T VA O R PÍ O EK N Odborná konference – KONZULTAČNÍ DEN, 9. června 2015
Eva Hamšíková
NRL pro papillomaviry Oddělení imunologie ÚHKT
T
Nonavalentní (9V HPV)
R
O
VA
GARDASIL/SILGARD Merck & Co., Inc. 6, 11, 16, 18 20/40/40/20 µg Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 AAHS 225 µg aluminium hydroxyfosfát sulfát 2006 FDA, EMA 9–13 let d1, m6; 0,5 ml/dávka
GARDASIL 9 Merck & Co., Inc. 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 30/40/60/40/20/20/20/20 µg Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 AAHS 500 µg aluminium hydroxyfosfát sulfát 2014 FDA, 2015 EMA
d1, m2, m6
N
Terapeutická indikace – prevence
EK
O
Registrace Vakcinační schéma
CERVARIX GlaxoSmithKline Biologicals SA 16, 18 20/20 µg baculoviry/Hi-5 Rix4446 Trichoplusia ni AS04 50 µg monofosforyl lipid A 500 µg aluminium hydroxid 2007 EMA, 2009 FDA 9–14 let d1, m6; 0,5 ml/dávka (5–7 měsíců) ≥15 let d1, m1, m6; 0,5 ml/dávka (5 měsíců – 1 rok) 9 let – – premaligních cervikálních lézí a cervikálního karcinomu, které jsou způsobeny určitými onkogenními typy lidských papillomavirů (HPV)
Kvadrivalentní (4V HPV)
PÍ
Název Výrobce HPV VLP Množství antigenu Rekombinantní DNA technologie Adjuvans
Bivalentní (2V HPV)
≥14 let d1, m2, m6 (4 měsíce – 1 rok) 9 let – – premaligních a maligních genitálních lézí (cervikálních, vulválních, vaginálních, análních) v příčinné souvislosti s jistými onkogenními typy lidského papillomaviru (HPV) – bradavic genitálu (condyloma acuminata) v souvislosti se specifickými typy HPV
dívky 9–26 let chlapci 9–15 let – premaligních a maligních genitálních lézí (cervikálních, vulválních, vaginálních, análních) v příčinné souvislosti s jistými onkogenními typy lidského papillomaviru (HPV) – bradavic genitálu (condyloma acuminata) v souvislosti se specifickými typy HPV
PÍ
R
O
HPV DNA–/Ab– při vstupu do studie, HPV DNA– 1M po ukončení vakcinace, bez historie abnormálního nálezu všechny 3 dávky, bez porušení protokolu, PŘED ZAPOČETÍM SEXUÁLNÍHO ŽIVOTA
O
– – – – –
VA
T
• PER PROTOCOL COHORT (PP) – SKUPINA A
bez ohledu na markery infekce HPV, bez ohledu na výskyt klinických nálezů alespoň 1 dávka vakcíny + FU OBECNÁ POPULACE
N
– – – –
EK
• TOTAL VACCINATED COHORT (TVC) – SKUPINA B
skupina
T
kontrolní
účinnost % 95.8*
kontrolní
35/5427
521/5399
93.7**
93.5*
504/8863
1227/8870
60.9**
vakcinovaná
2/235
46/233
skupina B+
4/256
58/254
skupina A+
2/7864
110/7865
98.2#
1/5466
97/5452
99.0**
skupina B+
142/8823
293/8860
51.5#
90/8694
228/8708
60.7**
136/4680
42.7§
61/5466
172/5452
64.9**
520/8598
19.0§
287/8694
428/8708
33.1**
PÍ
R
skupina A+
O
Persistentní infekce HPV16/18
skupina
účinnost %
O
vakcinovaná
bivalentní vakcína
VA
kvadrivalentní vakcína
EK
CIN2+ HPV16/18
CIN2+ bez ohledu na typ HPV
77/4616
skupina B+
421/8652
N
skupina A+
* ** # §
Villa LL et al, BJC 95, 1459, 2009 Lehtinen M et al, Lancet Oncol 13, 89, 2012 Kjaer SK et al, Cancer Prev Res 1009;2:868-878) Munoz N et al, JNCI102, 325, 2010
VA
T
• Monovalentní HPV16, 8.5 let po očkování – 100% VE proti HPV16 infekci + HPV16 CIN, v kontrolní skupině 6 žen infikovaných HPV16. 86% očkovaných je HPV16 seropozitivních
O
• 2V vakcína, Brazílie, 9.4 let let po očkování – VE 95.6% proti incidentní infekci, 100% proti 6ti a 12ti měsíční persistentní infekci, 100% proti HPV16/18 CIN2+, 100% HPV16/18 séropozitivních
PÍ
R
• Část žen a dětí, které se účastnily klinických pokusů III. fáze obou vakcín, je nadále sledována (LTFU − 14/10 let po očkování)
O
• Pasívní Cancer Registry based FU – vakcinované, placebo, kontrolní z registrů
EK
– 4V vakcína, severské země, do roku 2020 – 6 let po očkování – VE 100% proti onemocnění, minimum CIN2+ spojených s nevakcinačními typy (replacement)
N
– 4V vakcína, Finsko, – 8 let po očkování – CIN3 výskyt u očkovaných 0/100 000, 87,1/100 000 u placebo a 93,8/100 000 u nevakcinované referenční populace – 4V vakcína, 8 let po očkování – pokles séropozitivity u HPV18 na 60% (cLIA) – 2V vakcína, Finsko – účinnost proti CIN3+ 84% (proti kontrolní skupině z registrů)
N
EK
O
PÍ
– země s vysokou proočkovaností (≥50%) – pokles HPV16/18 infekcí a GW o více než 60% u dívek mladších 20 let. Zároveň v důsledku zkřížené protekce a komunitní imunity významně poklesl výskyt infekcí HPV31, 33 a 45 u stejně starých dívek a GW u mužů a starších žen – země s nízkou proočkovaností – významný pokles HPV16/18 infekcí a GW u dívek mladších 20 let, ale ne pokles infekcí fylogeneticky příbuznými typy HPV, ani pokles GW u dalších skupin
Drolet M et al, Lancet Infect Dis 2015; 15: 565
R
O
VA
T
• 140×106 „person-years“ sledování, 9 průmyslových zemí. • významný pokles HPV infekcí a onemocnění s nimi spojených do 4 let po zavedení HPV vakcinačních programů
T VA O
dívky a ženy, pokrytí ≥50% dívky a ženy, pokrytí <50% chlapci a muži, pokrytí ≥50% chlapci a muži, pokrytí <50% Drolet M et al, Lancet Infect Dis 2015; 15: 565
N
EK
O
PÍ
R
A B C D
Drolet M et al, Lancet Infect Dis 2015; 15: 565
N
EK
O
PÍ
R
O
VA
T
• se zvyšující se mírou pokrytí dívek mladších 20 let stoupá redukce HPV16/18 infekcí a GW u mužů i žen • pokles incidence GW roste s dobou, která uplyne od zavedení očkování, především v nejmladších věkových skupinách s nejvyšším pokrytím • výsledky jsou konzistentní mezi zeměmi s podobnou mírou proočkovanosti • vakcinované ženy mají významně méně HPV-spojených nemocí než ženy nevakcinované v období po zavedení očkování • výsledky odpovídají výsledkům z klinických studií – vysoká účinnost proti vakcinačním typům HPV, určitá míra zkřížené protekce proti typům HPV31, 33 a 45, ale ne HPV52 a 58 • na této populační úrovni se neprokázala zvýšená zkřížená protekce po aplikaci bivalentní vakcíny, popisovaná ve výsledcích z klinických studií
T VA
Ženy 18-24 let, 2005-2007 #222; 2010-2012 #1058 Účinnost proti infekci vakcinačním typům HPV u plně očkovaných žen (v postvakcinační éře) – 86%, proti typům HPV31, 33 a 45 souhrnně 58%
N
EK
O
PÍ
R
O
Prevalence typů HPV v období 20052007 (před zavedením imunizačního programu) a 2010-2012 (bez ohledu na HPV očkování).
Tabrizi et al., Lancet Inf. Dis., 2014
Osborne SL et al, Vaccine 2015; 33: 201
N
EK
O
PÍ
R
O
VA
T
431 žen ve věku 18-25 let, období 2011-2013, Victoria Australie 77,3% - 3 D, 15,3% - 1 až 2 D, 7,4% nevakcinovaných HPV DNA 24,8%, HR HPV 14,6%, HPV16 1,6% 7 žen HPV16 DNA+, 1 neočkovaná, 6 očkovaných po sexuálním debutu HPV16 – na 16. místě
O
PÍ
R
O
VA
T
• Hladiny protilátek proti HPV ve vakcínách jsou u dětí po 2. dávce srovnatelné s hladinami u mladých žen po 3. dávce • Dvoudávkové schéma se významně snáze dodrží • CERVARIX – 9–14 let, d 0, M 6 (M 5-7) 15– d 0, M 1, 6 (2. D 1-2,5 M
EK
po 1. D, 3. D 5-12 M po 1. D) • SPC 07/01/2014
N
• SILGARD – 9–13 let, d 0, M 6
(pokud je 2. D aplikována dříve, je
třeba podat ještě 3. D)
14•
SPC 03/04/2014
d 0, M 2, 6 (2. D 1 M po 1. D, 3. D
3 M po 2. D, celé schéma v průběhu 1 roku)
30–35%
CIN2/3
50%
KDH
70%
30%
75–85%
20%
90%
R PÍ
KDH
16 40µg
CIN2/3, AIS
18 20µg
N
AAHS 225µg
6 30µg
50–60%
EK
11 40µg
9V vakcína
25%
O
4V vakcína 6 20µg
Celkem
T
CIN1
HPV31/33/ 45/52/58
VA
HPV6/11/16/18
O
Typ léze
11 40µg
AAHS 500 µg
16 60µg
18 40µg
31 20µg
33 20µg
45 20µg
52 20µg
58 20µg
Populace
No
Cíl
14 215
dávkování, účinnost, imunogenost, bezpečnost 4V–9V
T
Studie
O
16–26 let, ženy
R
V503001
VA
Studie účinnosti
Stav dokončeno další sledování
EK
9–15 let, dívky a chlapci a 16–26 let, ženy
2 800
N
V503002
O
PÍ
Překlenovací imunologické studie u dětí
V503009
9–15 let, dívky
600
porovnání imunogenních vlastností dospělí– děti 9V porovnání imunogenních vlastností 4V–9V
základní studie dokončena další sledování dokončeno
N
EK
O
PÍ
R
O
VA
T
• 14 215 mladých žen, 16–26 let • randomizovaná, mezinárodní, dvojitě slepá studie fáze IIb/III • polovina žen byla očkována 4V a polovina 9V HPV vakcínou • FU do 54 M • intenzivní screening (po 6 měsících – DNA, krev 0, 2, 7, 12, 24, 36, 42 M) • ÚČINNOST: D1 až konec studie, PCR, při abnormálním Pap testu triáž dle protokolu studie • IMMUNOGENNÍ VLASTNOSTI: primární pozorování – anti-HPV6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 – D1 a M7 cLIA • BEZPEČNOST: D1 až konec studie, VRC, SAE
T 18 20µg
VA
16 40µg
O
11 40µg
PÍ
R
6 20µg
Prokázat vyšší účinnost
11 40µg
N
6 30µg
EK
O
Prokázat srovnatelné immunogenní vlastnosti 16 60µg
18 40µg
31 20µg
33 20µg
45 20µg
52 20µg
58 20µg
VA
0.80 0.99 1.19
Prevence cervikálních nálezů HPV16/18 srovnatelná
O
HPV11 HPV16 HPV18
9V 99.8–100% 4V 99.7–100%
T
SÉROKONVERZE M7
Anti-HPV6, 11, 16, 18 GMT M7 GMT 9V/4V HPV6 1.02
Kvadrivalentní vakcína GARDASIL/SILGARD
Účinnost (%)
PÍ
Nonavalentní vakcína GARDASIL 9
O
Skupina A
35/5939
810/5953
96,0
AIS, CIN, VIN, VaIN2+ (HG)
1/6016
30/6017
96,7
795/6818
1759/6822
80,2
26/2965
443/3002
94,5
769/3853
1316/3820
47,5
129/7024
155/7022
80,6
0/3032
20/3076
100,0
129/3992
135/3946
5,2
Skupina B HPV naivní HPV+
N
Persistentní infekce ≥6m
EK
Persistentní infekce ≥6m
AIS, CIN, VIN, VaIN2+ (HG) HPV naivní HPV+
doba sledování 54 měsíců
Joura EM et al NEJM 2015; 372: 711
R
Persistentní infekce a onemocnění vyvolaná HPV31, 33, 45, 52, 58
T
HPV18 HPV45
9V 86,5 87,4
4V 81,0
N
EK
O
PÍ
R
O
VA
24. M – séropozitivních
Hranice pozitivity (mMU/ml) HPV6 HPV11 HPV16 HPV18
30 16 20 24
HPV31 HPV33 HPV45 HPV52 HPV58
10 8 8 8 8
T VA O
Skupina A, 5 vakcinálních typů
B
Skupina B, 5 vakcinálních typů
C
Skupina žen bez HPV infekce (14 HPV typů, kromě vakcinálních ještě HPV 35/39/51/56/59) a séronegativní na 9 vakcinálních typů HPV při enrolmentu, any HPV
D
Skupina B, any HPV
N
EK
O
PÍ
R
A
Joura EA et al, NEJM 372, 711, 2015
T VA
Kvadrivalentní vakcína GARDASIL/SILGARD #7078 (%)
Vedlejší účinky
6519 (92,2)
6200 (87,6)
místo vpichu
6422 (90,8)
6023 (85,1)
2086 (29,5)
1929 (27,3)
5 (0,1)
3 (0,0)
2 (0,0)
1 (0,0)
1 (0,0)
0 (0,0)
PÍ
R
O
Nonavalentní vakcína GARDASIL 9, #7071 (%)
přerušení
EK
SAE
N
přerušení
O
systémové
Giuiliano & V503-001 study team
T HPV16/18*
75,6
24,5
HPV31/45**
8,1
HPV33/52/58+
8,1
Orofaryngeální karcinom (%)
81,8
60,5
61,5
2,0
0,0
5,1
0,0
8,2
0,0
7,0
2,7
34,7
81,8
72,6
64,2
PÍ
R
O
Celkem (%)
EK
91,8
Skvamózní anální karcinom (%)
N
Celkem
VA
Vulvární karcinom (%)
O
Karcinom děložního hrdla (%)
Typ HPV v nádoru
Tachezy R et al PLoS One 2011; 6: e21913 Rotnáglová E et al IJC 2011; 129:101
let 13
14
15
16
17
18
19
26
VA
konec 12/13
O
PÍ
R
O
2 r po zavedení, ♀, C
♀, před 20. narozeninami
dobrovolná, 2/3 D G ♀+♂, 2 D, C 2 D, C/G; 3 D C/G 2 D/3 D C C 3DG 2 D 11 let, pak 3 D; C/G dle obl ♀+♂, 2 D C C; 2 D C; 2 D G 3D doporučeno, 3 D dobrovolná, část. hrazeno G C/G; 2 D G; 2 D
Švýcarsko
C/G 2 D do 15 let, pak 3 D; CG 2012
Velká Británie
Organizované programy
Poznámka ♀+♂, 2 D 3 D, C/G dobrovolná, hrazeno
Neorganizované programy
Doporučené nehrazené programy
Pouze pro určité skupiny
ECDC; Elfstrom et al Vaccine 2015; 33: 1673
12
T
11
EK
Rakousko Belgie Bulharsko Chorvatsko Kypr Česká republika Dánsko Estonsko Finsko Francie Německo Řecko Maďarsko Island Irsko Itálie Lotyšsko Lichtenštejnsko Litva Lucembursko Malta Holandsko Norsko Polsko Portugalsko Rumunsko Slovensko Slovinsko Španělsko Švédsko
10
N
9
Charakteristika vakcín:
N
EK
O
PÍ
R
O
VA
T
Prakticky úplná účinnost proti HPV infekci, POUZE U OSOB HPV NAIVNÍCH Vysoký výskyt onemocnění spojených s HPV infekcí Aplikace >100×106 dávek Dlouhodobá protekce Ceny vakcín klesají??? (<20% původní ceny) Pro eliminaci infekce by mělo být dostatečné 65% pokrytí celé populace 14 zemí Evropy má organizovanou HPV imunizační strategii, především založenou na očkování dětí ve školách. V 11 zemích jsou imunizační programy neorganizované. Ve třech zemích jsou vakcinovány dívky i chlapci U dětí do 15 let se často používá dvou dávkové imunizační schéma
N
EK
O
PÍ
R
O
VA
T
• 4V a 9V vakcína chrání stejně účinně před infekcí a vznikem genitálních lézí spojených s HPV6/11/16/18 • 9V vakcína je schopna s přibližně 97% účinností zabránit vzniku genitálních lézí a o asi 90% snížit frekvenci zákroků spojených s HPV31/33/45/52/58 • Hladiny protilátek proti všem antigenům obsaženým v 9V vakcíně jsou přibližně 2x vyšší u dívek a chlapců ve věku 9–15 let než u mladých žen ve věku 16–26 let • Hladiny protilátek proti HPV6, 11, 16, 18 jsou srovnatelné při použití 4V a 9V vakcíny u mladých žen ve věku 16–26 let a dívek ve věku 9– 15 let • TVC skupina – u žen očkovaných 9V vakcínou vznikly všechny případy HG lézí v případě, že byly infikovány HPV při vstupu do studie – očkovat před započetím sexuálního života • Aplikace 9V má oproti 4V vakcíně více vedlejších účinků. Závažné vedlejší účinky spojené s aplikací 9V vakcíny jsou však vzácné, krátkodobé, nevyžadují hospitalizaci
