Nem-konjugált ösztriol (szabad ösztriol, ue3)

www.fetalmedicine.hu [email protected]

Nem-konjugált ösztriol (szabad ösztriol, uE3) Biokémia és élettani adatok Az ösztriol [ösztra-1, 3, 5, (10)-trién-3, 16α, 17β-triol], mely a vizelet legfőbb ösztrogénje, biológiai aktivitása kisebb az ösztradiolénál és az ösztronénál is. Az ösztron és az ösztradiol extraovariális metabolizációja révén termelődik nem terhes egyénekben1,2. Terhesség alatt az anyai szérumban a legnagyobb koncentrációban található ösztrogén. Az ösztriol mintegy 20%-a ürül az epével, nagyobb része a májban konjugálódik (glukuronidálódik vagy szulfatálódik). A konjugált forma gyorsan ürül a vizelettel3. A nemkonjugált ösztriol (uE3) felezési ideje 20 perc; referencia tartománya szűkebb, mint a totál ösztriolé4, s az uE3 alacsonyabb variációs koefficienssel mérhető, mint a totál E34-6. A placenta szteroid hormon termelése A méhlepényi szteroidoenezis a syncytiotrophoblastokban történik, és az ösztrogének valamint a progeszteron szintézise fokozódik a terhesség alatt, a trophoblast tömeg növekedésével egyidejűleg16 (1. ábra). A placenta számos ösztrogén- és progeszterontermeléshez szükséges enzimet nem vagy csökkent mértékben tartalmaz, így működése mind az anyai, mind a fetalis eredetű prekurzoroktól függ. Ez a dependencia vezetett materno-feto-placentalis egység koncepciójához17. Ezeket az interakciókat mutatja a 2. ábra.

1. ábra: Az ösztron (E1), ösztradiol (E2) és az ösztriol (E3) átlag plazmakoncentrációja a terhesség alatt. (Tulchinsky D, Hobel CJ et al.: Am J Obstet Gynecol 1972 112: 245 és Levitz M, Young BK: Vitam Horm 1977 35: 24 alapján)

Dr. Krkos Károly

V080306

1

www.fetalmedicine.hu [email protected] Anyai kompartment

Placenta

Magzati kompartment

pregnenolon

SCC

acetát

3β-HSD

koleszterin

Pregnenolonszulfát

progeszteron szulfatáz

pregnenolon

glukokortikoidok DHEA

DHEAS 3β-HSD 17β-HSD

Mellékvese DHEAS

Mellékvese Arom

E2

Arom

T, A

E1

E3 Arom 17β-HSD 3β-HSD

E3-szulfát E3-glukuronát E3-szulfaglukuronát

szulfatáz

16-OH-DHEAS 16-OH-DHEA

Máj

Máj

2. ábra: Szteroidogenezis a materno-feto-placentalis egységben. SCC: koleszterin oldallánc-hasító (side chain cleavage) enzim; DHEA: dehidro-epiandroszteron; HSD: hidroxiszteroid-dehidrogenáz; AROM: aromatáz enzim-komplex A progeszteron Bár a trophoblast a koleszterint acetátból szintetizálni képes, az ehhez szükséges fontos enzim a hidroximetilglutaril-koenzim-A-reduktáz (HMG-CoA-reduktáz) mennyisége a placentalis mikroszomákban alacsony a magas intracelluláris koleszterin szint gátló hatása miatt, mivel a progeszteron koleszterin észterifikációját megakadályozza18. Emiatt a placentában zajló szteroid szintézis attól, hogy az LDL és a VLDL milyen mértékben szállít koleszterint a placentába az anyai keringésből19-22. A syncytiotrophoblast LDL, VLDL és HDL receptorokat tartalmaz. A receptor közvetítette LDL-koleszterin felvételt az ösztrogének stimulálják, mint ahogy ezt teszi a koleszterin oldallánc hasító enzim is (CYP11A1), mely a koleszterint pregnenolonná alakítja17. A progeszteron a trophoblastban szintetizálódik pregnenolonból a 3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz placentalis izoenzimje (3β-HSD-I) hatására23. A szintetizált progeszteron mintegy 90%-a a maternalis kompartmentbe szekretálódik és a terhesség végére az anyai progeszteron koncentráció eléri a 150 ng/ml-t. A magzati kompartment szerepe nem jelentős a progeszteron szintézisében, ezért a progeszteron termelés a magzat halála után is folytatódik24. Dr. Krkos Károly

V080306

2

www.fetalmedicine.hu [email protected] A progeszteron számos feladatot lát el a terhesség alatt, a legfontosabb, hogy az uterust a beágyazódásra és a terhesség kihordására alkalmassá teszi17. A terhesség első 6-8 hetében a corpus luteum a progeszteron termelés primer forrása, ezt követően az ovárium progeszteron termelése csökken és a placentalis szintézis és szekréció válik a hormon fő forrásává (luteo-placentalis shift)24. A terhesség első 35 napja alatt végzett luteectomia vagy az ováriumok eltávolítása abortuszhoz vezet, míg a fogantatást követő 46. napon vagy azt követően elvégzett ilyen műveletek után a terhesség fennmarad. Ez azt mutatja, hogy a placentalis progeszteron termelés elegendő a terhesség fenntartásához, még valamivel a luteoplacentalis shift előtt24. A progeszteron antagonista mifepriston adása az első 49 napban abortuszhoz vezet, mely szintén demonstrálja a progeszteron fontosságát a koraterhességben25. A progeszteron egyben a magzati glukokortikoid és mineralokortikoid szintézis fontos szubsztrátja és fenntartja a myometrium nyugalmát feltehetőleg a prosztaglandin képződés gátlásán keresztül17,26. A trophoblast- decidua határon nagy koncentrációban jelenlévő progeszteron feltehető szerepe, hogy gátolja a paternalis antigéneket expresszáló magzat az anyai T- lymphocyták közvetítette kilökődését15,17,27.

Az ösztrogének A trophoblastban hiányzik a 17α-hidroxiláz és 17,20-liáz (CYP17) aktivitás és ezért a progeszteron nem tud közvetlenül ösztrogénné konvertálódni. A méhlepényben termelődött pregnenolon belép a magzati kompartmentbe, ahol azt a magzati mellékvesekéreg felveszi, mely szintén szintetizál pregnenolont a fetalis koleszterinből. A pregnenolon a magzati szteroid- szulfotranszferáz hatására szulfáttal konjugálódik a fetalis májban és mellékvesékben, amikor is pregnenolon- szulfát keletkezik, mely a magzati mellékvesékben 17α-hidroxi-pregnenolon-szulfáttá, majd DHEA-szulfáttá (DHEAS) alakul a 17α-hidroxiláz és 17,20-liáz (CYP17) aktivitás hatására28. A DHEAS belép a magzati keringésbe és a fetalis májban hidroxilálódik, 17α-hidroxi-DHEAS képződik belőle, mely a placentalis szulfatáz hatására 16α-hidroxi-DHEA-vá alakul. A trophoblastban további metabolizmus révén a 3β-HSD-I, a 17β-hidroxiszteroid dehidrogenáz (17β-HSD) és az aromatáz (CYP19) hatására ösztriol képződik, mely mennyiségileg a legjelentősebb anyai keringésben található ösztrogén a terhesség alatt. Az anyai máj glukuronáttá és szulfáttá konjugálja az ösztriolt, mely a vizelettel ürül. Az anyai szérumban és vizeletben található ösztriol mintegy 90%-a magzati prekurzorokból származik, ezért az anyai szérum és vizelet ösztriol a magzat épségének és a placenta működésének indikátora28. A méhlepény mind az anyai, mind a magzati eredetű DHEAS-t felveszi és ösztradiollá alakítja a szulfatáz, a 3β-HSD-I, a 17β-HSD és az aromatáz hatására, vagy ösztronná formálja a szulfatáz, a 3β-HSD-I és az aromatáz segítségével. Egy csak a terhességben előforduló ösztrogén, az ösztetrol a 17α-hidroxi-DHEAS magzati mellékvesékben bekövetkező 15-hidroxilációja, majd ezt követően a placentalis szulfatáz, 3β-HSD-I, 17β-HSD és aromatáz aktivitása hatására keletkezik29. A terhesség alatt az ösztrogének a következő feladatokat végzik17,30-32. 1. Fokozzák a méhlepény normális szteroid termeléséhez szükséges LDL-koleszterin receptor-közvetítette felvételét. 2. Emelik az utero-placentalis vérátáramlást. 3. Fokozzák az endometrialis prosztaglandin szintézist. 4. Előkészítik az emlőket a laktációhoz. Az ösztrogén hatás nem tűnik alapvető fontosságúnak a terhesség fenntartásában, mivel a placentalis szulfatázt kódoló gén delécióját hordozó magzat nem képes lehasítani a szulfát csoportot a 16α-hidroxi-DHEAS-ről, s ezért az anyai ösztrogén szint kb. a normális 10%-át teszi ki33. Hasonlóképpen a fetalis aromatáz deficienciával komplikált terhesség a szülésig Dr. Krkos Károly

V080306

3

www.fetalmedicine.hu [email protected] fennmaradhat, mely ugyancsak azt mutatja, hogy a normális terhességben megfigyelt magas ösztrogén koncentráció nem szükséges a terhesség fenntartásához34.

Az ösztriol klinikai használata • • •

•

• • •

Az assay a terhesség 2. és a 3.trimeszterében fontos: az ösztriol a magzat károsodásának jó indikátora, minthogy az ösztriolt elsődlegesen a foetus szintetizálja, míg az ösztron és az ösztradiol mind anyai mind magzati eredetű. Az ösztriol koncentráció, a születési súly és a placenta tömeg között szoros korreláció mutatható ki. Az ösztriol tűnik a legjobb monitorozó paraméternek az abortusz veszély megítélésében és a magzat problémáinak diagnosztizálásában. A mérések időnkénti ismétlése, az ösztriol koncentráció megfelelő változásának figyelése előnyösebb mint az egyszeri mérés. Az ösztriol koncentráció csökkenése foetalis problémára utal és a szükséges beavatkozás elvégzésére figyelmezteti a klinikust. Három marker (hCG, AFP, uE3) együttes használata (tripla teszt) lehetőséget ad kromoszóma rendellenességek (Down kór és egyéb számbeli kromoszóma rendellenességek) és velőcső záródási defektusok szűrésére (a teszteket a menstruáció elmaradását követő 15 –18. héten kell végezni)7,9. Az uE3 értékelésénél figyelembe kell venni, hogy az Rh negatív anyákban az uE3 szint szignifikánsa alacsonyabb, mint a pozitívakban10. Négy marker (AFP, hCG, uE3, Inhibin A) együttes használata (négyes teszt) nagyobb detektálási arányt biztosít azonos fals pozitív ráta mellett11,12 Alacsony anyai uE3 szint mérhető Snith-Lemli-Opitz szindróma esetén13 Ugyancsak alacsony az anyai uE3 szintje szteroid-szulfatáz deficiencia (X-hez kötött ichtiosis) esetén14.

IRODALOM 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24.

Fishman J, Bradlow HL et al.: J Amer Chem Soc 1959 81: 2273 Fishman J, Bradlow HL et al.: J Biol Chem 1960 235: 3104 Sandenberg AA and Slaunwhite WR, Jr: J Clin Invest 1965 44(4): 694 Penney LL and J Klenke: Clin Chem 1980 26(13): 1800 Compton AA, Kirkish LS et al.: J Clin Endocrinol Metab 1978 46: 907 DistlerW, Gabbe S et al.: Am J Obstet Gynecol 1978 130: 424 Dick PT: CMAJ 1996 154: 465 Burton BK, Prins GS et al.: Am J Obstet Gynecol 1993 169: 526 Cristopher J and Miller KE: Am Family Physician 2002 65: 915 Sancken U and Bartels I: Prenat Diagn 2001 21: 194 Wenstrom KD, Oven J et al.: Am J Obstet Gynecol 1997177: 992 Wenstrom KD, Oven J et al.: Am J Obstet Gynecol 1999181: 887 Schoen E, Norem C et al.: Obstet Gynecol 2003 17(1): 167 Bartels I, Caesar J et al.: Prenat Diagn 1994 14(3): 227 Siiteri PK, Febres S et al.: Ann NY Acad Sci 1977 286: 384 Braunstein GD, Rasor JL et al.: Obstet Gynecol 1980 138: 1205 Pepe GJ, Albrecht ED et al.: Endocr Rev 1995 16: 608 Simpson ER, Burkhart MF: Arch Biochem Biophys 1980 200: 86 Hellig H, Gatterau D et al.: J Clin Endocrinol Metab 1970 30: 624 Carr RR, Simpson ER: J Clin Endocrinol Metab 1982 55: 447 Wittmaack FM, Gafvels ME et al.: Endocrinology 1995 136: 340 Wunsch DM, Anderson LD et al.: Endocrinology 1986 119: 998 Rheaume E, Lanchance Y et al.: Mol Endocrinol 1991 5: 1147 Braunstein GD: Early Pregnancy 1996 2: 183

Dr. Krkos Károly

V080306

4

www.fetalmedicine.hu [email protected] 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33.

Spitz IM, Bardin CW: N Eng J Med 1993 329: 404 Cane EM, Villee CA: Prostaglandins 1975 9: 281 Szekeres Bartho J, Autran B et al.: Cell Immunol 1989 122: 281 Miller WL: Clin Perinatol 1998 25: 799 Heikkila J, Luukkainen T: Am J Obstet Gynecol 197125: 509 Resnick R, Killam AP et al.: Endocrinology 1974 94: 1192 Resnick R, Killam AP et al.: Gynecol Invest 1977 8: 10 Martin RH, Oakey RE: Clin Endocrinol 1982 17: 403 Ryan KJ: Placental synthesis of steroid hormones. In Tulchinsky D, Ryan KJ (eds). Maternal-Fetal Endocrinology. Philadelphia, WB Saunders, 1980, p 3. 34. Shozu M, Akasofu K et al.: J Clin Endocrinol Metab 1991 72: 560

Dr. Krkos Károly

V080306

5