18 • 6• 2008
Gefitinib v léãbû lokálnû pokroãilého a/nebo metastazujícího nemalobunûãného plicního karcinomu Aktuality
MUDr. Milada Zemanová Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha
Souhrn Zemanová M. Gefitinib v léčbě lokálně pokročilého a/nebo metastazujícího nemalobuněčného plicního karcinomu. Remedia 2008; 18: 458–462. Gefitinib je jedním z nízkomolekulárních inhibitorů tyrozinkinázy (TK) receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), který je dostupný pro perorální podávání ve standardní dávce 250 mg denně. EGFR je ve zvýšené míře exprimován u většiny buněk nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC) a znamená jeho horší prognózu. Podávání inhibitorů TK u neselektované populace s NSCLC bez ohledu na expresi EGFR má limitovanou účinnost. Bylo zjištěno několik klinických charakteristik (asijské etnikum, nekuřáctví, ženské pohlaví, adenokarcinom), které jsou významně spojeny s odpovědí na inhibitory TK EGFR, ale to neznamená, že nemocní bez těchto znaků nemohou mít z léčby gefitinibem žádný užitek. Mutace receptoru EGFR se zatím ukazují být indikátorem prognózy, nikoli prediktorem účinnosti gefitinibu. Aby bylo v budoucnu možné předpovědět účinnost gefitinibu, jsou hledány nové molekulární markery, jako je KRAS či MET, nebo klinické ukazatele, jako je rozvoj kožní toxicity. Klíčová slova: nemalobuněčný plicní karcinom – gefitinib – receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) – inhibitory tyrozinkináz – mutace genu pro EGFR.
Summary Zemanová M. Gefitinib in the treatment of advanced and/or metastatic non-small-cell lung cancer. Remedia 2008; 18: 458–462. Gefitinib is a small molecule vascular endothelial growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase (TK) inhibitor, available as an oral drug at a standard dosage of 250 mg daily. EGFR shows elevated expression in most non-small-cell lung cancer (NSCLC) cells and predicts poorer prognosis. When given to a non-selected population with NSCLC regardless of EGFR expression, TK inhibitors have limited efficacy. Some clinical characteristics (Asian ethnicity, nonsmoker, female, adenocarcinoma) were found to be significantly associated with response to EGFR TK inhibitors, but it does not mean that gefitinib is of no benefit to patients without these characteristics. EGFR mutations are considered as an indicator of prognosis but not a predictor of the efficacy of gefitinib. New molecular markers such as KRAS or MET or clinical indicators such as the development of skin toxicity are being sought to predict the efficacy of gefitinib. Key words: non-small-cell lung cancer – gefitinib – epidermal growth factor receptor (EGFR) – tyrosine kinase inhibitors – EGFR gene mutation.
Úvod Rakovina plic je nejãastûj‰í pfiíãinou úmrtí na zhoubn˘ nádor, s poãtem pfiibliÏnû 5,5 tisíce zemfiel˘ch roãnû v âeské republice; pfiitom mírnû ub˘vá muÏÛ a pfiib˘vá Ïen. Úmrtnost ãiní 90 % incidence. Ve ãtyfiech pfiípadech z pûti jde o nemalobunûãn˘ plicní karcinom (NSCLC), kter˘ zahrnuje nûkolik bunûãn˘ch typÛ, zejména dlaÏdicobunûãn˘, velkobunûãn˘ a adenokarcinom. V âR je zastoupení NSCLC 75–80 % a malobunûãného plicního karcinomu (SCLC) 20–25 %. U NSCLC jsou standardními léãebn˘mi modalitami operace, radioterapie, chemoterapie a jejich kombinace. V posledních letech se mezi standardní léãebné postupy zafiadila i léãba biologická. Volba léãebného postupu závisí na stadiu choroby a na stavu pacienta. AÏ 40–50 % pacientÛ s lokoregionálnû pokroãil˘m onemocnûním (stadium IIIB s maligním v˘potkem) a metastatick˘m onemocnûním stadia IV mÛÏe b˘t v pfiípadû dobrého klinického stavu léãeno paliativní chemoterapií doplnûnou nûkdy
458
o radioterapii. Tyto léãebné postupy mohou pacientÛm prodlouÏit Ïivot v fiádu mûsícÛ. V souãasnosti je ve vût‰inû zemí standardní první linií chemoterapie dvojkombinace cytostatik III. generace (paklitaxel, docetaxel, vinorelbin, gemcitabin) s platinov˘m derivátem. Nemocní, ktefií mají pfii progresi choroby stále dobr˘ v˘konnostní stav, mohou podstoupit druhou nebo tfietí linii chemoterapie, která je ale ãasto ménû efektivní a hÛfie tolerovaná. Z tûchto dÛvodÛ je potfieba hledat efektivnûj‰í a ménû toxickou léãbu. Tento cíl sleduje v˘zkum molekulárnûbiologick˘ch pÛsobkÛ, které v˘bûrovû zasahují nádorové buÀky s minimem toxicity pro jejich hostitele [1].
Mechanismus úãinku gefitinibu Jedním z cílen˘ch protinádorov˘ch mechanismÛ je pfieru‰ení bunûãné aktivace prostfiednictvím receptoru pro epidermální rÛstov˘ faktor (EGFR). Tento receptor patfií do rodiny molekul na bunûãném povrchu, jejichÏ aktivace vede ke spu‰tû-
ní intracelulární signální kaskády ovlivÀující invazivitu, apoptózu a angiogenezi nádorového rÛstu [2]. EGFR je ve zv˘‰ené mífie exprimován u 40–80 %, nebo dokonce u je‰tû vût‰ího poãtu nemocn˘ch s NSCLC. Nadmûrná exprese EGFR byla v mnoha studiích spojena se ‰patnou prognózou [2–5]. Aktivita EGFR mÛÏe b˘t potlaãena jednak vazbou monoklonální protilátky na extracelulární ãást (doménu) receptoru (cetuximab), jednak inhibicí klíãového enzymu tyrozinkinázy v intracelulární ãásti receptoru (gefitinib, erlotinib).
Úãinnost gefitinibu v léãbû NSCLC Gefitinib – (4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy) chinazolin – patfií do skupiny selektivních inhibitorÛ tyrozinkinázy receptoru pro epidermální rÛstov˘ faktor. Ve studiích fáze II, IDEAL-1 (evropsko-australsko-japonská) a IDEAL-2 (severoamerická) [6, 7] byli randomizováni nemocní s pokroãil˘m NSCLC po jednom nebo dvou chemoterapeutic-
Gefitinib v léčbě lokálně pokročilého a/nebo metastazujícího nemalobuněčného plicního karcinomu
18 • 6• 2008
k˘ch reÏimech bez ohledu na stav EGFR v nádoru k léãbû gefitinibem v dávce 250 mg nebo 500 mg dennû (tab. 1). âetnost léãebn˘ch odpovûdí se pohybovala v rozmezí 9–19 %, ovlivnûní symptomÛ v rozmezí 35–43 %. Na základû tûchto studií byl gefitinib povolen v USA agenturou
gefitinibu pro cel˘ soubor, aãkoliv pfieÏití bylo pfiíznivû ovlivnûno v podskupinû pacientÛ asijského etnika a u nekufiákÛ [10]. Navíc studie, ve které byl studován gefitinib v kombinaci s chemoterapií zaloÏenou na platinû (INTACT-1 a 2), neprokázala prospûch pro pfieÏití oproti chemoterapii
P¤EHLED DÒLEÎIT¯CH STUDIÍ FÁZE II A III S GEFITINIBEM
autor/studie
ramena léãby
n
ORR
PFS
OS
komentáfi
Aktuality
Tab. 1
FDA (Food and Drug Administration) a také v Japonsku k monoterapii NSCLC po selhání chemoterapie [8]. Následující studie ISEL [9] porovnávající gefitinib s nejlep‰í podpÛrnou léãbou u pacientÛ, ktefií byli rezistentní k chemoterapii nebo ji netolerovali, ale neprokázala celkov˘ pfiínos
gefitinib v první linii léčby NSCLC Giaccone (INTACT-1) [11]
Gem/Cis + gefitinib 250 mg Gem/Cis + gefitinib 500 mg Gem/Cis + placebo
365 365 363
51,2 % 50,3 % 47,2 % p = NS
5,8 mûs. 5,5 mûs. 6,0 mûs. p = 0,76
9,9 mûs. 9,9 mûs. 10,8 mûs. p = 0,46
negativní studie fáze III, odpovídající ke studii TALENT
Herbst (INTACT-2) [12]
Pac/Carbo + gefitinib 250 mg Pac/Carbo + gefitinib 500 mg Pac/Carbo + placebo
345 347 345
30,4% 30,0 % 28,7 % p = NS
5,3 mûs. 4,6 mûs. 5,0 mûs. p = 0,06
9,8 mûs. 8,7 mûs. 9,9 mûs. p = 0,64
negativní studie fáze III, odpovídající ke studii TRIBUTE
Kelly (SWOG0023) [13]
gefitinib placebo
118 125
N/A
8 mûs. 12 mûs. p = 0,28
23 mûs. 35 mûs. p = 0,01
studie fáze II udrÏovací terapie; po definitivní CHRT stadia III NSCLC; zhor‰ené pfieÏití s gefitinibem
Goss (INSTEP)
gefitinib placebo
100 101
6% 1%
HR = 0,82 p = 0,22
HR = 0,84 p = 0,27
studie fáze II u pokroãilého NSCLC, PS 2, mírn˘ benefit pfii podávání gefitinibu
Crino (INVITE)
gefitinib vinorelbin
97 99
3,1 % 5,1 %
HR = 1,19 p = NS
HR = 0,98 p = NS
fáze II, první linie, pokroãil˘ NSCLC, star‰í; podobná úãinnost
Mok (IPASS) [20]
gefitinib Carbo/Pac
609 608
43,0 % 23,2 %
HR = 0,74 p < 0,001
18,6 mûs. 17,3 mûs. HR = 0,91, NS
fáze III, první linie, Asiati, nekufiáci, nepfiedléãení, adenokarcinom
gefitinib v druhé nebo ve třetí linii léčby NSCLC Cufer (SIGN) [17]
gefitinib 250 mg docetaxel 75 mg/m2
68 73
13,2 % 13,7 %
N/A
7,5 mûs. 7,1 mûs.
otevfiená studie fáze II, ménû toxicity u gefitinibu
Douillard (INTEREST) [18]
gefitinib 250 mg docetaxel 75 mg/m2
733 733
9,1 % 7,6 % p = 0,33
2,2 mûs. 2,7 mûs. p = 0,47
7,6 mûs. 8,0 mûs. HR = 1,02
efekt léãby ve v‰ech podskupinách, lep‰í tolerance gefitinibu, non-inferiorita gefitinibu
Niho (V1532) [19]
gefitinib 250 mg docetaxel 60 mg/m2
22,5 % 12,8 % p = 0,009
NS p = 0,34
11,5 mûs. 14,0 mûs. HR = 1,12
lep‰í tolerance gefitinibu; non-inferiorita gefitinibu
Fukuoka (IDEAL-1) [6]
gefitinib 250 mg gefitinib 500 mg
103 106
18,4 % 19,0 % p = NS
2,7 mûs. 2,8 mûs. p = NS
7,6 mûs. 8,0 mûs.
Kris (IDEAL-2) [7]
gefitinib 250 mg gefitinib 500 mg
102 114
12 % 9%
N/A
7 mûs. 6 mûs.
Thatcher (ISEL) [9]
gefitinib placebo
1129 563
8% 1% p < 0,0001
3,0 mûs. 2,6 mûs. p < 0,001
5,6 mûs. 5,1 mûs. p = 0,09
v˘znamn˘ pfiínos gefitinibu v podskupinû AsiatÛ a nekufiákÛ
Carbo – karboplatina; Cis – cisplatina; Gem – gemcitabin; Pac – paklitaxel; CHRT – chemoradioterapie; NS – nesignifikantní; N/A – údaj není k dispozici; n – poãet pacientÛ; ORR – overall response rate; OS – celkové pfieÏití; PFS – pfieÏití bez progrese; PS – performance status, v˘konnostní stav pacienta
Gefitinib v léčbě lokálně pokročilého a/nebo metastazujícího nemalobuněčného plicního karcinomu
459
18 • 6• 2008
Aktuality
Tab. 2
KLINICKÉ STUDIE FÁZE III S GEFITINIBEM PROBÍHAJÍCÍ V SOUâASNÉ DOBù
název
léãená populace
ramena léãby
primární cíl
NCIC BR.19
první linie; udrÏovací po resekci NSCLC st. I–IIIA adjuvantní chemoterapie
gefitinib vs. placebo
OS
EORTC 0821 (NCT00091156)
první linie; udrÏovací pro pokroãil˘ NSCLC u nemocn˘ch bez progrese po chemoterapii
gefitinib vs. placebo
OS
OS – celkové pfieÏití; NSCLC – nemalobunûãn˘ karcinom plic
samotné [11, 12]. Z tûchto dÛvodÛ nedo‰lo k registraci gefitinibu v této indikaci u evropské agentury EMEA a povolení FDA bylo pozastaveno. Pfiesto panuje pfiedpoklad, Ïe léãba gefitinibem po chemoterapii mÛÏe vést k prodlouÏení pfieÏití, a tato hypotéza je nyní testována v probíhající studii fáze III ãíslo 08021, organizované EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) u pacientÛ s NSCLC ve stadiu IV (tab. 2). U pacientÛ s NSCLC ve stadiu III byla udrÏovací terapie gefitinibem po definitivní chemoradioterapii [13] spojena s v˘znamnû krat‰ím pfieÏitím ve srovnání s placebem, ale pfiíãiny toho nejsou objasnûny. V souãasnosti je ve druhé linii léãby NSCLC po selhání chemoterapie zaloÏené na platinû standardem podávat docetaxel, pemetrexed a erlotinib [14–16]. Proto byl gefitinib porovnáván s docetaxelem ve druhé linii léãby v jedné randomizované studii fáze II a ve dvou studiích fáze III [17–19]. V‰echny tyto studie prokázaly podobnou úãinnost a pfiitom pfiíznivûj‰í toleranci léãby v rameni s gefitinibem. Nejvût‰í z nich, studie fáze III s 1466 pacienty nazvaná INTEREST, splnila svÛj hlavní cíl – prokázat non-inferiori-
tu gefitinibu [18], a to vedlo k obnovení registraãního fiízení u FDA a EMEA. Koneãnû poslední prezentované v˘sledky studie fáze III u NSCLC stadia IIIB/IV [20] prokazují, Ïe u pacientÛ vybran˘ch podle klinick˘ch prediktorÛ – asijské etnikum, adenokarcinom a nekufiáci – má gefitinib podávan˘ v první linii léãby pfiinejmen‰ím stejnou úãinnost a pfiíznivûj‰í profil neÏádoucích úãinkÛ ve srovnání s chemoterapií karboplatinou v kombinaci s paklitaxelem.
„Cílená“ léãba, prediktivní a prognostické faktory Pro v˘bûr pacientÛ k EGFR cílené léãbû gefitinibem i jin˘mi molekulami jsou hledány markery senzitivity a rezistence. Bylo zji‰tûno nûkolik klinick˘ch charakteristik (asijské etnikum, nekufiáctví, Ïenské pohlaví, histologicky prokázan˘ adenokarcinom a bronchioalveolární karcinom), které jsou v˘znamnû spojeny s odpovûdí na inhibitory TK EGFR [21, 22]. Je ov‰em nutno pfiiznat, Ïe rovnûÏ nemocní bez tûchto znakÛ, tzn. muÏi, kufiáci, s dlaÏdicov˘m karcinomem, mohou odpovûdût na inhibici EGFR, jak jiÏ bylo pozorováno ve studiích BR.21, INTEREST a TARGET [16, 18, 23].
Graf 1 Vztah celkového přežití a přítomnosti akneiformní vyrážky při léčbě gefitinibem u NSCLC (EAP program, ČR); podle [34] – Zemanová, et al., 2007.
460
Na laboratorní úrovni bylo prokázáno, Ïe stav receptorÛ EGFR na nádorov˘ch buÀkách, kter˘ je definován jako exprese proteinu EGFR nebo jako poãet kopií genu EGFR ãi jako stav mutace EGFR, ovlivÀuje odpovûì a pfieÏívání pacientÛ léãen˘ch gefitinibem [22]. Ve studii ISEL byla celková ãetnost odpovûdí vy‰‰í u nemocn˘ch, jejichÏ nádor exprimoval EGFR protein (8,2 % vs. 1,5 %) [22, 24]. Obdobnû také pacienti s nadmûrnou expresí EGFR mûli znatelnû vût‰í prospûch z léãby (HR 0,77, p = 0,13), zatímco tam, kde exprese EGFR nebyla zji‰tûna, nepfiinesla terapie Ïádn˘ prospûch (HR 1,57, p = 0,14). Ve studii ISEL byla exprese proteinu v˘znamn˘m prediktorem rozdílného úãinku gefitinibu na pfieÏití (interakce p = 0,049). Poãet kopií genu EGFR se jeví jako prognostick˘ i prediktivní faktor. Ve studii ISEL byla ãetnost odpovûdí v˘znamnû vy‰‰í u pacientÛ s vût‰ím poãtem kopií EGFR (16,4 % vs. 3,2 %) [24]. Obdobnû mûli pacienti s vysok˘m poãtem kopií EGFR v˘znamnû lep‰í pfieÏití po léãbû inhibitory TK (HR 0,77, p = 0,13), zatímco ti bez zv˘‰eného poãtu kopií EGFR nemûli z terapie prospûch (HR 1,57, p = 0,14). Ve studii ISEL byl poãet kopií genu v˘znamn˘m prediktorem rozdílného efektu gefitinibu na pfieÏití (interakce p = 0,045). PfiibliÏnû u 10 % nemocn˘ch s NSCLC v Evropû a Severní Americe, ale u 30–40 % pacientÛ ve V˘chodní Asii jsou pfiítomny mutace genu pro EGFR. Mutace jsou pozorovány na exonech 18–22, nejãastûj‰í je delece v exonu 19 nebo bodová mutace exonu 21 [25]. Tyto mutace jsou spojeny s nûkter˘mi klinick˘mi charakteristikami, jako je nekufiáctví, Ïenské pohlaví, asijsk˘ pÛvod a histologicky prokázan˘ adenokarcinom [26]. Mutace genu KRAS jsou ãastûj‰í u kufiákÛ s NSCLC [27]. Souvislost mezi somatickou mutací v exonech 19 a 21 genu pro EGFR a odpovûdí na léãbu inhibitory tyrozinkinázy EGFR byla poprvé uvefiejnûna Lynchem a Paezem [28, 29]. Studie ISEL prokázala v˘znamnû vy‰‰í ãetnost odpovûdí na léãbu gefitinibem u pacientÛ s mutací EGFR (37,5 % vs. 2,6 %) [24]. Oproti zv˘‰ení poãtu kopií genu EGFR, které je spojeno s hor‰ím pfieÏitím u neléãen˘ch pacientÛ, se mutace EGFR zdají b˘t prognózou lep‰ího pfieÏití. Sasaki a kol. [30] referovali o v˘znamnû del‰ím pfieÏití u 95 asijsk˘ch pacientÛ s chirurgicky léãen˘m NSCLC, u nichÏ byla v nádoru mutace EGFR. Podobn˘ nález byl zji‰tûn i ve studiích TRIBUTE a INTACT [31, 32]. Ve studii INTACT-1 bylo v rameni s chemoterapií samotné pfieÏití v˘znamnû del‰í u pacientÛ, ktefií mûli mutace EGFR, ve srovnání s tûmi bez mutace (HR 0,48; 95% CI, 0,29–0,82). Pfiidání gefitinibu k chemoterapii ale neovlivnilo pfieÏití pacientÛ s mutacemi [32]. Pro zji‰Èování senzitivity k inhibitorÛm TK mÛÏe b˘t vyuÏita také sérová a plazma-
Gefitinib v léčbě lokálně pokročilého a/nebo metastazujícího nemalobuněčného plicního karcinomu
18 • 6• 2008
Praktické údaje pro podávání Farmakologické vlastnosti: Gefitinib se podává ústy v jedné denní dávce, nejlépe nalaãno, zapíjí se polovinou sklenice pitné vody. Tabletu je také moÏné podávat po
rozpu‰tûní v polovinû sklenice pitné vody (nedrtit, ponechat cca 10 min) a vypít najednou. Doporuãuje se poté sklenici doplnit do poloviny, zamíchat a opût vypít. Rozpu‰tûn˘ lék je téÏ moÏno podávat gastrojejunální sondou. Po perorálním podání je absorpce pomûrnû pomalá a prÛmûrn˘ terminální poloãas je 41 hodin. Pfii podávání gefitinibu v jedné denní dávce dochází k postupnému zvy‰ování plazmatické hladiny tak, Ïe rovnováÏn˘ stav je dosaÏen po uÏití 7 aÏ 10 dávek. Nejvy‰‰í plazmatické koncentrace se dosahuje za 3 aÏ 7 hodin po podání, biologická dostupnost po perorálním podávání je 59 % a není v˘znamnû ovlivnûna souãasn˘m pfiíjmem potravy. Vazba na sérové bílkoviny je pfiibliÏnû 90 %, a to hlavnû na albumin a alfa-1-kysel˘ glykoprotein. Distribuãní objem gefitinibu je v ustáleném stavu 1400 litrÛ, coÏ je dokladem jeho rozsáhlé distribuce do tkání. Gefitinib je in vitro metabolizován oxidaãnû, pfieváÏnû izoenzymem CYP3A4. Jeho hlavním metabolitem je O-desmethyl-gefitinib, jehoÏ úãinek na inhibici bunûãného rÛstu stimulovaného EGFR je ãtrnáctkrát niωí neÏ úãinek matefiské substance. Exkrece gefitinibu a jeho metabolitÛ probíhá pfieváÏnû stolicí, jen asi 4 % podané dávky se vyluãují ledvinami ve formû jak pÛvodní substance, tak i metabolitÛ. Dávkování: Obvyklá doporuãená denní dávka je 250 mg podan˘ch v jedné dávce, lépe nalaãno, aãkoli pfii uÏití souãasnû s jídlem nebyla prokázána v˘znamnûji zhor‰ená biologická dostupnost pfiípravku. RovnûÏ bylo zkou‰eno podávání gefitinibu v dávce 500 mg, která byla tolerována vût‰inou pacientÛ. Byla ale zaznamenána vy‰‰í ãetnost neÏádoucích úãinkÛ, aniÏ by bylo dosaÏeno vy‰‰í úãinnosti. Nežádoucí účinky: K ãast˘m neÏádoucím úãinkÛm patfií koÏní reakce – akneiformní exantém a zánûty kolem nehtov˘ch lÛÏek, prÛjmy a nauzea, ãasté jsou i oãní pfiíznaky – konjunktivitida a blefaritida, vût‰inou mírného stupnû závaÏnosti. Dále se vyskytuje abnormální asymptomatické zv˘-
‰ení hladiny transamináz, zvracení, anorexie, stomatitida, dehydratace, poruchy nehtÛ, alopecie a astenie. V‰echny tyto neÏádoucí úãinky jsou témûfi vÏdy jen mírného stupnû. K ménû ãast˘m neÏádoucím úãinkÛm patfií eroze rohovky. ZávaÏn˘ mÛÏe b˘t intersticiální zánût plic, kter˘ je ãastûji pozorován v japonské populaci; zvlá‰tní opatrnosti je ale potfieba u nemocn˘ch trpících chorobami plicního intersticia. Opatrnosti je také tfieba u nemocn˘ch s clearance kreatininu sníÏenou pod 20 ml/min a u nemocn˘ch se závaÏn˘m po‰kozením funkce jater. Gefitinib by se nemûl podávat v tûhotenství, u dûtí nebo mladistv˘ch, kojící matky musí pfii léãbû gefitinibem pfieru‰it kojení. Z lékov˘ch interakcí je tfieba zvlá‰tû sledovat nemocné léãené warfarinem (riziko zv˘‰ení INR, resp. krváciv˘ch projevÛ) ãi pfiípravky zvy‰ujícími pH Ïaludeãní sliznice (sníÏení koncentrace gefitinibu v plazmû a sníÏení jeho úãinnosti). Induktory CYP-450 (rifampicin) ãi induktory izoenzymu CYP3A4 (fenytoin, karbamazepin, barbituráty, tfiezalka teãkovaná) mohou sniÏovat koncentraci gefitinibu v plazmû, a tím jeho úãinnost. Inhibitory izoenzymu CYP3A4 (itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, inhibitory proteáz) mohou metabolismus gefitinibu zpomalovat, ãímÏ se zv˘‰í jeho plazmatická koncentrace i riziko jeho toxick˘ch projevÛ. NeÏádoucí úãinky spojené s terapií obvykle nastupují bûhem prvního mûsíce léãby a vût‰inou jsou reverzibilní. PfiibliÏnû 8 % nemocn˘ch mûlo neÏádoucí úãinky stupnû závaÏnosti 3–4 podle CTC (common toxicology criteria). PfiibliÏnû 3 % pacientÛ ukonãila terapii pro neÏádoucí úãinky gefitinibu.
[5] Volm M, Rittgen W, Drings P. Prognostic value of ERBB-1, VEGF, cyclin A, FOS, JUN and MYC in patients with squamous cell lung carcinomas. Br J Cancer 1998; 77: 663–669.
[9] Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced nonsmall-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005; 366: 1527–1537.
Aktuality
tická proteomika. Taguchi a kol. [33] identifikovali proteomick˘ algoritmus, kter˘ byl ve dvou nezávisl˘ch kohortách prediktivní pro pfiedpokládanou odpovûì na léãbu gefitinibem. Toto pozorování vyÏaduje dal‰í ovûfiení u léãen˘ch i neléãen˘ch pacientÛ. K pozitivním prediktorÛm pfiíznivé odpovûdi na gefitinib rovnûÏ patfií vznik koÏního exantému v prÛbûhu léãby, jak bylo referováno zejména v rozsáhlej‰ích souborech pacientÛ léãen˘ch gefitinibem v rámci programu ãasného pfiístupu, mimo jiné i v âR [34], viz graf 1. Byly ale popsány rovnûÏ markery rezistence na gefitinib. V souãasnosti byla identifikována druhá bodová mutace exonu 20 v genu EGFR (T790M mutace) u pacientÛ, u nichÏ dal‰í terapie po úvodní úspû‰né léãbû gefitinibem selhala [35]. UÏití nov˘ch inhibitorÛ TK, jako je HKI-272, CL-387785 nebo XL647, mÛÏe obejít tuto trasu rezistence [36]. MET, proteinov˘ produkt protoonkogenu c-met, je transmembránov˘ tyrozinkinázov˘ receptor, jehoÏ ligandem je hepatocytární rÛstov˘ faktor [37]. MET je v‰eobecnû zv˘‰enû exprimován u NSCLC [38] a nadmûrná exprese je spojena s ãasn˘mi recidivami a s nepfiízniv˘m pfieÏitím [39]. Pfied nedávnem byla popsána rezistence na gefitinib jako v˘sledek amplifikace MET a preklinické údaje naznaãují, Ïe inhibice MET mÛÏe obnovit citlivost ke gefitinibu [40]. KRAS je hlavním ãinitelem aktivaãní trasy EGFR a jeho mutace jsou nacházeny u 20–30 % pfiípadÛ NSCLC [41]. Zatímco existují rozporná data, zdali mutace KRAS jsou predikcí pro chemorezistenci [42, 43], jiné studie prokázaly, Ïe mutace KRAS je spojena s chybûním citlivosti k tyrozinkinázov˘m inhibitorÛm EGFR [31] a Ïe nemocní s mutací KRAS nemají prospûch z léãby inhibitory TK EGFR [44].
Závûr Na základû dÛkazÛ z nov˘ch klinick˘ch studií a identifikace markerÛ rezistence a senzitivity k inhibitorÛm trasy EGFR lze doufat, Ïe si po pfiedchozích peripetiích gefitinib najde cestu k tûm pacientÛm s NSCLC, kter˘m mÛÏe jeho podání pfiinést prospûch.
Literatura [1] Alvarez M, Roman E, Santos ES, Raez LE. New targets for non-small-cell lung cancer therapy. Expert Rev Anticancer Ther 2007; 7: 1423–1437. [2] Bunn PA Jr, Franklin W. Epidermal growth factor receptor expression, signal pathway, and inhibitors in nonsmall cell lung cancer. Semin Oncol 2002; 29: 38–44. [3] Rusch V, Klimstra D, Venkatraman E, et al. Overexpression of the epidermal growth factor receptor and its ligand transforming growth factor alpha is frequent in resectable nonsmall cell lung cancer but does not predict tumor progression. Clin Cancer Res 1997; 3: 515–522. [4] Ohsaki Y, Tanno S, Fujita Y, et al. Epidermal growth factor receptor expression correlates with poor prognosis in nonsmall cell lung cancer patients with p53 overexpression. Oncol Rep 2000; 7: 603–607.
[6] Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multiinstitutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced nonsmall-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial). J Clin Oncol 2003; 21: 2237–2246. [7] Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with nonsmall cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 2003; 290: 2149–2158. [8] Cohen MH, Williams GA, Sridhara R, et al. United States Food and Drug Administration Drug Approval summary: Gefitinib (ZD1839; Iressa) tablets. Clin Cancer Res 2004; 10: 1212–1218.
[10] Chang A, Parikh P, Thongprasert S, et al. Gefitinib (IRESSA) in patients of Asian origin with refractory advanced nonsmall cell lung cancer: subset analysis from the ISEL study. J Thorac Oncol 2006; 1: 847–855. [11] Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced nonsmall-cell lung cancer: a phase III trial: INTACT 1. J Clin Oncol 2004; 22: 777–784.
Gefitinib v léčbě lokálně pokročilého a/nebo metastazujícího nemalobuněčného plicního karcinomu
461
18 • 6• 2008
Aktuality
[12] Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced nonsmall-cell lung cancer: a phase III trial: INTACT 2. J Clin Oncol 2004; 22: 785–794. [13] Kelly K, Chansky K, Gaspar LE, et al. Updated analysis of SWOG 0023: A randomized phase III trial of gefitinib versus placebo maintenance after definitive chemoradiation followed by docetaxel in patients with locally advanced stage III nonsmall cell lung cancer [abstract]. J Clin Oncol 2007; 25: Abstract 7513. [14] Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with nonsmall-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22: 1589–1597. [15] Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with nonsmall-cell lung cancer previously treated with platinumbased chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: 2095–2103. [16] Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: 123–132. [17] Cufer T, Vrdoljak E, Gaafar R, et al. Phase II, open-label, randomized study (SIGN) of single-agent gefitinib (IRESSA) or docetaxel as second-line therapy in patients with advanced (stage IIIb or IV) nonsmall-cell lung cancer. Anticancer Drugs 2006; 17: 401–409. [18] Douillard JY, Kim E, Hirsh V, et al. Gefitinib (IRESSA) versus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic nonsmall-cell lung cancer pretreated with platinum-based chemotherapy: a randomized, open-label Phase III study (INTEREST): PRS-02. J Thorac Oncol 2007; 2: S305–S306. [19] Niho S, Ichinose Y, Tamura T, et al. Results of a randomized phase III study to compare the overall survival of gefitinib (IRESSA) versus docetaxel in Japanese patients with nonsmall-cell lung cancer who failed one or two chemotherapy regimens [abstract]. J Clin Oncol 2007; 25: LBA7509. [20] Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. Phase III, randomised, open/label, first-line study of gefitinib vs carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-slee lung cancer (IPASS). Ann Oncol 2008; 19 (suppl. 8): LBA2. [21] Lee DH, Han JY, Lee HG, et al. Gefitinib as a firstline therapy of advanced or metastatic adenocarcinoma of the lung in never-smokers. Clin Cancer Res 2005; 11: 3032–3037. [22] Shepherd FA, Rosell R. Weighing tumor biology in treatment decisions for patients with nonsmall cell
462
lung cancer. J Thorac Oncol 2007; 2 (Suppl. 2): S68–S76. [23] Domine M, Gurdipe LA, Rosillo F, et al. Erlotinib as single agent in men with advanced or metastatic NSCLC: A retrospective analysis: P3-080 [abstract]. J Thorac Oncol 2007; 2: S712. [24] Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr, et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo-controlled study in advanced nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 5034–5042. [25] Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer 2007; 7: 169–181. [26] Marchetti A, Martella C, Felicioni L, et al. EGFR mutations in nonsmall-cell lung cancer: analysis of a large series of cases and development of a rapid and sensitive method for diagnostic screening with potential implications on pharmacologic treatment. J Clin Oncol 2005; 23: 857–865. [27] Ahrendt SA, Decker PA, Alawi EA, et al. Cigarette smoking is strongly associated with mutation of the K-ras gene in patients with primary adenocarcinoma of the lung. Cancer 2001; 92: 1525–1530. [28] Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of nonsmall-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004; 350: 2129–2139. [29] Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004; 304: 1497–1500. [30] Sasaki H, Shimizu S, Endo K, et al. EGFR and erbB2 mutation status in Japanese lung cancer patients. Int J Cancer 2006; 118: 180–184. [31] Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutations in the epidermal growth factor receptor and in KRAS are predictive and prognostic indicators in patients with nonsmall-cell lung cancer treated with chemotherapy alone and in combination with erlotinib. J Clin Oncol 2005; 23: 5900–5909. [32] Bell DW, Lynch TJ, Haserlat SM, et al. Epidermal growth factor receptor mutations and gene amplification in nonsmall-cell lung cancer: molecular analysis of the IDEAL/INTACT gefitinib trials. J Clin Oncol 2005; 23: 8081–8092. [33] Taguchi F, Solomon B, Gregorc V, et al. Mass spectrometry to classify nonsmall-cell lung cancer patients for c linical outcome after treatment with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: a multicohort cross-institutional study. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 838–846.
[34] Zemanová M, PetruÏelka L, Zatloukal P, et al. Gefitinib toxicity has been significantly correlated with survival in non-small cell lung cancer patients treated in EAP program in Czech Republic. Journal of Thoracic Oncology, 2007; 2 (Suppl. 8): S748–S749. [35] Balak MN, Gong Y, Riely GJ, et al. Novel D761Y and common secondary T790M mutations in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas with acquired resistance to kinase inhibitors. Clin Cancer Res 2006; 12: 6494–6501. [36] Rizvi N, Kris MG, Miller V, et al. A Phase II study of XL647 in nonsmall cell lung cancer (NSCLC) patients enriched for presence of EGFRmutations (abstract). J Thorac Oncol 2007; 2: S737. [37] To CT, Tsao MS. The roles of hepatocyte growth factor/scatter factor and met receptor in human cancers (Review). Oncol Rep 1998; 5: 1013–1024. [38] Ma PC, Jagadeeswaran R, Jagadeesh S, et al. Functional expression and mutations of c-Met and its therapeutic inhibition with SU11274 and small interfering RNA in nonsmall cell lung cancer. Cancer Res 2005; 65: 1479–1488. [39] Cheng TL, Chang MY, Huang SY, et al. Overexpression of circulating c-met messenger RNA is significantly correlated with nodal stage and early recurrence in nonsmall cell lung cancer. Chest 2005; 128: 1453–1460. [40] Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 2007; 316: 1039–1043. [41] Aviel-Ronen S, Blackhall FH, Shepherd FA, Tsao MS. K-ras mutations in nonsmall-cell lung carcinoma: a review. Clin Lung Cancer 2006; 8: 30–38. [42] Broermann P, Junker K, Brandt BH, et al. Trimodality treatment in Stage III nonsmall cell lung carcinoma: prognostic impact of K-ras mutations after neoadjuvant therapy. Cancer 2002; 94: 2055–2062. [43] Schiller JH, Adak S, Feins RH, et al. Lack of prognostic significance of p53 and K-ras mutations in primary resected nonsmall-cell lung cancer on E4592: a Laboratory Ancillary Study on an Eastern Cooperative Oncology Group Prospective Randomized Trial of Postoperative Adjuvant Therapy. J Clin Oncol 2001; 19: 448–457. [44] Shepherd FA, Ding K, Sakurada A, et al. Updated molecular analyses of exons 19 and 21 of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene and codons 12 and 13 of the KRAS gene in nonsmall cell lung cancer (NSCLC) patients treated with erlotinib in National Cancer Institute of Cancer [abstract]. J Clin Oncol 2007; 25: Abstract 7571.
Gefitinib v léčbě lokálně pokročilého a/nebo metastazujícího nemalobuněčného plicního karcinomu
