T VA O R PÍ O EK N Odborná konference – KONZULTAČNÍ DEN, 9. června 2015
Eva Hamšíková
NRL pro papillomaviry Oddělení imunologie ÚHKT
T O
EK
O
PÍ
R
epidemiologická surveillance HPV infekcí prevalence typů HPV, spektrum typů prevalence HPV-specifických protilátek infekce současná, přetrvávající, minulá vakcinace HPV na vlastní žádost změna typů HPV v průběhu sledování hladiny protilátek po vakcinaci a jejich změny v čase sledování eventuálního vzniku onemocnění, spojení s HPV typy obsaženými ve vakcíně
N
– – – – – – – –
VA
• IGA MZ ČR NT12372 • 2011-2014
R
O
VA
T
• mladé ženy a dívky, které se rozhodly pro očkování proti HPV vakcínou dle vlastního výběru • informovaný souhlas • ∑ 330 dívek/žen – před vstupem do studie
EK
O
PÍ
– 75 panny (13-23 let, průměrný věk 16.6 roku) – 255 sexuálně aktivní (15-49 let, průměrný věk 23.4 roku) – z nich skupina 143 dívek ve věku panen (15-23 let, průměrný věk 20.1 roku)
N
• před 1. dávkou vakcíny, 1, 3 a 5 let po ukončení vakcinace – stěr z děložního hrdla na stanovení přítomnosti HPV DNA – cytologické vyšetření – krev na stanovení HPV specifických protilátek
T VA
• stanovení HPV DNA
N
EK
O
PÍ
R
O
– PCR BSGP5 primery + BSGP6 primery značené na 5`konci biotinem (150 bp L1) (amplifikace βglobinového genu) – elfo – genotypizace RLB (reverse line blotting) – 37 HPV typů v jedné reakci – PCR MY09/MY11 a HMB01 – vzorky negativní v BS PCR a pozitivní v MY PCR sekvenace
T
VA
• stanovení HPV-specifických protilátek
N
EK
O
PÍ
R
O
– ELISA s L1 kapsidami (VLP) vytvořenými rekombinantními bakuloviry v hmyzích buňkách – VLP HPV6, 11, 16, 18, 31, 33 – séra po očkování byla titrována trojkovou řadou od 1:50 do 1:12150 – reciproká hodnota posledního pozitivního ředění – titr protilátek
T VA
• 255 vzorků
O
– 96 (37.6%) HPV DNA pozitivních – 29 (11.4%) HPV16/18 DNA pozitivních
PÍ
– 15 HR – 12 LR
R
• 27 různých typů HPV
EK
O
– 72 (75%) jednočetná infekce – 24 (25%) vícečetná infekce
N
• 18 (18.8%) jednočetná infekce LR typy • 63 (65.6%) jedno- či vícečetná infekce HR typy • 15 (15.6%) vícečetná infekce LR+HR typy
– nejčastější HR typ HPV16 25.0% – nejčastější LR typ HPV42 14.6%
T 34
20-23 years
89
24-26 years >30 years
All
HPV16/18 positive (%) 4 (20.0) 3 (8.8)
31 (34.8)
4 (4.5)
62
33 (53.2)
14 (22.6)
31
14 (45.2)
4 (12.9)
19
5 (26.3)
0 (0.0)
255
96 (37.6)
29 (11.4)
O
9 (26.5)
N
27-30 years
VA
18+19 years
O
20
R
15-17 years
HPV DNA positive (%) 4 (20.0)
PÍ
No
EK
Age group
T
VA
O
R
PÍ
O
EK
N
T VA O R PÍ EK
O Σ254 vzorků
HPV11
HPV16
HPV18
HPV31
HPV33
31.1%
21.3%
17.7%
10.2%
15.4%
13.4%
N
Σ254 vzorků
HPV6
HPV16/18
HPV6/11/16/18
22.4%
45.3%
T VA
DNA+/AbDNA+/Ab+ DNA-/Ab+
O R
PÍ
• současná infekce • přetrvávající infekce • vyčištěná infekce
EK
O
– riziko latentní infekce
N
• bez známek infekce – riziko latentní infekce
DNA-/Ab-
T 15-17 years
20
18+19 years
34
0 (0.0)
20-23 years
89
1 (1.1)
3 (3.4)
15 (16.9)
24-26 years
62
O
VA
No
4 (6.5)
10 (16.1)
6 (9.7)
27-30 years
30
3 (10.0)
1 (3.3)
6 (20.0)
>30 years All
19
0 (0.0)
0 (0.0)
10 (52.6)
12 (4.7)
17 (6.7)
39 (15.4)
R
PÍ
EK
N
254
Persistent infection No (%) 0 (0.0)
Cleared infection No (%) 1 (5.0)
3 (8.8)
1 (2.9)
O
Age group
Incident infection No (%) 4 (20.0)
T
VA
O
R
PÍ
O
EK
N
T VA
O
• Z celého souboru žen s výsledky při vstupu do studie bylo očkováno:
EK
O
PÍ
R
192 dívek/žen (58.2%) kvadrivalentní vakcínou 96 dívek/žen (29.1%) divalentní vakcínou 19 dívek/žen (5.8%) prokazatelně nebylo očkováno 23 dívek/žen (6.9%) ????
N
– – – –
T
2nd Follow-up (mean 36-39 months)*
1st
VA
Follow-up (mean 9-13 months)* HPV16/18 DNA+ No (%)
24
7 (29.2) 0 (0.0)
No
HPV DNA+ No (%)
R
No
O
Group HPV DNA+ No (%)
82
50
HPV16/18 DNA+ No (%)
No
HPV DNA+ No (%)
HPV16/18 DNA+ No (%)
48
17 (35.4)
0 (0.0)
32
11 (34.4)
1 (3.1)
10 (38.5)
0 (0.0)
PÍ
O
132
53 (40.2)
9 (6.8)
47
21 (44.7)
0 (0.0)
26
33 (40.2)
4 (4.9)
32
17 (53.1)
0 (0.0)
20 8 (40.0) 0 (0.0)
EK
Sexually active, 15-49 years of age Sexually active, 15-23 years of age Sexually active, 24-49 years of age
N
Virginae
3rd Follow-up (mean 61-63 months)*
20 5 (10.0) 15 4 (26.7) 0 (0.0) (40.0)
6
2 (33.3) 0 (0.0)
N
T
EK
O
PÍ
R
O
VA
Sexuálně aktivní
Při 1. kontrole bylo 6/12 původně infikovaných HPV16/18 stále DNA+
Panny
T
VA
Sexuálně aktivní, 15–49 let
SILGARD
N
EK
O
PÍ
R
O
CERVARIX
SILGARD
O
PÍ
R
O
VA
CERVARIX
T
Panny, 13-23 let
N
EK
Sexuálně aktivní, 15-23 let
T Negative at entry
1
65
2
42
No positive (%) at FU control
62 (95.4)
113
100 (88.5)
39 (92.9)
60
52 (86.7)
30
28 (93.3)
34
31 (91.2)
66
52 (78.8)
114
71 (62.3)
41
30 (73.2)
60
37 (61.7)
29
19 (65.5)
35
22 (62.9)
3 1 2
N
HPV33
3
No positive (%) at FU control
PÍ
R
O
Negative at entry
O
HPV31
Control #
Quadrivalent vaccine
EK
Antigen
VA
Divalent vaccine
VA
T
• HPV16/18 DNA pozitivní při vstupu do studie
cyto enrolment
datum enrolment
27
LSIL
30 24
nález
05/2007
S
2009
? koniz+rekoniz
ASC-US
04/2008
S
09/2008
DII
N
08/2008
C
04/2011 05/2012
CIN3 VIN3
N
10/2008
C
12/2013
DIII
N
01/2009
S
12/2013
HSIL
EK
datum nálezu
O
21
vakcína
N
25
PÍ
věk enrolment
R
O
– Σ 29 žen, – vakcinovaných s cytologií v průběhu sledování #19 – nález HSIL (eventuálně patologicky těžká léze) # 5 (26.3%)
T
• HPV16/18 negativní při vstupu do studie
O
VA
– Σ 226 – vakcinovaných s cytologií v průběhu sledování #159 – 4x ASC-US (2.5%) 5x LSIL (3.1%) cyto enrolment
datum enrolment
vakcína
HPV enrolment, FU
datum nálezu
nález
22
N
05/2007
S
51; -
03/2014
ASC-US
21
N
02/2009
S
0;0;40,56;54,61
10/2012
ASC-US
25
N
10/2010
C
51;0;-
12/2013
ASC-US
22
N
04/2007
S
0;39;-
12/2009
LSIL/LGL
20
N
08/2007
S
33,42;6;-
05/2009
LSIL/LGL
23
LSIL/CIN1
10/2007
S
0;0;31;-
04/2013
LSIL/LGL
23
N
02/2008
C
0;0;0;0
11/2013
LSIL/LGL
18
ben. změny
11/2008
S
0;51;52;-
04/2012
LSIL/LGL
23
N
10/2008
C
31,81;81;81;-
06/2009
LSIL/LGL
27
07 CIN3 09 ASC-US/LGL
12/2010
C
31;-
10/2013
LSIL/LGL
N
EK
O
PÍ
R
věk enrolment
VA
T
• Panny, #75
datum enrolment
vakcína
16
09/2008
18
02/2010
19
12/2007
datum nález
nález
C
ND;0;40
02/2012
ASC-US
C
0;-
08/2011
ASC-US
C
51;42,56,81;53
12/2014
LSIL
PÍ
HPV FU
EK
N
R
věk enrolment
O
O
– 2x ASC-US (4.2%) – 1x LSIL (2.1%)
N
EK
O
PÍ
R
O
VA
T
• Vysoká prevalence HPV infekcí • Rychlé promoření HPV dívek, které začaly sexuálně žít v průběhu sledování • Nejčastěji jsme HPV infekci zjistili u mladých žen ve věku 24-26 let (53.2% jakýmkoliv typem, 22.6% HPV16/18) • HPV specifické protilátky jsme nalezli u 50% sexuálně aktivních žen a u 34.7% panen; protilátky proti HPV16/18 u 22.4% sexuálně aktivních žen a u 5.3% panen. Kontroly vybrané dle věku panen byly séropozitivní ve 42.0% (any HPV) a v 16.1% (HPV16/18) • Incidentní HPV16/18 infekci jsme nalezli u 4.7% a persistentní u 6.7%; ve věkové skupině 24-26 let byly odpovídající hodnoty 6.5% a 16.1%
N
EK
O
PÍ
R
O
VA
T
• V průběhu pětiletého sledování – opakovaně DNA negativních subjektů, podílu žen, které infekci mezi jednotlivými kontrolami vyčistí, přibližně čtvrtinový podíl žen infikovaných persistentně nebo se záměnou typu HPV; u panen podílu infikovaných persistentně nebo se záměnou typu • Hladiny protilátek proti vakcinálním typům HPV16/18 – nižší při použití kvadrivalentní vakcíny, u obou vakcín klesají s časem • De novo expandované protilátky proti HPV31 a HPV33 jsme detekovali po očkování oběma vakcínami, vyšší prevalence po divalentní vakcíně, v případě anti-HPV31
N
EK
O
PÍ
R
O
VA
T
• Více než čtvrtina žen infikovaných při vstupu do studie HPV16/18 vyvinula v průběhu sledování těžkou lézi • U žen bez známek HPV infekce nebo infikovaných nevakcinálními typy při vstupu do studie se v průběhu sledování objevil nález ASC-US (1.9%) a LSIL (4.4%) • U panen byl identifikován nález ASC-US (4.2%) a LSIL (2.1%) • Nonavalentní vakcína GARDASIL 9, schválená FDA 10. prosince 2014, by mohla zabránit většině CIN2/CIN3/AIS nálezů a přibližně 90% cervikálních, vulvárních, vaginálních a análních nádorů.
VA
T
• Ruth Tachezy
N
EK
O
PÍ
R
O
– Eva Hamšíková – Blanka Langová – Viera Ludvíková – Jana Rychlá – Martina Saláková – Jana Šmahelová – početní lékaři; Jana Skřenková
