrillációs potenciál és pozitív éles hullám egy rost kisülése, akciós potenciálja denervatios érzékenység
•fasciculatio egy motoros egység spontán kisülése alsó motoneuron szinkronizáció
csoportos atrófia (motoros egység, reinnerváció) 2. Kró Krónikus denerv denervá áci ció ó és reinnerv reinnervá áci ció ó •óriás potenciálok
reinnerváció: megnövekedett motoros egység
•csökkent interferencia minta kevesebb izomrost aktiválódik
3. Idegvezet Idegvezeté és (ENG) nincs eltérés
Faszcikulá Faszcikul áci ció ó
Fibrillá Fibrill á ci ció ó
Óri riá áspotenci spotenciá á l: amplitúdó növekedés
Csökkent Csö interferencia minta
Esetek (variáns és diff. dg)
Eset I. ALS-LAUS (kóros labor ismeretlen szignifikanciával) 54 éves férfi, erdei dolgozó egy hónapja észleli mindkét vállöv izomzatának sorvadását fasciculál nincs felsı motoneuron lézióra utaló tünet, MEP negatív EMG: ALS-nek megfelelı kép képalkotók negatívak rutin labor negatív at atíípia pia:: szimmetrikus, vállövi kezdet progresszív nincs pyramis lézió liquor: liquor: 100 ly ly//µl tünetek elıtt pár héttel: ismételt liquor negatív TBEV immunizá immunizá lás Borrelia negatív 1. 2. 3. 4. 5. 6.
MGUS kóroki tényezı? TBEV kóroki tényezı? Kell-e kezelni immunmodulánssal? Kennedy szindróma? Ig transzfer és fagyasztás? London: ALS-LAUS
tumorkutatás negatív monoklonális gammopathia monokloná MGUS, nincs anti-GM1 immunszerológia negatív endokrinológia negatív
Eset II. ALS? Nem: krónikus immunmediált motoros neuropathia 61 éves beteg 59 évesen bal kézizomzat atrófia, n. medianus dominancia Majd mindkét oldali vállövi izomzat atrófiája Atrófiának megfelelı enyhe paresis Diszkrét fasciculatio Atípia: lassú progresszió nincs felsı motoneuron tünet proximalis érintettség Multifokális motoros neuropathia (MMN), immunmediált, demyelinisatios IVIG
EMG: diszkrét fasciculatio ENG: temporalis diszperzi diszperzió ó a motoros rostokban, ép szenzoros Liquor: 0,62 g/l összfehérje (enyhén emelkedett) Cervicalis MRI: spondylosis
Eset III. fALS? – Nem: felnıttkori Pompe betegség 40 éves férfibeteg progrediáló járászavar proximális izmok gyengesége és atrófiája progrediáló, kifejezett légzészavar, BIPAP támogatásra szorul ALS? nıvére 40 évesen halt meg izomfogyásban, progrediáló légzészavarban (SM-nek tartották) nincs fasciculatio EMG myopathi myopathiá át jelez izombiopszia: PAS pozitív tárolás gyanúja izombiopszia: enzimaktivitá enzimaktivit ás: csökkent GAA (savanyú maltáz) genetika: homozigóta mutáció egy éve enzimpótló (ERT) terápia zajlik, nem progrediál, légzés javult
Eset IVIV-V. Infektíív motoneuron betegs Infekt betegsé é g: Kullancsencephalitis 30 éves férfi láz, fejfájás, hányinger: Fertızı Osztály liquor: 600 ly/µ µ l, f:1,1 g/l meningitis, egy hete kezelik nyakát nem tudja tartani kezeket nehezen emeli nehezen légzik bulbáris-felsı cervikális tünettan egy hónap alatt meghal
28 éves férfi láz, fejfájás, hányinger nyelészavar liquor: 600 ly/µ µ l, f:1,1 g/l nyakát nem tudja tartani kezeket nehezen emeli légzészavar, lélegeztetés bulbáris-felsı cervikális tünettan egy hónap alatt javul, két hónap rehab. nyaki és felsı vállöv izomatrófia
poliomyelitis: globális incidencia 2002-ben kb. 800 Landsteiner két Nobel díj! (székletbıl majomba) ma: enterovírus 71 epidémiák (hazánkban 1978-ban) echovírus 30, 13: USA, Európa
Eset VI. Postpolio szindr szindró ó ma 72 éves nıbeteg, alsó végtag disztális atrófia, parézis maradvány fáradékonyság, az érintett végtagban izomláz, este kifejezett atrófia progressziója, majd stabilizálódik postpolio
Csépány-Illés: Klinikai neuroimmunológia
Genetika (monogénes és komplex)
Tiszta motoneuron fenotípussal asszociált gének Gén Loc SOD1
ALS1
Fehé Feh érje SOD
HSPB1
HSP
HSPB8
HSP
Kezdet Fels Felsı ı MN Als Alsó ó MN Végtag Egy Egyé éb tü tünet AD felnıtt AD felnıtt
GARS
AD felnıtt tRNA szintáz AD felnıtt
DCTN1
dynactin
ALSIN ALS2 SETX ALS4
alsin
VAPB ALS8 BSCL2 SPG17
VAPB
SPG4
SPG4
spastin
PGN
SPG7
paraplegin
+++
fALS
+++
F=A
+++
F
+++
F
+++
F>L
FTD
AD felnıtt AR infant
+
+++
F>L
Bulb/facial, FTD
+++
++
F
Bulbaris
AD juvenil AD felnıtt
+++
+++
F=L
++
+++
F>L
AD juvenil AD juvenil
++
++
F>L
+++
+
F
Kogn. zavar
+++
+
F
Ataxia
ATL1
AR juvenil AD infant
+++
KIF5A SPG10
kinesin
AD felnıtt AD juvenil
NIPA1 SPG6
?
AD juvenil
+++
senataxin seipin
SPG3A atlastin HSP60 SPG13 HSP
+++ +++
Bulbaris tremor
F
HSP
U=L F
FTD: frontotemp demencia, Loc: lokusz, HSP: spasztikus paraparézis, fALS: famiális ALS
Familiáris ALS ALS kb. 10 %-a: rokon érintett fALS rendszerint AD fALS 10-15 %-a: SOD1 gén mutáció (ALS1)
8 fALS locus 6 fALS gén SOD1 (SOD1) tau (MAPT) senataxin (SETX) alsin (ALS2) dynactin (DCTN1) vesicula membr membrá án protein (VAPB)
ALS1 AD vagy AR, felnıtt ALS1, AD, frontotemporális dementia, parkinson ALS4, AD, juvenilis ALS4 ALS2, AR, juvenilis ALS2 AD, felnıtt, frontotemporális dementia ALS8, AD, felnıtt ALS8
oxidatív stressz citoszkeleton organizáció axonális és vesicula transzport RNS processing
Familiális ALS gének Lokusz
Gén
Kromoszó Kromosz ó ma
Fehé Feh érje
Felnıttkori, típusos ALS, domináns ALS1 SOD1 ALS3 (egy nagy európai család) ALS6 (USA, UK, EU) ALS7 (kérdéses)
21 18 16 20
SOD 18 16 20
Felnıttkori, atípusos ALS, domináns + frontotemporális demencia demencia/parkinsonizmus MAPT (tau) progresszív alsó motoneuron DCTN1 ALS8 (poszturális tremor) VAPB
9 17 2 20
9 tau dynactin VAPB
Juvenilis ALS, domináns ALS4
SETX
9
senataxin
Juvenilis ALS, recesszív ALS2 ALS5 (lassú, nincs spaszt.)
ALS2
2 15
alsin 15
Spinális izomatrófia (SMA) 5q
survival of motor neuron gén: a protein apoptózis ellen véd SMN2
Centromer SMN2
SMN1 Telomer
Inverz duplik dupliká áci ció ó SMN1
SMA I (Werdnig-Hoffmann) AR, floppy infant
SMA II AR, 6-15 hónap Hofmann anyaga
SMA III (Kugelberg-Welander)
SMA IV
AR vagy AD, 1 év-serdülı
felnıtt
Herediter spasztikus paraparézis (HSP) Strümpell-Lorrain betegség, SPG 23 HSP locus (10 AD, 9 AR, 4 X) 11 HSP gén, SPG4: 40% (spastin) leggyakrabban 35 éves kor elıtt, de késıi is lehet fokozatos paraspaszticitás, piramistünetek ha gyermekkori: „toe-walk” – ortopédia! Corpus callosum atrófia spaszticitás dominál gyengeség felett komplikált lehet egyéb tünetekkel (Strümpell)
Kennedy szindróma androgén receptor gén CAG expanziója (polyQ)
Gynecomastia
legtöbbször a 3. évtizedben vagy késıbb férfiakban: X-hez kötött proximális atrófia, gyengeség majd bulbáris izomzat arc faszcikuláció kifejezett lehet gynaecomastia, diabétesz, oligospermia CK emelkedett
ALS: komplex genetikai kórkép? C C
A T
G G
C C
A A
G G
C C
T T
G G
Környezeti hatás 202 betegü betegünkn nkné él: 1. szoláraktivitás 2. ipari munkás 66% 3. dohányzás: ritkább kevesebb a gyors progressziójú
heterozigóta homozigóta védett
homozigóta fogékony
Szoláraktivitás és ALS 202 esetünkben 54 év alatt (környezeti hatás?)
ALS incidencia Baranya megyében (1950-2004) Incidencia
202 beteg
1,4
Solar aktivitás
1,2 1,6 1,4 1 1,2
Incidencia
In ciden cia (beteg /105/év )
1,2 1 0,8
0,8
1
0,6
0,6
0,8 0,6
0,4
0,4 0,4 0,2
0,2
0 0 1950 1950 1955
0,2
1960 1960 1965
1970 1980 1990 1970 1975Évek 1980 1985 1990 Évek
2000 1995 2000
0
So lar aktivitá s (5 x10-2 E )
1,6
Foglalkozás és ALS eseteinkben (környezeti hatás?)
Foglalkozás Szellemi
Beteg (n=202)
48 (24%) Fizikai dolgozó 95 (47%) Ipari
63 Mezıgazdasági 32 Más 50 Nincs adat 9
(66%) (34%) (25%) (4%)
ALS – Dohányzás protektív hatása 80 70 60 50 40 30 20 10 0
70 60 50 40 30 20 10 0 bulbáris Dohányzó
spinális Nem dohányzó
lassú
gyors
Mechanizmusok
Feltételezett mechanizmusok 1. Oxidat Oxidatíív stressz SOD1 mutáció fALS-ben (fı celluláris antioxidáns) oxidatív sérülés markerei emelkedettek a szérumban, liquorban
2. Excitotoxicit Excitotoxicitá ás
emelkedett glutamát a liquorban károsodott glutamát transzport (EAAT2 asztrocita)
3. Axon diszfunkció diszfunkció
leghosszabb axon neurofilament akkumuláció megváltozott transzport dinamika (kinesin, peripherin, dynactin)
4. Protein metablizmus zavar („ („mishandling mishandling” ”) protein aggregátumok (SOD1, NF, GFAP, bcl-2, chaperone-proteosome) HSP indukció tg egérben növeli a túlélést
5. Mitochondri Mitochondriá ális diszfunkció diszfunkció állatmodellben vakuolizáció a sejtpusztulás elıtt, benne SOD ALS: mutáció a motoneuronokban, izomban, gerincvelıben
6. Apopt Apoptó ózis a sejtpusztulás fı mechanizmusa
7. Immunmechanizmusok mikroglia aktiváció gyulladáskeltı citokinek, immunglobulinok, immunkomplex
1997. Nobel-díj
Stanley Prusiner
A tizedik, aki egyedü egyed ül kapta „for his discovery of prions – a new biological principle of infection” infection”
2004. Nobel-díj (kémia) ubiquitin-mediált fehérje lebomlás
Carleton Gajdusek kuru, Nobel-díj, 1976. édesanyja magyar
„With the multiple substrates targeted and processes involved... involved ...aberrations aberrations in the pathway have been implicated in the pathogenesis of many diseases... diseases...neurodegeneration neurodegeneration... ...” ”
Aaron Ciechanover
Avram Hershko (Karcag, 1937. Herskó Hersk ó Ferenc)
Irvin Rose (édesanyja magyar)
Jelenleg zajló klinikai gyógyszertanulmányok Ceftriaxon
anti-excitotoxicitás
I-III. fázis
Minocyclin
gyulladásgátló, anti-apoptózis
III. fázis
AEOL10150
anti-oxidáns
I. fázis
Arimoclomol
protein misfolding
II. fázis
Coenzym--Q (nagydó Coenzym (nagydózis)
mitochondriális diszfunkció
II. fázis
Nátrium phenylbutir phenylbutirá át
hiszton deacetiláz inhibitor
II. fázis
Ritonavir és hydroxyurea
anti-apoptózis
II. fázis
Thalidomid
anti-apoptózis
II. fázis
Számos tanulmány nem járt eredménnyel, bár állatmodellben mőködött. pl. kreatin, rhIGF-1, CNTF.
Stephen Hawking, 1942. matematikus, csillagász University of Cambridge, UK 1960-as években kezdıdött motoneuron betegsége ezt követıen PhD-t szerzett megházasodott (1965. és 1995.) két gyermeke, unokája van http//:www.hawking.org.uk http//:www.hawking.org.uk/text/disable/disable.html http//:www.hawking.org.uk/disable/computer.html
„...I consider myself the luckiest man on the face of the earth.” Lou Gehrig, 1939. Yankee Stadium
Összefoglalás 1. A motoros rendszer betegsége: parézis 2. A progrediáló parézis mellett felsı és alsó motoneuron tünetek (piramislézió és atrófia faszcikulációval) a test több régiójában (fej, törzs, végtagok). 3. EMG (alsó motoneuron) és MEP (felsı motoneuron) támogatja a diagnózist. 4. A leggyakoribb kórkép az ALS. 5. Sporadikus és ritkán herediter formái lehetnek. 6. 1,5-3 év alatt halálhoz vezet. 7. Nem gyógyítható, korai ALS-ben riluzole (Rilutek) megkísérelhetı, pár hónappal nyújtja meg a túlélést. 8. A beteg gondozása alapvetı: kardinális kérdés a mechanikus légzéstámogatás. 9. Egyes vírusinfekciók szintén a motoneuronokat preferálják.
Bemutatkozás
1963. december 10. általános iskola: német nyelvi tagozat gimnázium: angol nyelvi tagozat
1988. Pécsi Orvostudományi Egyetem „summa cum laudae”
1988-1992. Vas Megyei Markusovszky Kórház Luca Zsó Zsófia
1992PTE Neurológiai Klinika
Panna Angelika
1992. neurológia szakvizsga 1998. PhD 2006. habilitáció
Klinikai gyakorlat • 4 év közkórházi neurológiai gyakorlat (Prof. Garzuly Ferenc) • 1992-óta, Czopf professzor által vezetett klinikán beosztottként, majd 2x1 évig osztályvezetıként a klinika minden speciális profilját „végigjártam” • Szakambulanciákat vezettem (ill. részt vettem tevékenységükben): extrapyramidális, neuroimmunológia, neurogenetika, fejfájás • Jelenleg a klinika neuroimmunológiai, neurogenetikai, ‘ritka-betegségek’ profiljainak vezetése • Emellett, részt veszek az általános ambulancia, sürgısségi szakrendelés munkájában; ügyeleti szolgálat („bentalvós”és „behívós”) • Klinikai tárgyú közleményeim száma: 15 (Arch Neurol, Eur Neurol, Orv Hetil, Ideggy Szle, stb.)
Tanulmányutak Bécsi Egyetem, Ausztria National Center of Neuroscience, Tokió, Japán Harvard Medical School, Boston, USA Oxford Egyetem, UK National Institute of Neurology, London, UK Tübingen Egyetem, Németország
Érdeklıdési terület: neuroimmunológia neurogenetika ritka betegségek
2003. 373 oldal 12 fejezet
Impakt faktor: 150,66 Citáció: 310 Könyvfejezet: 27 Elıadás konferencián: 59 Felkért elıadás: 14
2005. 527 oldal 10 fejezet
Jól mőködı mőhelyek a Balassa utcában: epilepszia, elektrofiziológia, neuromuscularis, Parkinson szindróma és egyéb mozgászavarok, demencia, stroke, fájdalom és fejfájás, neuroimmunológia. Ezekre szeretnék alapozni. Közösen átgondolt továbbfejlesztés (aktívabb együttmőködések, pl. epilepszia, Parkinson sebészet, stroke thrombolysis, neuroonkológia, alvás) és új profilok kialakítása neurogenetika Neurológiai osztályokkal kapcsolattartás
Gazdasági megfontolások a kódolási tevékenység ellenırzése és szervezése magas színvonalon megoldott (kódolás optimalizálása) 1. 2. 3. 4.
kúraszerő ellátás (nem akut stroke) programozott betegfelvétel krónikus betegek gyors elhelyezése emelt szintő kapacitások (IVIG, epilepszia monitorozás)
Graduális oktatás • • • • • • • • •
Honlap elıadások (graduális, posztgraduális) Kreditpontos kurzusok Esetbemutatások, neurológiai demonstrációk Emeritus és külsı oktatók Szigorlók: külön vizit, szemináriumok Gyakorlat-orientált képzés és vizsgáztatás Visszajelzés TDK: átoktatás elméleti intézetekbe
Post graduális képzés • Szakorvosképzés kiváló továbbképzések a Balassa utcában immunológia, neurogenetika • Referálók: esetismertetések, szakmai protokollok, tudományos munka, külsı elıadók • Klinikai nap • Újságreferálók • Doktori (PhD) képzés (állami ösztöndíjas és egyéni felkészülı)
Tudom ányos munka Jelenlegi hazai, és külföldi kutatási támogatások és nemzetközi kollaborációk, kapcsolatok: OTKA – NKT sejt szubpopulációk és aktiválódás SM-ben ETT – Stroke és stroke intervenció immunreguláció és klinikai összefüggései Human Science Foundation (Jap (Japá án) – Gene activation clusters in MS subtypes FP7 (Finn, olasz, francia, görög, magyar) - SM genomika Euromyasthenia (Oxford) - Szeronegatív és pozitív MG immun és genetikai jell. Tübingen bingen: SM és myasthenia gravis genetikai polimorfizmusok Aachen: Primer demyelinisatio, microarray Harvard Medical School
Minden munkacsoport tudományos munkáját maximálisan támogatnám. Belföldi és egyetemen belüli kollaborációk: meghívott elıadók jelentısége
