Chapter 7 Nederlandse samenvatting List of publications Curriculum Vitae Dankwoord
Cognitieve dysfunctie bij glioompatiënten Onderliggende mechanismen en consequenties Jaarlijks wordt bij 800 mensen in Nederland de diagnose primaire hersentumor gesteld. In 80% van de gevallen gaat het om een glioom, een tumor uitgaande van het steunweefsel van de hersenen. Deze tumoren kunnen worden ingedeeld op basis van tumortype en gegradeerd volgens de WHO criteria op basis van de meeste maligne gedeeltes binnen de tumor. Veel van deze patiënten ervaren klachten van het neurocognitief functioneren en functionele beperkingen die de kwaliteit van leven beïnvloeden. De neurocognitieve functiestoornissen lijken meer een globaal karakter te hebben dan dat zij direct te verklaren zijn vanuit de specifieke lokalisatie van de tumor in de hersenen. De hypothese is dan ook dat het voorkomen van deze functiestoornissen het gevolg is van diffuse veranderingen in de neurale netwerk organisatie van de hersenen. Het doel van het onderzoek, zoals beschreven in dit proefschrift, is (I) het exploreren van de effecten van een hersentumor op het neurocognitief functioneren en kwaliteit van leven; (II) onderzoeken van het onderliggend neurofysiologisch functioneren door de evaluatie van de sterkte en spatiële verdeling van de ‘resting-state’ netwerken in de hersenen met behulp van de magnetoencefalograaf (MEG). In het eerste gedeelte van het proefschrift wordt het neurocognitief functioneren en kwaliteit van leven van nieuw gediagnosticeerde hooggradige glioompatiënten beschreven. De twee studies zijn onderdeel van een nationaal onderzoek naar het neurocognitief functioneren en kwaliteit van leven van hoog- en laaggradige glioompatiënten en hun partners. In hoofdstuk 3.1, wordt de kwaliteit van leven van hooggradige glioompatiënten beschreven. Inclusie vond plaats nadat de patiënten waren geopereerd en voordat zij gingen starten met de radiotherapie. Elke 4 maanden (tot 16 maanden na diagnose) werden een tweetal vragenlijsten (een generieke vragenlijst (MOS SF-36) en een hersentumorspecifieke vragenlijst (BCM-20)) door de patiënten ingevuld. Gedurende de studieperiode werden 68 patiënten geïncludeerd. De patiënten die twee jaar na de initiële diagnose nog in leven waren (lange overlevers) werden geselecteerd. De resultaten van de kwaliteit van leven vragenlijsten van deze groep is vergeleken met de groep hooggradige glioompatiënten die binnen een jaar na diagnose waren overleden (korte overlevers). De kwaliteit van leven van de lange overlevers verbeterde gedurende het ziekteproces, en is op sommige fronten zelfs vergelijkbaar met de kwaliteit van leven van gezonde controles. In deze groep patiënten is een hogere “mental component score” die wordt afgeleid van de MOS SF-36 voorspellend voor overleving. Het blijkt alleen geen onafhankelijke voorspeller te zijn wanneer bekende voorspellers van overleving worden toegevoegd in het model. Bij de lange overlevers heeft een tumorrecidief een negatieve invloed op de kwaliteit van leven met met name een impact op het fysiek functioneren en een toegenomen onzekerheid over de toekomst. Uit deze studie kan worden geconcludeerd dat glioompatiënten met een langere overleving, een goede kwaliteit van leven kunnen ervaren zolang ze niet geconfronteerd worden met een recidief van de tumor. In hoofdstuk 3.2, worden de neurocognitieve functiestoornissen gedurende het ziekteproces 159
Chapter 7
van hooggradige glioompatiënten beschreven. De geïncludeerde patiënten ondergingen een neuropsychologisch onderzoek op baseline (na de operatie en voor aanvang van de radiotherapie) en daarna bij 8 en 16 maanden follow-up. De patiëntengroep in zijn geheel gaat gedurende het ziekteproces achteruit in het neurocognitief functioneren. Patiënten die gedurende de studieperiode worden geconfronteerd met een tumorrecidief gaan meer achteruit, waarbij met name het toegenomen gebruik van anti-epileptica een rol lijkt te spelen. Hoofdstuk 4 toont de resultaten van twee studies waarin de functionele connectiviteit (de mate van interactie tussen de verschillende hersengebieden) en netwerk architectuur van patiënten met verschillende soorten hersentumoren is geëvalueerd met behulp van de MEG. De MEG registreert magnetische velden die het gevolg zijn van elektrische activiteit welke ontstaat door oscillaties van groepen neuronen in de hersenen. De twee studies laten aanwijzingen zien voor uitgebreide en wijdverspreide verschillen in functionele connectiviteit en netwerk organisatie in de hersentumor populatie in vergelijking met een gezonde controle populatie. Bij 17 hersentumorpatiënten en 15 gezonde controles werd een MEG registratie verricht van de rusttoestand (resting-state) van de hersenen. In hoofdstuk 4.1, is de functionele connectiviteit geëvalueerd met behulp van de synchronization likelihood (SL) in hersentumorpatiënten en gezonde controles. De SL is een maat voor lineaire en non-lineaire statistische afhankelijkheden tussen tijdreeksen van twee oscillatoire signalen, en is daarmee een weerspiegeling van de functionele interactie tussen twee over de hersenen verspreide populaties van neuronen. Dit onderzoek toont, zoals verwacht, uitgebreide verschillen in functionele connectiviteit bij de patiënten in vergelijking met de gezonde controles en lijken zich niet te beperken tot de specifieke lokalisatie van de tumor in de hersenen. In hoofdstuk 4.2, wordt de functionele connectiviteit tussen de MEG regio’s geëvalueerd binnen verschillende frequentiebanden. Een afname in de functionele connectiviteit wordt gevonden tussen MEG sensoren die op grotere afstand van elkaar liggen in de hoge frequentiebanden en een toename van de functionele connectiviteit tussen MEG sensoren die op korte afstand van elkaar liggen in de lagere frequentiebanden. Met behulp van de grafische theoretische analyse toegepast op de synchronization likelihood is er gekeken naar de integratie van het gehele netwerk. Bij de vergelijking in netwerk configuratie zijn verschillen geobserveerd tussen hersentumorpatiënten en gezonde controles. Bij de hersentumorpatiënten lijkt er een meer suboptimale netwerkorganisatie te bestaan in vergelijking met een “kleine-wereld” (small-world) netwerk organisatie zoals gevonden bij de gezonde controles. Gezien de verwachting dat de veranderde netwerkorganisatie geassocieerd is met het neurocognitief functioneren, is vervolgens een homogene laaggradige glioompatiëntengroep geïncludeerd. In deze studie zijn 17 laaggradige glioompatiënten vergeleken met 17 gezonde controles die vergelijkbaar zijn wat betreft de leeftijd, geslacht en opleidingsniveau. In 160
hoofdstuk 5.1, worden de resultaten beschreven van de correlatie van het neurocognitief functioneren met ‘resting-state’ synchrone oscillatoire hersenactiviteit met behulp van een fast-Fourier analyse. Een diffuse vertraging van de achtergrondactiviteit is gevonden bij de glioompatiënten in vergelijking met gezonde controles. Deze vertraging is geassocieerd met een slechter executief functioneren, informatieverwerking en werkgeheugen. In hoofdstuk 5.2, is de synchronization likelihood (SL) als een maat voor statistische afhankelijkheden tussen MEG tijdseries van dezelfde twee populaties geëvalueerd. Er zijn aanwijzingen voor een toename in de functionele connectiviteit in de delta, theta en lage gamma band tussen MEG sensoren die ver van elkaar gelegen zijn. Er is een afname in de functionele connectiviteit tussen MEG sensoren in de beide hersenhelften gevonden in de delta en lage alfa band. Toename in functionele connectiviteit is gecorreleerd met een slechter neurocognitief functioneren in de delta, theta en gamma band. Tot nu toe is het onduidelijk of de verschillen in de koppeling zoals gevonden in hoofdstuk 5.2, zijn geassocieerd met verschillen in de organisatie van functionele netwerken. In hoofdstuk 5.3, is in plaats van de synchronization likelihood, de ‘phase lag index’ (PLI) gebruikt om de functionele connectiviteit vast te leggen. In deze studie is de PLI als maat gekozen aangezien de PLI minder beïnvloedt wordt door het effect van volumegeleiding. Een toename in functionele connectiviteit is gevonden in de theta band bij glioompatiënten in vergelijking met gezonde controles. Daarnaast is er ook een verschil aangetoond in netwerk organisatie tussen glioompatiënten en gezonde controles. In de theta frequentieband wordt een toegenomen lokale clustering van connecties tussen MEG sensoren gezien bij glioompatiënten en een afname van de clustering in de beta band. De kortste afstand tussen twee MEG sensoren die met elkaar geassocieerd zijn (padlengte) verschilde niet tussen de glioompatiënten en gezonde controles. In de delta band is een toegenomen padlengte wel geassocieerd met slechter executief functioneren en slechter presteren op aandachtstaken. In de lage alfa frequentieband, lijken een toegenomen padlengte en locale clustering geassocieerd te zijn met een afname van het verbaal geheugen. Hieruit kan worden afgeleid dat er een associatie is tussen het neurocognitief functioneren en de netwerkarchitectuur van de hersenen in glioompatiënten. Chapter 7
161
List of publications Bartolomei F, Bosma I, Klein M, Baayen JC, Reijneveld JC, Postma TJ, Heimans JJ, van Dijk BW, de Munck JC, de Jongh A, Cover KS, Stam CJ. How do brain tumours alter functional connectivity? A magnetoencephalography study. Ann Neurol 2006; 59:128-138 Bartolomei F, Bosma I, Klein M, Baayen JC, Reijneveld JC, Postma TJ, Heimans JJ, van Dijk BW, de Munck JC, de Jongh A, Cover KS, Stam CJ. Disturbed functional connectivity in brain tumour patients: evaluation by graph analysis of synchronization matrices. Clin Neurophys 2006; 117:2039-2049 Bosma I, Vos MJ, Heimans JJ, Taphoorn MJB, Aaronson NK, Postma TJ, van der Ploeg HM, Muller M, Vandertop WP, Slotman BJ, Klein M. The course of neurocognitive functioning in high-grade glioma. Neuro Oncol 2007; 9:53-62 Bosma I, Stam CJ, Douw L, Bartolomei F, Heimans JJ, van Dijk BW, Postma TJ, Klein M, Reijneveld JC. The influence of low-grade glioma on resting state oscillatory brain activity: a magnetoencephalography study. J Neurooncol 2008; 88:77-85 Bosma I, Heimans JJ, Klein M. In reference to Maschio et al. (Neuro Oncol 2008; 10-106-107) Neuro Oncol 2008; 10:1172 Bosma I, Douw L, Bartolomei F, Heimans JJ, van Dijk BW, Postma TJ, Stam CJ, Reijneveld JC, Klein M. Synchronized brain activity and neurocognitive function in patients with low-grade glioma: a magnetoencephalography study. Neuro Oncol 2008; 10:734-744 Douw L, Baayen JC, Bosma I, Klein M, Vandertop WP, Heimans JJ, Stam CJ, de Munck JC, Reijneveld JC. Treatment-related changes in functional connectivity in brain tumor patients: a magnetoencephalography study. Exp Neurol 2008; 212:285-290 Bosma I, Reijneveld JC, Douw L, Vos MJ, Postma TJ, Aaronson NK, Muller M, Vandertop WP, Slotman BJ, Taphoorn MJB, Heimans JJ, Klein M. Health-related quality of life of long-term highgrade glioma survivors. Neuro Oncol 2009; 11:51-58 Van Vuurden DG, Yazdani M, Bosma I, Broekhuizen AJ, Postma TJ, Heimans JJ, van der Vlak P, Aronica E, Tannous BA, Würdinger T, Kaspers GJ, Cloos J. Attenuated AMPA receptor expression allows glioblastoma cell survival in glutamate-rich environment. PLoS 2009: 4:e5953 Bosma I, Reijneveld JC, Klein M, Douw L, van Dijk BW, Heimans JJ, Stam CJ. Disturbed functional brain networks and neurocognitive function in low-grade glioma patients: a graph theoretical analysis of resting-state MEG. Nonlinear Biomed Physics 2009; 3:9 163
Chapter 7
Hilverda K, Bosma I, Heimans JJ, Postma TJ, vandertop WP, Slotman BJ, Buter J, Reijneveld JC, Klein M. Cognitive functioning in glioblastoma patients during radiotherapy and temozolomide treatment: initial findings. Neuro Oncol in press Vos MJ, Berkhof J, Hoekstra OS, Bosma I, Sizoo E, Heimans JJ, Reijneveld JC, sanchez E, Lagerwaard FJ, Buter J, Noske DP, Postma TJ. MRI and Thallium-201 SPECT in the prediction of outcome in glioma therapy. Submitted
164
Curriculum Vitae Ingeborg Bosma werd op 23 november 1971 geboren te Groningen. Zij voltooide het VWO aan het Zernike College te Groningen en studeerde geneeskunde van 1990 tot 1997 aan de Rijksuniversiteit Groningen en volgde haar co-schappen in het UMCG. In deze periode deed ze onderzoek bij Prof. Dr. JJA Mooij naar een nieuw meetsysteem voor akoestische detectie van intracraniële aneurysmata en was zij coördinator in Groningen van een internationale studie naar het klinisch beloop van patiënten met ongeruptureerde aneurysmata (ISUIA study). Van september 1997 t/m september 1999 was zij als arts-assistent neurochirurgie werkzaam in het toenmalige Dijkzigt ziekenhuis te Rotterdam waarna zij van september 1999 tot december 2000 als arts-assistent neurochirugie werkzaam was in het Academisch Ziekenhuis Maastricht en het Atrium te Heerlen. Van november 2000 tot oktober 2001 was zij als arts-assistent neurologie werkzaam in het Slotervaart ziekenhuis waarna een jaar als arts-assistent neurologie volgde in het VUmc. Sinds september 2003 is zij in het VUmc in opleiding tot neuroloog en deed ze hier haar promotie-onderzoek. Zij woont samen met Herko Hids en samen hebben ze drie kinderen.
Chapter 7
165
Dankwoord Geen proefschrift zonder hulp, advies en steun van vele mensen om mij heen zonder wie dit niet mogelijk is geweest. Graag wil ik een aantal mensen in het bijzonder bedanken. Ten eerste wil ik alle patiënten en proefpersonen bedanken voor hun deelname aan de verschillende studies beschreven in dit proefschrift. Zonder hun medewerking was het niet mogelijk geweest om alle data te verzamelen die in dit proefschrift heeft geresulteerd. Prof. Dr. J. J. Heimans, beste Jan. Als promotor gedurende de hele onderzoeksperiode ben ik je veel dank verschuldigd. Je kracht ligt in het vasthouden van de grote lijnen in het onderzoek. Veelvuldig kwam je met de opmerking: “maar wat is nu de boodschap voor de behandelend arts”, als ik teveel verzeild raakte in de kleine details. Dit zette me weer met beide benen op de grond waardoor we de manuscripten nog verder konden aanpassen tot het uiteindelijke resultaat. Dank ook voor de warme belangstelling voor mij als persoon gedurende deze periode, ook als ik weer eens een afspraak wilde maken voor 10 minuten en jij bij binnenkomst al wist wat er aan de hand was…… Dank hiervoor. Prof. Dr C.J. Stam, beste Kees. Halverwege mijn onderzoeksperiode besloten we de MEG als functioneel imaging techniek toe te passen bij de glioompatiënten wat een hele nieuwe wending gaf aan de inhoud van mijn promotie. Heel veel dank ben ik je verschuldigd voor al je hulp, begeleiding, uitleg in deze periode. Jouw uitzonderlijke kennis en heldere uitleg van de materie heeft uiteindelijk in dit proefschrift geresulteerd. Dank hiervoor. M. Klein, beste Martin. Dank je wel voor je steun en support vanaf dag 1 van mijn onderzoeksperiode. Ook jouw kennis van de statistiek was onmisbaar toen we het eerste manuscript wilden gaan schrijven en ik mij afvroeg hoe ik met de analyses van de verzamelde dataset moest beginnen. Ook heb ik het erg gewaardeerd dat je ondanks dat je het altijd “erg druk hebt” uitgebreid de tijd wilde nemen voor overleg. Dank je wel voor het begeleiden van het schrijven van de manuscripten vanaf versie 1 t/m……… De ‘track changes functieknop’ is erg handig maar ook confronterend als ik na de zoveelste versie nog rode, paarse of groene pagina’s terugkreeg. Dank je wel voor al je geduld. Dr. J.C. Reijneveld, beste Jaap. Ook jij kwam iets later in mijn onderzoeksperiode maar bent heel waardevol geweest. Jouw strakke begeleiding met onze vaste evaluatiemomenten zorgden ervoor dat de vaart erin bleef zitten. ‘Je wilt toch elke twee weken vertellen dat je een nieuwe versie van een manuscript hebt afgerond of weer een aantal patiënten hebt geïncludeerd’. De onderzoeksgroep neuro-oncologie is in de afgelopen periode uitgebreid en er wordt meer gepubliceerd. Naast de toegenomen ‘productie’ is het ook een hele gezellige en hechte groep geworden waar jij zeker je aandeel in hebt gehad. 167
Chapter 7
De leden van de promotiecommissie: Dr. TJ Postma, beste Tjeerd, ik wil je bedanken voor al je kritische noten bij de manuscripten. Dit is het uiteindelijke resultaat zeker ten goede gekomen. Prof. Dr. MJB Taphoorn, beste Martin. Dank je wel voor je kritische beoordeling van de manuscripten. Prof. Dr. JJA Mooij, dank voor uw bereidheid zitting te nemen in de promotie commissie. Prof. Dr. JG van Dijk, dank voor uw bereidheid zitting te nemen in de promotiecommissie. Dr R Grant, dear Robin. Thank you for the fact that you are here today to take part in the ’’promotie’’ committee. Lies Braam, beste Lies. Dank je wel voor al het werk dat je verzet hebt. Van het eerste gesprek aangaan met de patiënt om mij te introduceren wanneer ik weer patiënten wilde includeren en het waarnemen van alle werkzaamheden tijdens vakanties en mijn zoveelste verlofperiode. Met jouw hulp hebben we in mijn periodes van afwezigheid geen data verloren. Daarnaast ook dank voor al je gezelligheid, de terugkerende gesprekjes en je warme belangstelling. Ik hoop dat je snel je draai gaat vinden op je nieuwe werkplek. Medewerkers MEG (Bob, Peter Jan, Saskia, Geert, Jeroen) Veel dank gaat naar jullie uit voor hulp bij de MEG-registraties van de verschillende patiënten voor het onderzoek. Zonder jullie hulp hadden we deze data niet kunnen verzamelen. Speciale dank gaat uit naar Bob van Dijk. Beste Bob, dank je wel voor je begeleiding in de ingewikkelde materie van de data-acquisitie en verwerking. Maar goed dat je op een gegeven moment een scriptje hebt geschreven omdat ik anders waarschijnlijk nog steeds aan het worstelen zou zijn geweest met ruwe data. Wilmy Cleijne en Linda Douw. Beste Wilmy, dank voor het afnemen van de grote hoeveelheid neuropsychologische onderzoeken (NPO) bij de patiënten in de verschillende studies en de follow-up. In overleg met jou kon ik het altijd voor elkaar krijgen om een NPO te laten verrichten op een voor de patiënt zo min mogelijk belastend moment. Dank je wel voor al je hulp. Beste Linda, nadat ik de eerste MEG data had verzameld kwam ik via Martin met jou in contact. Aangezien ik het op dat moment erg druk had in de kliniek maakte jij de eerste opzet voor ons manuscript. Graag wil ik je bedanken voor al het werk dat je verricht hebt in de afgelopen periode en je steun en support. Els Deventer, beste Els. Bedankt voor het frequent sturen van referenties en het verzamelen van de literatuur. Collega onderzoekers van de MS, Alzheimer en bewegingsstoornissen, dank je wel voor alle gezelligheid tijdens mijn onderzoeksperiode en lunches op de trappen bij Vermaat, als het weer het toeliet. Alle onderzoekers neuro-oncologie (sinds kort kan ik dit zeggen), dank jullie wel voor de betrokkenheid, steun en support. Wellicht kunnen we het in Maastricht net zo gezellig maken als in Barcelona? Verder denk ik ook terug aan de meest vruchtbare kamer op 168
de poli met Niki, Laura en Femke. Misschien heeft er iemand toen wel slapeloze nachten van gehad, maar uiteindelijk hebben we toch allemaal ons proefschrift tussen de bedrijven door afgerond. Ook mijn latere kamergenoten Nelleke, Salka en Esther zal ik niet vergeten (ik zal volgende keer de hint oppakken als er gevraagd wordt of ik een kopje thee wil drinken…… hij wordt trouwens nog steeds gebruikt). Dank je wel voor de gezelligheid en steun. Degenen die ik niet met naam hier genoemd heb, maar die wel degelijk hebben bijgedragen aan de totstandkoming van dit proefschrift, dank ik voor hun betrokkenheid. Maaike Vos, lieve Maaike. Samen hebben we al veel meegemaakt in de afgelopen jaren. Leuke congressen in Edingburgh, Wenen en Barcelona. Je kan overal goed shoppen… en wijntjes of biertjes drinken, hoewel “onze gesteldheid” dat niet altijd toeliet. Dank je wel voor je belangstelling voor het onderzoek en in de afgelopen maanden ook op andere fronten in de kelder. Ik ben blij dat je mijn paranimf wil zijn. Mark, lieve broer(tje). Dank je dat je mijn paranimf (“wat is dat voor iets?”) wil zijn op deze voor mij zo’n belangrijke dag. Ook bedankt voor je betrokkenheid bij je neefjes en nu ook nog een nichtje. Frank noemt je niet voor niets zijn grote vriend. Ouders, lieve Mam en Dikkiedik. Dank je wel voor al jullie onvoorwaardelijke steun, liefde en vertrouwen. Ook veel dank voor jullie liefdevolle zorg als opa en oma voor Frank, Coen en Eline. Tot slot, Herko, Frank, Coen en Eline. Lieve Herko, jou wil ik bedanken voor al je support in de afgelopen jaren, je liefde en je ‘afkrakende humor’. Dank ook voor de ochtenden die jij met de jongens in Artis doorbracht als ik weer aan het boekje moest gaan werken. Ik hou van je. Lieve Frank, grote vent. Dank je wel voor je onvoorwaardelijke liefde en je gezellige praatjes. Lieve Coen, jouw gezellige lach en ondeugende koppie hielp mij om toch nog even door te zetten en het boekje echt af te maken. Lieve Eline, mijn meisje, nog maar net in ons leven maar al zo’n impact. Nu mijn promotie is afgerond ga ik fijn tijd aan jou, je grote broers en Herko besteden.
169
Chapter 7
