Necílená protinádorová léčba. Léčebné postupy, úskalí a nové možnosti v léčbě primárních nádorů CNS a metastáz. Prof.MUDr. Stanislav Filip, DSc. Klinika onkologie a radioterapie LFUK a FN OPVK – CZ.1.07/2.3.00/20.0274 © 2013
Epidemiologie – nádory mozku Primární nádory mozku představují 1-2% všech zhoubných nádorů. Každý rok v České republice onemocní nádorem mozku 700 lidí, s mírnou převahou u mužů. Výskyt tohoto onemocnění je častější pro dvě věkové skupiny –děti do 5let a dospělí po 60. roku. Asi 5% nádorů je dědičně podmíněno, hlavně u pacientů dětského a mladšího věku (např. neurofibromatoza – výskyt mnohočetných útvarů v průběhu nervů a podkoží).
Primární nádory mozku. (Zjednodušená klasifikace nitrolebních nádorů podle WHO) Nádor NÁDORY NEUROEPITELOVÉ. Nádory astrocytární: Astrocytom (fibrilární, protoplasmatický, gemistocytární); Anaplastický astrocytom; Glioblastom; Pilocytární astrocytom. Nádory oligodendrogliové: Oligodendrogliom; Anaplastický oligodendrogliom. Nádory ependymální: Ependymom. Smíšené gliomy: Olygoastrocytom. Nádory choroidního plexu: Papilom plexu. Karcinom plexu. Neuroepitelové nádory nejistého původu: Astroblastom. Nádory neuronální a smíšené glioneurální: Gangliocytom. Nádory epifýzy: Pineocytom; Pineoblastom. Nádory embryonální: Neuroblastom; Ganglioneuroblastom; Primární neuroektodermální nádory (PNET); Meduloblastom. NÁDORY MOZKOMÍŠNÍCH NERVŮ. Schwanom (neurinom); Neurofibrom NÁDORY MENING. Nádory z meningeálních buněk: Meningeom; Anaplastický meningeom. Nádory mezenchymové: Lipom; Hemangiopericytom; Rhabdomyosarkom. Nádory nejiosté histogeneze: Hemangioblastom. LYMFOMY. NÁDORY GERMINÁLNÍ. Embryonální karcinom; Teratom. 6. CYSTY A PSEDOTUMUROZNÍ LÉZE. 7. NÁDORY SELÁRNÍ OBLASTI. Hypofyzární adenom; Kranyofaryngeom. 8. NÁDORY ŠÍŘÍCÍ SE Z OKOLÍ. Paragangliom. 9. NEKLASIFIKOVANÉ NÁDORY.
Lokalizace
Mozkové hemisféry. Vleký mozek. Komory mozku, míšní kanál. Velký mozek. Komory mozku. Hemisféry velkého mozku. Hypothalamus, temporální lalok. Corpus pineale. Mozeček vermis cerebelli, mícha. Nerv VII.,dorzální kořeny míšní. Mozkové pleny. Střední čára, různé oblasti mozku. Mozeček, mícha, medulla oblongata.
Selární oblast.
Patologie – nádory mozku Primární mozkové nádory jsou značně různorodou skupinou. Nejčastěji vznikají z buněk podpůrné mozkové tkáně (neuroglie) –tzv. gliomy, tvoří více jak 50% všech nádorů CNS. Podle určitých histologických znaků a chování onemocnění se gliomy zjednodušeně dělí na gliomy s nízkým stupněm malignity (low-grade gliomy) a gliomy s vysokým stupněm malignity (high-grade gliomy).
Gliom s nízkým stupněm malignity - roste pomalu (léta),častěji se vyskytuje v mladších věkových skupinách (20-40let), jeho růst však není dobře ohraničený od okolní zdravé mozkové tkáně a proto se ho často nedaří úplně operačně odstranit. Může být po léta stejný nebo se pomalu zvětšovat. Časem může v rámci dalších genetických poruch dojít k přechodu do agresivnější formy gliomu.
Gliom s vysokým stupněm malignity - může vzniknout 2 cestami. Buďto přirozeným vývojem cestou dalších genetických poruch z nízce maligního gliomu nebo přímo ze zdravé neuroglie. Pro tyto vysoce maligní gliomy je typický rychlý agresivní růst (týdny až měsíce), postihuje častěji starší jedince (po 50 roku věku), má neostré hranice růstu, úplné odstranění bývá spíše nemožné, často dochází k recidivám (opětovném nárůstu v místě po operaci).
Z častých mozkových nádorů je nutné připomenout meningeomy – převážně benigní nádory vycházející z buněk mozkových obalů, jsou častější u žen po 50. roku věku. I přes svou „benigní povahu“ však svým tlakem na okolní struktury mohou být příčinou velkých zdravotních potíží. Dále nádory mozkomíšních nervů – neurinomy, většinou benigní. Adenomy hypofýzy, které se projevují poruchami hormonálních funkcí. Z nádorů především dětského věku jsou to meduloblastomy a ependymomy, které se mohou šířit mozkomíšním mokem a mezi mozkomíšními obaly.
Primární nitropáteřní nádory. Intramedulární nádory. Mohou se vyskytovat v obdobném spektru jako u mozkových nádorů – astrocytomy, glioblastomy, neuroblastomy a další. Nejčastější jsou ependymomy a astrocytom s predilekční likalizací v oblasti míšního konu a kaudy.
Extramedulární (leptomeningeální) nádory. Nejčastější jsou meningeomy s predilekčním výskyten ve střední hrudní oblasti. Vzácně např. fibromy, lipomy, chondromy.
Sekundární nádory mozku – metastázy. Odhaduje se, že až 40% solidních nádorů může metastazovat do mozku.
Mozek - převažně supratentoriálně Karcinom plic Karcinom prsu Karcinom ledvin Karcinomy GIT Karcinom štítné žlázy Maligní melanom
Oblast míšní – převažně extradurálně Karcinom plic Karcinom prostaty Karcinom prsu Mnohočetný myelom
Karcinomatozní meningitida Karcinom oplic Karcinom prsu
Klinické projevy – nádory mozku Jaké potíže může nádor mozku vyvolávat závisí na několika faktorech. Jde především o lokalizaci nádoru, jeho typu a rychlosti jeho růstu. Můžeme je rozdělit do několika skupin.
U nízce maligních pomalu rostoucích nádorů bývá často prvním příznakem onemocnění epileptický záchvat. K častým příznakům patří tzv. ložiskové příznaky. Jde o výpadky funkcí určitých částí mozku, které jsou utlačeny nebo poškozeny rostoucím nádorem. K dalším velmi častým příznakům patří tzv. syndrom nitrolební hypertenze.
Diagnostika – nádory mozku CT vyšetření (výpočetní tomografie) MR vyšetření (magnetická rezonance) EEG vyšetření (elektroencephalogram) PET vyšetření (pozitronová emisní tomografie) Histologické vyšetření - biopsie Stereotaktická biopsie Kraniotomie Lumbální punkce
Protinádorová léčba • Necílená protinádorová léčba Léčba zasahující jak nádorové, tak zdravé buňky
• Cílená protinádorová léčba Léčba zasahující především nádorové buňky, nelze ale plně vyloučit její působení na normální buňky
• Personalizovaná protinádorová léčba Léčba zasahující především nádorové buňky, obsahující však prostředky pro ochranu normálních buněk a to v celém průběhu léčby a také po léčbě
Necílená protinádorová léčba Definice: Protinádorová léčba, která zasahuje jak nádorové, tak zdravé buňky…
• Chemoterapie • Imunoterapie • Radioterapie
?
Chemoterapie - historie Mezi první setkání člověka s látkou, která měla cytostatický efekt došlo už během první světové války v roce 1917 u belgického města Yprés, kdy vojáci přišli do styku s plynem Yperitem – chemicky thioether nebo Bis(2-chlorethyl)sulfid, též nazývaný dichlorethylthioether. Látka jako dusíkatý yperit je základem celé skupiny cytostatik jako např. cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan a ifosfamid, které se používají v protinádorové léčbě dodnes.
Chemoterapie – vliv na buňky Inhibice klíčových enzymů metabolizmu, jenž vede k poruše biosyntézy nukleových kyselin a následnou inhibicí buněčného dělení – antimetabolity; Přímé poškození již hotových nukleových kyselin spojené s poruchou jejich funkce a následně omezením buněčné proliferace; Alterace mikrotubulárního proteinu, jež má za následek abnormální průběh mitózy a její blokádu v metafázi; Nespecifické účinky spojené např. s poruchou syntézy proteinů, poškozením buněčné membrány.
Chemoterapie a kmenové buňky
Filip et al. Stem Cells Dev. 2008;
Terapeutický index Poměr mezi protinádorovým účinkem cytostatika a jeho toxickým účinkem na zdravou tkáň. …Cévní zásobení nádorového ložiska, celkové množství nádorových buněk, způsob podávání cytostatika… Nežádoucí účinek …… Vedlejší účinek …… Kvalita života
Akutní toxicita …… Chronická toxicita ……
Chemo - sensitivita a rezistence nádorů Proliferační aktivita nádoru Mechanismy transportu cytostatika do buňky a vylučování
Získaná resistence - Mutace genu, kódujícího enzym zodpovědný za metabolickou aktivaci cytostatika. - Amplifikace genu pro dihydrofolát reduktázu. - Amplifikace genu mdr, který kóduje P – glykoprotein. - Snížená aktivita topoizomerázy II ( doxorubicin, mitoxantron, etoposid, teniposid ). - Zvýšená tvorba glutathionu, který na sebe váže radikálové skupiny vznikající působením cytostatika.
Chemoterapie a nádory mozku Hematoencefalická bariéra
1) Sensitivita / resistence nádorové tkáně 2) Terapeutický index daného cytostatika 3) Způsob podání cytostatika a jeho farmakokinetika 4) Cévní zásobení nádorového ložiska 5) Celkové množství nádorových buněk
Monofunkční alkylační látky Deriváty nitrózourey Od klasických alkylačních látek se líší tím, že metabolickou degradací jejich molekuly vzniká kromě alkylující struktury (většinou chlorethylu) ještě izokyanátová struktura (O=C=N-R), která reaguje s aminoskupinami aminokyselin a inhibuje opravu poškozené DNA. Sem patří karmustin – BCNU (cytostatikum Carmustin), lomustin – CCNU (cytostatikum CeeNu), streptozotocin (cytostatikum Zanosar), fotemustin (cytostatikum Mustophoran).
BCNU ( karmustin ) CCNU ( lomustin ) - liposolubilní, pronikají přes hematoencefalickou bariéru - nejsou fázově specifické - myelotoxické - kumulativní dávka 900 mg/m2 - BCNU vykazuje plicní toxicitu -
nádory CNS, melanom, neuroblastom
Cytostatika s kombinovaným účinkem Cytostatikum může účinkovat současně jako antimetabolit i jako alkylační látka. Temozolomid (cytostatikum Temodal) Temozolomid je chemicky 3-methyl-2--oxo-1,3,4,5,8-pentaazabicyklo[4.3.0]nona-4,6,8-trien-7-karboxamid. Sumarni vzorec: C6H6N6O2 Molekulova hmotnost: 194,15 Temozolomid se používá především v kombinované léčbě primárních mozkových nádorů a metastazujícího maligního melanomu.
Chemoterapie prokarbazin, CCNU a vinkristin (PCV), nádory s mutací 1p19q jsou více citlivé na alkylační cytostatika. (U anaplastického oligodendrogliomu nebo oligoastrocytomu vyšetřovat deleci 1p/19q - marker příznivé prognózy a prediktor citlivosti k chemoterapii – PCV)
Temozolomid (cytostatikum Temodal) Perorální alkylační cytostatikum temozolomid prokazuje účinnost v léčbě maligních gliomů, meduloblastomů u dětí, mozkových metastáz maligního melanomu a bronchogenních karcinomů. Konkomitantní podání temozolomidu zvyšuje účinek radioterapie. Má schopnost pronikat přes hematoencefalickou barieru. Temozolomid při fyziologickém pH prochází rychlou chemickou konverzí na aktivní metabolit 5-(3-methyltriazen-1-yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4-karboxamid (AIC), co je meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin, a na methylhydrazin, o kterém se přiedpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxické účinky MTIC jsou primárně důsledkem alkylace DNA. Aktivace je spontánni a nezávisí na hepatalních a renálních funkcích. Metylace DNA vede k jejímu poškození a nasledně k přerušeni vlákna DNA; výsledkem je navození apoptózy.
Kinetika a farmakodynamika Výsledky studie s pozitronovou emisní tomografii u člověka i preklinické studije prokázaly, že temozolomid rychle prostupuje hematoencefalickou barierou a je přítomný v mozkomíšním moku. Hladina účinné látky v centrální nervové soustavě dosahuje přibližně 30–40 % plazmatické koncentrace. Plazmatická clearence, distribuční objem a polčas jsou na velikosti dávky nezávislé. Temozolomid se vyznačuje nízkou vazbou na plazmaticke proteiny (10–20 %), a proto se neočekává jeho interakce s latkami, ktere se na plazmatické bílkoviny váží ve značné míře. Po perorálním podání se přibližně 5–10 % podané dávky vylučuje v průběhu 24 hodin v nezměněné podobě moči a zbytek se vylučuje jako kyselina temozolomidova, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) nebo neidentifikované polarizované metabolity. V samostatné farmakokinetické studii byl farmakokinetický profil u pacientů s mírnou až středně těžkou jaterni dysfunkci podobný jako u pacientů s normalni funkci jater. Hlavní cestou pro vylučovani jsou ledviny. Plazmatická clearence je nezávislá na věku nebo renálni funkci. Pohlaví nemá vliv na plazmatické koncentrace temozolomidu. Temozolomid může mít genotoxické učinky.
Klinické zkušenosti Gliomy s vysokým stupněm malignity (high-grade gliomy, HGG) jsou nejčastějšími primárnimi mozkovými nádory u dospělých v ČR je diagnostikováno asi 500–550 pacientů/rok. Klinické studie, které stanovuji prognózu a predikci léčebne odpovědi daného pacienta na základě hodnocení hladiny DNA reparačního enzymu MGMT (methyl-guanin-metyltransferazy). Nádory s vysokou aktivitou MGMT jsou nádory chemorezistentní předevšim k cytostatikům s alkylačním učinkem. Hladinu MGMT lze tedy považovat za prognostický indikátor, který poskytuje náhled na pravděpodobnost přežití pacienta v závislosti na daném indikátoru. Aktivitu MGMT lze stanovit testem PCR (polymerázová řetězová reakce), která určuje stav metylace promotorove sekvence MGMT genu. Mezi karcinomy, u kterých byla zjištěna vyšší míra metylace MGM, patří vysoce maligní gliomy (anaplastický astrocytom, multiformní glioblastom, anaplastický oligodendrogliom), nemalobunečne karcinomy plic (NSCLC), karcinomy tlustého střeva, lymfomy a gliomy s nízkou malignitou (oligodendrogliom, oligoastrocytom). Kombinace temozolomidu s interferonem β v léčbě gliomů a s thalidomidem v léčbě mozkových metastáz maligního melanomu nezlepšily léčebné výsledky. Za citlivé ukazatele toxicity se považuji poklesy počtu leukocytů a trombocytů v zavislosti na velikosti davky.
Podpůrná léčba Pro snadnější pochopení je možné rozdělit průvodní potíže do dvou skupin. První souvisí s přítomností a růstem vlastního nádoru, druhá pak s vedlejšími účinky léčby. Edém (otok) mozku – je způsoben hromaděním tekutiny kolem nádoru a významnou mírou se podílí na zvýšení nitrolebního tlaku se všemi jeho důsledky (bolesti hlavy, zvracení, mlhavé vidění, event. porucha vědomi). Ke zvýšené tvorbě otoku též dochází po operaci a při ozařování. Základními léky proti otoku mozku jsou kortikoidy (Dexamethazon) a pro akutní krátkodobou léčbu Manitol (cukernatý roztok podávaný v rychlých kapačkách do žíly). Dlouhodobé užívání kortikoidů má však řadu vedlejších nežádoucích účinků jako např. otok v obličeji, zvýšení krevního tlaku, možnost rozvoje cukrovky, vznik nebo zhoršení osteoporozy (řídnutí kostí) atd., proto je vhodné dávky těchto léků postupně po operaci nebo ozařování snižovat a pokud je to možné i vysadit. Pokud se potíže s tvorbou edému v průběhu času znovu objeví, léčba kortikoidy se obnoví. Epilepsie – epileptické záchvaty jsou velice nepříjemné a mohou člověka za určitých okolností ohrozit na životě. Léky, které se na léčbou epilepsie používají nazýváme antiepileptika a nasazuje je neurolog. Aby byla léčba účinná, musí být lék dobře nadávkován. K tomu nám slouží pravidelné rozbory krve, kterými jsme schopni určit hladinu léku a dávkování dle hodnoty upravit. Zvracení – může být důsledkem jak zvýšeného nitrolebního tlaku, kdy pomůže léčba kortikoidy, tak i léčby (chemoterapie, ozařování), kdy je možno pomoci léky proti zvracení (antiemetika), která Vám předepíše váš onkolog, radioterapeut, event. praktický lékař.
Imunoterapie Ukázalo se, že vývoj některých nádorů je spojena s expresí tumor - specifických antigenů a tumor antigen - specifickou imunitní odpovědí. Aktivní imunoterapie rakoviny ukázala minimální klinický úspěch a bylo zjištěno, že i při plně funkčním imunitním systému není použití imunoterapie spojeno s požadovaným efektem. INF Inhibiční T-lymfocyty Indukce imunosupresivních molekul včetně IL - 10 , CTLA - 4 Tumor - specifické T helper typu 1 ( Th1 ) a T cytotoxické typu 1 ( Tc1 ) buňky MikroRNA ( miRNA ) jsou malé jednovláknové nekódující molekuly RNA , které regulují genovou expresi mRNA zaměřením na odbourávání nebo translační represe na posttranskripční úrovni. Každá miRNA může řídit stovky genových cílů a některých miRNA regulují expresi genů , které se podílejí na vrozené a adaptivní imunitní reakci.
Imunotoxiny (ITOX) Terčovými strukturami pro ITOX směrované cytokiny mohou být receptory pro: IL-2 (IL-2R; lymfomy, autoimunitní choroby, AIDS) IL-4R (lymfomy, různé nádory) IL-6R (myelomy, hepatomy, Kaposiho sarkomy) IL-7R (lymfomy, leukemie) IL-9R (Hodgkinova nemoc, lymfomy) IL-15R (lymfomy, leukemie) EGFR (různé nádory), receptory pro melanotropin (melanomy) Receptory pro GM-CSF (lymfomy, leukemie)
Biologická léčba – úvod Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) se podílí na tvorbě defektní cévní sítě u maligních gliomů. Normalizace nádorových cév indukovaná protilátkami proti VEGF může zlepšit průnik chemoterapie do nádorů. Proběhla velmi slibná studie prokazující celkové přežití 77 % pacientů s glioblastoma multiforme po 6 měsících léčby kombinací bevacizumabu, protilátky proti VEGF a irinotekanu. Inhibitor všech VEGF tyrosinkináz (TK) cediranib, prokazatelně dokázal během 24 hodin normalizovat nádorové cévní řečiště. Jeho role v léčbě maligních gliomů musí být ještě upřesněna dalšími studiemi. Proteinkináza C (PKC) je komponentou VEGF kaskády, byl proto zkoušen selektivní inhibitor PKC, enzastaurin, který ve III. fázi klinického zkoušení nepotvrdil vliv na terapeutickou odpověď. U většiny pacientů s maligním gliomem byla detekována zvýšená aktivita signální dráhy spojené s receptorem pro epidermální růstový faktor (EGFR). Erlotinib, perorální TK inhibitor EGFR, však ve dvou klinických zkouškách II. fáze neprokázal očekávanou aktivitu. U maligních gliomů bývá zvýšená exprese receptoru pro destičkový růstový faktor (PDGFR). Imatinib, inhibitor PDGFR, nepotvrdil ve studiích II. Fáze předpokládanou aktivitu. V proliferaci a migraci endoteliálních buněk hrají velkou roli integriny. Cilengitid, selektivní antagonista integrinů, naznačil zlepšení přežívání u pacientů s nově diagnostikovaným glioblastoma multiforme, když byl přidán ke standardní léčbě. Klinická studie III. fáze probíhá. Slibné jsou výsledky klinické studie II. fáze s použitím inhibitoru histon deacetylázy, vorinostatu, u pacientů s rekurentním glioblastgoma multiforme. Zkoumá se role thalidomidu, antiangiogenního léku, který podaný samostatně nebo v kombinaci s BCNU či temozolomidem u pacientů s rekurentním maligním gliomem vykazoval protinádorovou aktivitu.
Závěr Necílená protinádorová léčba Chirurgická léčba Adjuvantní léčba Radioterapie Chemoterapie Imunoterapie
Cílená protinádorová léčba
Personalizovaná protinádorová léčba
