Tartalomjegyzék
Tartalomjegyzék 1. A védőoltások rövid áttekintése
1
2. A védőoltások hatásossága
4
3. A védőoltások biztonságossága
7
4. Az alkalmazás szempontjai
8
1. A védőoltások rövid áttekintése Ajánlott irodalom • Nagyon-nagyon hosszan (és angolul): Stanley A. Plotkin, Walter Orenstein, Paul A. Offit (szerk.). Vaccines. Elsevier-Saunders, 2013. • Hosszan (és inkább kézikönyv jelleggel): Budai József, Nyerges Gábor (szerk.). Védőoltások. Medicina, 2004 és Digi-Book, 2014 és Mészner Zsófia (szerk). Felnőttkori védőoltások kézikönyve. Medicina, 2015. • Rövidebben (és csak a gyakran vitatott kérdésekre fókuszálva): Ferenci Tamás. Védőoltásokról – a tények alapján. Medicina, 2014. • Még rövidebben: Ferenci Tamás. Védőoltások a gyakorlatban: hatások, mellékhatások, döntések I. Gyermekgyógyászati Továbbképző Szemle XX. évf. 1. szám, 2015 és Ferenci Tamás. Védőoltások a gyakorlatban: hatások, mellékhatások, döntések II. Gyermekgyógyászati Továbbképző Szemle XX. évf. 2. szám, 2015. Az immunitás fogalma • A fertőző betegségek jelentősége; fertőző ágensek megismerése • Az immunitás koncepciójának első ismert említése: De a legnagyobb szánalmat a felgyógyultak tanúsították a haldoklók és betegek iránt, mert ők jól tudták, mit jelent ez a betegség, és mert biztonságban érezhették magukat, mert másodszor senki sem kapta meg a bajt, legalább is nem olyan mértékben, hogy belehalt volna. • Thuküdidész: A peloponnészoszi háború. II. könyv, 7. fejezet. Muraközy Gyula fordítása, Kr. e. 430 (!) • Első klinikai precizitású dokumentáció: Al-Razi (930 környékén)
1
Immunitás mesterséges indukciója • Varioláció: védelem a fekete himlő ellen (Kína, 15. századtól már biztosan)
• Európába hozatal: Lady Mary Montague, 1720 k. • (Raymann János Ádám, 1717?) Miért működött a varioláció? • Enyhébb esetektől vették az inokulumot + nem szokványos fertőzési kapu = enyhe betegség. . . • . . . de mégis véd a durva fekete himlő ellen is • Akkor persze még nem értették ennek az okát, ma már tudjuk (Variola major vs. minor) Vakcináció • A varioláció továbbfejlesztése (Edward Jenner, 1796) • Hasonlóan a fekete himlő ellen, és hasonlóan rokon fajjal olt (tehénhimlő): még biztonságosabb, de ugyanúgy ad immunitást • Miben volt akkor mégis új? – Az elméletét szisztematikusan, és empirikus úton ellenőrizhető – „Logisztikailag” is kivitelező módszert adott a tömeges védőoltásokhoz Attenuált vakcinák további fejlesztései • Jenner nem ugyanazt az ágenst használta, mint ami a betegséget okozza; ötlete azért működött, mert az oltóágens más host-hoz (tehén) volt adaptálódva: azt jól fertőzte. . . de cserében az embert rosszul! • Mai néven: elő, gyengített (attenuált) oltóanyag 2
• Másik út: ugyanaz az ágens, mint ami a betegséget okozza, de mesterségesen gyengítve (Louis Pasteur, 1885) • Tipikusan: sorozatos átoltás nem-emberi eredetű médium(ok)ban • A ma használatos attenuált oltóanyagot pasteuri gyengítésűek (MMR, LAIV, OPV, VZV, rota stb.), a BCG részleges kivételével Inaktivált oltóanyagok • 1930, pertussis: az elölt baktérium is képes immunitást kiváltani (túl lehet a gyengítésen is lépni!) • Példák: wP, IPV, TIV, kolera • 1923: toxoid vakcina (diftéria, később a tetanusz is) • 20. század második fele: további frakcionális inaktivált vakcinák – Protein alapú: toxoid és subunit (pl. aP, HBV) – Poliszacharid alapú: tisztán vagy konjugálva Nyájimmunitás • Egy ember nem csak akkor védett a betegség ellen, ha immunis. . . • . . . hanem akkor is, ha ő nem immunis, de az összes vele érintkező személy az! • Ez is egyfajta „immunitás”, neve: nyáj- (közösségi) immunitás • Ahhoz, hogy ne törjön ki járvány, nem muszáj, hogy mindenki védett legyen! • Elég, ha kellően sok az; hogy mi a kellően, az meghatározható • Elég magas átoltottsággal az át nem oltottakat is megvédjük! • (Márpedig beoltani soha nem lehet mindenkit: túl fiatalok, bizonyos betegségben szenvedők, terhesek stb. – őket csak a többiek védettsége tudja megvédeni!) • Betegségek eliminációja, eradikációja Nyájimmunitás kvantitatíve Primer értelemben nem, de szekunder értelemben tökéletes vakcinát feltételezve:
3
Immunizációs stratégiák • Hogyan érjünk el kellően nagy átoltottságot • Jogi kötelezés (már a 19. századtól!) • Önmagában ellentmondásos: beleegyezés nélküli orvosi beavatkozás (amúgy egészséges emberek tömegein alkalmazva) vs. a társadalom egésze számára biztosított előnyök • Szembenállás az oltásokkal: vallási, filozófiai, „idiotikus” (összeesküvés-elméletek) stb. alapon • Egyidős a vakcinációval, aztán a 20. század elejére-közepére szinte megszűnt, aztán a 20. század végén visszajött – miért?
2. A védőoltások hatásossága A hatásosság definiálása • Végpont: csökkenti adott betegségben megbetegedés valószínűségét • Nem, vagy csak kivételesen – példák: IPV, BCG – lehet mérni experimentálisan klinikai végpont mellett; jellemzően obszervációs bizonyítékokra támaszkodhatunk, az erő növekvő sorrendjében: – Ecological bizonyítékok (keresztmetszeti és longitudinális is) – Egyedi adatokon alapuló bizonyítékok (csak a megbetegedésekre vonatkozóan): Farrington-screening – Egyedi adatokon alapuló bizonyítékok (meg nem betegedettekre vonatkozóan is): kohorsz vagy eset-kontroll • Confounding problémája megfigyeléses adatoknál
4
700
Longitudinális ecological bizonyíték
500 400 300 200 0
100
Morbiditás [Megbetegedés / év / 100e fő]
600
Kanyaró elleni védőoltás bevezetése (1963)
1910
1920
1930
1940
1950
1960
1970
1980
1990
2000
2010
Év
30
2008 2009 2010 2011 2012
25
2022
15
20
14949
10
958 621
5048
5
448 1541 604
52
0
Morbiditás [Megbetegedés / év / 100e fő]
Keresztmetszeti ecological bizonyíték
49
68
Ausztria
Franciaország
917
780 166 1607 574
Németország
0 1 0 5 2 Magyarország
Az oszlopokon lévő számok az esetszámot mutatják
Keresztmetszeti ecological bizonyíték
5
77
Svájc
1445 61
2092
443 1212 1112 Egyesült Királyság
70
60 Átlagos incidencia Megbetegedés / év / 100e fo (logaritmikus skála) 20.0 2.0 0.2 50
40
−10
0
10
20
30
40
Megfigyeléses bizonyítékok Farrington-féle screening (kanyaró, Egyesült Királyság): Év
Oltott
Részben v. teljesen oltatlan
Oltási státusz ismeretlen
Összes eset
Teljes átoltottság
PCV
VE
2005 2006 2007 2008 2009 2010
4 48 51 81 69 34
70 725 953 1314 1097 360
4 0 0 11 0 3
78 773 1004 1406 1166 397
75,4% 75,1% 74,4% 75,0% 79,0% 87,0%
5,4% 6,2% 5,1% 5,8% 5,9% 8,6%
98,1% 97,8% 98,2% 97,9% 98,3% 98,6%
Kohorsz és eset-kontroll vizsgálatok Kanyaró, 1960 és 2010 között elvégzett vizsgálatok:
6
3. A védőoltások biztonságossága Előzetes gondolatok • Minden védőoltásnak lehetnek mellékhatásai („az egyetlen gyógyszer aminek nincs mellékhatása az, aminek főhatása sincs”) • Szerencsére a gyakoribbak nem súlyosak, a súlyosak ritkák, az igazán súlyosak pedig extrém ritkák • Ennek ellenére gyakran képezik vita tárgyát (nem egyszer a védőoltás-ellenesek által terjesztett félrevezetések, riogatások miatt) • Mellékhatás biológiai plauzibilitása (mechanisztikus bizonyítékok) és epidemiológiai bizonyítékok Gondolatok az epidemiológiai bizonyítékokról • Mellékhatás: az oltásnak betudhatóan gyakrabban fordul elő az oltottak között – Betudhatóan: okozatiságról beszélünk – Gyakrabban: nem arról van szó, hogy különben nulla gyakorisággal – baseline rizikó (ez aztán rengeteg probléma forrása) • Az „utána volt” és a „miatta volt” megkülönböztetésének problémái: „három nappal az oltás beadása után betegedett le, tehát az okozta a bajt” (időgép híján bajban vagyunk, avagy ezzel az erővel Magyarországon mindenről a BCG tehet) • Ez epidemiológia: soha nem tudunk olyat mondani, hogy egy összefüggés „kizárt” (legfeljebb csak olyat, hogy adott, nagy megbízhatósággal ritkább, mint egy adott, kis érték)
7
Hogyan mérjük a biztonságosságot epidemiológiailag? • Elvileg használhatunk experimentális módszert is – a törzskönyvezés alatti vizsgálatokban, új vakcináknál, így is szoktak eljárni! –, de a nagyon ritka vagy hosszú távon jelentkező vagy nem standardizált helyzetben jelentkező mellékhatásokat nem lehet észrevenni • Ez a posztmarketing fázis (farmakovigilancia) feladata, megfigyeléses módszerekkel: aktív (kohorsz, eset-kontroll, önkontrollos esetsorozat stb.) és passzív oltásbiztonság Mellékhatások: ami valós és ami nem • A legtöbb betegség védőoltásokkal való összefüggésére természetesen nincs jó minőségű bizonyíték (mert a gyanú sem vetődött fel) • De ahol felmerült gyanú, ott igenis vannak vizsgálatok – Például: autizmus vs. MMR, autizmus vs. tiomerzál-tartalmú oltások, autizmus vs. oltások általában, 1-es típusú diabetes mellitus vs. MMR, T1DM vs DTP • Pár példa a másik oldalra: a BCG okozhat generalizációt (extrém ritka), az MMR okozhat MIBE-t (extrém ritka) és lázgörcsöt, több vakcina okozhat anafilaxiát (extrém ritka)
4. Az alkalmazás szempontjai Költség-haszon mérlegelés A fentiekből látszik, hogy dönteni csak költség-haszon mérlegelés alapján lehet, pl. Szövődmény
Kanyaró
MMR-oltás
Láz Kiütés Lázgörcs Trombocitopénia EEG-eltérés Encephalitis SSPE Anafilaxia az oltás valamely összetevőjére
98%, ált. magas 98% 7-8% 1/3 000 50-60% 1/500 - 1/10 000 1/200 000
2-5%, ritkán magas 5%, csak gyengén <1% 1/30 000 - 1/50 000 meghatározhatatlanul kicsi < 1/1 000 000 meghatározhatatlanul kicsi
0
< 10/1 000 000
A költség-haszon mérlegelés nehézségei • Objektív: ritka betegségek • Szubjektív: a kockázat észlelt és valós mértékének eltérése • Kis kockázatok (és különbségeinek) értékelése • Az oltatlanság sem kockázatmentes! . . . csak másféle kockázatnak teszi ki a gyereket
8
A kötelezőség kérdései • Nem (tisztán) orvosi kérdés! • Nem – önmagában – ahhoz van köze, hogy pozitív eredményű beavatkozásnak tartjuk • A legfontosabb kérdés: mivel fertőző betegségekről van szó, így az oltatlanság másokat is befolyásolhat! • Nem tisztán paternalizmus Konklúzió • A védőoltások alkalmazásáról dönteni csak költség-haszon elven lehet • A jelenleg kötelezően alkalmazott vakcinák esetében ez elsöprően a védőoltások mellett szól • Ezzel együtt is: amennyire lehet, legyünk empatikusak a védőoltás-ellenesekkel • Ettől még mind a vakcinák, mind az immunizációs stratégia folyamatos felügyeletére és fejlesztésére nagyon is szükség van. . . • . . . de ezt tényekre (és nem rémhírekre, rosszabb esetben szándékos riogatásokra) kell alapozni
Köszönöm a figyelmet!
9
